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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACION SECRETARIA DE SALUD INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIA “Características clínicas y epidemiológicas del paciente pediátrico con resultado microbiológico de bacterias resistentes a carbapemens en un hospital pediátrico de tercer nivel” TRABAJO DE INVESTIGACIÓN QUE PRESENTA: DRA LAURA MARTINEZ CORDOURIER PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALIDAD EN: PEDIATRIA Tutor: Dra. Hilda Guadalupe Hernández Orozco Asesores Metodológicos: Dra. Patricia Cravioto Quintana Fis.Mat. Fernando Galván Castillo Ciudad de México 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 “Características clínicas y epidemiológicas del paciente pediátrico con resultado microbiológico de bacterias resistentes a carbapemens en un hospital pediátrico de tercer nivel” ______________________________ DR. ALEJANDRO SERRANO SIERRA PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACIÓN EN PEDIATRÍA ______________________________ DR. JOSÉ NICÓLAS REYNÉS MANZUR DIRECTOR DE ENSEÑANZA ______________________________ DR. MANUEL ENRIQUE FLORES LANDERO JEFE DEL DEPARTAMENTO DE PRE Y POSGRADO ______________________________ DRA. HILDA GUADALAUPE HERNÁNDEZ OROZCO TUTOR DE TESIS ___________________________________ DRA. PATRICIA CRAVIOTO QUINTANA ASESORA METODOLÓGICA ______________________________ FIS. MAT. FERNANDO GALVÁN CASTILLO CO-ASESOR METODOLÓGICO 3 AGRADECIMIENTOS A las grandes personas que Dios puso en mi camino para apoyarme y motivarme en cada etapa del proceso. A mi familia por el apoyo incondicional. 4 ÍNDICE Resumen 6 1. Marco teórico 8 Introducción 8 Definición y Generalidades de Carbapenémicos 8 Epidemiología 9 Mecanismo de Acción de Carbapenémicos 11 Metabolismo y Farmacocinética de Carbapenémicos 11 Efectos Adversos 12 Tipos de resistencia 12 Tipos de Carbapenemasa 13 Impacto Clínico 14 Opciones Terapéuticas y de Manejo 15 2. Planteamiento del problema 16 3. Justificación 16 4. Objetivos 16 4.1. Objetivo General 16 4.2. Objetivos Específicos 17 5. Material y Método 17 Clasificación de la Investigación 17 Población de estudio 17 Criterios de inclusión 17 Criterios de eliminación 17 Variables de estudio 17 6. Tamaño de la muestra 21 Ubicación del estudio y Desarrollo 21 Análisis estadístico e interpretación de los datos 21 7. Resultados 22 8. Discusión 32 9. Conclusión 34 5 10. Referencias bibliográficas 35 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Prevalencia de resistencia a imipenem y meropenem en brotes nosocomiales de P. aeruginosa reportadas en 2010 en el estudio de vigilancia de la OPS 10 ÍNDICE DE CUADROS Cuadro 1. Pacientes con reporte de resistencia a carbapenems por grupos de edad. 22 Cuadro 2. Comorbilidad en los pacientes con reporte de resistencia a carbapenems. 23 Cuadro 3. Uso de antibióticos en los pacientes con reporte de resistencia a carbapenems. 24 Cuadro 4. Cultivos realizados a pacientes con reporte de resistencia a carbapenems y resultados positivos para microorganismos sin determinar resistencia. 25 Cuadro 5. Frecuencia de tipos de cultivo con reporte de resistencia a carbapenems. 26 Cuadro 6. Frecuencia de microorganismos resistentes a carbapenems. 27 Cuadro 7. Frecuencia de microorganismos resistentes a carbapenems por tipo de cultivo. 27 Cuadro 8. Frecuencia de antecedente de infecciones asociadas a la atención de la salud en los pacientes con reporte de microorganismos resistentes a carbapenems 31 ÍNDICE DE GRÁFICAS Gráfica 1. Pacientes con reporte de resistencia a carbapenems por género. 22 Gráfica 2. Tipo de tratamiento antimicrobiano en pacientes con reporte de bacteriología para microorganismos resistentes a carbapenems. 29 Gráfica 3. Desenlace de pacientes con reporte de bacteriología para microorganismos resistentes a carbapenems. 30 Gráfica 4. Estancia hospitalaria de pacientes con reporte de microorganismos resistentes a carbapenems por laboratorio de bacteriología. 32 6 TÍTULO: “Características clínicas y epidemiológicas del paciente pediátrico con resultado microbiológico de bacterias resistentes a carbapemens en un hospital pediátrico de tercer nivel” RESUMEN Antecedentes: Las bacterias Gram-negativas extensamente resistentes (Enterobacterias Pseudomonas spp. y Acinetobacter spp.), son patógenos responsables de numerosas infecciones y brotes en instalaciones clínicas, lo que representa una causa importante de morbilidad y mortalidad. Tales bacterias presentan con frecuencia resistencia a β- lactámicos y otros antibióticos (quinolonas y aminoglucósidos) y representan una amenaza para la salud pública y un reto terapéutico. La infección por patógenos con resistencia antimicrobiana a Carbapenémicos es un problema de salud cada vez con mayor frecuencia en la población pediátrica, con un aumento en la morbilidad, mortalidad y aumento en los costos de la atención médica. Es de nuestro interés conocer las características clínicas de pacientes con infecciones por bacterias resistentes a carbapenemasas, así como los factores de riesgo que presentaron, para generar información que aumente el conocimiento y poder otorgar un mejor manejo a estos pacientes. Justificación: La prevalencia de patógenos bacterianos Gram negativos resistentes a carbapenémicos ha aumentado drásticamente durante las últimas décadas, debido a la adquisición de nuevos mecanismos de resistencia, atribuidos en gran medida al uso generalizado de esos antimicrobianos. Su presencia se ha asociado con resultados clínicos y económicos adversos, incluyendo el aumento de la mortalidad, el aumento de la duración de la estancia hospitalaria, el retraso en la instauración de una terapia eficaz, la disminución del estado funcional en el alta y el aumento del costo de la atención de la salud por ello es importante describir las características clínicas y factores que presentan los casos de infección por bacterias productoras de carbapenemasas. Objetivo: Describir las características clínicas y epidemiológicas del paciente pediátrico con resultados microbiológicos de bacterias productoras de carbapemenasas, del 1 de enero del 2016 al 31 de junio de 2017 del Instituto Nacional de Pediatría. Metodología: El tipo de estudio realizado correspondió a un estudio observacional, retrospectivo, descriptivo. Se analizaron un total de 105 expedientes del periodo comprendido entre el 1 de enero del 2016 al 31 de septiembre de 2017 en el Instituto Nacional de Pediatría, de los cuales se extrajeron datos para realizar la base de datos inicialmente en el programa Excel 2016 y posteriormente se exportóal programa IBM SPSS Statistics 21, en el cual se realizó un análisis de estadística descriptiva con la generación de gráficos y tablas para ejemplificar los resultados. Resultados: laboratorio de bacteriología. En esta población la edad promedio fue de 6 años 1 mes, con predominancia del sexo masculino con 59% de los casos. La comorbilidad más frecuente fue el cursar con un estado postquirúrgico inmediato. S 7 encontró que el 89.7% de los pacientes se encontraban recibiendo antibióticos IV siendo los más utilizados los correspondientes al grupo de los glucopéptidos y carbapenémicos. En cuanto al origen o foco de la infección actual con que cursaban los pacientes, se tuvieron 11 probables focos, siendo el sistema respiratorio al que con mayor frecuencia se atribuyeron las infecciones. De los cultivos tomados en búsqueda de agentes causales, los más frecuentemente tomados fueron hemocultivos tanto periférico como central, y se encontró que la secreción bronquial fue la mayor muestra en la que se identificaron microorganismos. De las bacterias aisladas se encontraron 11 cepas distintas, siendo Pseudomonas aeruginosa la de mayor prevalencia en 68.1%. En el presente trabajo, se analiza también el antecedente de Infecciones Intrahospitalarias y se encontró que 30 pacientes presentaron algún tipo de infección. Las infecciones del torrente sanguíneo ocuparon el primer lugar 41.9%, seguida de la neumonía 16.1% Finalmente se hizo el análisis de la duración de cada uno de los internamientos de pacientes hospitalizados, tomando en cuenta los días en áreas críticas. Encontrando que el internamiento más breve fue por 2 días y el más prolongado por 338 días, con una media de 82.3 días. En cuanto a los días de internamiento en la UTIP/UTIC el periodo más breve fue de 2 días y el más prolongado de 177 días, con una media de 34.8 días. Conclusiones: Se observó correlación con otros autores, de la presencia de factores de riesgo que presentan los pacientes en los que se identifican bacterias con resistencia a carbapenems. Sin embargo, aún falta analizar el tipo de asociación que existe entre la aparición de este tipo de infecciones y de bacterias con otras variables propias del paciente, como son el estado de nutrición, que tipo de cirugías fueron realizadas, entre otros. Debido al largo tiempo de hospitalización observado, se propone buscar estrategias de prevención para reducir el periodo de hospitalización y así evitar la adquisición de infecciones intrahospitalarias asociadas al cuidado de la salud. 8 1. MARCO TEORICO Y ANTECEDENTES INTRODUCCIÓN Con mucho, el tipo de antibacterianos más comúnmente utilizados en niños incluye a los beta-lactámicos, que representan casi las tres cuartas partes de todo uso antibacteriano. A finales de la década de 1960, cuando las bacterias β-lactamasas surgieron y amenazaron el uso de la penicilina, la búsqueda de inhibidores de laβ -lactamasa comenzó en serio. El descubrimiento de un lactámico (por ejemplo, carbapenem) con propiedades inhibidoras de PBP y beta - lactamasa fue un avance importante en la terapéutica de enfermedades infecciosas. Desde un punto de vista práctico una bacteria es sensible a un antibiótico, cuando el antibiótico es eficaz frente a ella y podemos esperar la curación de la infección; por el contrario, es resistente cuando su crecimiento sólo puede ser inhibido a concentraciones superiores a las que el fármaco puede alcanzar en el lugar de la infección. De los muchos cientos de diferentes β-lactámicos, los carbapenémicos poseen el espectro más amplio de actividad y mayor potencia contra las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. Como resultado, a menudo se usan como "agentes de última línea" o "antibióticos de último recurso" cuando los pacientes con infecciones se enferman gravemente o se sospecha que albergan bacterias resistentes3. La producción de β- lactamasas se considera como el mecanismo más importante de resistencia a β- lactámicos en bacterias gramnegativas. Las Enterobacterias resistentes a carbapenémicos (ERC) siguen evolucionando, lo que representa una amenaza cada vez mayor para los pacientes de todas las edades. Los mecanismos de resistencia a carbapenémicos son variables, y la amplitud de elementos genéticos móviles (MGEs) en genes de Enterobacterias- Carbapenemasas y otros mecanismos de resistencia a los antibióticos, así como los determinantes de virulencia, continúan expandiéndose. El reconocimiento temprano de esta amenaza mundial de salud pública a través de la caracterización molecular, estudios epidemiológicos y vigilancia puede permitir enfoques oportunos en la prevención. Las medidas de control de la infección, la educación y la capacitación, así como las intervenciones dirigidas a controlar factores de riesgo relacionados con la salud para la colonización y / o la infección, así como la evaluación proactiva de los reservorios emergentes de la comunidad, pueden ayudar a frustrar la rápida propagación de estos patógenos verdaderamente amenazadores. DEFINICIÓN Y GENERALIDADES DE CARBAPENÉMICOS El término carbapenem se define como la lactama de anillo condensado 4: 5 de penicilinas con un doble enlace entre C-2 y C-3 pero con la sustitución de carbono por azufre en C-13. El desarrollo de los carbapenémicos inicia en 1976 cuando Alberts- Shonberg y colaboradores descubren la estructura de la tienamicina, producto del metabolismo del microorganismo Streptomycescattleya. El primer carbapenem fue desarrollado y aprobado para el uso en 1985 en respuesta a la preocupación creciente de la resistencia, especialmente entre barras de Gram- negativas, se trata de Imipenem para su uso en humanos, pero tiene la desventaja en 9 que este compuesto es susceptible a la actividad hidrolítica de la enzima renal dehidropeptidasa 1 (DHP-1). Posteriormente, en 1996 la FDA autoriza el uso inyectable del Meropenem, una potente droga contra un amplio rango de bacterias gram negativas, gram positivas y altamente estable ante la acción de la DHP-1. Otro carbapenémico comercializado es el Ertapenem. Su uso clínico inicia en 2001 y se caracteriza por ser altamente efectivo contra bacterias gram negativas productoras de β-lactamasas de espectro extendido y de altos niveles de la enzima AmpC15. La resistencia de bacterias gram negativas principalmente, es el resultado de la diseminación de enzimas beta-lactamasas capaces de inactivar la mayoría de las penicilinas y cefalosporinas. Entre los tipos más interesantes de beta-lactamasas que emergen en los últimos años están las carbapenemasas. Basándose en la clasificación molecular de Ambler, las carbapenemasas se dividen en serina-β-lactamasas de clase A, metalo-β-lactamasas de clase B y serina-β-lactamasas de clase D. EPIDEMIOLOGÍA Numerosos estudios que evaluaron el resultado de las infecciones causadas por patógenos bacterianos gram negativos de alta resistencia han informado que estas infecciones son causas importantes de morbilidad y mortalidad entre el 40 y el 50%. Las enterobacterias productoras de carbapenemasa (CPE) causan infecciones graves en pacientes debilitados e inmunocomprometidos, en asociación con estadías hospitalarias prolongadas y tasas de mortalidad aumentadas, que oscilan entre el 24% y el 70%, dependiendo de la población del estudio 4. La prevalencia de CPE, principalmente de K. pneumoniae, en varias instituciones en áreas endémicas puede variar entre 20 y 40%. Inicialmente, las CPE parecían causar infecciones adquiridas en el hospital, principalmente en pacientes de la UCI. Más recientemente, sin embargo, se han difundido en diferentes entornos de atención de salud, incluidos los centros de atención a largo plazo (LTCF)4. Investigadores de Israel han demostrado que el mal estado clínico del huésped, el tratamiento antibiótico previo y la estanciaen la UCI son factores de riesgo independientes para la colonización o infección con K. pneumoniae resistente a carbapenémicos. Otros factores que se han asociado con CPE incluyen el trasplante de órganos sólidos o células madre, la presencia de un catéter biliar, múltiples dispositivos invasivos, cirugía previa y la presencia de heridas4. Dado que los miembros de las Enterobacterias forman parte de la flora intestinal humana, una vez que el CPE coloniza el tracto intestinal, su presencia puede persistir durante mucho tiempo. Basándose en una experiencia limitada, parece que la colonización con CPE es prolongada y dura al menos varios meses. Una duración prolongada de la colonización significa un reservorio más grande de pacientes colonizados, que ejercen más presión de colonización, lo que a su vez dará como resultado tasas más altas de transmisión de paciente a paciente. La transmisión cruzada CPE ocurre más eficientemente en entornos de atención de la salud donde las prácticas de control de infección son pobres. Las CPE parecen tener un alto potencial de propagación no sólo de paciente a paciente dentro de un centro de salud, sino también a través de "ciclado" de pacientes entre instituciones en la misma región y / o fronteras de países de alta a baja prevalencia4. Recientemente, un estudio latinoamericano de pacientes con infecciones del torrente sanguíneo debido a Enterobacterias determinó que la infección por Enterobacterias 10 productoras de carbapenemasas (53/255 episodios, 21%) es un predictor de mortalidad independiente (odds ratio ajustado 4; intervalo de confianza del 95% 1.7-9.5; p = 0,002) 5. Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii son causas importantes de infecciones adquiridas en hospitales, especialmente en las unidades de cuidados intensivos (UCI). La prevalencia de estos patógenos es particularmente preocupante en América Latina, como lo demuestran los resultados del estudio Extended Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC II). De los 719 pacientes positivos al cultivo que participaron en el brazo de América Latina, las prevalencias puntuales de infecciones por P. aeruginosa y A. baumannii fueron 26% y 14%, respectivamente, tasas mucho más altas que las prevalencias puntuales en Europa Occidental (17% y 6%) y Norteamérica (13% y 4%)17. La prevalencia actual de la resistencia a carbapenémicos en la región es muy alta, hasta 66% para P. aeruginosa (Figura 1) e incluso más alta para A. baumannii, con tasas de resistencia tan altas como 90%. La principal razón para aumentar la prevalencia en América Latina es probablemente la transmisión de paciente a paciente, lo que no sólo causa brotes locales, sino también una diseminación insidiosa dentro de los hospitales. La circulación continua de más cepas epidémicas y endémicas impulsa el uso de antibióticos de última línea, especialmente carbapenémicos, así como más presión de selección para la resistencia a carbapenémicos. Un tema específico en la región de América Latina es el origen y la extensión del gen que codifica la SPM en P. aeruginosa de Brasil. Un factor importante que facilita la diseminación de estas bacterias resistentes son las malas prácticas de control de la infección, principalmente en los hospitales, como se demostró en varios estudios sobre brotes en Brasil. Sin embargo, la pérdida de poros y los mecanismos de eflujo se describen con poca frecuencia o no en los aislamientos latinoamericanos. No se conoce la prevalencia de estos mecanismos de resistencia en aislamientos con y sin producción de carbapenemasa. Dada esta falta de información, es más apropiado describir la presencia de carbapenemasa en estos aislamientos que atribuir la resistencia al carbapenem a las propias carbapenemasas17. 11 Figura1. Prevalencia de resistencia a imipenema y meropenemb en brotes nosocomiales de Pseudomonas aeruginosa reportadas en 2010 en el estudio de vigilancia de la Organización Panamericana de la Salud (Pan American Healthorganization, 2010). y rango de tasas de resistencia a imipenemc y meropenemd reportados en estudios de vigilancia y cohorte (datos recogidos en América Latina desde 2005). †Para este país, los datos del informe de la OPS 2009 se dan porque los datos no fueron proporcionados en el informe de 2010. ‡En este país, la tasa de susceptibilidad reducida (inversa de la tasa de susceptibilidad) se da porque los datos de resistencia no estaban disponibles. MECANISMO DE ACCIÓN DE CARBAPENÉMICOS Los carbapenémicos al igual que los demás β-lactámicos muestran una elevada afinidad por las diferentes enzimas que participan en el ensamblaje del peptidoglucano, estructura esencial en la pared celular de las bacterias. Estas enzimas se denominan como PBPs (penicillinbindingprotein, por sus siglas en inglés) y según su función se clasifican en transglicosilasas, transpeptidasas y carboxipeptidasas. Cada antibiótico β-lactámico presenta una afinidad diferente por cada PBP. Se conoce que en bacterias Gram negativas los carbapenémicos muestran una elevada afinidad por PBPs de alto peso molecular y la diferencia de esta afinidad es lo que determina la capacidad antimicrobiana de cada carbapenémico. Para que el carbapenémico pueda ejercer su función debe llegar a su sitio blanco. En el caso de las bacterias gram positivas las cuales no presentan membrana externa es fácil. Sin embargo, en las bacterias gram negativas debe primero atravesar la membrana externa a través de porinas inespecíficas denominadas OMPs (outermembraneprotein, por sus siglas en inglés). Una vez en el sitio son capaces de inhibir la síntesis de la pared celular durante la transpeptidación, ya que al unirse a residuos de serina que forman parte de las PBPs impiden que la pared bacteriana se ensamble adecuadamente dando como resultado el debilitamiento de ésta y en última instancia la lisis de la célula bacteriana. Su capacidad antimicrobiana depende de la estructura y tiempo de acción de cada carbapenémico. Estas condiciones hacen que su acción ante las diferentes bacterias sea diferente, se ha descrito que en P. aeruginosa el Imipenem es menos bactericida que el Meropenem o Doripenem, o en Listeria monocytogenes Meropenem y Ertapenem se comportan como bacteriostáticos. METABOLISMO Y FARMACOCINÉTICA DE CARBAPENÉMICOS Los carbapenémicos son medicamentos que no se absorben por vía oral, por lo que deben ser administrados parenteralmente. Su unión a proteínas plasmáticas es débil en el caso del Imipenem y Meropenem y fuerte con elDoripenem y Ertapenem. Tienen buena distribución corporal, sobre todo a nivel del Sistema Nervioso Central, Peritoneo y Riñón. Se excretan principalmente por la orina y poco por la bilis y heces fecales, de ahí su pobre efecto sobre la flora intestinal. Su vida media varía desde una hora para el Imipenem hasta 24 horas para el Ertapenem. Como para el restode los β-lactámicos, su acción es dependiente del tiempo de permanencia por encima de la concentración mínima inhibitoria, pero a diferencia de otros poseen un efecto post-antibiótico prolongado frente a bacilos gram negativos, lo que determina que el intervalo entre dosis sea de seis a ocho horas, mucho más largo que su vida media10. 12 EFECTOS ADVERSOS El perfil de toxicidad es similar salvo en el Sistema Nervioso Central. Las reacciones adversas más habituales son náuseas, cefaleas, diarrea, vómitos, flebitis, exantema y prurito. La toxicidad neurológica, aunque rara, es más frecuente tras la administración de Imipenem/Cilastatina. La aparición de convulsiones con Meropenem, Ertapenem y Doripenem es escasa y similara la que se observa con otros antimicrobianos. Se han descrito alteraciones hematológicas como leucopenia, prueba de Coombs positiva, eosinofilia o trombocitosis y bioquímicas como incrementos moderados y transitorios de transaminasas o fosfatasa alcalina. Hay alergenicidad cruzada entre los carbapenémicos, penicilinasy cefalosporinas por lo que su empleo está contraindicado en pacientes con reacciones alérgicas ante alguno de estos antimicrobianos. En el caso del Doripenem otros efectos adversos comunicados durante la fase de post comercialización son Necrólisis Epidérmica Tóxica y Síndrome de Steven-Johnson. No se han realizado estudios en embarazadas, por lo que no está indicado su uso durante este período, a menos que el beneficio supere los posibles riesgos para el feto o que no haya otra alternativa terapéutica. Se excretan por la leche materna, por lo que se aconseja suspender la lactancia cuando se precise su uso clínico16. TIPOS DE RESISTENCIA La prevalencia de patógenos bacterianos Gram negativos resistentes a carbapenem (CRGN) ha aumentado drásticamente durante las últimas décadas, debido a la adquisición de nuevos mecanismos de resistencia, atribuidos en gran medida al uso generalizado de esos antimicrobianos1. En los Estados Unidos, el primer organismo que produce una enzima tipo KPC fue identificado en 1996 en Carolina del Norte y ahora se ha extendido a 48 estados y el Distrito de Columbia de acuerdo con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Los datos sobre la prevalencia de CRE en pacientes pediátricos son limitados. La resistencia a los antimicrobianos puede considerarse desde un doble punto de vista: el biológico y el clínico. La secuenciación de los genomas completos de decenas de bacterias ha hecho ver que, probablemente, todos los microorganismos poseen algún grado de resistencia natural a uno o más grupos de antimicrobianos, ya sea porque hay genes que codifican mecanismos de resistencia de mayor o menor eficacia o porque no hay la de diana de acción de ciertos antibióticos. Las bacterias adquieren resistencia a los antimicrobianos por 2 procesos con diferente base genética: aparición de mutacionesy adquisición de genes de resistencia. Aparición de mutaciones: Las mutaciones aparecen espontáneamente por errores nocorregidos en la replicación del ADN bacteriano. Si se toma un valor medio, este proceso ocurre para cada gen en aproximadamente uno de cada 108 microorganismos de una determinada población bacteriana. Adquisición de genes de resistencia: Una bacteria inicialmente sensible puede adquirir genes de resistencia exógenos por 3 procesos: transformación, conjugación o transducción. De los 3, el más importante, por su frecuencia y por las consecuencias clínicas que ocasiona, es la conjugación, que está medida por fragmentos de ADN extracromosómico denominados plásmidos. Los 13 plásmidos son moléculas de ADN circular (habitualmente), que no se pueden replicar de forma autónoma pues requieren proteínas de origen cromosómico para ello. los genes plasmídicos pueden diseminarse a otros elementos genéticos o integrarse en el cromosoma bacteriano, asegurando así una mayor estabilidad10. Las definiciones de resistencia se clasifican según el número y la clase de antibióticos afectados. La multirresistencia (MultipleDrugResistance, MDR) se define como la ausencia de sensibilidad a, por lo menos, un fármaco en tres o más de las categorías de antibióticos; la resistencia extrema (ExtensivelyDrug-Resistant, XDR) se refiere a la ausencia de sensibilidad a, por lo menos, un agente en todas las categorías de antimicrobianos excepto en dos de ellas o menos, y la resistencia a todos los antimicrobianos se define como resistencia a todas las categorías de antibióticos. En términos generales, los principales mecanismos de resistencia a antibióticos en Gram negativos son: 1) modificación y desactivación del antibiótico por hidrólisis mediada por enzimas; 2) disminución de la permeabilidad del antibiótico a través de la membrana externa debido a la disminución en la expresión de porinas; 3) aumento de la expulsión del antibiótico mediada por la activación de las bombas de flujo, y 4) modificación o mutación del sitio blanco del antibiótico10. Las combinaciones de estos mecanismos pueden causar altos niveles de resistencia a carbapenémicos en ciertas especies bacterianas, tales como Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, y A. baumannii3. TIPOS DE CARBAPENEMASAS Los carbapenémicos son la principal opción de la terapia para el tratamiento de infecciones graves y potencialmente mortales causadas por Enterobacterias que producen beta-lactamasas de espectro extendido. Si las Enterobacterias son resistentes a una de las cefalosporinas de espectro extendido, significa que son terapéuticamente resistentes a todas las cefalosporinas, aunque la sensibilidad antimicrobiana esté indicada en los resultados de las pruebas de laboratorio. Además, muchas Enterobacterias productoras de ESBL son también resistentes a otros agentes antimicrobianos tales como aminoglucósidos, trimetoprima y quinolonas lo que plantea un serio problema de manejo de antibióticos, ya que los genes para la producción de ESBL se transfieren fácilmente a través de plásmidos. Las carbaminasas se clasifican por sus estructuras moleculares y pertenecen a 3 clases de β-lactamasas: clase A, B y D del sistema de clasificación de Ambler. Las 14 carbapenemasas de clase A y D requieren serina en su sitio activo, mientras que las metalo-β-lactamasas (MBL) requieren zinc para la hidrólisis de β-lactama5. Los genes notables de la carbapenemasa de la clase A incluyen Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs), Giana (GES), imipenem resistente (IMI), no metalocarbapenemasa A (NMC A), Serratia marcescens enzyme (SME) y Serratia fonticola carbapenemase). De los cuales los KPC son los genes transmisibles de clase A más comunes que circulan en Enterobacterias en todo el mundo. Los KPC son capaces de hidrolizar todos los β-lactámicos, y las cepas que albergan blaKPC a menudo han adquirido resistencia a fluoroquinolonas, aminoglucósidos y trimetoprim-sulfametoxazol, creando Organismos multi drogo resistentes. Las bacterias productoras de KPC en los Estados Unidos, generalmente no surgieron como patógenos comunitarios. La mayoría de las infecciones de CRE son principalmente un problema para las instalaciones de pacientes hospitalizados. Las infecciones de CRE están asociadas con tasas de mortalidad tan altas como 40% -50%. Se sabe menos sobre la epidemiología de las infecciones Enterobacterias productoras de KPC en niños, sin embargo, factores similares han sido generalmente implicados. Un riesgo importante para la colonización de CRE parece residir en los hospitales de cuidados intensivos a largo plazo (LTACH), mediada en parte por la dispersión de facilidad en el momento de las transferencias de pacientes Un estudio de casos y controles recientemente publicado de pacientes LTACH encontró que los factores independientes asociados con CRE Colonización e infección en este contexto incluyeron trasplante de órganos sólidos y células madre, ventilación mecánica, incontinencia fecal y exposición en los 30 días anteriores a carbapenémicos, vancomicina y metronidazol. Siempre que se desarrolle un antibiótico y éste se utilice de manera racional o no, va a producir la manifestación de algún mecanismo de resistencia antimicrobiano y por lo tanto la aparición de cepas resistentes. Ante esta realidad junto con la falta de nuevas drogas disponibles, resulta urgente tener conocimiento de las cepas que circulan tanto en los Centros Hospitalarios como en la comunidad, y establecer junto con otros profesionales de la salud protocolos orientados al uso adecuado de los antibióticos que involucren entre otros aspectos el estado de salud del paciente, la cepa infectante y el sitio de infección 15. Hay carbapenemasas, especialmente en el grupo OXA, que tienen una débil actividad al hidrolizar los carbapenémicos, y es posible que aparezca resistencia cuando estas carbapenemasas se combinan con otros mecanismos de resistencia en el mismo aislado17. IMPACTO CLÍNICO Dado que los organismos gramnegativos extensamenteresistentes continúan su rápida propagación, la resistencia antimicrobiana es ahora una amenaza global. Incluso si la conciencia de su presencia está aumentando en muchas partes del mundo, la falta de medidas básicas de control de la infección y medidas de aislamiento y cohorte traen retrasos en la prevención y el diagnóstico. Además, los altos costos y el bajo rendimiento de un nuevo descubrimiento antimicrobiano llevaron a las compañías farmacéuticas a abandonar el proceso de producción. Las bacterias Gram-negativas, a saber, enterobacterias no fermentadoras tales como Pseudomonas spp. y Acinetobacter spp., son patógenos responsables de numerosas 15 infecciones y brotes en instalaciones clínicas, lo que representa una causa importante de morbilidad y mortalidad. Tales bacterias presentan con frecuencia resistencia a β- lactámicos y otros antibióticos (por ejemplo, quinolonas y aminoglucósidos) y por lo tanto representan una amenaza para la salud pública y un reto terapéutico5. Se ha informado que varios factores aumentan el riesgo de colonización e infección por EPC. Los factores de riesgo incluyen enfermedad subyacente grave, hospitalización prolongada, presencia de dispositivos médicos invasivos y uso de antibióticos. Las EPC se han asociado con resultados clínicos y económicos adversos, incluyendo el aumento de la mortalidad, el aumento de la duración de la estancia, el retraso en la institución de la terapia eficaz, la disminución del estado funcional en el alta y el aumento del costo de la atención de la salud2. Otros estudios no sólo deben investigar la presencia de carbapenemasas, sino que también deben buscar detectar deficiencias de poros y mecanismos de eflujo, con el fin de describir mejor e inferir el mecanismo de resistencia. Esto es especialmente crítico para P. aeruginosa, donde lascarbapenemasas se encuentran en una menor proporción de aislamientos en escenarios no epidémicos17. OPCIONES TERAPÉUTICAS Y DE MANEJO La posibilidad de utilizar carbapenémicos en la presencia de una carbapenemasa es un tema que aún no se ha respondido. Sin embargo, ante el desafío diario de la gestión de los pacientes críticos y la escasez de opciones terapéuticas alternativas, algunas de las cuales no han sido investigadas satisfactoriamente y / o cuya eficacia en ciertas situaciones sigue siendo cuestionable, el uso de un carbapenémico contra un organismo con una MIC de <4 o incluso <8ng / ml, utilizando un régimen de dosis alta / infusión prolongada y en combinación con otro agente activo, preferentemente gentamicina o colistina, parece razonable. El número de aislamientos de EPC que muestran resistencia a casi todos los agentes disponibles es preocupantemente alto en diversos entornos. Dado que la fosfomicina muestra buena actividad in vitro contra la mayoría de EPC, este agente podría ser seleccionado como terapia de rescate en situaciones donde las opciones terapéuticas son muy limitadas. Aunque la principal indicación de fosfomicina sigue siendo el tratamiento de la infección del tracto urinario inferior, algunos investigadores han incluido este fármaco en varios esquemas de combinación para tratar infecciones sistémicas causadas por ECP. Los datos disponibles, sin embargo, son demasiado limitados para permitir una hipótesis sólida en cuanto a su eficacia. Además, el potencial de la fosfomicina para seleccionar rápidamente mutantes resistentes durante la terapia es una cuestión de consideración4. La difusión rápida y mundial de una variedad de EPC refleja, en varias extensiones, una mayor presión de selección de antibióticos, el transporte de los genes de carbapenemasas adquiridos por unidades genéticas móviles y, probablemente, el potencial de propagación aumentado de clones específicos. Los brotes ocurren principalmente en entornos donde las prácticas de control de la infección son inadecuadas, lo que demuestra que queda mucho espacio para frenar la propagación de éstas4. 16 El uso racional de los antibióticos, las técnicas diagnósticas precisas y rápidas y la estricta observación de las medidas de higiene son necesarios para prevenir y controlar la adquisición y propagación de los genes que codifican las carbapenemasas. Sin embargo, la acción multidisciplinaria y el compromiso político son cruciales para abordar la resistencia a los antimicrobianos5. 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA (PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN) La infección por patógenos con resistencia antimicrobiana a Carbapenémicos es un problema de salud que está presentándose con mayor frecuencia en la población pediátrica, lo que ocasiona un aumento en la morbilidad, mortalidad y aumento en los costos de la atención médica. En el Instituto Nacional de Pediatría se ha presentado el primer caso de microorganismo productor de carbapemenasas identificado en 2016 por lo que aún no se cuenta con datos epidemiológicos sobre la prevalencia de infecciones por bacterias con resistencia a carbapenemasas y son pocos los pacientes estudiados que fueron afectados por estos microorganismos. Por lo que es de nuestro interés conocer las características clínicas de los pacientes con infecciones por bacterias probables productoras de carbapenemasas, así como los factores que presentaron, esto con la finalidad de generar información que permita aumentar el conocimiento de esta población y así poder otorgar un mejor manejo a estos pacientes. 3. JUSTIFICACIÓN La prevalencia de patógenos bacterianos Gram negativos resistentes a carbapenémicos ha aumentado drásticamente durante las últimas décadas, debido a la adquisición de nuevos mecanismos de resistencia, atribuidos en gran medida al uso generalizado de esos antimicrobianos. Su presencia se ha asociado con resultados clínicos y económicos adversos, incluyendo el aumento de la mortalidad, el aumento de la duración de la estancia hospitalaria, el retraso en la instauración de una terapia eficaz, la disminución del estado funcional en el alta y el aumento del costo de la atención de la salud por ello es importante describir las características clínicas y factores que presentan los casos de infección por bacterias productoras de carbapenemasas. ¿Cuál es la epidemiología y las características clínicas de los pacientes pediátricos con infecciones por bacterias productoras de carbapemenasas? 4 OBJETIVOS 4.1 OBJETIVO GENERAL Describir las características clínicas y epidemiológicas del paciente pediátrico con resultados microbiológicos de bacterias productoras de carbapemenasas, del 1 de enero del 2016 al 31 de junio de 2017 del Instituto Nacional de Pediatría. 17 4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS - Identificar la frecuencia de pacientes con resultados microbiológicos de bacterias productoras de carbapenemasas. - Describir la distribución por género y edad de la población en estudio. - Determinar características clínicas de los pacientes con resultados microbiológicos de bacterias productoras de carbapenemasas como antecedente en la población de estudio, distribución por órgano o sistema como foco de colonización o infección, coinfección con otras bacterias, desenlace del estado clínico del paciente. - Describir el agente etiológico más frecuentemente aislado en la población en estudio. - Identificar las comorbilidades y enfermedades concomitante presentes en la población de estudio. 5. MATERIALY MÉTODO CLASIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN: Se trata de un estudio observacional, retrospectivo, descriptivo y longitudinal. POBLACIÓN DE ESTUDIO: Expedientes de pacientes con reportes del laboratorio de bacteriología para cultivos de microorganismos productores de carbapemenasas del 1 de enero del 2016 al 31 de septiembre de 2017 en el Instituto Nacional de Pediatría. - CRITERIOS DE INCLUSIÓN: se incluyen los expedientes de pacientes reportados con cultivos para microorganismos productores de carbapemenasas por el laboratorio de bacteriología.- CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: se excluyen los expedientes de pacientes reportados con microorganismo productor de carbapemenasas que finalmente hayan sido descartados por el laboratorio de bacteriología - CRITERIOS DE ELIMINACIÓN: se eliminan los pacientes reportados con microorganismo productor de carbapemenasas que no se encontró la fuente de información. - VARIABLES DEL ESTUDIO: VARIABLE TIPO DEFINICIÓN OPERACIONAL UNIDAD DE MEDICIÓN Genero Nominal Agrupación de los seres vivos, según características que comparten entre ellos. Masculino, femenino Edad al momento de la infección Cuantitativa Referencia de tiempo transcurrido desde el nacimiento de un ser vivo. Años, meses Comorbilidades Nominal Coexistencia de dos o más enfermedades en un mismo individuo, 1. Ninguna 2. Neoplasia 18 generalmente relacionadas. 3. Inmunosupresión 4. Cardiopatía 5. Neumopatía 6. Patología neurológica 7. Malformaciones musculo esqueléticas 8. Patología genitourinaria 9. Síndromes genéticos 10. Estado postquirúrgico 11. Patología gastrointestinal 12. Patología hematológica 13. Malformación arteriovenosa 14. Prematurez Antecedente de infección sistémica Nominal Enfermedad de tipo infeccioso que afecta a todos los órganos y sistemas del organismo y que se extiende a través de la sangre o el sistema linfático. 1. Si 2. No Antecedente de uso de antibióticos IV Nominal Uso de antimicrobianos a través de una vía intravenosa ya sea central o periférica. 1. Ninguno 2. Carbapenémicos 3. Fluoroquinolonas 4. Aminoglucósidos 5. Glucopéptidos 6. Licosonamidas 7. Sulfonamidas 8. Cefalosporinas 9. Nitromidazol 10. Penicilinas 11. Macrólidos 12. Polimixina 13. Oxazolidona Sospecha de foco de infección actual Nominal Sitio anatómico del origen de una infección que ameritó la hospitalización actual. 1. Sistema digestivo 2. Sistema respiratorio 3. Sistema Nervioso Central 4. Piel y tejidos blandos, sitio quirúrgico 5. Sistema musculoesquelético y hueso 6. Sistema urogenital 7. Oído, Nariz y Garganta 8. Sepsis 9. Ninguno aparente 10. Catéter venoso central 11. Ocular 19 Cultivos Nominal Toma de una muestra de manera estéril para su siembra en un medio de cultivo para aislar y reproducir microorganismos. 1. Hemocultivo periférico 2. Urocultivo 3. Hemocultivo central 4. Cultivo de secreción de herida 5. Cultivo de secreción bronquial 6. Cultivo secreción intrabdominal 7. Cultivo secreción ótica 8. Coprocultivo 9. Cultivo de líquido peritoneal 10.Cultivo de secreción ocular 11.Cultivo de secreción nasofaríngea 12.Cultivo de líquido cefalorraquídeo 13.Cultivo de secreción vaginal 14.Cultivo de secreción de úlcera Aislamientos Nominal Identificación de un microorganismo por grupo 1. Bacteriano 2. Fúngico 3. Viral 4. Parásitos Microorganismo Nominal Identificación de un microorganismo especifico 1. Pseudomonas aeruginosa 2. Klebsiella pneumoniae 3. Escherichia coli 4. Enterobacter cloacae 5. Serratia marcescens 6. Stenotrophomonas maltophillia 7. Enterobacter aerogenes 8. Burkholderia cepacia 9. Citrobacter freundii 10. Providencia rettgeri Resultado de antibiograma Ordinal Identificación de sensibilidad y resistencia de las bacterias a múltiples antimicrobianos para establecer patrones de resistencia. 1. Sensible 2. Resistente Recibió tratamiento farmacológico especifico Nominal Recibir la administración de antibiótico específico para el microorganismo identificado en los medios de cultivo 1. Si 2. No 20 Tipo de terapia antimicrobiana Nominal Tipo de esquema farmacológico, utilizando uno o más agentes antimicrobianos 1. Monoterapia 2. Terapia combinada (2) 3. Terapia combinada (3) 4. Terapia combinada (4) 5. No recibió tratamiento 6. No especifica Desenlace de la infección inicial Nominal Refiere a la resolución del cuadro infeccioso actual 1. Resolución 2. Complicación 3. Defunción 4. Se desconoce Infecciones asociadas a la atención de la salud o intrahospitalarias Nominal La presencia de una o más patologías asociadas a las actividades relacionadas al cuidado de la salud, dentro de un centro hospitalario 1.Infeccion asociada a catéter 2. Neumonía (Neumonía asociada a ventilador, Neumonía no asociada a ventilador) 5. GEPI 6. Infección del torrente sanguíneo (sepsis, bacteriemia asociada a catéter, bacteriemia primaria, fungemia) 7. Infección de tracto urinario 8. Infección de tejidos blandos 9. Peritonitis 10.Infección de sitio quirúrgico 11.Infección de ulcera de presión 12.Exantema viral Uso de ventilación mecánica Nominal Necesidad de intubación orotraqueal y uso de aparatos mecánicos que apoyen la ventilación de un paciente. 1. Si 2. No Ingreso a UTIP Nominal La necesidad de ingresar al paciente a una unidad de cuidados críticos 1. Si 2. No Días de estancia en UTIP Ordinal Cuantificación de los días que permanece el paciente en una unidad de cuidados críticos. 1 al ∞ Días de estancia intrahospitalaria Ordinal Cuantificación de los días que permanece el paciente en un centro clínico desde su ingreso hasta su egreso. 1 al ∞ 21 6. TAMAÑO DE LA MUESTRA Se incluirán todos los casos reportados por laboratorio de bacteriología de microrganismos resistentes a carbapenems - UBICACIÓN DEL ESTUDIO Y DESARROLLO Se realiza en un hospital pediátrico de alta especialidad y tercer nivel de atención, se seleccionan pacientes con reporte de laboratorio de bacteriología de microorganismos productores de carbapemenasas. El laboratorio de bacteriología identifica el microorganismo aislado en sangre, heces, orina, líquido cefalorraquídeo, secreción bronquial u otro tipo de secreción clasificado de acuerdo al sitio anatómico de donde se tomó la muestra. Los pacientes tienen uno o más cultivos positivos a microorganismos productores de carbapenemasas considerando un evento de acuerdo al período de presentación en el tiempo, si un paciente presenta cultivos positivos en diferentes meses se incluyen en el análisis por considerarse un nuevo evento. El método de laboratorio para identificar sensibilidad es automatizado usando el sistema VITEK. Se analizan las variables demográficas como son: el género, la edad que presentaban al momento de identificar el microorganismo productor de carbapenemasas. Características clínicas y nosológicas como la presencia de enfermedades o condiciones previas en el paciente, la presencia o no de una infección sistémica al momento de identificar patógenos con patrón de producción de carbapenemasas, así como si se encontraban recibiendo algún tipo de terapia antimicrobiana y de qué tipo. Se analizaron los probables focos de origen de la colonización o infección en la que se sospechaba la presencia de dichos patógenos, Se enumeran los cultivos tomados para su abordaje y los cultivos en los que se aislaron los microorganismos productores de carbapenemasas así mismo se identifican los microrganismos patógenos y específicamente aquellos con patrón de producción de carbapenemasas. Se calculan las frecuencias de cada una de las variables. También se analiza cuál fue el desenlace de los pacientes, la frecuencia de antecedente de infección asociada a la atención de la salud determinando el tipo, la infección actual por microorganismos productores de carbapenemasas. Se identifican factores de riesgo de infección como la necesidad de utilizar apoyo de ventilación mecánica y el internamiento en la Unidad de Terapia Intensiva Pediátrica o Cardiovascular (UTIP/UTIC). Finalmente se analiza el número de días de estancia tanto en la unida UTIP/UTIC, como el total de días de estancia intrahospitalaria. - ANÁLISIS ESTADÍSTICO E INTERPRETACIÓN DE LOS DATOS Se realizó la base de datos inicialmenteen el programa Excel 2016 y posteriormente se exportó la base de datos a IBM SPSS Statistics 21, en el cual se realizó un análisis de estadística descriptiva para las características basales de los participantes incluyendo medias y frecuencias para variables categóricas, se generan gráficos y cuadros para presentar los resultados. 22 7. RESULTADOS El estudio comprendió un periodo entre el 1 de enero del 2016 al 31 de septiembre de 2017 en el Instituto Nacional de Pediatría. Se identificaron 109 pacientes con reportes de laboratorio de microorganismos productores de carbapenemasas, se analizaron un total de 105 pacientes (n=105) ya que previamente se excluyeron 4 por no tener acceso al expediente. El criterio de inclusión era que el 100% de los casos presentaran reporte del antibiograma resistente a carbapenems por laboratorio de bacteriología, en esta población la edad promedio fue de 6 años 1 mes, con intervalo entre 2 meses hasta 17 años 6 meses, siendo que la edad más frecuente fue de 1 año 1mes con el 4.8%. Debido al rango de edad tan variado, se realizaron grupos etarios con rangos de 5 años (60 meses), siendo el grupo de mayor tamaño el correspondiente a pacientes menores de 5 años en el que se encontraron 56 pacientes, lo que corresponde al 53.3% (Cuadro 1). Cuadro 1. Pacientes con reporte de resistencia a carbapenems por grupos de edad Grupo de edad Frecuencia Porcentaje ≤ 5 años 56 53.3 5 años 1 mes a 10 años 18 17.1 10 años 1mes a 15 años 17 16.2 ≥ 15 años 14 13.3 Total 105 100.0 En cuanto al género de los pacientes, se observó una ligera predominancia del sexo masculino con un 59% en comparación con el sexo femenino (41%). (Gráfica 1) Grafica1. Pacientes con reporte de resistencia a carbapenems por género 59% 41 % Masculino Femenino 23 - Comorbilidad Se realizó el análisis de las comorbilidades que presentaban los pacientes al ingreso del estudio previo a la presencia de la identificación del patógenos con reporte de bacteriología de resistencia a carbapenems, identificándose 14 variables de las cuales la más frecuente fue estar cursando un estado postquirúrgico en el 18.1% de los casos, seguido de tener el antecedente de cursar con patologías de tipo neurológico con un 14%, la inmunosupresión y neoplasias fueron 12% y 9% respectivamente y la comorbilidad con menor frecuencia encontrada sólo en un paciente, fue ser un recién nacido prematuro y tener una malformación arteriovenosa. Cabe mencionar que sólo en 2 casos no se contaba con alguna morbilidad identificada y algunos pacientes presentaban más de una comorbilidad. (Cuadro 2) En el 68.6% de los pacientes, no cursaban con una infección sistémica, contra el 31.4% que sí la presentaban. Cuadro 2. Comorbilidad en los pacientes con reporte de resistencia a carbapenems Comorbilidad Número (%) Estado postquirúrgico 41 (18.1) Patología neurológica 32 (14.1) Inmunosupresión 27 (11.9) Cardiopatía 25 (11) Neoplasia 20 (8.8) Neumopatía 18 (7.9) Patología genitourinaria 17 (7.5) Síndromes genéticos 16 (7) Patología gastrointestinal 17 (7.5) Patología Hematológica 4 (1.8) Malformaciones musculoesqueléticas 7 (3.1) Sin comorbilidad 2 (0.9) Malformacion arteriovenosa 1 (0.4) Prematurez 1 (0.4) Total 227 (100) - Uso de antibióticos De los 105 pacientes estudiados, el 10.3% no se encontraba recibiendo ningún tipo de antibiótico al momento de realizar el aislamiento del patógeno. Se encontró que se administraron 12 tipos de antibióticos, siendo el más frecuentemente utilizado los correspondientes al grupo de los glucopéptidos y carbapenémicos, cada uno con el 24 27.9% de uso y además estos dos fueron la combinación usada más frecuente en 22 casos. (Cuadro 3). Cuadro 3. Uso de antibióticos en los pacientes con reporte de resistencia a carbapenems Comorbilidad Número (%) Carbapenémicos 57 (27.91) Glucopéptidos 57 (27.9) Sin tratamiento antibiótico 21 (10.3) Cefalosporinas 18 (8.8) Penicilinas 15 (7.4) Sulfonamidas 10 (4.9) Nitroimidazol 10 (4.9) Aminoglucósidos 4 (2) Fluoroquinolonas 3 (1.5) Polimixina 3 (5.5) Macrólidos 3 (5.5) Oxazolidinona 2 (1) Lincosaminas 1 (0.5) Total 204 (100) - Probable origen o foco de infección En cuanto al origen o foco de la infección actual con que cursaban los pacientes, se tuvieron 11 probables focos, siendo el sistema respiratorio al que con mayor frecuencia se atribuyeron las infecciones en 46 casos (27.9%), se pensó en una sepsis en 9 casos (10%), y en la contribución del catéter venoso central en 6 casos (3.6%); A los sistemas musculoesquelético y ocular se les atribuyó en menor porcentaje el origen de las infecciones, cada uno con 1.2% (2 casos). Solo en 8 casos (4.8%) no se tuvo un foco aparente. Cabe mencionar que algunos de los casos presentaban múltiples focos probables de infección, solo como un ejemplo un paciente presentaba inmunosupresión, cardiopatía, síndrome genético y padecimiento neurológico como comorbilidad. - Cultivos Como parte del abordaje etiológico se tomaron muestras para cultivos de distintos tejidos y sitios, 13 en total. De las cuales los más frecuentemente tomados fueron, Hemocultivos tanto periférico como central con 24% y 10% respectivamente. De los 205 cultivos tomados en total, en 111 fue posible identificar un patógeno lo que corresponde a un 54% de identificación en los cultivos. (Cuadro 4) 25 Cuadro 4. Cultivos realizados a pacientes con reporte de resistencia a carbapenems y resultados positivos para microorganismos sin determinar resistencia Tipo de cultivo N° de cultivos tomados (%) N° de cultivos positivos Hemocultivos periféricos 48 (23.4) 8 Cultivos secreción bronquial 39 (19) 38 Urocultivo 34 (16.6) 13 Cultivo de secreción herida 25 (12,2) 18 Hemocultivo central 20 (9.8) 5 Cultivo de secreción abdominal 16 7.8) 16 Coprocultivo 8 (3.9) 8 Cultivo de líquido peritoneal 4 (2) 4 Cultivo de líquido cefalorraquídeo 3 (1.5) 1 Cultivo de secreción nasofaríngea 3 (1.5) 3 Cultivo de secreción ótica 2 (1) 2 Cultivo de secreción ocular 1 (0.5) 1 Cultivo de secreción de úlcera 1 (0.5) 1 Cultivo de secreción vaginal 1 (0.5) 1 Total 205 (100) 119 Los microorganismos más frecuentemente hallados fueron las bacterias en el 100% de los cultivos que fueron positivos, además en 9 muestras se reportaron también microorganismos fúngicos y en un caso un agente viral. - Reporte de microorganismos resistentes a carbapenems por laboratorio de bacteriología • Tipo de cultivo De acuerdo al tipo de muestra enviada para determinar la probable infección por microorganismos resistentes a carbapenems, los cultivos de secreción bronquial fueron el mayor número 39 sin embargo en el análisis se eliminaron tres por corresponder al mismo paciente y microorganismo, lo que determina un total de 36 cultivos de secreción bronquial reportados positivos para microorganismos resistentes a carbapenems por laboratorio de bacteriología, por la misma razón se eliminan dos cultivos de secreción de herida quirúrgica, un urocultivo y uno de secreción, es importante comentar que en 5 cultivos no se identificó el origen ya que fueron etiquetados como secreción. (Cuadro 5) 26 Cuadro 5. Frecuencia de tipos de cultivo con reporte de resistencia a carbapenems Tipo de cultivo Número (%) Cultivo de secreción bronquial 36 (30.3) Cultivo de secreción abdominal 17 (14.3) Urocultivo 15 (12.6) Hemocultivo 13 (10.9) Cultivo de secreción herida 11 (9.2) Coprocultivo 7 (5.9) Cultivo de secreción 5 (4.2) Cultivo de líquido peritoneal 4 (3.4) Cultivo de secreción nasofaríngea 3 (2.5) Cultivo de secreción ótica 2 (1.7) Cultivo de líquido cefalorraquídeo 1 (0.8) Cultivo de secreción ocular 1 (0.8) Cultivo de secreción de úlcera 1(0.8) Cultivo de secreción vaginal 1(0.8) Total117 (100) • Frecuencia de microorganismos De las bacterias aisladas se encontraron 11 cepas distintas. Siendo Pseudomonas aeruginosa la de mayor prevalencia en 81 casos (68.1%). En segundo lugar y con menor frecuencia se aisló a Klebsiella pneumoniae en 13 casos (10.9%) y en el tercer puesto se encontró a Escherichia coli con 9 casos (7.6%). (Cuadro 6). Dos cultivos de secreción de herida quirúrgica presentaron más de un microorganismo. Un cultivo con K. oxytoca y K. pneumoiae asi como otro con P aeruginosa, K pneumoniae y E. coli. 27 Cuadro 6. Frecuencia de microorganismos resistentes a carbapenems Microorganismo Número (%) Pseudomonas aeruginosa 81 (68.1) Klebsiella pneumoniae 13 (10.9) Escherichia coli 9 (7.6) Enterobacter cloacae 5 (4.2) Serratia marcescens 4 (3.4) Stenotrophomonas maltophillia 2 (1.7) Enterobacter aerogenes 2 (1.7) Burkholderia cepacia 1 (0.8) Citrobacter freundii 1 (0.8) Providencia rettgeri 1(0.8) En el siguiente cuadro se puede observar la frecuencia de microorganismos por tipo de cultivo. (Cuadro 7) Cuadro 7. Frecuencia de microorganismos resistentes a carbapenems por tipo de cultivo Tipo de cultivo Número y tipo de bacterias identificadas Cultivo de secreción bronquial 28 Pseudomonas aeruginosa 2 Stenotrophomonas maltophillia 2 Klebsiella pneumoniae 1 Burkholderia cepacia 1 Citrobacter freundii 1 Enterobacter aerogenes 1 Enterobacter cloacae Cultivo de secreción abdominal 15 Pseudomonas aeruginosa 1 Klebsiella pneumoniae 1 Serratia marcescens Urocultivo 8 Pseudomonas aeruginosa 2 Escherichia coli 2 Enterobacter cloacae 1 Klebsiella pneumoniae 1 Providencia rettgeri 28 1 Serratia marcescens Hemocultivo 9 Pseudomonas aeruginosa 2 Klebsiella pneumoniae 1 Serratia marcescens 1 Escherichia coli Cultivo de secreción de herida quirúrgica 5 Pseudomonas aeruginosa 4 Klebsiella pneumoniae 2 E. cloacae 1 Klebsiella oxytoca 1 Escherichia coli 1 Enterobacter aerogenes Coprocultivo 4 Escherichia coli 2 Pseudomonas aeruginosa 1 Klebsiella pneumoniae Cultivo de secreción 4 Pseudomonas aeruginosa 1 S. marcescens Cultivo de líquido peritoneal 1 Escherichia coli 1 Klebsiella pneumoniae 2 Pseudomonas aeruginosa Cultivo de secreción nasofaríngea 3 Pseudomonas aeruginosa Cultivo de secreción ótica 1 Pseudomonas aeruginosa 1 Klebsiella pneumoniae Cultivo de líquido cefalorraquídeo 1 Pseudomonas aeruginosa Cultivo de secreción ocular 1 Pseudomonas aeruginosa Cultivo de secreción de úlcera 1 Pseudomonas aeruginosa Cultivo de secreción vaginal 1 Pseudomonas aeruginosa • Tratamiento antimicrobiano En los 105 casos estudiados, se realizó antibiograma en los cultivos, y en el 100% de los microorganismos aislado, el laboratorio de bacteriología reporto resistencia a antibióticos del grupo de los Carbapenems. Se encontró además que sólo en el 26.7% de los casos (28 casos) se utilizó un esquema antimicrobiano guiado por los hallazgos en el antibiograma. Siendo el uso de terapia combinada con 2 antibióticos el esquema más 29 usado en 42 casos (40%), en 11 casos no se utilizó ningún antibiótico y solo en un caso no se especifica el tratamiento utilizado (Grafica 2). - Desenlace clínico En relación al desenlace de la evolución de los pacientes, se encontró que el mayor porcentaje 63.8% (67casos) tuvo una resolución satisfactoria, 7 casos (6.7%) presentaron complicaciones clínicas, 20 casos (19%) culminaron con la defunción del paciente y en 11 casos (10.5%) no se menciona el desenlace. De los 105 pacientes, 45 (42.9%) tuvieron que ser admitidos en la Unidad de Terapia Intensiva Pediátrica o Cardiovascular mientras que en 60 de los casos (57.1%) solo requirieron hospitalización. En el 51.4% (54) de los pacientes se requirió del apoyo de ventilación mecánica asistida. Se realizó también un análisis de asociación entre los grupos etarios y el tipo de desenlace encontrado. En el que se observa que el mayor número defunciones ocurre en menores de 6 años con 10 casos (50%). Siendo el grupo con el menor número de defunciones el correspondiente a edades entre 5 y 10 años con solo 2 registros (10%). (Grafica 3). 40 % 18.1% 15.2 % 15.2% 10.5% 1% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Terapia 2 antimicrobianos Monoterapia Terapia 3 antimicrobianos Terapia 4 antimicrobianos No se instalo tratamiento No se especifica Gráfica 2. Tipo de tratamiento antimicrobiano en los pacientes con reporte de bacteriología para microorganismos resistentes a carbapenems 30 - Antecedente de infección asociada a la atención de la salud En el presente trabajo, se analiza también el antecedente de Infecciones Intrahospitalarias o asociada a la atención de la salud en un periodo de 15 días antes del reporte de resistencia a carbapenems por laboratorio de bacteriología; se encontró que 30 pacientes presentaron algún tipo de infección. Las infecciones del torrente sanguíneo ocuparon el primer lugar (41.9%), seguida de la neumonía (16.1%). En total se identificaron 16 tipos de infecciones asociadas a la atención de la salud (Cuadro 8). De estas infecciones 12 (40%) correspondían a los resultados reportados de microorganismos resistentes a carbapenems. Si tomamos en cuenta el ingreso del paciente, de los resultados reportados por laboratorio de bacteriología para microorganismos resistentes a carbapenems 4 eran pacientes ambulatorios atendidos en consulta externa y el paciente quien fue el primer reporte de cultivo con el patrón de resistencias a carbapenems provenía de otro hospital pediátrico de tercer nivel. 31 Cuadro 8. Frecuencia de antecedente de infecciones asociadas a la atención de la salud en los pacientes con reporte de microorganismos resistentes a carbapenems Antecedente de infección asociada a la atención de la salud Número (%) - Infección del torrente sanguíneo Bacteriemia asociada a catéter 3 Bacteriemia primaria 8 Fungemia primaria 1 Sepsis 1 13 (41.9) - Neumonías Neumonía asociada a ventilador 4 Neumonía no asociada a ventilador 1 5 (16.1) Infecciones de sitios quirúrgico 4 (12.9) - Infección de tracto urinario Infección tracto urinario asociada a catéter urinario 1 Infección tracto urinario no asociada a catéter urinario 1 2(6.5) Infección de sitio de catéter 1 (3.2) Ventriculitis 1 (3.2) Otitis 1 (3.2) Peritonitis 1 (3.2) Infección de tejido blando 1 (3.2) Gastroenteritis 1 (3.2) Celulitis 1 (3.2) Total de infecciones asociadas a la atención de la salud 30 (100) - Estancia hospitalaria Finalmente se hizo el análisis de la duración de cada uno de los internamientos de pacientes hospitalizados, tomando en cuenta los días en la UTIP/ UTIC. Encontrando que el internamiento más breve fue por 2 días y el más prolongado por 338 días, con una media de 82.3 días. (Gráfica 4). En cuanto a los días de internamiento en la UTIP/UTIC el periodo más breve fue de 2 días y el más prolongado de 177 días, con una media de 34.8 días. 32 8. DISCUSIÓN El estudio de Tzouvelekis LS y colaboradores menciona que las infecciones por microorganismos resistentes a carbapenems se presenta en poblaciones de pacientes inmunosuprimidos, con estancias hospitalarias prolongadas, antecedentes de cirugía y en aquellos que requieren atención en unidades de cuidados intensivos; 4el estudio realizado en el Instituto Nacional de Pediatría, mostró que en los pacientes con resultado de bacteriología con resistencia a carbapenems también tenían estas características, yaque el 70.4% de ellos presentaban estancia hospitalaria prolongada, 43% ingresaron a unidades de cuidados intensivos, un 20% de los pacientes eran inmunocomprometidos, esto incluía un 8% de pacientes con cáncer además que 18% tenían antecedente de cirugía. Labarca JA y colaboradores refieren que en América Latina la prevalencia puntual de infecciones por P. aeruginosa y Ac. baumannii fueron (26% y 14%), tasas mucho más altas que en Europa y Norteamérica (13% y 4%); en el hospital se observó una frecuencia mayor de reportes de cultivos con presencia de carbapenemasas 68% para P. aeruginosa y 11% para K. pneumoniae sin embargo a diferencia de lo antes reportado no se tuvieron aislamientos de Ac. Baumannii. El porcentaje de P. aeruginosa es muy similar al actual reportado regionalmente 66% vs 68% presentado en el instituto, por lo que se considera a la P. aeruginosa un patógeno endémico en el instituto. Un estudio realizado en hospital pediátrico de Turquía identifica como principal infección la de torrente sanguíneo asociado a catéter 13 casos, seguida por neumonía 8 casos e infección de vías urinarias 3 casos1, a diferencia del instituto que presente mayor aislamiento en cultivos de 31 21 53 29.5% 20% 50.4% 0 10 20 30 40 50 60 <1 mes 1 mes a 2 meses >2 meses Gráfica 4. Estancia hospitalaria de pacientes con reporte de microorganismos resistentes a carbapenems por laboratorio de bacteriología % N° 33 secreción bronquial 36, seguido de cultivos de secreción abdominal 17, urocultivos 15 y hemocultivos 13. Un estudio en un hospital pediátrico determino que 2.6% de los pacientes atendidos en unidades de cuidados intensivos neonatales y un 3.6% de los atendidos en unidades de cuidados intensivas pediátricas se colonizan con Klebsiella resistente a carbapenemasas, en nuestro estudio la Klebsiella ocupo el 10.9% de los microorganismos productores de carbapenemasas. De los pacientes colonizados en UCIN 18% desarrollaron la infección presentando: 15 bacteriemias, 4 neumonías asociadas a ventilador, 2 ventriculitis, 2 infecciones intrabdominales y 1 infección del tracto urinario, los factores de riesgo identificados fueron neutropenia OR 13.8 IC95% 3.1 a 61, uso de carbapenems previo OR 10.1 IC95% 2.7-37.2 y procedimiento quirúrgico previo OR 7.4 IC 95% 1.9 a 28.518 El tipo de infección y los factores de riesgo identificaos en esta publicación se presentaron en nuestra población de estudio. Se conoce que los antibióticos de amplio espectro como carbapenems pueden destruir a microorganismos susceptibles de la flora normal ocasionando resistencia asi como también los Betalactamicos, cefalosporinas, fluoroquinolonas, penicilinas antipseudomonas y metronidazol contribuyen a la resistencia. Por otra parte, la exposición a múltiples antibióticos conduce a la presión de selección de antibióticos y el desarrollo de cepas resistentes. 2 En el estudio realizado los pacientes recibían tratamiento principalmente con carbapenémicos, glucopéptidos, cefalosporinas y penicilinas; además de que 40% de los pacientes recibían dos antibióticos y 15% recibían 3 y 4 antibióticos por ello es importante implementar programas de control de antimicrobianos que incluyan la vigilancia epidemiológica de los microorganismos del hospital, su susceptibilidad, el gestionar laboratorios de biología molecular que permitan identificar los tipos de carbapemenasas, el llevar estrategias de uso racional de antimicrobianos y la capacitación es fundamental. Pongamos un ejemplo se recomienda la monoterapia para estos microrganismos productores de carbapenemasas sin embargo puede existir fracaso al tratamiento de 28.6% si la MIC =4 mg/L a 33.3% si MIC =8mg/L y se ha reportado tan alto como 75% para los pacientes infectados con un microorganismo con una MIC de >8mg/L. Por lo que para microorganismos con MIC ≤8mg/L. que se considera resistente a meropenem sugiere el uso de carbapenems aún puede proporcionar algún beneficio en el tratamiento combinado con otros agentes y tendríamos tal vez que olvidarnos d la monoterapia en estos casos. El 11 % de los pacientes en nuestro estudio no recibieron tratamiento antimicrobiano sin embargo debemos recordar que como publican Abdalhamid B. y colaboradores18 de un 7 a 18% de los pacientes pueden presentar colonización de microorganismos productores de carbapenems en heces y esto puede ser una razón de que no se dio tratamiento además el reporte del estudio se recibo en algunas ocasiones cuando el paciente se había dado de alta. Actualmente se apuesta a que el 70% de las infecciones asociadas a la atención de la salud pueden evitarse y para ello debemos actuar contra los microorganismos multirresistentes, otras medidas del programa de control de antimicrobianos en caso de microorganismos productores de carbapemenasas serían la implementación de precauciones de aislamiento de contacto con el fin d prevenir la trasmisión cruzada de los microorganismos, el tratar de asignar a cohortes de los pacientes colonizados o infectados, idealmente deberíamos tener estudios para detectar a los pacientes colonizados que vienen de otros hospitales y tienen factores de riesgo sin embargo no existen recursos en muchas ocasiones y lo que hacemos es aislarlos y en caso de inicio 34 de cuadro envío de cultivos. Otra medida ideal pero poco probable en nuestro medio por la falta de recursos humanos es asignar a una enfermera a la atención del paciente o pacientes colonizados o infectados. Debe de existir un comité de infecciones que tenga dentro de su programa las actividades específicas de vigilancia, la educación en el área o áreas afectadas, la realización de higiene de manos en el área del paciente, que vigile y de instrucción al personal de limpieza para la adecuada desinfección del ambiente inanimado en forma periódica, retroalimentación periódica de los resultados del programa de vigilancia y las tasas de resistencia bacteriana locales. El programa de control de antimicrobianos debe ser multidisciplinario ya que está comprobada su efectividad por ejemplo Rahall y colaboradores, encontraron disminución de 44% en Klebsiella productoras de β-lactamasas en un hospital universitario tras la restricción del uso de las cefalosporinas y Quale y colaboradores documentaron una disminución significativa en la prevalencia puntual de colonización fecal con enterococo resistente a la vancomicina (de 47% a 15%, p < 0,001) y una disminución gradual del número de pacientes con cultivos positivos en especímenes clínicos, tras la restricción del uso de cefalosporinas de tercera generación y vancomicina. 11 9. CONCLUSIÓN Una de las estrategias de prevención es el de reducir el periodo de hospitalización, por lo cual se deben revisar a fondo los procesos que llevan a este alargamiento de días, así como la posibilidad de disminuir estos períodos de tiempo, en especial en pacientes con comorbilidades como las ya mencionadas, ya que el 70% de los pacientes presentaron estancias mayores a 2 meses. Además de que aumenta el riesgo de sobreinfección, lo cual retrasa aun más la evolución del paciente, prolonga el tiempo de internamiento y lleva a la complicación clínica y empeoramiento del pronóstico. Se observó correlación con otros autores, de la presencia de factores de riesgo que presentan los pacientes en los que se identifican bacterias con resistencia a carbapenems. Sin embargo, aún falta analizar el tipo de asociación que existe entre la aparición de este tipo de infecciones y de bacterias con otras variables propias del paciente, como son el estado de nutrición, que tipo de cirugías fueron realizadas, con qué frecuencia recibieron tratamientos inmunosupresores o aplasiantes y de que tipo. Y en cuanto al ámbito de salud pública, se pone de manifiesto el hecho de que un gran porcentaje de pacientes en estado grave contraen infecciones de manera intrahospitalaria, por lo que vale la pena identificarlos elementos causantes de esta alta incidencia, así como implementar medidas sanitarias para su prevención. 35 10. BIBLIOGRAFIA 1.Ozsurekci Y, Aykac K, Cengiz AB, Basaranoglu ST, Sancak B, Karahan S, et al. Bloodstreaminfections in childrencausedbycarbapenem-resistant versus carbapenem- susceptible gram-negativemicroorganisms: Riskfactors and outcome. 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