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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO CONCORDANCIA DE NIVELES SÉRICOS PREOPERATORIOS DE CA 125 CON FACTORES PRONÓSTICOS ADVERSOS EN PACIENTES CON CÁNCER DE ENDOMETRIO T É S I S QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN: GINECOLOGÍA ONCOLÓGICA PRESENTA: DRA. AGUSTINA GARCÍA GONZÁLEZ DIRECTOR DE TESIS DR. VÍCTOR ALBERTO OLGUÍN CRUCES CIUDAD DE MEXICO; 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 Índice Agradecimientos Carta de aceptación del trabajo de tesis 3 4 Resumen 5 Abstract 6 Antecedentes científicos 7 Planteamiento del Problema 12 Hipótesis Objetivo del estudio 13 14 Justificación 15 Tipo de estudio Universo de Trabajo Determinación estadística del tamaño de la muestra 16 17 18 Material y métodos 19 Procedimientos para la recolección de datos 20 Consideraciones éticas Análisis estadístico 21 22 Resultados 23 Discusión 25 Conclusión 27 Bibliografía 28 Tablas 31 Anexos 34 3 Agradecimientos A la Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Gineco Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala”, ésta institución me ha formado como una excelente profesionista inculcándome valores de responsabilidad, respeto, ética y empatía hacia las personas que necesitan nuestro servicio. A todos los miembros de mi familia porque por los cimientos de mi desarrollo, he llegado a ser la médico que soy. Porque en múltiples ocasiones que sentí que no sería capaz de seguir, me hacían ver que podría lograrlo, apoyándome a seguir adelante hasta terminar este proyecto. A todos mis maestros porque me hicieron entender la diferencia entre un profesor y un maestro: “el profesor te enseña, un maestro te inspira”, haciendo de esta institución una excelente sede para la especialidad en Ginecología Oncológica, a mis maestros porque con su inspiración para cumplir mi meta y con su enseñanza invaluable, se involucraron en mi formación profesional y me enseñaron que el éxito es donde la preparación y la oportunidad se encuentran. 4 Carta de aceptación del trabajo de tesis Por medio de la presente informo que la C. Agustina García González residente de la especialidad de Ginecología Oncológica ha concluido la escritura de su tesis Concordancia de niveles séricos preoperatorios de CA 125 con factores pronósticos adversos en pacientes con cáncer de endometrio con número de registro institucional R-2017-3606-13 por lo que otorgamos la autorización para la presentación y defensa de la misma. __________________________________________________________ Dr. Oscar Moreno Álvarez Director General Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Gineco Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala” Instituto Mexicano del Seguro Social __________________________________________________________ Dr. Juan Carlos Martínez Chéquer Director de Educación e Investigación en Salud Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Gineco Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala” Instituto Mexicano del Seguro Social __________________________________________________________ Dr. Sebastián Carranza Lira Jefe de la División de Investigación en Salud Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Gineco Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala” Instituto Mexicano del Seguro Social __________________________________________________________ Dr. Víctor Alberto Olguín Cruces Médico Adscrito al Servicio de Patología Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Gineco Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala” Instituto Mexicano del Seguro Social 5 Resumen Antecedentes. La correlación del marcador tumoral CA 125 preoperatorio con el cáncer de endometrio es poco clara. La utilidad clínica de la medición preoperatoria de CA 125 con los factores pronósticos adversos en cáncer de endometrio permitiría conocer la fiabilidad del mismo en la evaluación preoperatoria de las pacientes con cáncer de endometrio. Objetivo. Determinar la concordancia de niveles séricos preoperatorios de CA 125 con factores pronósticos adversos en pacientes con cáncer de endometrio. Material y métodos. Estudio observacional, retrospectivo y descriptivo. Se revisaron en el servicio de Patología los reportes de las piezas quirúrgica de las pacientes con cáncer de endometrio, así como registro del nivel sérico del marcador tumoral CA 125 preoperatorio en el Hospital de Gineco Obstetricia No.4 "Luis Castelazo Ayala”, durante el periodo comprendido del 01 de enero de 2012 a 31 de diciembre 2016. Se evaluaron las características histopatológicas del tumor y su concordancia con el nivel sérico preoperatorio de CA 125, se realizaron tablas de frecuencia y porcentajes así como medidas de tendencia central. Resultados. Se obtuvieron 175 casos con diagnóstico de cáncer de endometrio, la edad de presentación fue de 26 a 88 años, con una media de 58.8. El tipo histológico más frecuente fue el carcinoma endometrioide con 138 casos (78.9%). El grado histológico más común fue el grado 2 con 76 casos (43.4%), el tamaño tumoral vario de 1 a 140 mm, el tamaño promedio fue 38.7 mm. Hubo 113 casos (64.6%) que presentaron invasión miometrial < 50%, 62 casos (35.4%) mostraron invasión linfovascular, 29 casos (16.6%) presentaron extensión a endocervix y 19 casos (10.9%) presentaron metástasis a ganglios linfáticos. El nivel sérico preoperatorio de CA 125 > 41 UI/ml se observó en 37 casos (21.1%) y < 40 UI/ml en 138 casos (78.9%). Los niveles de CA 125 presentaron significancia estadística con el tamaño tumoral mayor (p = 0.016), con la invasión al miometrio profunda (p = 0.008) y la invasión linfovascular presente (p = 0.008). Conclusiones. Existe una correlación estadísticamente significativa entre los niveles séricos preoperatorios de CA 125 > 41 UI/ml con mayor tamaño tumoral, invasión miometrial profunda e invasión linfovascular presente como factores pronósticos adversos en cáncer de endometrio. El CA 125 sérico preoperatorio es una herramienta clínica útil para predecir la presencia de factores pronósticos adversos en pacientes con cáncer de endometrio. Palabras clave. Cáncer de endometrio, factores pronósticos adversos, CA 125 preoperatorio. 6 Abstract Introduction.The correlation of the preoperative CA 125 tumor marker with endometrial cancer is unclear. The clinical usefulness of the preoperative measurement of CA 125 with the adverse prognostic factors in endometrial cancer would allow to know its reliability in the preoperative evaluation of patients with endometrial cancer. Objective. To determine the concordance of preoperative serum levels of CA 125 with adverse prognostic factors in patients with endometrial cancer. Material and methods. Observational, retrospective and descriptive study. The reports of the surgical pieces of patients with endometrial cancer were reviewed in the pathology service, as well as the record of the serum level of the pre-operative CA 125 tumor marker in the Obstetrics and GynecologyHospital No.4 "Luis Castelazo Ayala", during the period from January 1, 2012 to December 31, 2016. The histopathological characteristics of the tumor and its concordance with the preoperative CA 125 serum level were evaluated. Frequency and percentage tables were made as well as measures of central tendency. Results. There were 175 cases diagnosed with endometrial cancer, the age of presentation was 26 to 88 years, with a mean of 58.8. The most frequent histological type was endometrioid carcinoma with 138 cases (78.9%). The most common histological grade was grade 2 with 76 cases (43.4%), the tumor size varied from 1 to 140 mm, the average size was 38.7 mm. There were 113 cases (64.6%) that presented myometrial invasion < 50%, 62 cases (35.4%) showed lymphovascular invasion, 29 cases (16.6%) presented extension to the endocervix and 19 cases (10.9%) presented lymph node metastases. The preoperative serum level of CA 125 > 41 IU/ml was observed in 37 cases (21.1%) and < 40 IU/ml in 138 cases (78.9%). The levels of CA 125 showed statistical significance with the largest tumor size (p = 0.016), with the invasion of the deep myometrium (p = 0.008) and the lymphovascular invasion present (p = 0.008). Conclusions. There is a statistically significant correlation between preoperative serum levels of CA 125 > 41 IU/ml with greater tumor size, deep myometrial invasion and lymphovascular invasion present as adverse prognostic factors in endometrial cancer. Serum CA 125 preoperative is a useful clinical tool to predict the presence of adverse prognostic factors in patients with endometrial cancer. Keywords. Endometrial cancer, adverse prognostic factors, CA 125 preoperative. 7 Antecedentes científicos Es conocida la relación de cáncer de ovario y la elevación del marcador tumoral CA 125. Sin embargo la correlación del marcador tumoral CA 125 con el cáncer de endometrio es poco clara. A nivel mundial el cáncer de cuerpo uterino es el segundo cáncer ginecológico más común después del cáncer de cérvix y en tercer lugar el cáncer de ovario, en Estados Unidos el cáncer de endometrio es la primera causa de mortalidad por cáncer ginecológico seguido de cáncer de cérvix, ocupando el primer lugar de mortalidad por cáncer ginecológico en los países desarrollados. En México el cáncer de endometrio ocupa la tercera causa de mortalidad por cáncer ginecológico después del cáncer de cérvix y ovario según cifras de Globocan 2012. El cáncer de cuerpo uterino se agrupa en tres tipos: carcinomas, sarcomas y el mixto. El carcinosarcoma y el cáncer de endometrio constituyen alrededor del 85% de todo el cáncer de cuerpo uterino.1 El número de casos recién diagnosticados en Europa fue de casi 100 000 en el 2012, con una incidencia de 13.6 por 100.000 mujeres. En Estados Unidos en el 2015 el cáncer de endometrio se reportó como la primer causa de incidencia con 54,870 casos nuevos, con 10, 170 muertes por éste cáncer.2 Previamente el cáncer de endometrio era menos común que el cáncer de cérvix, sin embargo la detección más temprana, así como el aumento del cáncer de endometrio en grupos de edad más jóvenes, la obesidad, el uso de tamoxifeno y estrógenos sin oposición, han invertido esa relación. Las recidivas locales y/o a distancia ocurren en todas las etapas de la enfermedad y estas se asocian con una pobre supervivencia.3 Más del 90% de los casos de cáncer de endometrio ocurren en mujeres mayores de 50 años, con una edad media al diagnóstico de 63 años. Sin embargo, el 4% de las mujeres con cáncer de endometrio son menores de 40 años, con deseo de aún conservar su fertilidad.4 Alrededor del 75% de los cánceres endometriales son diagnosticadas en una etapa temprana (estadio clínico I o II) sin evidencia de enfermedad extra-uterina preoperatoria. Estas mujeres tienen una alta tasa de supervivencia a 5 años de 80-90%. Sin embargo, las tasas de supervivencia a cinco años son mucho más bajas si hay diseminación regional o enfermedad a distancia (68% y 17% respectivamente). Los factores pronósticos de supervivencia libre de enfermedad son el estadio clínico, profundidad de la invasión miometrial, grado histológico, tipo histológico, invasión del espacio linfovascular y edad.5,6 La etapa I y II de cáncer de endometrio tienen buen pronóstico. Sin embargo, si existe recurrencia, la tasa de supervivencia es pobre.7 El Cáncer de endometrio se ha clasificado en dos principales tipos clínico-patológicos y moleculares: el tipo I es el cáncer de endometrio con histología de Adenocarcinoma endometrioide, éste es el más común (80%-90%) y el tipo II que comprende el tipo no endometrioide: seroso, células claras y carcinoma indiferenciado y carcinosarcoma / tumor mixto 8 mülleriano maligno (10%-20%).8,9 El cáncer de endometrio tipo endometrioide hereditario es más frecuente en el Cáncer de Colon Hereditario No Polipósico (CCHNP) también llamado síndrome de Lynch (SL).10 Uno de los paradigmas para cerrar las brechas entre los factores epidemiológicos, clínicos patológicos y moleculares observados en los tipos de cáncer de endometrio es el sistema de clasificación relativamente simple, pero atractivo sugerido por Bokhman en 1983.11 Los cánceres endometriales surgen ampliamente a partir de una de dos vías diferentes: dependiente de estrógenos o independiente de estrógenos. El Cáncer de Endometrio tipo I es el tipo más común y comprende más del 80% de todos los casos. Se asocia con alteraciones genéticas en PTEN (Phosphatase and tensin homolog) detectada en 30-80% del tipo endometrioide, KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog) y PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic) e hipermetilación del promotor MLH1 (MutL Homolog 1 localizado en 3p22.2). La mayoría de estos tumores son bien diferenciados e imitan a las glándulas endometriales proliferativas, por lo que se conocen como endometrioides. Se originan típicamente de la hiperplasia endometrial y guardan relación con la obesidad, diabetes, hipertensión, infertilidad (las mujeres tienden a ser nulíparas y tener ciclos anovulatorios) y estimulación estrogénica sin oposición. En el Cáncer de Colon Hereditario No Polipósico (CCHNP) el cáncer de endometrio endometrioide se relaciona con la inestabilidad de microsatélite, la cual es causada por mutaciones de la línea germinal, sin embargo en los carcinomas endometrioide esporádicos se debe con más frecuencia a silenciamiento epigenético (a través de la hipermetilación del promotor) de uno de los genes de reparación de los errores del ADN (Ácido desoxirribonucleico). Esas alteraciones genéticas moleculares en el carcinoma endometrioide se encuentran rara vez o no se encuentran en los carcinomas de tipo II. Se pueden encontrar mutaciones del p53 hasta en el 50% de los carcinomas endometrioides pobremente diferenciados. El tipo I está determinado por el desarrollo de tumores altamente o moderadamente diferenciados (82.3% G1 y G2), invasión superficial del miometrio (69.4%), alta sensibilidad a los progestágenos (80.2%) y pronóstico favorable (tasa de supervivencia a 5 años del 85.6%). El Cáncer de endometrio tipo II aparece en general una década más tarde que los carcinomas de endometrio tipo I y al contrario que ellos suelen aparecer en el contexto de atrofia endometrial. Los tumores de tipo II son por definición poco diferenciados (grado 3) y representan aproximadamente el 10-15% de los casos de cáncer de endometrio. En este tipo surgen tumores poco diferenciados (62.5% G3), se observa una tendencia a la invasión profunda del tumor en el miometrio (65.7%), alta frecuencia de diseminación metastásica en los ganglios linfáticos pélvicos (27.8%), disminución de la sensibilidad a los progestágenos (42.5%) y un peor pronóstico http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/KRASID91.html http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/KRASID91.html 9 observándoseuna tasa de supervivencia a 5 años de 58.8%). El subtipo más común es el carcinoma seroso, designado así por la superposición morfológica y biológica con el carcinoma seroso de ovario. Existen subtipos histológicos menos comunes (carcinoma de células claras y tumor mixto mülleriano maligno). La alteración más frecuente descrita es la mutación del gen supresor tumoral p53.11 El pronóstico sombrío del cáncer seroso de endometrio se debe a la tendencia a presentar exfoliación, diseminación transtubárica e implantación en las superficies peritoneales como su equivalente ovárico. Los casos de cáncer de endometrio deben agruparse por el porcentaje de patrón de crecimiento sólido que nos define el grado de diferenciación del adenocarcinoma: grado 1 tiene menos del 5% de patrón de crecimiento sólido también llamado adenocarcinoma bien diferenciado, grado 2 presenta del 6-50% de patrón de crecimiento sólido, es el adenocarcinoma moderadamente diferenciado y el grado 3 presenta más del 50% de patrón de crecimiento sólido y es el adenocarcinoma poco diferenciado.12 En presencia de atipia citológica marcada el grado aumenta por ejemplo: un tumor con menos de 5% de áreas sólidas, pero con atipia citológica marcada se clasifica como grado 2.13 En la actualidad no se acepta un programa de escrutinio para el cáncer de endometrio, en aproximadamente el 75% de las pacientes con cáncer de endometrio (CE), el diagnóstico se realiza en etapa I. Debemos recalcar que éste tipo de cáncer se desarrolla a partir de una lesión precursora: entonces los relacionados con estrógenos se desarrollan secundarios a hiperplasia endometrial atípica (HEA), el tipo seroso se desarrolla a través de un carcinoma endometrial intraepitelial (CIE) por lo tanto, el pronto reconocimiento de las lesiones precursoras, haría que se instaurará un tratamiento adecuado, evitando el desarrollo de cáncer y sus secuelas. La ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology) y la SGO (Society of Gynecologic Oncology) no recomiendan la detección sistemática de cáncer uterino en los pacientes.14,15 En lugar del cribado de rutina, se debe considerar la evaluación rápida de pacientes sintomáticas y aquellas en alto riesgo. Mujeres consideradas de alto riesgo para el desarrollo de CE son aquellas que poseen historia familiar de Cáncer de Colon Hereditario No Polipósico y las pacientes con síndrome de Lynch tipo II, de manera similar se debe tener un mayor grado de sospecha en pacientes jóvenes con antecedentes familiares y/o sangrado uterino, en estas mujeres se recomienda el escrutinio con biopsias de endometrio anual a partir de los 35 años. Por otra parte debido a que el 95% de las pacientes ocurre en mujeres mayores de 40 años y es apropiado evaluar a las mujeres a partir de la cuarta década de vida en caso de experimentar sangrado anormal.16 Sin embargo, la alta incidencia de cáncer de endometrio, junto con el mal pronóstico para los pacientes en estadio avanzado, justifica la necesidad de identificar biomarcadores tanto diagnósticos como 10 pronósticos. Pacientes con cáncer de endometrio con enfermedad avanzada o incluso pacientes en etapa I con tumores de alto grado o invasión al miometrio profunda o invasión linfovascular presente, se beneficiarían de la identificación por un marcador preoperatorio. Hay evidencia de que los marcadores tumorales séricos como el antígeno de cáncer 125 ( CA 125) y más recientemente, la proteína 4 del epidídimo humano están significativamente correlacionados con el grado histológico, estadio, metástasis de ganglios linfáticos, Invasión al miometrio y afectación cervical.17,18 Se ha reportado que la elevación del nivel sérico de CA 125 preoperatorio es un factor predictor importante para la metástasis a ganglios linfáticos para-aórticos en cáncer de endometrio.19 Estudios recientes mostraron limitaciones en la determinación del CA 125 porque las concentraciones séricas son elevadas sólo en 10-20% de las mujeres en etapa temprana y sólo en 25% en las pacientes con recurrencia asintomática.20 La importancia de conocer con qué factores adversos se relaciona el CA 125 en el preoperatorio se debe a que la presencia de invasión linfovascular se relaciona con 25% de probabilidad de ganglio pélvico positivo reportándose con p significativa (p < 0.0001); Además el tamaño tumoral mayor de 2 cm se relaciona con 5-7% de afecciona ganglios pélvicos y la presencia de invasión miometrial mayor del 50% se relaciona con un 31% de metástasis a distancia y disminuye la sobrevida a 58% a 5 años versus invasión miometrial menor o igual al 50% la cual se relaciona con una probabilidad de metástasis a distancia de 20% y sobrevida global a 5 años de 74%, en cuando al grado de diferenciación, éste se relaciona con la sobrevida relativa a 5 años: el grado 1 a 94%, el grado 2 a 84% y grado 3 a 72%.21 Además de que se relaciona con riesgo de muerte relacionada a cáncer para pacientes con grado 3 de 4.9 comparado con grado 1-2.22 La importancia de conocer si la paciente se encuentra en etapa temprana es porque las consideradas en etapa temprana poseen enfermedad extrauterina hasta en 10 a 22% de los casos y si logramos identificar a las pacientes en etapa temprana se beneficiarán de no recibir radioterapia posoperatoria ya que no está indicada en pacientes con carcinoma endometrial en estadio I, con tumores de grado 1, 2 y con invasión superficial.23 En cuanto al diagnóstico, el apoyo de estudios de imagen es muy ambiguo, ya que la sensibilidad de la Tomografía Axial Computarizada para la identificación de involucro al estroma cervical e invasión miometrial profunda es menor del 20%, siendo la sensibilidad para determinar afección ganglionar pélvica, para-aórtica y enfermedad anexial de 60% con una especificidad de 92%. La metástasis a ganglios linfáticos es uno de los más importantes factores pronósticos que se correlaciona con otros factores pronósticos histopatológicos particularmente: invasión miometrial, invasión cervical, diámetro tumoral, metástasis anexial y grado histológico. Sin embargo la mayoría de estos factores, sólo pueden ser 11 determinados después de la cirugía, por lo que su valor predictivo preoperatorio está limitado.25 Existe estudios en el que ambos marcadores, HE4 y CA125, presentaron valor pronóstico para la supervivencia global (p < 0.001 y p = 0.028) y supervivencia libre de enfermedad (p = 0.015 y p = 0.045).26 El CA 125 “Carbohydrate antigen 125” o también llamado Antígeno de Cáncer, es una glicoproteína de alto peso molecular secretada por las células no neoplásicas de los tejidos derivados de los conductos de Müller, que es exfoliado por las serosas y al aparato genital femenino en el desarrollo embrionario, por lo tanto se detecta en las estructuras que forman parte del epitelio celómico en el embrión. Su determinación se efectúa a través del anticuerpo monoclonal OC 125. Se han descrito elevaciones en los niveles séricos de CA 125 tanto en cáncer de endometrio primario como en el recurrente, el conjunto de factores como: grado histológico preoperatorio, volumen tumoral medido por Imagen de Resonancia Magnética (IRM) y el nivel sérico preoperatorio de CA 125 dan una baja probabilidad de riesgo de metástasis ganglionar y de recurrencia de la enfermedad. La sensibilidad y especificidad de CA 125 en la detección de metástasis ganglionares pélvicas es de aproximadamente 72.4% y 75.1% respectivamente y de 73.7% y 78.3% para metástasis ganglionares paraaórticos, respectivamente.27 Dado que se ha demostrado que el CA 125 está significativamente elevado en pacientes con cáncer de endometrio que se caracterizan por tener factores clínicos de alto riesgo, la falta de un valor de corte claro y una correlación inconsistente entre el CA 125 sérico preoperatorio y las metástasis ganglionares limitan su utilidad clínica como una herramienta predictiva aislada.28Sin embargo recientemente el KGO (Korean Gynecologic Oncology Group) demostró que niveles de CA 125 sérico preoperatorio además de identificar a pacientes con invasión profunda del miometrio, metástasis a los ganglios linfáticos y presencia de enfermedad extrauterina (ambos evaluados por resonancia magnética) identificó pacientes con bajo riesgo para metástasis ganglionares con alta precisión.29 Sin embargo conocer si existe utilidad clínica en la determinación preoperatoria de CA 125 (marcador tumoral disponible en nuestros Servicios de Salud Nacional e Internacional) y su correlación para identificar pacientes que tendrán factores pronósticos adversos en la pieza de patología posterior a la etapificación quirúrgica, sería de gran utilidad en la práctica clínica del servicio de Oncología Ginecológica de nuestra institución con un efecto benéfico en la evaluación preoperatoria de mujeres con cáncer de endometrio. 12 Planteamiento del problema ¿Cuál es la concordancia de niveles séricos preoperatorios de CA 125 con factores pronósticos adversos en pacientes con cáncer de endometrio?. 13 Hipótesis Existe concordancia de niveles séricos preoperatorios de CA 125 con factores pronósticos adversos en pacientes con cáncer de endometrio. 14 Objetivo del estudio Determinar la concordancia de niveles séricos preoperatorios de CA 125 con factores pronósticos adversos en pacientes con cáncer de endometrio. 15 Justificación A nivel mundial el cáncer de endometrio es la neoplasia ginecológica más común en países desarrollados. En Estados Unidos ocupa el primer lugar en incidencia por cáncer ginecológico reportado en el 2016. En México ocupa el tercer lugar de los canceres ginecológicos en incidencia y mortalidad después del cáncer de cérvix y ovario. Anteriormente el cáncer de endometrio era menos frecuente que el cáncer de cérvix, pero la detección más temprana y el aumento del cáncer de endometrio en mujeres más jóvenes, el sedentarismo y obesidad además del uso de estrógenos sin oposición, lentamente ha invertido ésta relación en países desarrollados y en vías de desarrollo, llevando a un incremento de la incidencia de cáncer de endometrio en las últimas décadas en mujeres mexicanas pre y postmenopáusicas. Una problemática vigente es el escrutinio y prevención de esta neoplasia, debido a que no es posible el screening sistemático a la población se debe considerar la evaluación rápida de pacientes sintomáticas y aquellas en alto riesgo. El CA 125 es un marcador tumoral disponible en nuestros Servicios de Salud Nacional e Internacional, no así estudios de imagen como la Tomografía Computarizada y Resonancia Magnética, conocer su correlación con factores de mal pronóstico en cáncer de endometrio en nuestra población nos ha llevado a justificar este trabajo. Se determinará si tiene utilidad clínica como herramienta predictiva aislada. El poder inferir cuales factores adversos se correlacionan con un nivel sérico preoperatorio de CA 125 > 41 mg/dl en la pieza de patología posterior a la etapificación quirúrgica sería de gran utilidad en la práctica clínica del servicio de Oncología Ginecológica de nuestra institución con un efecto benéfico en la evaluación preoperatoria y postoperatoria (en el contexto del seguimiento) de mujeres con cáncer de endometrio mexicanas. 16 Tipo de estudio Observacional, retrospectivo, descriptivo, longitudinal. 17 Universo de Trabajo Pacientes con cáncer de endometrio con tratamiento quirúrgico realizado en el Hospital de Gineco Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala” en el periodo comprendido del 01 de enero de 2012 a 31 de diciembre 2016, que cuenten con reporte histopatológico de la pieza quirúrgica y con niveles séricos preoperatorios de CA 125. 18 Determinación estadística del tamaño de la muestra Todos los pacientes con diagnóstico histopatológico de cáncer de endometrio con manejo quirúrgico entre el periodo comprendido del 01 de enero de 2012 a 31 de diciembre 2016 en la UMAE Hospital de Gineco Obstetricia No. 4 "Luis Castelazo Ayala". 19 Material y métodos Se realizó un estudio observacional, retrospectivo y descriptivo, el cuál fue autorizado por el comité local de investigación y ética en investigación en salud de la UMAE Hospital de Gineco Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala” con número de registro R-2017-3606-13. Se seleccionaron todas las pacientes con reporte histopatológico de cáncer de endometrio en el servicio de Anatomía Patológica del Hospital de Gineco Obstetricia Número 4 “Luis Castelazo Ayala”, que fueron intervenidas quirúrgicamente en ésta institución y que además contaban con un nivel sérico preoperatorio de CA 125 en el Laboratorio de la unidad durante el periodo comprendido entre el 01 de enero de 2012 al 31 de diciembre 2016. 20 Procedimiento para la recolección de la información 1. Se revisaron los reportes histopatológicos del servicio de Patología y se obtuvo el recuento de las pacientes con diagnóstico de cáncer de endometrio intervenidas quirúrgicamente en el Hospital de Gineco Obstetricia Número 4 “Luis Castelazo Ayala”, durante el periodo comprendido del 01 de enero de 2012 a 31 de diciembre 2016 2. Se realizó la recolección de datos patológicos necesarios e indispensables para este trabajo en los reportes de patología. 3. Se buscó en la base de datos de laboratorio de ésta unidad hospitalaria, el nivel sérico preoperatorio del marcador tumoral CA 125 de cada paciente con el diagnóstico de cáncer de endometrio. 4. Se realizó el comparativo de las características patológicas entre los reportes de patología. 5. Se realizó la estadística de los porcentajes reportados de los casos registrados. 6. Se hicieron tablas representativas de las características patológicas de los casos que cumplían los criterios de selección. 7. Se compararon los resultados obtenidos con la evidencia científica ya descrita hasta la actualidad. 8. Se discutió la idea principal de manera crítica con los resultados obtenidos. 9. Se planteó la conclusión de los resultados obtenidos con bases sólidas y evidencia científica. 21 Consideraciones éticas 1. El investigador garantiza que éste estudio tiene apego a la legislación y a la reglamentación de la Ley General de Salud en materia de Investigación para la Salud, lo que brinda mayor protección a los sujetos del estudio. 2. De acuerdo al artículo 17 del Reglamento de la Ley General de Salud en materia de Investigación para la Salud, este proyecto está considerado como Investigación sin riesgo, únicamente se consultaron registros del expediente clínico y electrónico. 3. Los procedimientos de este estudio se apegaron a las normas éticas, al Reglamento de la Ley General de Salud en materia de Investigación para la Salud y se llevaron a cabo en plena conformidad con los siguientes principios de la “Declaración de Helsinki” (y sus enmiendas en Tokio, Venecia, Hong Kong y Sudáfrica) donde el investigador garantiza que: a. Se realizó una búsqueda minuciosa de la literatura científica sobre el tema a realizar. b. Este proyecto fue sometido a evaluación por el Comité Local de Investigación y Ética en Investigación en Salud de la UMAEHGO 4 “Luis Castelazo Ayala” del Instituto Mexicano del Seguro Social, siendo autorizado con el número de registro R-2017-3606-13 (Anexo 1). c. Debido a que, para el desarrollo de este proyecto, únicamente se consultaron registros del expediente clínico y electrónico y no se registraron datos confidenciales, que permitan la identificación de las participantes, no se requirió carta de consentimiento informado. d. Este proyecto se realizó por personas científicamente calificadas y bajo la supervisión de un equipo de médicos clínicamente competentes y certificados en su especialidad. e. Este proyecto guardó la confidencialidad de las personas. 4. Se respetaron cabalmente los principios contenidos en el código de Núremberg y el informe Belmont. 22 Análisis estadístico Se describieron las características de las pacientes tomando en cuenta los criterios de inclusión y exclusión. Se utilizó estadística descriptiva para establecer la asociación entre las variables empleadas. Se estableció la asociación entre las variables y se empleó la prueba de Chi cuadrada. Se aceptó como significante cualquier valor de la p < 0.05. Los resultados se expresaron en promedio y porcentajes, así como medidas de tendencia central. 23 Resultados Se analizaron 175 casos de pacientes con diagnóstico histopatológico de cáncer de endometrio estudiados en el departamento de Patología, además se determinó el nivel sérico del marcador tumoral CA 125 preoperatorio de estos pacientes, en el Hospital de Gineco Obstetricia No.4 "Luis Castelazo Ayala”, durante el periodo del 01 de enero de 2012 a 31 de diciembre 2016. Se obtuvieron 175 casos con diagnóstico de cáncer de endometrio, la edad de presentación fue de 26 a 88 años, con una media de 58.8 años, el grupo de edad con mayor frecuencia fue de 66-70 años (29 casos) que corresponde al 16.6%, seguido del grupo de edad de 61–65 años (16%). En cuanto a las características histopatológicas, el tipo histológico más frecuente fue el carcinoma endometrioide con 138 casos (78.9%), seguido de carcinoma seroso papilar con 18 casos (10.3%) y el carcinoma de endometrio de células claras en 1.1% (2 casos), es importante recalcar que de los pacientes con carcinomas de endometrio mixtos, 10 de los 15 casos (66.6%) fueron carcinoma de células claras mixto con endometrioide, con seroso papilar y con menos frecuencia: seroso papilar con sarcoma y con el tipo histológico endometrioide. Entre otros tipos de carcinoma se encontraron: mucinoso y escamoso en 2 casos (1.1%). El tamaño tumoral vario de 1 a 140 mm, el tamaño promedio fue de 21-40 mm en 64 casos (36.5%), seguido de 41-60 mm con 35 casos (20%). De acuerdo al grado histológico, el más común fue el grado 2 con 76 casos (43.4%), 58 casos (33.2%) fueron grado 1 y 41 casos (23.4%) fueron grado 3. Se presentaron 113 casos (64.6%) con invasión miometrial < 50% y 62 casos (35.4%) con invasión miometrial profunda > 50%. De los 175 casos, 62 (35.4%) tuvieron invasión linfovascular presente y 113 (64.6%) no tuvieron Invasión linfovascular, 29 casos (16.6%) presentaron extensión tumoral a endocervix y 146 (83.4%) no la presentaron; 19 casos (10.9%) presentaron metástasis a ganglios linfáticos y 156 (89.1%) no tuvieron afección ganglionar (Tabla 1 y 2). El nivel sérico preoperatorio de CA 125 > 41 UI/ml se observó en 37 casos (21.1%) y < 40 UI/ml en 138 casos (78.9%). La media del nivel sérico preoperatorio de CA 125 fue de 32.78 IU/ml (con niveles que variaron de 4 - > 500 IU/ml). En el análisis bivariado, la asociación del nivel sérico preoperatorio de CA 125 con las características histopatológicas del cáncer de endometrio, mostraron significancia estadística en las siguientes variables: tamaño tumoral, invasión linfovascular e invasión miometrial profunda (Tabla 3), es decir que se evidencio un CA 125 > 41 UI/ml proporcional a mayor tamaño tumoral, es decir 6 casos (16.2%) con tamaño tumoral de 0-20 mm, 9 (24.3%) con tamaño de tumor de 21-40 mm y 13 casos (35.1%) con tamaño de tumor mayor > 60 mm, con una significancia estadística por una p significativa (p = 0.016). Igualmente se evidencio significancia estadística entre el nivel sérico preoperatorio de CA 125 > 41 UI/ml con la 24 presencia de invasión al miometrio > 50% (p = 0.008). Existe clara significancia estadística entre la presencia de invasión linfovascular con el nivel sérico preoperatorio de CA 125 elevado (p = 0.008) y algunas otras características histopatológicas como tipo histológico (p = 0.441), grado histológico (p = 0.256), invasión al endocervix (p = 0.352), metástasis a ganglios (p = 0.238) no mostraron significancia estadística con el nivel sérico de CA 125 preoperatorio elevado. 25 Discusión El cáncer de endometrio es una enfermedad heterogénea con diferentes comportamientos biológicos y clínico-patológicos traduciendo un pronóstico de la enfermedad diferente. La etapificación quirúrgica sigue siendo la piedra angular inicial en su manejo y aunque no se ha demostrado claramente un beneficio en la supervivencia, la estadificación quirúrgica permite determinar la necesidad de terapia adyuvante.30 La presencia de factores adversos presentes como son el tipo, grado histológico, tamaño del tumor, invasión miometrial profunda, invasión linfovascular, extensión a cérvix y la presencia de afección a ganglios, identifica a pacientes con una etapa avanzada, proporciona su pronóstico y la necesidad de tratamiento adyuvante. Identificar algún marcador tumoral preoperatorio que nos oriente a identificar el pronóstico de las pacientes es de utilidad para el manejo trans y postoperatorio de las mismas. El CA 125 es un marcador disponible en los Centros de Salud y se ha comprobado que elevados niveles séricos preoperatorios han sido asociados significativamente con los parámetros clinicopatológicos ya descritos.31 La metástasis a los ganglios linfáticos es un factor pronóstico crítico que se correlaciona con la supervivencia en el cáncer de endometrio.32 Sería ventajoso identificar a los pacientes preoperatorios que se traduzcan en pacientes con cáncer de endometrio con alto riesgo de ser portadoras de factores de mal pronóstico, de modo que conociendo el nivel de CA 125 preoperatorio, en caso de encontrarse en un servicio no oncológico pueda ser derivado con un Oncólogo Ginecólogo e incluso ya estando en un servicio oncológico se le brinde a la paciente el tratamiento quirúrgico correcto. Con este estudio concordamos con Povolotskay33 quien en su reciente estudio demostró que la medición de CA 125 preoperatorio en mujeres con cáncer de endometrio es una prueba relativamente económica, reproducible y objetiva que proporciona información valiosa sobre el riesgo de enfermedad metastásica y la probabilidad general de supervivencia a largo plazo, es decir que los pacientes con baja probabilidad de enfermedad metastásica y/o ganglionar y más aún si son portadoras de comorbilidades significativas pudieran beneficiarse al evitar un procedimiento de estadificación completo y prolongado.33-35 La debilidad de este estudio es que es retrospectivo con una serie de 175 pacientes sin embargo fue estricto en los criterios de inclusión y exclusión permitiendo trabajar con la muestra de pacientes reportados. Estos resultados concuerdan con series reportadas por Hsieh36 en su estudio de 124 pacientes, quién informó que el mejor valor de corte del nivel de CA 125 para metástasis ganglionares es 40 UI/ml con sensibilidad y especificidad de 77.8% y 81.0% respectivamente, estos resultados contrastan con lo reportado por Peter37 quien reportó en su estudio que el valor de corte de los niveles 26 preoperatorios séricos de CA 125 para lametástasis ganglionar se determinó en 40 UI/ml pero con una sensibilidad y especificidad para detectar metástasis en los ganglios linfáticos del 72% y 83%, respectivamente.37 Sin embargo ambos estudios concuerdan con nuestros resultados ya que se evidencia una concordancia preoperatoria de CA 125 elevado (> 41 UI/ml) con factores adversos como tamaño tumoral con p significativa (p = 0.016), con invasión miometrial profunda (p = 0.008) y con presencia de invasión linfovascular (p = 0.008) en la pieza de patología. No se debe restar la importancia que tiene el seleccionar estrictamente a las pacientes que ameritarán linfadenectomía en un transoperatorio ya que los "Criterios de la Clínica Mayo" se han implementado en diversos centros oncológicos, de acuerdo a Mariani 38 et al, quién dio a conocer que existe un subconjunto de pacientes con cáncer de endometrio con características favorables que incluye tres características de bajo riesgo: tamaño del tumor ≤ 2 cm, tumores de grado 1 o 2 y profundidad de invasión ≤ 50%. En su estudio, demostró un 5% de riesgo de metástasis ganglionar y un 97% de supervivencia específica para cáncer en éste grupo de pacientes de bajo riesgo.38 Un reciente estudio prospectivo de la clínica Mayo correlacionó el tamaño del tumor, el grado y la profundidad de la invasión al miometrio con metástasis ganglionares en 422 pacientes consecutivos sometidos a estadificación quirúrgica formal de rutina.39 Así entonces fortalecemos nuestros resultados, uniendo la potencial utilidad de la medición sérica preoperatoria de CA 125 para detectar factores pronósticos adversos en las pacientes con cáncer de endometrio demostrada en éste estudio con la utilidad de los criterios de la Clínica Mayo empleados en el transoperatorio del Servicio de Oncología Ginecológica de nuestra Unidad y éstas herramientas nos permitirá un manejo preoperatorio más selectivo y tratamiento oportuno transoperatorio de pacientes con cáncer de endometrio mexicanas. 27 Conclusión Existe una correlación estadísticamente significativa de los niveles séricos preoperatorios de CA 125 con factores pronósticos adversos en pacientes con cáncer de endometrio. Un nivel preoperatorio de CA 125 > 41 UI/ml puede predecir con fiabilidad la presencia de mayor tamaño tumoral, presencia de invasión miometrial profunda e invasión linfovascular, como factores pronósticos adversos en cáncer de endometrio y proporciona información adicional en la evaluación preoperatoria de éstas pacientes. Por lo tanto, el CA 125 sérico preoperatorio es una herramienta clínica útil para predecir el pronóstico y planificar un tratamiento óptimo individualizado en pacientes con cáncer de endometrio en mujeres mexicanas. 28 Bibliografía 1. Cook LS, Nelson HE, Cockburn M, et al. Comorbidities and endometrial cancer survival in Hispanics and non-Hispanic whites. Cancer Causes Control 2013;24(1):61-69. 2. Colombo N, Creutzberg CF. ESMO–ESGO–ESTRO consensus conference on endometrial cancer: Diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncol 2016;27(1):16-41 3. Creasman WT, Morrow CP, Brian NT, et al. 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Frecuencia por grupo de edad Grupo de edad (años) Frecuencia Porcentaje (%) < 30 3 1.7 31 - 35 6 3.4 36 - 40 7 4.0 41 - 45 7 4.0 46 - 50 22 12.6 51 - 55 21 12.0 56 - 60 24 13.7 61 - 65 28 16.0 66 - 70 29 16.6 71 - 75 15 8.6 76 - 80 8 4.6 > 81 5 2.9 Total 175 100 32 Tabla 2. Características histopatológicas del tumor de cáncer de endometrio. Frecuencia Porcentaje (%) Tipo histológico Endometrioide 138 78.9 Seroso papilar 18 10.3 Mixto 15 8.6 Células claras 2 1.1 Otros 2 1.1 Total 175 100 Grado histológico 1 58 33.2 2 76 43.4 3 41 23.4 Total 175 100 Tamaño patológico (mm) 0-20 43 24.6 21-40 64 36.5 41-60 35 20.0 > 60 33 18.9 Total 175 100 Invasión miometrial < 50% 113 64.6 > 50% 62 35.4 Total 175 100 Invasión linfovascular Presente 62 35.4 Ausente 113 64.6 Total 175 100 Extensión a endocervix Presente 29 16.6 Ausente 146 83.4 Total 175 100 Ganglios positivos Presente 19 10.9 Ausente 156 89.1 Total 175 100 33 Tabla 3. Relación de CA 125 y características histopatológicas de cáncer de endometrio CA 125 <40 UI/ ml n (%) > 41 UI/ml n (%) Total n (%) p Tipo histológico 0.441 Endometrioide 110 (79.7) 28 (75.6) 138 (78.9) Mixto 13 (9.4) 2 (5.4) 15 (8.6) Seroso papilar 12 (8.6) 6 (16.2) 18 (10.3) Células claras 2 (1.4) 0 (0.0) 2 (1.1) Otros 1 (0.7) 1 (2.7) 2 (1.1) Total 138 (78.9) 37 (21.1) 175 (100) Grado histológico 0.256 1 49 (35.5) 9 (24.3) 58 (33.1) 2 60 (43.5) 16 (43.2) 76 (43.5) 3 29 (21.0) 12 (32.4) 41 (23.4) Total 138 (78.9) 37 (21.1) 175 (100) Tamaño patológico (mm) < 0.016 0-20 37 (26.8) 6 (16.2) 43 (24.6) 21-40 55 (39.9) 9 (24.3) 64 (36.5) 41-60 26 (18.8) 9 (24.3) 35 (20.0) > 60 20 (14.5) 13 (35.1) 33 (18.9) Total 138 (78.9) 37 (21.1) 175 (100) Invasión miometrial < 0.008 < 50% 96 (69.6) 17 (46) 113 (64.6) > 50% 42 (30.4) 20 (54) 62 (35.4) Total 138 (78.9) 37 (21.1) 175 (100) Invasión linfovascular < 0.008 Presente 42 (30.4) 20 (54) 62 (35.4) Ausente 96 (69.6) 17 (46) 113 (64.6) Total 138 (78.9) 37 (21.1) 175 (100) Extensión a endocervix 0.352 Presente 21 (15.2) 8 (21.6) 29 (16.6) Ausente 117 (84.8) 29 (78.4) 146 (83.4) Total 138 (78.9) 37 (21.1) 175 (100) Ganglios positivos 0.238 Presente 13 (9.4) 6 (16.2) 19 (10.9) Ausente 125 (90.6) 31 (83.8) 156 (89.1) Total 138 (78.9) 37 (21.1) 175 (100) 34 Anexos Dire c>:: ión de P,esh eiones Méd i~ ~s u.,,.; , 'o ~"".<ió , )" ..... ><'" ; P<1<I "" ce ~ I.o< ~ ;.o'c,""",,, :le '" .' ''g .. :'''' '" ,. "" Dict~mon de A~toriz~do (ID IMSS Cm " " ,, ' "" 1'-,'., '"" 1" , ; ,n , - _" ",<.0 '''' " ,<, ,,, ,..,.. ,,, ..eYO," " ", lO ' ''' 1l <1 ". . ' . " • • "', CO" "1 ' OR. VICTOR A LBERTO OLGUIN CRUnS P RESf~Tf CO~CORDANCIA Of ~rvELES SERICOS PR~OP~RATOR¡OS DE CA 125 CON PACTOR~S P RONÓSTICOS AOV . RSOS ~ N PACI ENTES CON CÁ~CER Of ENOOMETRIO c u~ ,,, ,,,,,toó. con, i :l .,. ci im~" ~st. Co ",H Lo:.1 de h¡o<tga rjo r V h,. e n jrw~ >li-;J'dó " , n s.lud , d. """,do co n 1M ro,o"", n ~,,:.,~e , d e >us in,~ ~ .. 1to< l' do üs "" "' 0' "', CJ", o l~ , c " l. "o lido o ..... l~~DI6~ i c. V lo. m quü_nto, , . IÓld ) de in ~e' t .. ~ ,i6n , For lo q 'J~ . 1 d """ --e n "" A U T O B IZA P O con e l no.me ro ~ e re g"l ru 'n' \~l" ", o~ l ' AnoNTAM[~ no ~ I~ ' DR.( A). OSCARM RE O ALVAREZ " ... , .. ... . ,~ ' .' .,,_><'00_1] P", <¡,je~t e 001 C ~~ " é , ,,,,1 C ~ " ". , Ig oció),' b " e n -" ' 0> 1 ¡¡ "dó n o r 5<l ud \0 _ 3606 IMSS - Portada Índice Resumen Texto Conclusión Bibliografía
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