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1 � UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD HOSPITAL DE GINECO-OBSTETRICIA NÚMERO 4 “LUIS CASTELAZO AYALA” INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL ASOCIACION ENTRE CARCINOMA DE ENDOMETRIO EN MUJERES MENORES DE 40 AÑOS Y LAS VARIABLES HISTOPATOLÓGICAS DE MAL PRONÓSTICO TESIS DE POSGRADO QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA P R E S E N T A: DR. ISRAEL DAVID MELCHOR AQUINO ASESOR: DR. VICTOR OLGUIN CRUCES México, D.F. 2016 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 � INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD HOSPITAL DE GINECO-OBSTETRICIA NÚMERO 4 “LUIS CASTELAZO AYALA” Dr. Oscar Arturo Martínez Rodríguez Director General Dr. Juan Carlos Martínez Chequer Director de Educación e Investigación en Salud Dr. Víctor Olguín Cruces Médico Adscrito 3 � AGRADECIMIENTOS A Dios. A mi esposa e hijos, por el amor y apoyo incondicional brindados día tras día, por ustedes lo obtuve y a ustedes se los brindo. A mis padres, personas de trabajo y de lucha diaria, héroes en mí existir. A mis hermanos, amigos de toda mi existencia, gracias por estar ahí. A los maestros, por compartirme sus conocimientos y experiencia. A mis amigos, compañeros en esta mágica aventura. Al Dr. Olguín, por su interés constante en el conocimiento y sin quien no hubiera sido posible este trabajo. A las pacientes, por su confianza. A la Gineco 4, forjadora de brillantes gineco-obstétras y grandes médicos. “Catedral de la gineco-obstetricia”. 4 � ÍNDICE Resumen……………………………………………………………. 5 Antecedentes……………………………………………………….. 6 Justificación………………………………………………………... 10 Planteamiento del problema……………………………………… 11 Hipótesis……………………………………………………………. 12 Objetivos…………………………………………………………. 13 Material y métodos………………………………………………... 14 Aspectos éticos……………………………………………………… 17 Resultados…………………………………………………………... 18 Discusión……………………………………………………………. 22 Conclusiones……………………………………………………….. 23 Bibliografía…………………………………………………………. 24 Anexos……………………………………………………………… 27 5 � RESUMEN Introducción El cáncer de endometrio en México ocupa el tercer lugar de los cánceres ginecológicos. Afecta principalmente a mujeres postmenopáusicas, hasta en el 75% de los casos, sólo un 5–10%, se presenta en mujeres menores de 40 años. Existen ciertas características histopatológicas relacionadas directamente con el pronóstico de la enfermedad, como son: el grado histológico, el tipo histológico, factor importante, a medida que el tumor pierde su diferenciación, la supervivencia disminuye, entre otros. Las pacientes jóvenes suelen tener tipos histológicos de pronóstico favorable, como el adenocarcinoma o el adenoacantoma, y regularmente se diagnostican en estadios no avanzados de la enfermedad. Se ha señalado una excelente supervivencia en pacientes jóvenes con cáncer endometrial que se trataron con cirugía primaria (supervivencia a los 5 años del 82%), llegando al 98.9% en las menores 40 años con histología endometrioide. La tasa de recurrencia es de 0–29%. Objetivo Establecer cuál es la asociación entre el cáncer de endometrio en mujeres menores de 40 años con las variables histopatológicas de mal pronóstico en el servicio de patología, del hospital de Gineco- obstetricia número 4 “Luis Castelazo Ayala”. Pacientes y métodos Se seleccionaron pacientes con reporte histopatológico de cáncer de endometrio en el servicio de patología, del hospital de Gineco-obstetricia número 4 “Luis Castelazo Ayala”, durante el periodo de enero de 2012 a diciembre 2014. Se obtendrán el nombre y número de afiliación de todos los pacientes en el servicio de patología, del hospital de Gineco-obstetricia número 4 “Luis Castelazo Ayala”, durante el periodo de enero de 2012 a diciembre de 2014. Se realizó la recolección de datos, en formato específico en Excel: nombre del paciente, numero de afiliación, edad, número de estudio histopatológico, tipo histológico, grado histológico (clasificación de la FIGO), invasión miometrial, extensión endocervical, invasión vascular, metástasis ganglionar. Mediante un software estadístico (SPSS) se obtuvo el análisis de los datos. Resultados Se encontraron 130 casos de cáncer de endometrio, reportados en el periodo ebero 2012 a diciembre 2014. De los cuales doce correspondieron a cáncer de endometrio en mujeres menores de 40 años. De estos el 100%, fueron del tipo histológico endometrioide, observándose significancia estadística entre edad y tipo, con p de 0.04. Conclusión La población con la cual se trabaja en el Hospital de Gineco-obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala” tiene el mismo comportamiento descrito en la literatura mundial, en relación al cáncer de endometrio en pacientes jóvenes, es decir, aquellas con 40 años de edad o menos. Palabras clave: cáncer de endometrio, mujeres menores de 40 años de edad. 6 � ANTECEDENTES El cáncer de endometrio es el cáncer invasivo ginecológico más común en Estados Unidos, se estima 49,560 casos nuevos en 2013 [1]. Y en México, el cáncer de endometrio, ocupa el tercer lugar de los cánceres ginecológicos, esto según el Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas (sólo por detrás del cáncer cervicouterino y el cáncer de ovario) [2]. Afecta principalmente a mujeres postmenopáusicas, en promedio de 60 años al momento del diagnóstico [3]. Aunque el 75% de estos tumores es diagnosticado en posmenopáusicas, el restante 25% ocurre en premenopáusicas y, de estos, un 5–10%, en mujeres de menos de 40 años. La incidencia del cáncer endometrial diagnosticado en mujeres jóvenes tiene un amplio margen que va desde un 2 hasta un 14 %, esto debido a los diversos criterios utilizados para definir “jóvenes” en los estudios realizados hasta la fecha. Las tasas de incidencia del cáncer de endometrio han ido en incremento en un promedio de 1.1 % por año del 2004 al 2008, y la tasa de mortalidad en un promedio de 0.3% por año de 1998 al 2007 [4]. El principal factor etiológico es la exposición prolongada a estrógenos, tanto endógenos como exógenos, en ausencia de progesterona. Esta situación estimula la actividad mitótica de las células endometriales, lo cual aumenta el riesgo de errores en la replicación, mutaciones y, consecuentemente, hiperplasia endometrial y cáncer, por ello, el cáncer de endometrio se asocia a mujeres con menarquia precoz, menopausia tardía o baja paridad [5]. Son pocos los estudios que se han centrado en los factores de riesgo de cáncer de endometrio en las pacientes diagnosticadas en la premenopausia, es decir mujeres jóvenes. En este grupo se han considerado factores de riesgo la obesidad, la nuliparidad, las características del ciclo menstrual, la historia de infertilidad, diabetes mellitus, hipertensión arterial sistémica, toma de tamoxifeno, toma de anticonceptivos, la historia personal y familiar de cáncer y la edad. Paraalgunos autores, la edad representa un factor pronóstico independiente para el cáncer endometrial. Sin embargo, para otros no está del todo claro si la mayor supervivencia en mujeres jóvenes se debe a una histología menos agresiva, o a diferencias en el tratamiento recibido, ya que el grupo de más edad tiene mayor comorbilidad, mayor tasa de complicaciones perioperatorias y recibe menos terapia adyuvante [6,7]. En cuanto a la obesidad, esta, se ha visto asociada al cáncer de endometrio, incrementándose el riesgo a medida que aumenta el grado de obesidad [8,10]. El riesgo se ve incrementado tres veces en mujeres con un peso de 9 a 23 kg sobre su peso ideal, y hasta diez veces en mujeres cuyo peso supera al ideal en más de 23 kg [9,12]. En las mujeres premenopáusicas, la obesidad se asocia a un incremento de ciclos anovulatorios, lo que determina que el endometrio se encuentre expuesto a la acción de los estrógenos de forma prolongada en ausencia de la acción reguladora de la progesterona. En la posmenopausia, la obesidad conlleva también una exposición del endometrio a elevadas cantidades de estrógenos provenientes de la transformación periférica de la androstenidiona a estrona. En ausencia de progesterona, los estrógenos estimulan la proliferación endometrial y la aparición de hiperplasia, que en ocasiones puede llegar a transformarse en cáncer. Otras hormonas que también se han asociado a un mayor riesgo de neoplasia endometrial son la progesterona, los andrógenos, la insulina y la proteína transportadora de esteroides sexuales (SHBG), factores que ven alterado su metabolismo en pacientes obesas. En pacientes obesas, frecuentemente se observa resistencia a la insulina con hiperinsulinemia que provoca una disminución en la síntesis hepática de la SHBG y un incremento en la producción de andrógenos en el 7 � ovario y en las glándulas suprarrenales. Los andrógenos circulantes son aromatizados y transformados en estrógenos en el tejido adiposo, lo cual contribuye a la hiperestrogenemia [11]. En estudios realizados anteriormente se han reportado incidencias del 55 al 60% de nulíparas, llegando a incidencias del 71% en mujeres de menos de 40 años [8,9]. El embarazo es un perıodo en el que la relación progestágeno/estrógeno es relativamente alta, lo que podría explicar el efecto protector de la paridad. El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una patología que ha aparecido en varios estudios como un factor de riesgo de cáncer de endometrio en mujeres premenopáusicas, aunque los datos no son del todo claros y se necesitarían más estudios prospectivos para evaluar la relación entre estas 2 patologías [13,14]. El SOP es una patología heterogénea que se caracteriza por anovulación persistente y manifestaciones clínicas que incluyen infertilidad, resistencia a la insulina e hiperandrogenismo. El mecanismo por el que las mujeres con SOP tienen un riesgo aumentado para cáncer de endometrio es la anovulación crónica, que condiciona una exposición mantenida, prolongada y acíclica a estrógenos por ausencia de progesterona y una mayor conversión estrogénica de los precursores androgénicos en los tejidos periféricos. El riesgo de desarrollar cáncer en estas pacientes puede verse agravado por la presencia de obesidad (aunque se debe mencionar que hasta el 50% de las mujeres con SOP no son obesas), hipertensión y diabetes. Se aconseja la evaluación endometrial en las mujeres con SOP por el riesgo aumentado de que presenten de forma precoz hiperplasia y posteriormente cáncer endometrial [15]. Los diferentes criterios usados a lo largo del tiempo para definir el SOP han sido un obstáculo para establecer una relación firme con el cáncer de endometrio. En 2003, el consenso de Roterdam ha establecido como criterios dos de los tres siguientes: oligoanovulación, signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo y ovarios de apariencia ecográfica poliquística [16]. La diabetes también es una patología que incrementa el riesgo de cáncer de endometrio al doble, independientemente del peso [17]. Y de igual forma se sugiere que un estado prediabético en el que existe resistencia a la insulina e hiperinsulinemia puede asociarse a cáncer de endometrio [18]. Es posible que en el cáncer de endometrio la insulina pueda estimular la síntesis del factor de crecimiento del endotelio vascular, el cual participaría en los fenómenos de proliferación celular y oncogénesis. Se han reportado resistencia a la insulina hasta en el 35% de las mujeres no diabéticas con cáncer de endometrio [18]. Mientras que, otros estudios no han encontrado la diabetes como factor de riesgo, y lo explican por la asociación de la diabetes a otros factores, como la misma obesidad [13,19]. Lo mismo ocurre con la hipertensión, que para la mayoría de autores no se considera un factor de riesgo independiente y suele asociarse al incremento del IMC, es decir la obesidad. Cuando se estudia la existencia de tumores sincrónicos de ovario en pacientes jóvenes con cáncer de endometrio, se observa que se han reportado incidencias de un 7–29%. Se define que una paciente tiene un cáncer sincrónico de endometrio y ovario si reúne los criterios de Scully para distinguir tumores independientes de enfermedad metastásica [20]. Estos hallazgos indican la necesidad de hacer una valoración cuidadosa de las zonas anexiales en el momento de la cirugía en mujeres jóvenes con un diagnóstico preoperatorio de cáncer de endometrio. La mayoría de los casos de cáncer de endometrio son esporádicos, aunque hasta un 10% se debe a factores hereditarios . Existe una asociación familiar tanto con el adenocarcinoma de endometrio como con el cáncer colorrectal no polipósico hereditario (síndrome de Lynch), cáncer de mama y cáncer de ovario [21]. Sólo 0,5% de los cánceres de endometrio presentan el diagnóstico asociado de carcinoma colorrectal no polipósico hereditario, debido a mutaciones en los genes hMLH1, hMSH2 y hMSH6; pero hasta 15% de los adenocarcinomas de endometrio presentan alguna de estas mutaciones, hMSH6 la más frecuente [22]. Se considera que las mujeres con síndrome de Lynch tienen 60% más de riesgo de desarrollar un cáncer de endometrio y 12% de desarrollar un cáncer de ovario [23]. 8 � No se ha encontrado asociación etiológica con otros virus responsables de cánceres genitales, como el virus del papiloma humano (HPV), coxsackie o adenovirus [24, 25]. Existen numerosos estudios, los cuales han demostrado un efecto protector del tabaco en el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio en mujeres posmenopaúsicas, con una relación dosis respuesta inversamente proporcional al número de cigarrillos por día. El tabaco tiene un efecto antiestrogénico porque reduce el peso, se asocia a menopausias más tempranas por el efecto tóxico directo que provoca sobre los ovarios y porque altera el metabolismo esteroideo. Esta protección decrece gradualmente tras el cese del hábito tabáquico. Sin embargo, esta aparente protección del tabaco no se ha demostrado en diversos estudios de mujeres premenopáusicas con cáncer de endometrio [13,26]. Aunque no se ha encontrado una relación clara entre consumo de alcohol y cáncer de endometrio, en mujeres menores de 40 años que consumen altas dosis de alcohol puede asociarse una ligera reducción del riesgo [27]. Etiopatogénicamente se distinguen dos tipos de tumores: los tumores tipo I son estrogenodependientes y se desarrollan a partir de un endometrio normal, generalmente en mujeres premenopáusicas. En estos se puede determinar la presencia de receptores hormonales, tanto de estrógenos como de progesterona. Presentan mutaciones genéticas de muy diversa naturaleza [28]; y los tumores tipo II que no dependen de la estimulación estrogénica, sino que se desarrollan a partir de un endometrio atrófico en mujeres postmenopáusicas. Suelen tener un comportamiento más agresivo [21]. En suetiopatogenia, destacan las mutaciones responsables de la inactivación del gen p53, el aumento de actividad de la familia Ras y de HER-2/neu y la inactivación de genes reparadores (hMLH1 y MSH2) [28]. Dentro del cáncer endometrial podemos distinguir algunas variedades histológicas. El adenocarcinoma endometrioide es el más frecuente (75-80%) y el de mejor pronóstico, con un 90% de supervivencia a los cinco años; es el tumor más frecuente de tipo I. Se distinguen cuatro variedades especiales de adenocarcinoma endometrioide: adenoacantoma (20%), carcinoma secretor (1%), carcinoma vellosoglandular (2%) y carcinoma ciliado. Entre los tumores tipo II aparecen con mayor frecuencia otras variedades de comportamiento más agresivo: adenocarcinoma de células claras (5%), adenocarcinoma seroso-papilar (4%), carcinoma adenoescamoso y adenocarcinoma mucinoso (5%) [21,29]. Los datos anatomopatológicos y el estudio de extensión permiten la estadificación según los criterios de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia. Las características histopatológicas están relacionadas directamente con el pronóstico de la enfermedad. El estadio tumoral es un factor pronóstico muy reconocido, etapas superiores de enfermedad indican un peor pronóstico. Para determinar el grado histológico utilizamos la clasificación de la FIGO de 1998 para carcinoma endometrial (modificada por Zaino et al en 1995), en la cual se refiere a grado 1 cuando el patrón de crecimiento sólido es menor al 5%, grado 2 en el cual el patrón de crecimiento sólido es del 6 al 50%, y grado 3 donde el patrón de crecimiento sólido es superior al 50%. El tipo histológico es otro factor importante, a medida que el tumor pierde su diferenciación, la supervivencia disminuye. Se ha visto que las pacientes menores de 40 años suelen tener tipos histológicos de pronóstico favorable, como el adenoacantoma, además, se presentan habitualmente en estadios I de la enfermedad. Se ha observado que el adenocarcinoma, el tipo histológico más común de cáncer de endometrio, muchas veces es precedida de una lesión predisponente: hiperplasia endometrial atípica. Aquellas pacientes con hiperplasia endometrial atípica tienen un riesgo del 30 al 50 % de tener un cáncer endometrial invasivo simultáneo [30]. 9 � El síntoma más frecuente por el cual consulta una paciente y que debe orientar hacia el cáncer de endometrio es la hemorragia uterina (92% en el estudio de Pellerin et al) que, en la mujer que aún presenta ciclos menstruales, suele ser intermenstrual y menos frecuentemente se presenta como una alteración en la cantidad o duración de las menstruaciones [8]. Constituye un signo de alarma que facilita el diagnóstico precoz, que se realiza por biopsia endometrial o por histeroscopia [31]. No se dispone de ningún método fiable de cribado, aunque se considera que, sobre un endometrio previamente atrófico, un espesor medido por ecografía mayor de 5 mm es altamente sugestivo de cáncer de endometrio [32]. No se ha demostrado el beneficio de recomendar el cribado sistemático en mujeres asintomáticas [33]. Los niveles de CA 125 son un indicador pronóstico que permite el seguimiento de las pacientes tras el tratamiento [34]. Niveles al diagnóstico superiores a 40 U/ml se asocian a mayor frecuencia de metástasis ganglionares y a mayor riesgo de recidiva tumoral [34,35]. Se ha señalado una excelente supervivencia en pacientes jóvenes con cáncer endometrial que se trataron con cirugía primaria (supervivencia a los 5 años del 82% en el grupo de Pellerin, llegando al 98.9% en las menores 40 años con histología endometroide en el estudio de Lee) [8]. La terapia estándar para el adenocarcinoma endometrial consiste en laparotomía de estadificación con histerectomía total abdominal y salpingooforectomía bilateral con linfadenectomía pélvica y retroperitoneal. Se sugiere también que puede haber grupos de mujeres en edad reproductiva que podrían ser manejadas con tratamiento hormonal para preservar su fertilidad. En este sentido, en una revisión de Ramírez et al se constató que con este tratamiento en pacientes con grado I se lograban respuestas en un 76.5% e, incluso, un 24.69% lograba al menos un embarazo tras completar el tratamiento [36]. La tasa de recurrencias descrita en la literatura médica es baja (0–29%), pero el seguimiento en estos estudios es bajo [37-39]. En tres estudios recientes con un seguimiento más largo tras la remisión de la enfermedad, la tasa de recurrencia reportada fue de un 46–50%, por lo que este tratamiento solo estaría indicado en pacientes muy motivadas para preservar su fertilidad y que desean buscar embarazo inmediatamente [40-42]. El problema del tratamiento conservador es la progresión de la enfermedad durante el tratamiento, habiéndose descrito enfermedad extrauterina después de la terapia con progestinas, por lo que Morice et al han propuesto realizar una laparoscopia con exploración de la zona anexial y citología peritoneal para descartar la enfermedad extrauterina en las candidatas a tratamiento conservador [43]. Las dosis óptimas y la duración del tratamiento conservador no están claras. La mayoría de las pacientes han sido tratadas con acetato de medroxiprogesterona o megestrol, aunque existen casos tratados con 17a-hidroxiprogesterona, noretisterona, tamoxifeno o el dispositivo intrauterino liberador de progesterona, que consigue mayor concentración en el endometrio que la administración oral. De todo ello se concluye que las pacientes jóvenes con cáncer de endometrio y deseo genésico no completado necesitan consejo acerca de las opciones preservadoras de la fertilidad y los riesgos de estas, junto con la necesidad de un compromiso de seguimiento estricto y cuidadoso. 10 � JUSTIFICACIÓN En el Hospital de Gineco-obstetricia Número 4 “Luis Castelazo Ayala” se cuenta con resultados del estudio histopatológico en casos de cáncer de endometrio del mes de enero de 2012 a diciembre del año 2014, se analizará si existe correlación entre las variables histopatológicas de mal pronóstico con el propósito de verificar si en nuestra población se corroboran los hallazgos referidos en la literatura, o si el comportamiento de las neoplasias de endometrio en mujeres menores de 40 años es diferente en nuestras pacientes, además de aportar datos estadísticos básicos para nuestra institución. 11 � PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Existe asociación entre el carcinoma de endometrio en mujeres menores de 40 años y las variables histopatológicas de mal pronóstico. 12 � HIPÓTESIS Existe asociación entre el carcinoma de endometrio en mujeres menores de 40 años y las variables histopatológicas de mal pronóstico. 13 � OBJETIVOS GENERAL Establecer cuál es la asociación entre cáncer de endometrio en mujeres menores de 40 años con las variables histopatológicas de mal pronóstico en el servicio de patología, del hospital de Gineco- obstetricia número 4 “Luis Castelazo Ayala”. ESPECÍFICOS Conocer el número de pacientes con el diagnóstico de cáncer de endometrio menores de 40 años. Conocer las variables histopatológicas de mal pronóstico (el grado histológico, tipo histológico, profundidad de invasión, invasión vascular, extensión a endocérvix y metástasis ganglionares) de las pacientes con cáncer de endometrio menores de 40 años. 14 � MATERIAL Y MÉTODOS DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO Se obtuvo el nombre y número de afiliación de pacientes en el servicio de patología, del hospital de Gineco-obstetricia número 4 “Luis CastelazoAyala”, durante el periodo de enero de 2012 a diciembre de 2014. Revisión de expedientes clínicos de todos los pacientes en el servicio de patología, del hospital de Gineco-obstetricia número 4 “Luis Castelazo Ayala”, durante el periodo de enero de 2012 a diciembre 2014, y se buscó el reporte histopatológico de estas pacientes, seleccionando aquellas con diagnóstico de carcinoma de endometrio. Se recabaron los siguientes datos: nombre del paciente, numero de afiliación, edad, número de estudio histopatológico, tipo histológico, grado histológico (clasificación de la FIGO), invasión miometrial, extensión endocervical, invasión vascular, metástasis ganglionar. Los datos fueron anotados en una hoja de recolección específica para los mismos, y capturados en tabla de cálculo de Excel. Para la descripción de los datos se emplearon frecuencias, porcentajes y medidas de tendencia central. Las pruebas estadísticas utilizadas fueron descriptivas y se efectuó análisis bivariado (chi- cuadrada, T students). La presentación de los datos se realizó en tablas y gráficas. Los criterios de inclusión incluyeron: Pacientes menores de 40 años, con diagnóstico de cáncer de endometrio con reporte histopatológico. Pacientes a las que se les realizó histerectomía con disección de ganglios pélvicos. Pacientes con expediente abierto en el servicio de patología del hospital de Gineco- obstetricia número 4 “Luis Castelazo Ayala”, durante el periodo de enero de 2012 a diciembre de 2014. Criterios de exclusión: Pacientes con cáncer de endometrio post terapia neoadyuvante. Pacientes con reporte histopatológico de benignidad. Pacientes con tumor mixto mulleriano maligno. Pacientes en cuyo reporte de patología no existe material tumoral. Pacientes que no cuenten con expediente clínico en la unidad. Variables de estudio fueron representadas por: Variable independiente: Cáncer de endometrio en mujeres menores de 40 años. Variable dependente: variables histopatológicas de mal pronóstico ( grado histológico, tipo histológico, profundidad de invasión miometrial, invasión vascular, extensión a endocérvix y metástasis ganglionares). 15 � Definiciones conceptual y operativa de las variables: Edad. Tipo de variable: cuantitativa. Definición conceptual: es el tiempo transcurrido a partir de la fecha de nacimiento. Definición operacional: la que esta captada en el expediente en años, en pacientes menores de 40 años (pacientes menores de 30 años, pacientes de 31 a 35 años y en pacientes de 36 a 40 años con cáncer de endometrio). Escala de medición: nominal. Tipo de tumor. Tipo de variable: cualitativa. Definición conceptual: tipo histológico del cáncer. Definición operacional: tipo endometrioide, tipo seroso papilar, tipo mucinoso, tipo células claras, tipo indiferenciado, tipo neuroendocrino. Escala de medición: presente o ausente. Grado histológico. Tipo de variable: cuantitativa. Definición conceptual: grado de diferenciación de la FIGO, de acuerdo al porcentaje de componente sólido. Definición operacional: grado 1 carcinomas con patrón de crecimiento sólido menor al 5%, grado 2 carcinomas en los que el patrón de crecimiento sólido es del 6 al 50%, grado 3 carcinomas en los que el patrón de crecimiento sólido es superior al 50%. Escala de medición: grado 1, grado 2 y grado 3. Profundidad de invasión miometrial. Tipo de variable: cualitativa. Definición conceptual: presencia de células neoplásicas en el miometrio. 16 � Definición operacional: carcinoma de endometrio que infiltra más o menos del 50%, el miometrio. Escala de medición: presente o ausente. Extensión a endocervix. Tipo de variable: cualitativa. Definición conceptual: presencia de cáncer de endometrio en estroma o mucosa endocervical. Definición operacional: presencia o ausencia de células neoplásicas en el tejido endocervical. Escala de medición: presente o ausente. Invasión vascular. Tipo de variable: cualitativa Definición conceptual: células neoplásicas en vasos sanguíneos. Definición operacional: presente o ausente. Escala de medición: positivo o negativo. Ganglio metastásico. Tipo de variable: cualitativa Definición conceptual: presencia de cáncer de endometrio en ganglios linfáticos. Definición operacional: Positivo o negativo. Escala de medición: presente o ausente. RECURSOS HUMANOS, FÍSICOS Y FINANCIEROS. Para la realización de esta tesis se contó con factibilidad técnica, ya los investigadores, realizaron la revisión y análisis de expedientes. Por la cuestión económica se contó con todos los insumos necesarios dentro del departamento. Recursos humanos: investigadores principales: Dr. Víctor Alberto Olguín Cruces y Dr. Israel David Melchor Aquino, Residente de tercer año de Ginecología y Obstetricia Hospital de Gineco-obstetricia Número 4 “Luis Castelazo Ayala”. Recursos físicos computadora, hojas, lápices, impresora. Dicho protocolo fue autorizado por el Comite Local de Investigación y Ética en Investigación en Salud, con número de registro R-2015-3606-9. 17 � ASPECTOS ÉTICOS Este protocolo ha sido diseñado en base a los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos, de la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial, adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial Helsinki, Finlandia, Junio 1964 y enmendada por la 29ª Asamblea Médica Mundial Tokio, Japón, Octubre de 1975. 35ª Asamblea Médica Mundial Venecia, Italia, Octubre de 1983. 41ª Asamblea Médica Mundial Hong Kong, Septiembre 1989, 48ª Asamblea General Somerset West, Sudáfrica, Octubre 1996 y la 52ª Asamblea General Edimburgo, Escocia, Octubre 2000. Nota de Clarificación del Párrafo 29, agregada por la Asamblea General de la AMM, Washington 2002. Nota de Clarificación del Párrafo 30, agregada por la Asamblea General de la AMM, Tokio 2004. Consentimiento informado, no es necesario, por el tipo y características de la muestra. "Todos los procedimientos estarán de acuerdo con lo estipulado en el Reglamento de la ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud Título segundo, capítulo I, Artículo 17, Sección I, investigación sin riesgo, no requiere consentimiento informado 18 � RESULTADOS El total de casos de cáncer de endometrio identificados en el periodo enero 2012 a diciembre 2014, fueron 113. En cuanto al tipo histológico se encontraron 94 casos de tipo endometrioide, que representan el 83.2 % de todos los casos de cáncer de endometrio. De tipo epidermoide se encontró un caso ( 0.9%), al igual que mucinoso (0.9%), serosos ocho casos ( 7.1%), y mixtos nueve casos ( 7.9%). (Tabla 1). FRECUENCIA PORCENTAJE PORCETAJE VALIDO PORCETAJE ACUMULADO ENDOMETRIOIDE 94 83.2 83.2 83.2 EPIDERMOIDE 1 0.9 0.9 84.1 MIXTOS 9 7.9 7.9 92 MUCINOSO 1 0.9 0.9 92.9 SEROSO 8 7.1 7.1 100 TOTAL 113 100 100 Tabla 1. El número de casos de cáncer de endometrio encontrados en pacientes de 40 años y menores fueron de 12, que representa el 10.6% dl total de casos (tabla 2). Y de estos, todos correspondieron al tipo histológico endometrioide (100%), observándose significancia estadística entre edad y tipo histológico, con p de 0.04. ( Tabla 3). EDAD FRECUENCIA PORCENTAJE PORCENTAJE VALIDO PORCENTAJE ACUMULADO < 40 AÑOS 12 10.6 10.6 10.6 41-45 AÑOS 8 7.1 7.1 17.7 46-50 AÑOS 18 15.9 15.9 33.6 51-55 AÑOS 14 12.4 12.4 46.0 56-60 AÑOS 13 11.5 11.5 57.5 61-65 AÑOS 18 15.9 15.9 73.5 66-70 AÑOS 16 14.2 14.2 87.6 71-75 AÑOS 5 4.4 4.4 92.0 76-80 AÑOS 5 4.4 4.4 96.5 81+ AÑOS 4 3.5 3.5 100 TOTAL 113 100 100 Tabla 2 19 � EDAD ENDOMETRIOIDE EPIDERMOIDE MIXTO MUCINOSO SEROSO TOTAL <= 40 AÑOS 12 0 0 0 0 12 41-45AÑOS 6 0 2 0 0 8 46-50 AÑOS 15 0 2 1 0 18 51-55 AÑOS 13 0 1 0 0 14 56-60 AÑOS 12 0 0 0 1 13 61-65 AÑOS 15 0 1 0 2 18 66-70 AÑOS 12 0 2 0 2 16 71-75 AÑOS 5 0 0 0 0 5 76-80 AÑOS 3 0 1 0 1 5 81+ AÑOS 1 1 0 0 2 4 TOTAL 94 1 9 1 8 113 Tabla 3. El grado histológico identificado en nuestra población de estudio, es decir mujeres de 40 años y menos de edad, se distribuyó de la siguiente manera: grado 1, es decir aquellos con patrón de crecimiento sólido menor del 5%, fueron nueve casos (75%); grado 2, con patrón de crecimiento sólido entre 6 y 50 % , se reportaron tres casos (25%); y grado 3, con patrón de crecimiento sólido mayor del 50%, cero casos (0%). Tabla 4. EDAD (AÑOS) GRADO HISTOLOGICO 1 GRADO HISTOLOGICO 2 GRADO HISTOLOGICO 3 TOTAL <=40 9 3 0 12 41-45 4 3 1 8 46-50 11 4 3 18 51-55 4 8 2 14 56-60 5 6 2 13 61-65 4 10 4 18 66-70 5 6 5 16 71-75 1 3 1 5 76-80 0 2 3 5 81+ 1 1 2 4 TOTAL 44 46 23 113 Tabla 4. 20 � En 10 casos (83.3%) existió invasión miometrial menor del 50%, y en dos casos (16.6%) la invasión al miometrio fue mayor del 50%. Tabla 5. EDAD (AÑOS) INVASION A MIOMETRIO < 50% INVASION A MIOMETRIO >50% TOTAL <=40 10 2 12 41-45 6 2 8 46-50 12 6 18 51-55 8 6 14 56-60 8 5 13 61-65 11 7 18 66-70 10 6 16 71-75 4 1 5 76-80 4 1 5 81+ 2 2 4 TOTAL 75 38 113 Tabla 5. En lo que se refiere a la extensión al endocérvix, sólo existieron dos casos con compromiso endocervical (16.6%), y 10 en los que no hubo compromiso del cérvix (83.3%). Tabla 6. EDAD (AÑOS) SIN EXTENSION A ENDOCERVIX CON EXTENSION A ENDOCERVIX TOTAL <=40 10 2 12 41-45 6 2 8 46-50 16 2 18 51-55 13 1 14 56-60 11 2 13 61-65 18 0 18 66-70 14 2 16 71-75 5 0 5 76-80 2 3 5 81+ 4 0 4 TOTAL 99 14 113 Tabla 6. 21 � La invasión vascular estuvo presente en un caso (8.3%), mientras que en 11 casos (91.6%) no se identificó. Tabla 7. EDAD (AÑOS) INVASION VASCULAR AUSENTE INVASION VASCULAR PRESENTE TOTAL <=40 11 1 12 41-45 6 2 8 46-50 12 6 18 51-55 9 5 14 56-60 9 4 13 61-65 11 7 18 66-70 12 4 16 71-75 4 1 5 76-80 3 2 5 81+ 2 2 4 TOTAL 79 34 113 Tabla 7. En los casos de cáncer de endometrio en pacientes menores de 40 años, no se identificó metástasis ( sin embargo señalar que en tres pacientes no se obtuvo reporte de linfadenectomia). Tabla 8. EDAD (AÑOS) METASTASIS AUSENTE METASTASIS PRESENTE SIN LINFA TOTAL <=40 9 0 3 12 41-45 3 1 4 8 46-50 10 4 4 18 51-55 11 0 3 14 56-60 8 3 2 13 61-65 15 1 2 18 66-70 14 1 1 16 71-75 4 0 1 5 76-80 5 0 0 5 81+ 3 0 1 4 TOTAL 82 10 21 113 Tabla 8. 22 � DISCUSION El cáncer de endometrio es una enfermedad de relevancia en nuestro país, la cual ocupa el tercer lugar de los cánceres ginecológicos, sólo por detrás del cáncer cervicouterino y del cáncer de ovario [2]. Es más frecuente en el periodo postmenopáusico y poco frecuente previo a este. Estudios previos como los realizados por Gallup, Pellerinn y Soliman et al, reportan incidencias en mujeres jóvenes que van desde el 2 al 14 %. Esta variación como ya se comento anteriormente, debido a que no hay igualdad en la definición de “mujeres jóvenes", algunos tomando edad límite 40 años, otros 45 años y algunos más hasta los 50 años de edad. Nuestro estudio, este grupo de pacientes, incluyendo mujeres de 40 años de edad y menos, correspondió al 10.6% de todos los casos de cáncer de endometrio, lo cual es concordante con los estudios referidos en la literatura mundial [3,4,8,9]. Las pacientes jóvenes con carcinoma endometrial tienden a tener tipos histológicos favorables como el adenocarcinoma bien diferenciado (grado histológico 1), Quinn et al, esto también evidenciado en nuestro estudio. Ya que el tipo histológico encontrado en 100% de las pacientes menores de 40 años con cáncer de endometrio ( 12 casos) fue el adenocarcinoma de tipo endometrioide, y de estas el 75% ( 9 casos) correspondieron a grado histológico 1, sólo en el 25% se trató de grado histológico 2 y no se encontró ninguna paciente con grado histológico 3 [21,29,30,44]. El análisis estadístico realizado revelo una asociación estadísticamente significativa entre edad y tipo histológico con p de 0.04. El grado de diferenciación es considerado como un indicador de diseminación tumoral importante. Cuando las neoplasias endometriales tienen un alto grado, tienen más probabilidades de invadir el miometrio y por lo tanto, mayor posibilidad de metástasis en ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos. Se dice que el 50% de las neoplasias con grado histológico 3, invaden más de la mitad de espesor del miometrio con metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos en una proporción del 30% y 20% respectivamente. Estudios existentes correlacionan la sobrevida con el grado histológico. En los adenocarcinomas endometrioides estadio 1 o 2, la sobrevida a cinco años fue de: grado 1, 94 %; grado 2, 84%; y grado 3, 72%. [45]. La profundidad de invasión miometrial también es un factor relacionado con menor sobrevida, con mayor posibilidad de diseminación extrauterina de la enfermedad, falla al tratamiento y recurrencia. [45]. Nosotros evidenciamos 10 casos ( 83.3%) con invasión a miometrio en menos del 50 % de su espesor, y sólo 2 casos ( 16.6%) con invasión superior al 50 %, demostrando la tendencia, en mujeres jóvenes, a presentar neoplasias menos agresivas. Ya en estudios realizados por Zacho et al, demostraban que la invasión vascular era un factor importante de muerte secundaria a adenocarcinoma y de presencia de metástasis ganglionares.[35]. Dicho hallazgo presentó una frecuencia mínima en nuestro estudio, sólo un caso ( 8.3%). Los resultados obtenidos de nuestro estudio no distaron con los hallazgos de estudios realizados anteriormente a nivel mundial. Podemos concluir que las pacientes jóvenes con cáncer de endometrio suelen presentar estadios tempranos de la enfermedad, predominando tipo histológico endometrioide, y en general sin hallazgos histopatológicos de malignidad. 23 � CONCLUSIONES 1. Del total de casos de cáncer de endometrio encontrados (130), doce correspondieron a pacientes de 40 años o menores, 10.6%. 2. El 100% de estos (12 casos), fueron del tipo histológico endometrioide, observándose significancia estadística entre edad y tipo, con p de 0.04. 3. Nueve casos de 12, se trataron de grado histológico 1 (75%), no se observó significancia estadística. 4. Solo en dos casos (16.6%) hubo invasión miometrial mayor del 50%. 5. En relación al compromiso del endocervix, hubo dos casos (16.6%) con compromiso del mismo. 6. La invasión vascular en los casos de pacientes menores de 40 años, se presentó en un caso (8.3%). 7. No se identificaron metástasis en estas pacientes. 24 � BIBLIOGRAFÍA 1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2013. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2013. Last accessed January 10, 2014. 2. Dirección General de Estadística, Secretaría de Salud. Compendio del Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas. México, DGE-SSA, 2003. 3. American Cancer Society: Detailed Guide: Endometrial Cancer: What are the Risk Factors for Endometrial Cancer? Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2005. Last accessed December 13, 2013. 4. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2008. 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