Caractersticas-clnicas-y-resultados-terapeuticos-de-la-infeccion-pulmonar-por-Mycobacterium-avium-complex-en-individuos-VIH-negativos

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 FACULTAD DE MEDICINA 
 
INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES 
RESPIRATORIAS 
“ISMAEL COSÍO VILLEGAS” 
TESIS: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y RESULTADOS TERAPEÚTICOS DE 
LA INFECCIÓN PULMONAR POR MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX EN 
INDIVIDUOS VIH NEGATIVOS 
Para obtener el grado de Especialista en: Neumología 
 
PRESENTA 
Dr. Maxwell Elton Guillermo Moreno Decelis 
 
 
TUTOR Y ASESOR: 
Dra. Laura Elena Carreto Binaghi 
 
 
CIUDAD DE MEXICO AGOSTO 2019 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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 pág. 2 
 
SECRETARIA DE SALUD 
DIRECCIÓN DE ENSEÑANZA 
INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS 
“ISMAEL COSÍO VILLEGAS” 
NEUMOLOGÍA 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 
 
 
 
_______________________________________ 
DR. JUAN CARLOS VÁZQUEZ GARCÍA 
DIRECTOR DE ENSEÑANZA 
 
 
 
_______________________________________ 
DRA. MARGARITA FERNÁNDEZ VEGA 
SUBDIRECTOR DE ENSEÑANZA 
 
 
 
_______________________________________ 
DRA. MARIA DEL CARMEN CANO SALAS 
JEFE DEL DEPARTAMENTO DE POSGRADO 
 
 
 
_______________________________________ 
DRA. LAURA ELENA CARRETO BINAGUI 
ASESOR Y TUTOR DE TESIS. INVESTIGADORA EN CIENCIAS MÉDICAS 
DEPARTAMENTO DE INVESTIGACIÓN EN MICROBIOLOGÍA 
 
 pág. 3 
INDICE 
 
ANTECEDENTES.................................................................................................... 4 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA...................................................................... 14 
JUSTIFICACIÓN ...................................................................................................... 15 
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN.......................................................................... 16 
HIPÓTESIS.............................................................................................................. 17 
OBJETIVOS............................................................................................................. 18 
MATERIAL Y MÉTODOS......................................................................................... 19 
• DISEÑO DEL ESTUDIO......................................................................... 19 
• POBLACIÓN EN ESTUDIO.................................................................... 19 
• METODOLOGÍA..................................................................................... 19 
i. CRITERIOS DE INCLUSIÓN........................................................ 20 
ii. CRITERIOS DE ELIMINACIÓN.................................................... 20 
• PROCESAMIENTO Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO.................................. 20 
DEFINICIÓN DE VARIABLES.................................................................................. 21 
CONSIDERACIONES ÉTICAS................................................................................ 25 
RESULTADOS......................................................................................................... 26 
DISCUSIÓN............................................................................................................. 30 
CONCLUSIONES..................................................................................................... 31 
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................... 32 
 
 
 
 
 
 pág. 4 
ANTECEDENTES 
 
El término “micobacteria no tuberculosa” (MNT) se refiere a una micobacteria la cual no 
causa tuberculosis ni lepra. Desde hace ya algunas décadas, se ha reportado que la 
incidencia y la prevalencia de las infecciones por micobacterias no tuberculosas (MNT) va 
en aumento; de forma paralela, aunque más lentamente, se ha logrado acumular 
información sobre sus implicaciones diagnósticas y terapéuticas, que son actualmente el 
verdadero reto en esta enfermedad. 
 
Existen más de 170 especies y subespecies de micobacterias que han sido identificadas y 
nuevas especies continúan siendo descritas actualmente, aunque muy pocas son 
responsables de enfermedad en humanos (1). De todas las especies de MNT, las 
pertenecientes al complejo Mycobacterium avium son las más prevalentes, causando la 
mayoría de las infecciones respiratorias por MNT en todo el mundo, comprendiendo hasta 
el 47% de los aislamientos (1). Las MNT son organismos ubicuos, con aislamientos 
reportados sobre una diversidad de lugares como son fuentes de agua, el suelo, algunos 
productos alimenticios y domésticos, lo que las hace más difíciles de estudiar desde 
muchas perspectivas (2, 3). 
 
Se reconoce que esta infección es más frecuente de lo que se piensa. La carga de 
enfermedad por MNT está en incremento en Estados Unidos y otras áreas del mundo, 
contrario a lo observado con las micobacterias tuberculosas que incluso está en descenso, 
como se describe en una revisión sistemática que incluyó datos de Estados Unidos, Japón, 
Canadá y Australia en un periodo que comprendió de 1964 al 2014, donde se calculó un 
incremento en la incidencia de infección pulmonar por MNT del 75% (4). 
 
Este aumento en la incidencia y prevalencia de enfermedad pulmonar por MNT no está del 
todo explicado, aunque la mejoría de las técnicas diagnósticas podría ser el principal factor 
que explique esos hallazgos. Con relación a ello, investigadores en Canadá analizaron el 
aparente incremento en los reportes de infección pulmonar por M. avium complex y notaron 
una coincidencia con la introducción de un nuevo cultivo líquido más sensible y con el uso 
de un sistema de detección molecular más rápido (5). Sin embargo, en otros países no se 
ha podido explicar por completo este aparente incremento con las mejoras tecnológicas. 
 
 pág. 5 
Este aumento en incidencia podría estar además explicado en cierta parte por el 
envejecimiento de la población, debido a un incremento en la prevalencia de enfermedades 
respiratorias crónicas y/o de compromiso del sistema inmunológico asociado con la edad 
(1). 
 
Respecto al método de transmisión de las MNT, al momento no hay evidencia suficiente 
que apoye la diseminación de persona a persona, aunque sí existe evidencia molecular de 
que las MNT pudieran ser transmitidas vía fomites o aerosoles infectados desde ambientes 
específicos, como es el caso de Mycobacterium abscessus en pacientes con fibrosis 
quística (6). Se tiene la hipótesis de que sería el mismo mecanismo de transmisión en M. 
avium complex, esto derivado de reportes de casos donde se describe que a partir de la 
exposición a un fomite contaminado con la micobacteria, desde donde se producirían 
aerosoles conteniendo a dicho organismo, que posteriormente fueran inhalados, se 
desarrollaría un síndrome respiratorio caracterizado por una afección pulmonar difusa. 
Histopatológicamente se ha demostrado en estos casos inflamación granulomatosa, lo que 
se ha denominado “hot tub lung”, el cual se relaciona con la exposición a tuberías, bañeras 
y jacuzzis con mala limpieza y mantenimiento. Las especies micobacterianas aisladas tanto 
del sitio involucrado como del tejido pulmonar comparten la misma tipificación molecular (7, 
8). Se han descrito otras vías de transmisión como son la diseminación desde el tracto 
gastrointestinal (9) o a travésde la inoculación directa por un procedimiento invasivo como 
una laparoscopia (10, 11). 
 
El factor de riesgo más común para la infección por MNT es la presencia de una enfermedad 
pulmonar estructural como la fibrosis quística, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, 
la enfermedad cavitaria pulmonar, las neumoconiosis, las bronquiectasias, el fibrotórax 
secundario a infecciones previas (en especial por M. tuberculosis), e incluso en patologías 
pulmonares no estructurales, como la proteinosis alveolar y el asma de difícil control (12, 
13, 14). 
 
Una relación interesante es la asociación de la enfermedad pulmonar por MNT con la 
enfermedad por reflujo gastroesofágico u otro trastorno esofágico (15). Esto quedó 
demostrado en el estudio de Koh y colaboradores, donde la prevalencia de reflujo 
 
 pág. 6 
gastroesofágico (medido por pH-metría de 24 horas) en pacientes con enfermedad 
pulmonar por MNT con el patrón de enfermedad nódulo-bronquiectásico fue de 26% (16). 
 
Así pues, se ha descrito una gran cantidad de factores de riesgo para la infección pulmonar 
por MNT, tanto ambientales como asociados al huésped. (Ver Tabla 1). 
 
Tabla 1. 
Factores de riesgo identificados para enfermedad pulmonar por micobacterias no 
tuberculosas (1). 
Ambientales Huesped 
- Exposición al suelo de bosques 
- Uso de piscinas en interiores 
- Uso de jacuzzis 
- Aguas de drenaje en pantanos 
costeros 
- Tierra proveniente de la 
agricultura, jardines y macetas 
- Aerosoles de humificadores 
- Cáncer pulmonar, bronquial o 
traqueal 
- Enfermedad pulmonar obstructiva 
crónica 
- Bronquiectasias 
- Anomalías musculoesqueléticas de 
tórax 
- Bajo peso 
- Artritis reumatoide 
- Medicamentos inmunosupresores, 
antagonistas de TNF-α 
- Uso de esteroides 
- Reflujo gastroesofágico 
- Condiciones médicas de 
inmunosupresión (trasplante de 
órganos sólidos, VIH/SIDA) 
- Disfunción ciliar 
- Fibrosis quística 
- Disfunción de macrófagos o linfocitos 
Th1 
 
 
 
 pág. 7 
En la literatura, la mayor parte de los reportes de casos e investigación clínica ha sido 
enfocada sobre el individuo VIH positivo, su mismo estatus de inmunodeficiencia los hace 
vulnerables a infecciones más graves dada su forma diseminada de presentación, con una 
importancia epidemiológica mundial ya reconocida desde hace varias décadas. 
 
Sin embargo, en lo que respecta al individuo inmunocompentente no hace mucho el M. 
avium complex era aún considerado parte del microbioma respiratorio. Con el paso de los 
años se comenzó a acumular evidencia que lo consideró ya un patógeno potencial en 
individuos VIH negativo causando una enfermedad respiratoria progresiva que 
inevitablemente lo llevará a falla respiratoria e incluso a la muerte en pacientes previamente 
sanos (17). La enfermedad pulmonar por M. avium complex (EP-MAC) en sus reportes 
iniciales, se describe que la mayoría de los pacientes eran ancianos, tenían un antecedente 
de tabaquismo, alcoholismo y una enfermedad pulmonar subyacente como sería una 
enfermedad cavitaria sobre lóbulos superiores (18). En reportes más recientes, la mayoría 
de los pacientes son mujeres o ancianos con bronquiectasias. Describiéndose clásicamente 
algunos patrones radiológicos de enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas, 
hasta cierto punto con implicaciones terapéuticas. Se describen brevemente sus principales 
características (Ver Tabla 2). 
 
Tabla 2. 
Espectro radiológico de enfermedad pulmonar por Mycobacterium avium complex 
(1). 
Tipo de enfermedad Caracteristicas radiológicas 
Cavitaria Cavitación, lobulos superiores, puede haber un 
patrón fibronodular 
Nodulo – bronquiectásica o 
fibrocavitaria 
Múltiples nódulos asociados con áreas de 
bronquiectasias, predilección por lóbulo medio y 
língula 
Neumonitis por hipersensibilidad (hot 
tub lung) 
Patrón intersticial bilateral con o sin radiopacidades 
alveolares, vidrio deslustrado 
 
 
 pág. 8 
Como se ha comentado, algunas de las MNT están asociadas a enfermedad pulmonar, 
como M. avium complex, M. kansasii, M. xenopi, M. abscessus y M. malmoense (19). 
El M. avium complex es un grupo de micobacterias no tuberculosas de lento desarrollo 
causantes de patología en humanos, el cual está integrado por las siguientes especies: M. 
arosiense, M. avium complex (M. avium subespecie avium, M. avium subespecie 
paratuberculosis, M. avium subespecie sylvaliticm), M. bouchedurhonense, M. chimaera, 
M. colombiense, M. intracelullarae, M. marseillense, M. timonense, M. vulneris y M. 
yongenense. De todas las mencionadas, M. avium, M. intracelullarae y M. chimaera son las 
principales MNT causantes de enfermedad pulmonar por M. avium complex (EP–MAC) (1). 
 
El diagnóstico de la enfermedad clínica se realiza a partir de los criterios desarrollados por 
la American Thoracic Society (ATS) y la Infectious Diseases Society of America (IDSA) 
basado en la opinión de expertos (19) (Ver Tabla 2). 
 
 
Tabla 2. 
Criterios clínicos y microbiológicos para el diagnóstico de enfermedad pulmonar 
por micobacterias no tuberculosas (19). 
Clínicos (se requieren ambos): 
1. Síntomas respiratorios, radiografía de tórax con presencia de imágenes nodulares 
o cavitaciones, o una tomografía computarizada de alta resolución demostrando 
bronquiectasias multifocales con múltiples nódulos pequeños. (Calidad de la 
evidencia: A, I). 
y 
2. Excluir apropiadamente otros diagnósticos. 
Microbiológicos: 
1. Resultados positivos de cultivo de al menos 2 muestras diferentes de 
expectoración (calidad de la evidencia: A, II). Si los resultados de (1) es no 
diagnóstico, considere repetir las tinciones para micobacterias y el cultivo. 
(Calidad de la evidencia: C, III). 
o 
 
 pág. 9 
2. Resultado positivo de cultivo de al menos 1 cepillado o lavado bronquial (Calidad 
de la evidencia: C, III). 
o 
3. Biopsias transbronquiales u otra muestra de biopsia pulmonar demostrando 
características histopatológicas de micobacterias (inflamación granulomatosa o 
tinciones para micobacterias) y una o más muestras de expectoración o lavado 
bronquial con cultivo positivo para MNT (Calidad de la evidencia: A, II). 
4. Se deberá interconsultar a un experto cuando se aíslen MNT poco frecuentes o 
que usualmente son parte de la contaminación ambiental. 
5. Los pacientes en quienes se sospecha de enfermedad pulmonar por MNT pero 
que no cumplan los criterios diagnósticos deberán ser sometidos a un seguimiento 
hasta que el diagnóstico sea establecido o excluido. 
6. Realizar el diagnóstico de la enfermedad pulmonar por MNT no obliga por si 
mismo al inicio de una terapia, esta es una decisión basada en los riesgos y 
beneficios potenciales de la terapia de forma individualizada. 
 
 
Una vez diagnosticada, la EP–MAC tiene una rápida progresión y una tasa de mortalidad 
significativa a pesar de tratamiento (20). 
 
Sin un tratamiento oportuno y adecuado, la EP–MAC tiene una tasa de progresión 
aproximada de 40 hasta 60%, presentando datos clínicos y/o radiográficos en 2 a 10 años 
de seguimiento (20, 21). 
 
En el estudio angular de Tsukamura y colaboradores se observó que de 181 individuos que 
presentaban 2 o más cultivos positivos en muestras de expectoración para M. avium 
complex, 176 pacientes (97%) sin tratamiento eventualmente progresaron radiológicamente 
(nueva cavitación o radiopacidad) en los 12 meses de observación después del diagnóstico, 
a diferencia de otro subgrupo de 114 pacientes que sólo presentaron 1 cultivo positivo, de 
los cuales únicamente el 2% presentó progresión radiológica (23). 
 
En la EP-MAC, se ha reportado una mortalidad global a 5 años desde un 10% hasta un 
48% (23); debe comentarse que existe una elevada heterogeneidad entre los estudios, sin 
 
 pág. 10 
embargo, estos datos indican un pobre pronóstico y la necesidad de identificar factores 
pronósticos, así como de disponer de un tratamiento másefectivo para el manejo de esta 
patología. Los malos desenlaces pudieran ser dependientes tanto de características 
clínicas, microbiológicas y/o radiológicas de estos enfermos. 
 
Existen reportes de estudios retrospectivos diseñados para evaluar mortalidad y la 
identificación de factores pronósticos en la enfermedad pulmonar por MNT y en especial 
por M. avium complex, donde la mayoría son unicéntricos, tienen pocos participantes, y 
reflejan resultados heterogéneos entre sí, por lo que las características clínicas 
relacionadas a malos desenlaces aún no son bien entendidas; sin embargo, parece haber 
algunos factores consistentes entre estos estudios. A continuación, se describen 
brevemente los estudios más importantes: 
 
Andrejak y colaboradores publicaron en 2009 resultados sobre incidencia y factores 
pronósticos de enfermedad pulmonar por MNT. Fue un estudio poblacional que incluyó 
adultos, realizado entre los años 1997 a 2008. Se incluyó a los pacientes que tenían al 
menos una muestra respiratoria con cultivo positivo para MNT, categorizando sus grupos 
de estudio en: infección posible/definitiva y colonización por MNT. La mortalidad a 5 años 
para la enfermedad definitiva fue de 40.1%, ligeramente mayor que para el de colonización 
(33.5%) siendo estadísticamente significativo. M. xenopi se asoció con peor pronóstico 
sobre M. avium complex. Los predictores de mortalidad fueron: tener una o más 
comorbilidades (Hazard Ratio [HR] 2.97), edad > 65 años (HR 9.17), el género masculino 
(HR 0.73), y la especie M. xenopi (24). 
 
Hayashi y colaboradores en 2012 analizaron la relación entre la enfermedad nódulo-
bronquiectásica y la fibrocavitaria por M. avium complex sobre la mortalidad, encontrando 
que los pacientes con la enfermedad fibrocavitaria tenían un incremento de 5 veces en la 
mortalidad global a 5 años (41%) comparado con la enfermedad nódulo-bronquiectásica 
(18.4%) (25). 
 
 
Yamakawa y colaboradores en 2013 realizaron un análisis retrospectivo de 98 pacientes 
con artritis reumatoide y EP-MAC. Se reportó un 66% de mujeres, con una edad promedio 
 
 pág. 11 
de 67.6 años; la especie de MNT más frecuentemente aislada fue M. avium complex en el 
83.7%; la enfermedad nódulo-bronquiectásica se presentó en el 57.1%. Las comorbilidades 
asociadas, el bajo índice de masa corporal y la elevación de reactantes de fase aguda 
fueron significativamente más frecuentes en los pacientes con enfermedad cavitaria o en la 
combinación de nódulo-bronquiectásica y cavitaria comparada con la enfermedad nódulo-
bronquiectásica única, con una mortalidad del 38.8% sobre un periodo promedio de 
seguimiento de 4.4 años. El grupo de pacientes que consumían corticoesteroides presentó 
mayor mortalidad comparado con aquellos que consumían metotrexate, fármacos anti-TNF 
y otros tratamientos. M. xenopi se asoció con peor pronóstico que M. avium complex (26). 
 
Kotilainen y colaboradores en 2015 publicaron hallazgos clínicos con relación a mortalidad 
en infecciones por MNT, reportando en su análisis multivariado a las comorbilidades (HR 
3.21) y a la edad (HR 1.07), con diferencia estadísticamente significativa para mortalidad, 
donde los pacientes con M. avium complex tuvieron un mejor pronóstico comparados con 
otras MNT (HR 0.50) (27). 
 
 
Gochi y colaboradores en 2015 publicaron una revisión retrospectiva, de un solo centro, 
sobre pacientes VIH negativos con EP-MAC con un patrón radiológico nódulo-
bronquiectásico. Las tasas de mortalidad global y progresión en la EP-MAC a 10 años 
fueron de 27.4% y 4.8%, respectivamente. Como factores para mortalidad, se determinó al 
género masculino (HR 1.95), la edad > 70 años (HR 4.2), el índice de masa corporal < 18.5 
kg/m2 (HR 1.7), la hipoalbuminemia (HR 3.1) y la velocidad de sedimentación globular > 40 
mm/hora (HR 1.8). La presencia de hemoptoicos resultó ser una característica en favor de 
la supervivencia (HR 0.5). Como factores de riesgo para progresión, se reportó la edad > 
70 años (HR 3.3), la cavitación (HR 11) y el uso de 2 a 4 antibióticos como esquema de 
primera línea de tratamiento (HR 4.1). Mas del 50% de los pacientes presentó deterioro 
radiológico a los 10 años; los factores negativos fueron la presencia de fibrosis pulmonar 
idiopática (HR 2.1), hemoglobina < 11 mg/dL (HR 1.8), proteína C reactiva > 1 mg/dL (HR 
1.5) y la presencia de cavitación (HR 1.6). Cabe mencionar que el uso del tratamiento de 
primera línea únicamente se utilizó en el 80% de los casos (28). 
 
 
 
 pág. 12 
Novosad y colaboradores publicaron en 2017 un estudio de cohortes con la intención de 
determinar la tasa de mortalidad en pacientes con aislamiento de MNT en muestras 
respiratorias, donde 35.1% de los participantes murieron a los 5 años del diagnóstico. Un 
análisis multivariado mostró que la edad avanzada (HR 1.06) y el cáncer pulmonar (HR 
2.77) se asociaron con incremento en el riesgo de mortalidad. De forma independiente, el 
género masculino y el tratamiento inmunosupresor también se asoció con mayor mortalidad 
(29). 
 
Marras y colaboradores publicaron en 2017 un estudio de cohorte poblacional en el que 
reportaron una mortalidad estimada a 5 años de 36.9% para la enfermedad pulmonar por 
MNT. La mortalidad fue mucho mayor para un subgrupo de pacientes en quienes se había 
aislado de forma concomitante M. avium complex y M. xenopi comparándose con cualquier 
otro aislamiento, único o en combinación (HR 1.23). Otros factores que se asociaron a 
peores desenlaces fueron el género masculino (HR 1.47), la edad > 70 años (HR 1.05), el 
nivel socioeconómico bajo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (HR 1.38), la 
enfermedad renal crónica (HR 1.40), la presencia de bronquiectasias (HR 1.76), la 
enfermedad pulmonar intersticial (HR 1.51), el cáncer pulmonar (HR 3.03), la infección por 
VIH (HR 3.56), la fibrosis quística (HR 1.95) y el trasplante de médula ósea (HR 2.77) (30). 
 
 
Kumagai y colaboradores en 2017 identificaron factores de riesgo para supervivencia, 
utilizando datos retrospectivos de pacientes de 2 hospitales (cohorte 1, n = 368; cohorte 2 
= 118), diagnosticados con EP-MAC según los criterios de la ATS/IDSA. Los autores 
desarrollaron y validaron un modelo de puntuación pronóstica para la EP-MAC. Se 
identificaron siete factores de riesgo (el género masculino, la edad > 70 años, la presencia 
de malignidad, el índice masa corporal < 18.5 kg/m2, el conteo linfocitario < 1000 células/µL, 
la albúmina sérica < 3.5 g/dL, y la enfermedad fibrocavitaria), calculando un área bajo la 
curva del modelo de puntuación pronóstica de 0.84 (IC 95%, 0.80 – 0.89) para la cohorte 1 
y de 0.84 (IC 95%, 0.75 – 0.92) para la cohorte 2. Estratificaron la sobrevida a 5 años en 
grupos de bajo riesgo, riesgo intermedo y alto riesgo para cada una de las cohortes. Este 
estudio es el primero de su clase que desarrolló y validó un modelo pronóstico aplicado a 
los pacientes con EP-MAC (31). 
 
 
 pág. 13 
Es importante comentar que existen algunas características clínicas como son la edad 
avanzada, el género masculino, la presencia de comorbilidades, la hipoalbuminemia, el bajo 
índice de masa corporal y el patrón tomográfico cavitario que han sido reportadas a través 
de los diferentes estudios ya comentados que resultan ser factores de riesgo asociados a 
mayor mortalidad. 
 
En general, se ha demostrado el impacto de la infección por MNT sobre la mortalidad de 
los pacientes. Por esta razón, se requiere de mayor investigación y mejores diseños 
metodológicos que puedan contribuir al entendimiento de los factores clínicos que tendrán 
impacto sobre los resultados terapéuticos y la supervivencia a largo plazo de la enfermedad 
pulmonar por M. avium complex. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 pág. 14 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
Se ha demostrado el impacto de la infección por MNT, en especial por M. avium complex 
sobrela mortalidad de los pacientes. A pesar de la heterogeneidad en los diseños 
metodológicos y en los resultados, parece haber muchas características clínicas 
consistentes entre ellos que pudieran estar asociadas a peores resultados terapéuticos y 
menor supervivencia, hasta el momento estas no están bien descritas. Entre estas 
características se incluyen el género masculino, la presencia de comorbilidades y la edad 
del paciente como factores de riesgo asociados a mayor mortalidad. Al contrario, existen 
factores que se asociaron a mejores resultados clínicos como son el patrón radiológico de 
enfermedad nódulo-bronquiectásica. 
 
No existen estudios en México que describan las características clínicas y su posible 
impacto sobre el resultado clínico de pacientes VIH negativos afectados de EP-MAC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 pág. 15 
JUSTIFICACIÓN 
 
Se elaboró este estudio por dos razones principales la primera de ellas es que por ahora 
no es bien entendida la influencia que tienen las características clínicas de los pacientes 
con EP-MAC sobre los resultados terapéuticos, la segunda es la ausencia de estudios de 
este tipo en México. 
 
Se espera que a partir de los resultados obtenidos se logre un mejor entendimiento de la 
EP-MAC en el paciente VIH negativo, a través de la identificación de características clínicas 
que posiblemente pudieran influir sobre el resultado terapéutico de estos pacientes. 
 
 
 
 
 pág. 16 
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 
 
¿Qué características clínicas impactarán sobre los resultados terapéuticos en la EP-MAC 
en los pacientes VIH negativo? 
 
 
 
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HIPÓTESIS 
 
H1: Las características clínicas que impactarán sobre los resultados terapéuticos en la EP-
MAC en los pacientes VIH negativo serán el sexo masculino, el IMC < 18 Kg/m2, 
hipoalbuminemia, el patrón de enfermedad fibrocavitario. 
 
H2: La presencia de un patrón de enfermedad nódulo-bronquiectásico está asociado con 
menor mortalidad. 
 
H3: El uso de un esquema diferente al sugerido en las guias internaciones de enfermedad 
pulmonar por Mycobacterium avium complex está asociado a mayor mortalidad. 
 
 
 
 
 pág. 18 
OBJETIVO 
 
Identificar las características clínicas que impactarán sobre los resultados terapéuticos 
como son curación, fallo o recaída en la EP-MAC en pacientes VIH negativos. 
 
 
 
 pág. 19 
MATERIAL Y MÉTODO 
 
 
 DISEÑO DEL ESTUDIO 
 
Se trata de un estudio transversal y retrospectivo donde los archivos clínicos (físicos y 
electrónicos) fueron revisados y descritos identificando variables de interés en base al 
conocimiento previo de potenciales características clínicas que impactarán en los 
resultados terapéuticos de los pacientes con enfermedad pulmonar por Mycobacterium 
avium complex, estas incluyen algunas características demográficas, la presencia de 
enfermedades respiratorias y no respiratorias subyacentes, los síntomas al momento de la 
presentación, los laboratorios más significativos, las descripciones radiológicas y los 
resultados microbiológicos de especímenes respiratorios. 
 
 
 POBLACIÓN DE ESTUDIO 
 
Se estudiaron a 266 pacientes con síntomas respiratorios mayores de 18 años, VIH 
negativos, atendidos en el Instituto Nacional de Enfermedad Respiratorias Ismael Cosío 
Villegas (INER) entre el 01 de enero de 2014 y el 31 de diciembre de 2018, que tuvieron 
cultivos positivos para M. avium complex, documentados en la base de datos del 
Laboratorio de Microbiología Clínica. 
 
Todos los pacientes cumplieron con los criterios diagnósticos de enfermedad pulmonar por 
MNT, con base en lo publicado por ATS/IDSA en 2007 (19). 
 
Se revisaron los expedientes todos los participantes deberían de haber cumplido un 
seguimiento clínico, bacteriológico y radiológico por la consulta externa de al menos 2 años 
a partir de habérseles realizado el diagnóstico de enfermedad pulmonar por Mycobacterium 
avium complex. 
 
METODOLOGÍA 
 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: 
 
1. Pacientes mayores de 18 años que cumplieran con los criterios clínicos y 
microbiológicos para el diagnóstico de enfermedad pulmonar por micobacterias no 
tuberculosas de la ATS/IDSA 2007. 
 
 pág. 20 
2. Pacientes con estatus serológico negativo para infección por VIH. 
3. Pacientes que hubieran cumplido un seguimiento (clínico, bacteriológico y 
radiológico) por al menos 2 años a partir de haberse confirmado el diagnóstico de 
EP-MAC. 
4. Pacientes que hubieran iniciado cualquier régimen de antibióticos en algún 
momento dentro los primeros 6 meses del diagnóstico y que hubiera sido mantenido 
por al menos 3 meses. 
 
CRITERIOS DE ELIMINACIÓN: 
 
1. Pacientes quienes tengan expediente físico y/o electrónico incompleto. 
 
 
PROCESAMIENTO Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO 
 
Las características categóricas basales se resumirán mediante frecuencia y porcentajes, 
las variables continuas serán reportadas como medias con desviaciones estándar. Para 
investigar potenciales factores de riesgos de malos desenlaces, comparamos las 
características basales mediante test exacto de Fisher o test de Wilcoxon dependiendo de 
si las variables eran nominales o continuas, respectivamente. 
 
Elegimos las variables que mostraron diferencia significativa o que se habían reconocido 
previamente de importancia clínica para realizar una regresión univariante de Cox y la 
estimación de la razón de riesgos: género, edad, tabaquismo, comorbilidad respiratoria, 
diabetes mellitus tipo 2, insuficiencia cardiaca, artritis reumatoide, enfermedad hepática, 
característica radiográfica, índice de masa corporal. 
 
Un valor de P con < 0.05 se consideró estadísticamente significativo en todos los análisis. 
 
 
 
 
 pág. 21 
DEFINICIÓN DE VARIABLES 
 
 
Las características imagenológicas de la enfermedad pulmonar por 
Mycobacterium avium complex, una variable cualitativa, se tomaron en base a la 
descripción de los hallazgos observados en radiografías en proyección postero-
anterior de tórax y/o la tomografía simple de tórax en su ventana para parénquima 
pulmonar. 
 
Se describieron los hallazgos del primer estudio de imagen disponible en los 
archivos clínicos para ser clasificado dentro uno de los 3 diferentes patrones de 
enfermedad descritos en la literatura, los cuales son: 1) nódulo – bronquiectásico, 
2) cavitario y 3) el indeterminado, el cual comprendió cualquier otra descripción 
radiográfica no compatible con los 2 primeros (ej., derrame pleural, neumotórax). 
 
La descripción y clasificación de los hallazgos imagenológicos dentro de los 
diferentes patrones de enfermedad fue realizada por el investigador principal de este 
proyecto quien actualmente es residente de neumología del cuarto año de formación 
en base al glosario de términos para imagen torácica de la sociedad de Fleischner 
(32) (Ver Tabla 3). 
 
Table 3. 
Descripción de términos imagenológicos por la sociedad de Fleischner (32). 
Lesión radiológica Definición conceptual y operacional 
Bronquiectasia 
Los criterios morfológicos sobre una TCAR son la dilatación 
bronquial con respecto a la arteria bronquial acompañante (signo 
del anillo de sello), falta de estrechamiento del bronquio e 
identificación de un bronquio a menos de 1 cm de la superficie 
pleural. 
Pueden ser clasificadas como cilindricas, varicosas o quísticas 
dependiendo de su apariencia. Es a menudo acompañado de 
engrosamiento de la pared bronquial, impactación mucosa y 
anormalidades de la via aérea pequeña. 
 
 pág. 22 
Nódulo 
Los criterios morfológicos sobre una radiográfia de tórax y/o una 
TCAR son una opacidad redondeada o irregular, bien o mal 
definida, midiendo menos de 3 cm de diametro. 
Cavitación 
Los criterios morfológicos sobre una radiográfia de tórax y/o una 
TCAR son un espacio lleno de aire, observado como una 
luscencia o un área de baja atenuación dentro de una 
consolidación, masa o nódulo. 
TCAR: Tomografía computarizadade alta resolución. 
 
Respecto al esquema de tratamiento antibiótico se consideró su inicio en la enfermedad 
pulmonar por M. avium complex si era indicado dentro de los primeros 6 meses después 
de haberse realizado el diagnóstico y mantenido por al menos 3 meses seguidos. Se 
consideraron todas las posibles combinaciones de antimicrobianos, posologías y/o rutas de 
administración independientemente de las recomendaciones publicadas por la guias de la 
ATS/IDSA 2007. 
 
Los datos bacteriológicos se recabaron de los resultados brindados por el Laboratorio de 
Microbiología Clínica del Instituto Nacional de Enfermedad Respiratorias “Ismael Cosío 
Villegas” a partir de baciloscopías, cultivos para micobacterias, cultivos para bacterias y 
cultivos para hongos. 
 
Se describieron el número, tipo, el sitio de origen, la fecha y el resultado microbiológico final 
de la muestra respiratoria solicitada a partir del diagnóstico y durante el seguimiento por el 
médico tratante a partir de la fecha de diagnóstico en base a las recomendaciones de la 
ATS/IDSA 2007 (19). 
 
La muestra de expectoración inducida y supervisada para el seguimiento microbiológico 
debió cumplir los criterios de Murray y Washington (33) donde la presencia de > de 25 
células polimorfonucleares y < 10 células epiteliales por campo menor de 10 aumentos será 
compatible con una muestra de calidad para el laboratorio, las cuales posteriormente fueron 
sometidas a las tinciones correspondientes para la identificación de micobacterias. 
 
La identificación molecular de las micobacterias en crecimiento sobre el cultivo fue realizada 
por alguno de los 2 métodos disponibles en el Laboratorio de Microbiología Clínica del 
 
 pág. 23 
Instituto Nacional de Enfermedad Respiratorias “Ismael Cosío Villegas”. El primero de ellos 
el AccuProbe test, un análisis molecular considerado el método estándar, el cuál se basa 
en la secuenciación del gen 16s del RNA ribosomal de la micobacteria, aunque con un 
espectro limitado de identificación. El segundo método fue el GenoType Mycobacterium, un 
ensayo que utiliza la hibridación mediante tiras de ADN comprendiendo 2 kits, el GenoType 
CM (para la identificación de micobacterias comunes) y el GenoType AS (una extensión 
para especies micobacterianas adicionales) que proporcionan sondas de identificación para 
14 y 16 especies respectivamente. 
 
Se tomó en consideración para el análisis estadístico los resultados de los cultivos de 
baciloscopías de control sobre muestras de expectoración inducida y supervisada, 
solicitadas por el médico tratante a un intervalo aproximado de cada 6 meses a partir de 
iniciado el esquema de tratamiento antibiótico, hasta un corte arbitrario de 2 años a partir 
del inicio del mismo, durante este periodo podía suscitarse o no la negativización del cultivo 
de expectoración de 2 muestras subsecuentes lo que define la curación de la enfermedad 
o el éxito del tratamiento. Si bien el corte a 2 años de revisión de resultados es arbitrario y 
estrictamente no está apegado a los tiempos establecidos por la guia de la ATS/IDSA 2007 
que indica que el tratamiento y el seguimiento bacteriológico será hasta 12 meses posterior 
a la negativización o conversión del cultivo. Nuestros criterios de inclusión fueron menos 
estrictos por varias razones la primera de ellas es que nuestro estudio es retrospectivo y la 
segunda basada en los reportes de recientes artículos donde se ha demostrado que la gran 
mayoría de los pacientes después de iniciado un esquema de tratamiento lograrán la 
negativización de los cultivos durante los primeros 6 meses de iniciado el mismo, lo cual 
nos dio un margen arbitrario de 18 meses a partir de entonces para lograr la teórica curación 
del paciente. 
 
La conversión o negativización se definirá como la presencia de al menos 2 cultivos 
negativos de muestras de expectoración inducida y supervisada con adecuada calidad de 
forma consecutiva, en el caso no poder recolectarse muestra de expectoración sobre un 
periodo mayor a 6 meses el paciente será excluido del análisis final. 
 
La curación o éxito del tratamiento se definirá como la persistencia de cultivos de 
expectoración inducida y supervisada negativos por al menos 12 meses a partir de la 
 
 pág. 24 
conversión o la negativización a la par de un esquema antibiótico esto deberá ser verificado 
dentro de los 24 meses de revisión retrospectiva de expedientes bacteriológicos. 
 
La recaída se considerará como 2 cultivos positivos de expectoración inducida y 
supervisada de forma consecutiva después de haber logrado la conversión o 
negativización, aislándose la misma u otra nueva cepa de Mycobacterium avium complex. 
 
El fallo al tratamiento se considerará como la falta de conversión o negativización de los 
cultivos de expectoración inducida y supervisada dentro de los primeros 12 meses del inicio 
de un esquema de tratamiento. 
 
 
 
 pág. 25 
CONSIDERACIONES ÉTICAS 
 
 
El presente estudio se consideró como investigación sin riesgo, de acuerdo con lo 
establecido en el artículo 17 del Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de 
Investigación para la Salud. Se emitió una exención de consentimiento informado escrito 
para el estudio ya que consistía en la revisión de resultados microbiológicos y expedientes 
clínicos, la cual no confiere ningún riesgo para los pacientes. Este estudio forma parte de 
un protocolo aprobado por los Comités de Investigación y de Ética del INER. 
 
 
 
 pág. 26 
RESULTADOS 
 
Durante el periodo de enero 2014 a diciembre 2018 se reclutaron 266 pacientes adultos 
con aislamientos respiratorios del Mycobacterium avium complex en al menos 2 muestras 
adecuadas microbiológicamente. El 100% de los pacientes cumplieron los criterios de la 
ATS/IDSA para EP-MAC. Ningún paciente presentó infección por VIH-SIDA. Los síntomas 
más frecuentes fueron pérdida de peso (85%), fiebre (64%), tos crónica (62%), hemoptisis 
(44%). 
 
Su promedio de edad al aislamiento fue de 64.7 (DE, ± 15.7) años (VER TABLA 4). 
Ligeramente más de la mitad fueron mujeres. 44% de los pacientes fueron fumadores 
activos o exfumadores. La especie de MNT más comúnmente aislada fue Mycobacterium 
avium complex (n = 282 [77%]). Las comorbilidades como EPOC e inmunosupresión fueron 
similares tanto en hombres como en mujeres. El 31% de aquellos quienes cumplieron los 
criterios ATS/IDSA iniciaron tratamiento durante el periodo de estudio mientras que solo el 
6% de los individuos quienes carecieron de cumplir dichos criterios iniciaron tratamiento. 
Entre los pacientes en quienes se aisló Mycobacterium avium complex el 100% iniciaron 
tratamiento acorde a las guias del 2007 ATS/IDSA. Hallazgos imagenológicos como 
bronquiectasias o enfermedad cavitaria fueron mas común encontrarlos entre aquellos que 
cumplían los criterios de la ATS/IDSA. 
 
Tabla 4. 
Características de los pacientes con aislamientos respiratorios de Mycobacterium avium 
complex. 
Característica (n = 266), n (%) 
Edad de aislamiento, años, DE 64.7 (16.0) 
Género 
Femenino 
Masculino 
 
146 (55) 
120 (45) 
Tabaquismo actual o previo 119 (45) 
EPOC 73 (27) 
Diabetes mellitus tipo 2 17 (6) 
Bronquiectasias 76 (29) 
Cáncer pulmonar 12 (5) 
 
 pág. 27 
Hemoptisis 50 (19) 
Medicamentos inmunosupresores 55 (21) 
 
Comparado con los pacientes sin enfermedad fibrocavitaria, la asociación de 
comorbilidades (32.6% vs 25.7%, p = 0.041), bajo IMC (18.0 ± 2.7 vs 20.1 ± 2.9 kg/m2, p = 
< 0.001), conteo linfocitico más bajo (1383 ± 502 vs 1547 ± 522 por microlitro, p = 0.002), 
hipoalbuminemia (3.8±0.6 vs 4.0±0.4 mg/dL, p=0.010), fueron más frecuentes en los 
pacientes con enfermedad fibrocavitaria. 
 
Un diagnóstico de bronquiectasias en los pacientes con EP-MAC se asoció con mejor 
supervivencia, pero no fue estadísticamente significativo. 
 
Realizamos un análisis de subgrupos entre aquellos quienescumplían los criterios de 
enfermedad. Entre los casos los hombres tenían más probabilidad de morir que las mujeres 
incluso después de ajustar por variables como la edad, EPOC, y otros factores. Además, 
aquellos pacientes quienes utilizaban tratamiento inmunosupresor tenían también mayor 
riesgo de mortalidad (VER TABLA 5). 
 
Tabla 5. 
Análisis de factores de riesgo asociados con fracaso terapéutico en pacientes con EP-
MAC. 
 HR univariable HR ajustado* 
Edad al aislamiento 1.05 (1.04-1.07)+ 1.06 (1.04-1.07)+ 
Género 1.04 (0.74–1.46) 1.32 (0.89–1.94) 
Tabaquismo (actual o 
previo) 
1.50 (1.07–2.10)+ 1.15 (0.77–1.74) 
EPOC 2.52 (1.79–3.54)+ 1.47 (0.97–2.23) 
Bronquiectasias 0.69 (0.47–1.01) 0.68 (0.44–1.04) 
Cáncer pulmonar 3.85 (2.17–6.86)+ 2.77 (1.51–5.07)+ 
Hemoptisis 1.19 (0.79–1.81) N/A 
Enfermedad fibrocavitaria 1.16 (0.76–1.77) N/A 
Tratamiento 
inmunosupresor 
1.73 (1.19–2.51)+ 1.41 (0.95–2.08) 
 
 pág. 28 
Albumina < 3.5 g/dL 3.0 (1.30–4.55)+ 3.159 (1.70–5.84)+ 
* Ajustado por edad al aislamiento, sexo, estatus de tabaquismo, EPOC, bronquiectasias, cáncer 
pulmonar, tratamiento inmunosupresor y tratamiento. 
+ (P < 0.05) 
 
 
 
 
 pág. 29 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 pág. 30 
DISCUSIÓN 
 
 
Respecto a las características de nuestra población no hay diferencias respecto a lo 
publicado previamente, con un predominio en el género femenino. 
 
A pesar de las limitaciones de esta tesis, se clarifica que existen factores de riesgo 
significativos para desenlaces adversos como lo es falla al tratamiento como lo es la edad 
al momento del aislamiento bacteriológico, el género masculino, la hipoalbuminemia y el 
uso de tratamiento inmunosupresor previo. Así mismo la presentación radiológica como lo 
es al patrón fibrocavitario tiene un impacto negativo respecto al fenotipo nódulo-
bronquiectásico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 pág. 31 
CONCLUSIONES 
 
Lo reportado en esta tesis concuerda con nuestras hipótesis de investigación y así mismo 
con la evidencia publicada en otros países. 
 
Este es uno de los primeros reportes en nuestro país sobre las características clínicas y 
resultados terapéuticos en la enfermedad pulmonar por Mycobacterium avium complex en 
individuos VIH negativos por lo que esperamos que nuestros resultados puedan sumarse a 
estudios posteriores para lograr la identificación de factores de riesgos para malos 
desenlaces. 
 
 pág. 32 
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	Portada
	Índice
	Antecedentes
	Planteamiento del Problema
	Justificación
	Pregunta de Investigación
	Hipótesis
	Objetivo
	Material y Método
	Definición de Variables
	Resultados
	Discusión
	Conclusiones
	Referencias Bibliográficas