Caractersticas-morfologicas-de-glandulas-salivares-menores-en-pacientes-con-sndrome-de-Sjogren-primario

Vista previa del material en texto

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
 DE MÉXICO 
 
 
 FACULTAD DE MEDICINA 
 DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y NUTRICIÓN 
 “SALVADOR ZUBIRÁN” 
 
 
 CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DE GLÁNDULAS 
 SALIVARES MENORES EN PACIENTES CON SÍNDROME 
 DE SJÖGREN PRIMARIO 
 
 
T E S I S : 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
 ESPECIALISTA EN: 
ANATOMÍA PATOLÓGICA 
PRESENTA: 
FRANCISCO JAVIER LLAMAS GUTIÉRREZ 
 
 
 
 ASESOR DE TESIS: 
 DR. BRAULIO MARTÍNEZ BENÍTEZ 
 ASESORES ADJUNTOS: 
 DR. EDGARDO REYES GUTIÉRREZ 
 DEPARTAMENTO DE PATOLOGÍA 
 DRA. GABRIELA HERNANDEZ 
 DEPARTAMENTO DE INMUNOLOGIA Y REUMATOLOGÍA 
 
AGOSTO 2010 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
  2
AUTORIZACIÓN 
 
 
ASESOR DE TESIS 
DR. BRAULIO MARTÍNEZ BENÍTEZ 
 
 
 
ASESOR ADJUNTO 
DR. EDGARDO REYES GUTIÉRREZ 
 
 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO 
DR. ARTURO ÁNGELES ÁNGELES 
 
 
DIRECTOR DE ENSEÑANZA 
DR. LUIS FEDERICO USCANGA DOMÍNGUEZ 
 
  3
AGRADECIMIENTOS 
A mi padre y a mi madre, a mis hermanos, a mi esposa Sophie, a mis tutores, maestros y 
compañeros, muchas gracias, los llevo en mí. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  4
TABLA DE CONTENIDOS 
1. Resumen . . . . . . . . . . 5 
2. Marco teórico . . . . . . . . . 7 
2.1. Definición de síndrome de Sjögren (SS) . . . . . 7 
2.2. Etiopatogenia del SS . . . . . . . 7 
2.3. Características clínicas del SS . . . . . . 7 
2.3.1. Síntomas oftalmológicos . . . . . . 7 
2.3.2. Síntomas orales . . . . . . . 8 
2.3.3. Manifestaciones extraglandulares . . . . . 8 
2.3.4. Autoanticuerpos en el síndrome de Sjögren . . . . 8 
2.3.5. Criterios de clasificación del síndrome de Sjögren primario . 9 
2.4. La biopsia de glándula salival . . . . . . 9 
2.4.1. Histología normal de la glándula salival menor . . . .9 
2.4.2. Adaptaciones y cambios relacionados a la edad de la GSM . 10 
2.4.3. La biopsia de GSM en el síndrome de Sjögren. . . . 10 
2.4.4. Sensibilidad y especificidad del la biopsia de GSM 
 en el diagnóstico de SS. . . . . . . . 12 
2.4.5. Criterios histopatológicos para el diagnóstico del SS en GSM . 12 
3. Justificación . . . . . . . . . 13 
4. Hipótesis . . . . . . . . . . 13 
5. Objetivo primario . . . . . . . . 13 
6. Objetivos secundarios . . . . . . . . 13 
7. Material y métodos . . . . . . . . 14 
8. Resultados . . . . . . . . . 18 
9. Discusión . . . . . . . . . . 22 
10. Conclusión . . . . . . . . . 27 
11. Bibliografía . . . . . . . . . 28 
  5
1. Resumen 
Objetivo Evaluar las características morfológicas de glándulas salivales menores (GSM) 
en pacientes con y sin síndrome de Sjögren primario (SSp). Determinar la utilidad del 
puntaje por focos en el diagnóstico de SS primario. Conocer la relación entre el puntaje 
por focos (PF) y la serología. 
Método: Se analizaron 74 biopsias, 63 de pacientes con SSp, 11 de pacientes con 
síntomas Sicca, sin SS. Se determinó el puntaje por focos y otras variables como la 
presencia de lesión linfoepitelial, formación de centros germinales, agregados 
perivasculares, dilatación ductal, fibrosis intersticial, atrofia acinar, metaplasia oncocítica y 
escamosa de los conductos así como la presencia de linfocitos y células plasmáticas 
fuera de los focos. 
Resultados: 92% (58/63) del grupo con SSp y 27% (3/11) del grupo sin SS tuvieron un 
PF ≥ a 1 (p=0.001). Se identificó depleción y atrofia acinar en 78% (49/63) del grupo con 
SSp y 18% (2/11) del grupo sin SSp (p=0.001). 92% (58/63) del grupo con SSp y 64% 
(7/11) del grupo sin SS presentaron infiltrados fuera de los focos (p=0.024). La biopsia con 
PF ≥1 mostró sensibilidad de 92% y especificidad de 73% para el diagnóstico de SSp. 
Conclusión: El PF, la atrofia acinar y la presencia de infiltrado linfoplasmocitario 
intersticial son las características histopatológicas más útiles en el diagnóstico de SS. 
Otros hallazgos distintivos son la presencia de centros germinales y lesión linfoepitelial. La 
biopsia de GSM con un PF mayor o igual a 1, es útil para identificar pacientes con 
serología positiva. 
  6
Abstract 
Objective: To evaluate the morphological features of minor salivary glands (MSG) from 
patients with primary Sjögren syndrome (pSS). To establish the utility of focus score (FS) 
in the diagnosis of pSS. To explore the relationship between FS and serology. 
Methods: We analized 74 biopsies, 63 from patients with pSS, 11 from patients with Sicca 
symptoms but without SS. We calculated the FS and analyzed other histopathological 
features such as lymphoepithelial lesions, germinal centers, perivascular aggregates, 
ductal ectasia, interstitial fibrosis, acinar atrophy, oncocytic and squamous metaplasia, and 
the presence of lymphocytes and plasma cells outside the inflammatory focus. 
Results: 92% (58/63) of biopsies from patients with pSS and 27% (3/11) of those without 
SS had a FS ≥1 (p=0.001). Acinar depletion was present in 78% (49/63) of biopsies from 
pSS patients and in 18% (2/11) of those without SS. 92% (58/63) of biopsies from pSS 
patients had interstitial inflammatory infiltrates, a feature only present in 64% (7/11) of 
biopsies from non SS patients. The MSG biopsy with a FS ≥ 1 had 92% of sensibility and 
73% of specificity for the diagnosis of pSS. 
Conclusion: FS, acinar depletion and interstitial inflammatory infiltrates are the most 
useful histopathological features for the diagnosis of pSS. Germinal centers and 
lymphoepithelial lesions are other rare but helpful clues for the diagnosis. MSG biopsy with 
a FS ≥1 is useful for predicting a positive serology. 
 
  7
2. Marco teórico 
2.1 Definición de síndrome de Sjögren (SS) 
 El síndrome de Sjögren es una enfermedad crónica sistémica autoinmune que 
afecta principalmente las glándulas exocrinas. Clínicamente los pacientes desarrollan 
xerostomía y xeroftalmia por destrucción inflamatoria autoinmune de glándulas salivales y 
lacrimales. El SS puede ser primario o secundario cuando se asocia con artritis 
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad mixta del 
tejido conectivo y polimiositis.1 
2.2. Etiopatogenia del SS 
 En el SS ocurre una secuencia de múltiples eventos autoinmunes e inflamatorios 
que culmina con la destrucción del epitelio glandular. El modelo autoinmune se basa en 
alteraciones del sistema inmunológico que reaccionan contra antígenos propios alterados 
y expresados en el epitelio glandular. Al parecer, la alteración en el reconocimiento de 
autoantígenos se debe a mimetismo molecular o alteración extrínseca. Otro factor 
involucrado es la respuesta inmune anormal con activación aberrante por linfocitos T y B. 
Por último, se han detectado alteraciones en la regulación de la respuesta inmune con 
mayor expresión periférica de citocinas Th2 y local de Th1.1,2 
2.3. Características clínicas del SS 
2.3.1. Síntomas oftalmológicos 
 Uno de los síntomas principales del SS es la xeroftalmia. El paciente refiere 
sequedad en ojos con duración >3 meses, sensación de cuerpo extraño ynecesita utilizar 
lágrimas artificiales. Esta manifestación clínica se corrobora mediante la prueba de 
Schirmer y la evaluación corneal con rosa de Bengala.3 
En la prueba de Schirmer positiva el papel filtro muestra longitud menor o igual a 5 mm en 
5 minutos.4,5 La evaluación con tinción rosa de Bengala resalta el tejido desvitalizado en 
  8
córnea y conjuntiva. Se realiza mediante la escala de Bijsterveld que divide al ojo en 3 
regiones: conjuntiva nasal, temporal y córnea. La intensidad de la tinción se gradúa de 0 a 
3 en cada área. Cuando la suma de la intensidad en las tres regiones resulta ≥4, el 
resultado se considera positivo.6 
2.3.2. Síntomas orales 
 El paciente con xerostomía cursa con sequedad de boca por >3 meses y es común 
la necesidad de tomar agua para pasar los alimentos. Un signo frecuentemente asociado 
es el aumento de volumen recurrente de glándulas salivales mayores. El involucro de la 
glándula salival mayor se documenta con medición del flujo salival, sialografía parotídea y 
gammagrafía.3 En el cuadro 1 se resume la utilidad de las pruebas diagnósticas en SS. 
2.3.3 Manifestaciones extraglandulares 
 Entre las más frecuentes se describen sinovitis con artralgias o derrame (37-75%), 
fibrosis pulmonar difusa (29%), neuropatía periférica, linfadenopatía (7%), nefritis túbulo-
intersticial (6%), eritema anular, y tiroiditis autoinmune (15-33%). A nivel gastrointestinal 
ocurre gastritis atrófica, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante.7 
2.3.4 Autoanticuerpos en el síndrome de Sjögren 
 En los pacientes con SS se han identificado varios autoanticuerpos. Los más 
frecuentes (86%) son los anticuerpos antinucleares (ANA) y factor reumatoide (50-60%). 
Ambos tienen la desventaja de ser positivos en diferentes enfermedades autoinmunes, 
por lo que resultan inespecíficos. Los anticuerpos antiRo/SSA y anti La/SSB han 
demostrado mayor especificidad, pero también se detectan hasta en 30% de los pacientes 
con lupus eritematoso y se encuentran con menor frecuencia que los ANA.8 La 
coexistencia de antiRo/SSA y anti La/SSB positivos sucede en 50% de los pacientes con 
SS y es un resultado altamente diagnóstico.9 En el cuadro 2 se resume la prevalencia de 
diferentes autoanticuerpos en cinco series de SS primario 10,11,12,13,14. 
 
  9
2.3.5 Criterios de clasificación del síndrome de Sjögren primario 
 En 2002 se publicó el Consenso Americano-Europeo pertinente a los criterios de 
clasificación del SS (cuadro 3) sin embargo estos criterios pueden utilizarse para el 
diagnóstico sólo cuando demuestren sensibilidad y especificidad cercana al 100%, 
situación que no ocurre en etapas tempranas del síndrome. Así, el criterio del médico 
experto es el mejor método para establecer el diagnóstico definitivo de SS. 
 A pesar de lo anterior, los criterios de clasificación permiten estandarizar el 
diagnóstico de SS en estudios clínicos así como en análisis comparativos entre pacientes 
de diferentes instituciones. El consenso define a la población con SS primario cuando los 
enfermos sin otro padecimiento asociado muestren 4 de 6 criterios, siempre y cuando esté 
presente el criterio IV ó VI o al detectarse 3 de 4 criterios objetivos tales como III, IV, V y 
VI. Los criterios de clasificación tienen aceptación mundial y su validación en estudios 
clínicos interinstitucionales ha demostrado que tienen sensibilidad de 89.5% y 95.2% de 
especificidad.3 Es importante destacar el valor diagnóstico de la biopsia de la glándula 
salival menor (criterio IV) y de la serología (criterio VI) ya que si alguno resulta negativo es 
imposible cumplir con los criterios. 
2.4 La biopsia de glándula salival 
2.4.1. Histología normal de la glándula salival menor GSM 
La GSM es una estructura túbulo-acinar no encapsulada localizada en la 
submucosa de mucosa oral y por el tipo de secreción pueden ser serosa, mucinosa o 
mixta. El lobulillo está compuesto por células acinares y mioepiteliales. Las células 
acinares vierten su secreción en los conductos intercalados que muestran dos capas, una 
de células epiteliales y otra discontinua de células mioepiteliales. Los conductos 
intercalados desembocan en los conductos estriados revestidos por epitelio columnar 
simple y citoplasma eosinófilo con estriaciones basales. Los conductos intercalados y 
estriados son intralobulillares, éstos se comunican con los conductos interlobulillares o 
  10
excretores revestidos por epitelio columnar seudoestratificado con células caliciformes 
que terminan en el conducto principal con epitelio estratificado antes de desembocar en la 
mucosa oral.15 
2.4.2 Adaptaciones y cambios relacionados a la edad de la GSM 
Las GSM responden a diversos estímulos nocivos con metaplasia escamosa en 
conductos excretores y acinos, mientras que la metaplasia oncocítica acinar se observa 
con mayor frecuencia en personas de edad avanzada.16 
Las glándulas salivales mayores de sujetos normales pueden revelar focos de 
infiltrado inflamatorio a diferencia de las GSM que carecen de éstos, condición definida en 
un estudio postmortem de 179 sujetos. Además las GSM sufren alteraciones como atrofia 
acinar, fibrosis intersticial, dilatación e hiperplasia ductal sobre todo en mujeres 
relacionadas al incremento de la edad y en 25% de los casos cursan con infiltrado 
linfocitario. Esto sugiere que la atrofia acinar difusa o localizada con cualquier patrón de 
respuesta inflamatoria debe ser considerada como un evento no específico, relacionado 
principalmente al género y edad que a cualquier entidad patológica.16,17 
2.4.3 La biopsia de glándula salival menor en el síndrome de Sjögren 
Los patrones histopatológicos del SS en glándulas salivales mayores se conocen 
adecuadamente y generalmente se diagnostican como lesión linfoepitelial benigna. 
Característicamente el infiltrado linfoplasmocitario benigno reemplaza al parénquima 
glandular con presencia de islas epimioepiteliales en el 40% de los casos.18 Mikulicz 
señaló por primera vez que los agregados linfoides focales y no la infiltración linfoide 
difusa del lobulillo glandular son característicos del SS 4. 
 Estudios postmortem han demostrado sialoadenitis focal en glándulas salivales 
mayores de sujetos adultos que fallecieron por causas incidentales. En comparación, 
estudios similares reportan ausencia de sialoadenitis focal en GSM cuando se excluye 
obstrucción, infección o enfermedad linfoproliferativa.19 
  11
 El uso de la biopsia de GSM para diagnóstico de SS se introdujo en 1966, cuando 
Calman y Reifman reportaron por primera vez el involucro de estas glándulas en un 
paciente con SS. 20,21 Esta observación permitió a Chisholm y Mason establecer criterios y 
estandarizar un método semicuantitativo para graduar la inflamación en GSM. En 40 
pacientes con enfermedad reumatológica y 60 controles postmortem determinaron que 
sólo en los pacientes con SS había más de un foco de linfocitos por 4 mm2 de tejido 
glandular.22,23 Estudios subsecuentes demostraron la correlación directa entre el grado y 
patrón de inflamación en glándula sublingual y GSM. Greenspan y Daniels informaron el 
método cuantitativo que contabiliza el número de focos de inflamación con más de 50 
linfocitos o células plasmáticas por 4mm2 de tejido glandular, que corresponde al puntaje 
por focos y que es el más utilizado actualmente.3,18,19 
Las alteraciones histopatológicas en GSM por SS se caracterizan por infiltrados 
linfoplasmocitarios (focos) que destruyen los acinos sin afectar los conductos 
intralobulillares generalmente. La lesión linfoepitelial o presencia de islas epimioepiteliales 
en la GSM ocurre infrecuentemente. El número de focos varía de glándula a glándula e 
incluso entre lobulillos de la misma glándula. Esto resalta la importancia de que el área 
glandular sea representativa. 
Al utilizar este método se ha demostrado que a mayor puntaje, el tamaño de los 
focoses más grande pero con menor proporción de células plasmáticas 
comparativamente con focos de menor tamaño. Además la presencia de estos focos 
correlaciona positivamente con la depleción acinar y alteración funcional de la glándula 
evaluada por gammagrafía y pruebas de flujo salival.18,19 Otro hallazgo relativamente 
común es la presencia de pequeños agregados linfocitarios perivasculares, generalmente 
con <50 células. 
 
  12
2.4.4. Sensibilidad y especificidad del la biopsia de GSM en el diagnóstico de SS 
La biopsia de GSM se considera como el método diagnóstico más específico para el 
SS.4 En el estudio multicéntrico europeo para criterios diagnósticos se determinó que la 
presencia de 1 o más focos por 4mm2 de área glandular tiene sensibilidad del 82.4% y 
especificidad del 86.2%. Sin embargo al establecer el punto de corte en 2 o más focos, la 
especificidad aumentó a 95.4% pero la sensibilidad disminuyó a 63.2%.21 Por otro lado 
24% de los pacientes con SS secundario no presentan focos inflamatorios glandulares. A 
esto se agregan otros informes donde la biopsia con 1 o más focos tiene sensibilidad de 
85% y especificidad de 86% para detectar pacientes que cumplan con los criterios de 
clasificación europeos para SS.25 
2.4.5. Criterios histopatológicos para el diagnóstico del SS 
Sistema de Chisholm y Mason,1968: 
Define a un foco como el agregado >50 de linfocitos, histiocitos y células 
plasmáticas en el parénquima glandular. Asigna los siguientes grados: de 0 a glándulas 
sin inflamación, 1 con mínima inflamación, 2 con inflamación moderada o menor a 1 foco, 
3 con 1 foco y 4 con más de 1 foco. Se consideran como diagnósticos los grados 3 y 
4.22,23 
Sistema de Greenspan y Daniels, 1974: 
Determina el número de focos por biopsia y lo expresa en número de focos por 4 
mm2 de tejido glandular. Un puntaje por focos de 10 es el máximo usualmente encontrado. 
Sin embargo, en los casos en que los focos son tan numerosos que confluyen en todo el 
parénquima glandular se asigna de manera arbitraria un puntaje de 12. Originalmente los 
autores consideraron un puntaje igual o mayor a 2 como positivo, igual a 1 como 
sugestivo de SS, y menor a 1 como dentro de límites normales o inflamación inespecífica. 
 Actualmente el apartado IV de los criterios de clasificación del SS del Consenso 
  13
Americano-Europeo 2002, considera un puntaje igual o mayor a 1 como positivo (cuadro 
4). 3 
3. Justificación 
 El analizar las características histopatológicas de la biopsia de GSM para el 
diagnóstico de SS, nos dará información sobre el valor de esta prueba en nuestro medio. 
 La relación entre los hallazgos histopatológicos y los títulos de autoanticuerpos, 
parámetros de mayor utilidad en los criterios clasificatorios actuales, ha mostrado 
resultados contradictorios en diferentes estudios. En algunos de éstos se sugiere que la 
biopsia positiva puede predecir la positividad serológica. El presente trabajo explora esta 
relación en pacientes con SS primario. 
4. Hipótesis 
 El puntaje por focos es el cambio histológico de mayor utilidad para el diagnóstico 
de síndrome de Sjögren. Además del puntaje por focos, existen otros parámetros 
histológicos en la GSM útiles para el diagnóstico de SS. 
 
5. Objetivo primario 
Evaluar las características morfológicas de glándulas salivares menores en pacientes con 
y sin SS primario, en un grupo de pacientes con el fin de identificar los parámetros útiles 
en el diagnóstico de SS. 
6. Objetivos secundarios 
Evaluar la sensibilidad, especificidad y valores predictivos de la biopsia de glándula salival 
menor en el diagnóstico de SS primario en una serie de pacientes. 
Determinar la asociación entre el puntaje por focos en la biopsia de glándula salival menor 
y la presencia de anticuerpos anti SSA/Ro y/o anti SSB/La. 
  14
7. MATERIAL Y MÉTODOS 
Población a estudiar: 
Pacientes del INCMNSZ con síndrome de Sjögren primario 
Diseño: 
Retrospectivo, transversal, observacional y comparativo 
Criterios de inclusión: 
o Pacientes con síndrome de Sjögren primario de acuerdo a los criterios del 
consenso americano-europeo 2002. 
o Pacientes con biopsia de glándula salival menor 
o Pacientes con determinación de anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-LA/SSB 
Criterios de exclusión: 
o Pacientes con síndrome de Sjögren secundario 
o Pacientes con neoplasias hematológicas 
o Pacientes con hepatitis C 
o Pacientes con VIH 
o Pacientes con sarcoidosis 
o Enfermedad injerto contra huésped 
o Tratamiento con anticolinérgicos 
o Tratamiento con radiación 
o Biopsias con infiltrado inflamatorio agudo 
 
 
 
  15
Metodología 
Del archivo del Departamento de Patología del INCMNSZ se obtuvieron 74 biopsias 
de glándula salival menor del labio resecadas durante 1986 y 2009. Sesenta y tres 
correspondieron a pacientes con SS primario (SSp) según los criterios de clasificación del 
Consenso Americano-Europeo y a la evaluación por reumatólogo experto. Once biopsias 
provenían de pacientes con síntomas Sicca, sin SS ni otra enfermedad reumatológica. 
Las biopsias se obtuvieron con la técnica habitual.26 Todas las glándulas fueron 
fijadas en formol al 10% e incluidas en un solo plano en parafina. Se realizaron cortes de 
5 µm que fueron teñidos con hematoxilina y eosina. 
Se midió el área total de tejido glandular en cada biopsia utilizando un software 
morfométrico (Image DB system) asistido por video que establece el área de superficies 
delineadas.19,22 
Las biopsias fueron analizadas de manera sistemática en busca de agregados de 50 
o más linfocitos, células plasmáticas y macrófagos. Se calculó el número de focos 
encontrados x 4mm2 de área glandular. Se determinó el puntaje por focos de acuerdo a 
los lineamientos de Greenspan y Daniels.18,19 
 Otros parámetros evaluados fueron presencia de lesión linfoepitelial, formación de 
centros germinales, agregados linfoplasmocitarios perivasculares, dilatación ductal, 
fibrosis intersticial, depleción/atrofia acinar, metaplasia oncocítica y escamosa de los 
conductos así como linfocitos y células plasmáticas fuera de los focos. Se determinó 
igualmente si el infiltrado intersticial fuera de los focos tenía predominio linfocitario (>50% 
linfocitos), plasmocitario (>50% células plasmáticas) o era equivalente entre ambas 
poblaciones celulares (proporción 1:1). 
Se obtuvieron del archivo clínico los datos demográficos y clínicos correspondientes 
a cada paciente, entre estos: género, edad y anticuerpos anti-RO/SSA y anti-La/SSB. 
  16
Definiciones operacionales de las variables: 
Variables histológicas: 
o Foco: Conglomerado de más de 50 linfocitos, células plasmáticas o macrófagos 
en una glándula salival menor. 
o Puntaje por focos: Número de focos por cada 4 mm2 de tejido glandular. 
o Foco perivascular: Agregado de 50 linfocitos, células plasmáticas o macrófagos 
alrededor de un vaso presente en el tejido glandular. 
o Metaplasia oncocítica: Transformación del epitelio acinar o ductal a células 
cúbicas o columnares grandes con citoplasma eosinófilo granular. 
o Metaplasia epidermoide: Transformación del epitelio acinar o ductal a células 
escamosas. 
o Atrofia/Depleción acinar: Pérdida de células acinares, generalmente 
acompañada de inflamación, fibrosis y persistencia de estructuras ductales. 
o Infiltración adiposa: Reemplazo del tejido acinar por tejido adiposo. 
o Lesión linfoepitelial: Infiltración y daño de las células epiteliales de glándulas y 
conductos ocasionado por linfocitos. 
o Folículo linfoide secundario: Agregado linfoide de más de 50 linfocitos con un 
centro germinal. El centro germinal se caracteriza por una zona clara compuesta 
por centroblastos, macrófagos con cuerpos teñibles y una zona oscura rica en 
centrocitos 27. 
o Fibrosis: Incremento del componente colagenoso del tejido conectivo 
perilobulillar. 
Variables clínicas: 
o Anticuerpos antiRo (SSA) y/ó anti La (SSB) positivos 
o Anticuerpos anti Ro (SSA) y/ó anti La (SSB) negativos 
  17
Análisis estadístico: 
 Los resultados se presentaron con medidas de resumen. Las variables numéricas 
se analizaron con la prueba T ó U de Mann-Whitney según el caso. Para las variables 
ordinales o dicotómicas se utilizó la prueba X2 o la prueba exacta de Fisher. Se calcularon 
valores de sensibilidad, especificidad, valores predictivos y exactitud de la prueba para las 
variables estadísticamente significativas. Se elaboró una curva ROC para identificar el 
punto de corte de mayor utilidad en la evaluación del puntaje por focos en relación con el 
diagnóstico de SS y con la positividad de los autoanticuerpos. Se consideraron 
significativos valores de p<0.05. El análisis se realizó con el software SPSS versión 15. 
  18
8. RESULTADOS 
 Se analizaron 74 biopsias de GSM de las cuales 63 correspondieron a pacientes 
con SSp y 11 sin SS. La proporción mujer:hombre fue 18.5:1. La mediana de edad de los 
pacientes con SSp fue 50 años y de 55 años (p=0.257) en los pacientes sin SS. Las 
características histológicas se resumen en el cuadro 5. 
Área glandular: De las 74 biopsias de GSM, 70 tenían más de 4mm2 de área glandular 
con media de 12 mm2 en el grupo con SSp y de 6.5 mm2 en el grupo sin SS (p=0.014). 
Puntaje por focos: 17/63 biopsias del grupo de pacientes con SSp se diagnosticaron 
originalmente como sialoadenitis crónica inespecífica. La reevaluación con el puntaje por 
focos de Greenspan demostró que sólo 5/63 tuvieron menos de 1 foco por 4mm2 de área 
glandular. En el grupo con SSp el número total de focos presentes en la biopsia varió de 0 
a 35 (Md=8), mientras que en el grupo sin SS osciló entre 0 y 5 (Md=0) (p=0.001) (figura 
2). Posterior a la definición del área glandular en cada biopsia, el número de focos por 4 
mm2 varió de 0 a 12 (Md=3) en el grupo con SS, mientras que éste fue de 0 a 2 (Md=0) en 
el grupo sin SS (p=0.001). Un puntaje por focos ≥1 se encontró en 58/63 (92%) de los 
casos con SSp y sólo se encontró en 3/11 (27%) de los casos sin SS (p<0.001). 
 Al variar el punto de corte para considerar un puntaje por focos como positivo para 
SS, encontramos que con el criterio de 1 o más focos se obtuvo sensibilidad de 92% y 
especificidad de 73%. Al aumentar el punto de corte a 2 o más focos la especificidad 
incrementó a 82% mientras que la sensibilidad disminuyó a 75%. Así con un punto de 
corte de 3 ó más focos, la biopsia tuvo una especificidad de 100% y sensibilidad de 60% 
(Figura 3). 
Variables histológicas: 
 Se encontró lesión linfoepitelial en 17/63 (27%) de las biopsias con SSp y en 2/11 
(18%) sin SS (p=0.718) (Figura 4). Esta lesión afectó principalmente conductos 
  19
intercalados e interlobulillares. Los pacientes con SSp y lesión linfoepitelial, presentaron 
puntaje por focos promedio de 4, un foco por arriba de la mediana del grupo. 
 Los folículos linfoides secundarios fueron infrecuentes y sólo ocurrieron en el 
grupo con SSp (n=6/63 (9.5%), p=0.583). Los centros germinales se encontraron 
adyacentes a focos linfoplasmocitarios asociados con atrofia y depleción acinar. Tres 
pacientes del grupo con SSp presentaron “pseudocentros germinales”, caracterizados por 
reacción granulomatosa secundaria a moco en el intersticio del lobulillo como 
consecuencia de la destrucción de acinos mucinosos (figura 5). 
 La dilatación de los conductos junto con la atrofia del epitelio de revestimiento se 
identificó en 48/63 (76%) biopsia con SSp y en 9/11 (82%) de los casos del grupo control 
(p=0.999). En los pacientes sin SS se asoció principalmente a infiltrado linfoplasmocitario 
intersticial leve y difuso (figura 6). Mientras que la mayoría de las biopsias con SSp la 
dilatación y atrofia de conductos se relacionó con focos de más de 50 células (figura 7). 
 La metaplasia oncocítica en conductos ocurrió en 11/63 (17%) biopsias con SSp y 
en 2/11 (18%) de los pacientes sin SS (p=0.999) (figura 8). En los pacientes con SSp la 
edad promedio del subgrupo que presentó este cambio fue de 56 años, 7 años más que la 
edad promedio del grupo. En el grupo control un paciente tenía 43 y otro 56 años. La 
metaplasia escamosa en conductos sólo se detectó en 3/63 (5%) de los pacientes con 
SSp y en 1/11 (9%) de las biopsias sin SS (p=0.482). Mientras que la hiperplasia de 
conductos estuvo presente en 52% (33/63) del grupo con SSp y en 64%(7/11) del grupo 
sin SS (p=0.533) (figura 9). 
 Los focos perivasculares se identificaron en 20/63 (32%) de las biopsias 
provenientes de pacientes con SS y sólo en 9% sin SS (p=0.163) (figura 10). Los focos 
perivasculares fueron subjetivamente más pequeños que los acinares, sin embargo 
aquellos con más de 50 células se incluyeron en el puntaje por focos. 
  20
 La infiltración adiposa en el tejido glandular se identificó en 31/63 (49%) de las 
biopsias de pacientes con SSp y en 8/11 (73%) de los enfermos sin SS (p=0.198). En los 
sujetos con SSp se asoció con fibrosis y atrofia acinar (figura 7 y 11) mientras que en los 
enfermos sin SS alternó con mayor grado de fibrosis y ectasia ductal (figura 6). 
 La depleción y atrofia acinar fueron eventos más frecuentes en el grupo con SS, 
presentándose en 49/63 (78%) de las biopsias en contraste al 18% (n=2/11) del grupo sin 
SS (p=0.001). La depleción acinar se asoció principalmente a la presencia de focos 
inflamatorios grandes o múltiples (figura 12). La fibrosis intersticial se presentó en 43/63 
(68%) de las biopsias con SSp y en 4/11 (36%) de aquellas sin SSp (p=0.085) (figura 7). 
 La presencia de linfocitos y células plasmáticas fuera de los focos, a manera de 
infiltrado intersticial difuso, fue común en el grupo con SSp (n=58/63, 92%) 
comparativamente al 64% (p=0.024) de las biopsias sin SS. 
 En el grupo con SSp el infiltrado intersticial presentó predominio de células 
plasmáticas en 48%, cantidades equivalentes de linfocitos y células plasmáticas en 41% y 
predominio de linfocitos en 11%. En el grupo sin SS, 57% presentó proporción equivalente 
entre linfocitos y células plasmáticas, 43% tuvo predominio de células plasmáticas y 
ninguna biopsia se detectó predominio de linfocitos (figura 13). 
 Las características histológicas estadísticamente significativas fueron el puntaje 
por focos (p<0.001), la atrofia acinar (p=0.001) y la presencia de linfocitos con células 
plasmáticas fuera de los focos (p=0.024) (figura 14). 
Relación puntaje por focos, anti-Ro/SSA y/o anti-La/SSB positivos 
 Se identificaron 5/63 pacientes con SSp cuya biopsia fue negativa, de éstos la 
serología fue positiva en 3 y en 2 negativa. Por otra parte, de los 16 pacientes con 
serología negativa 14 tuvieron biopsia positiva y sólo en 2 la biopsia fue negativa. 
  21
 Al comparar el puntaje por focos en el grupo de pacientes con SSp con 
anticuerpos anti-Ro y/o anti-La positivos, observamos que con 1 o más focos la 
sensibilidad fue de 94% y con especificidad de 13%. Estas cifras se modificaron con un 
punto de corte de 2 o más focos y la sensibilidad fue de 81% con especificidad de 44%. 
Al incrementar el punto de corte a 3 o más focos, la sensibilidad fue de 66% y la 
especificidad de 56% con VPP de 82% y el negativo de 36%. Conforme se elevó el punto 
de corte para considerar a la biopsia como positiva se observó incremento de la 
especificidad, pero con disminución de la especificidad de la prueba (cuadro 7). Se notó 
que la biopsia de GSM con más de 9 focos presenta especificidad de 94% y sensibilidad 
de 4% (figura 15). 
 
  22
9. DISCUSIÓN 
 La biopsia de GSM es uno de los criterios más importantes para el diagnóstico de 
SSp, condición que se identificó en nuestra serie. La mayoría de las biopsias provinieron 
de pacientes con cursaban con características clínicas de SS, predominaron las mujeres y 
los sujetos en la sexta década de la vida. 
 A pesar de las diferenciasen el área de tejido glandular examinado entre los 
pacientes con SSp y sin SS, la evaluación demostró que sólo 3 pacientes del grupo con 
SSp y 2 del grupo sin SS tuvieron menos de 4mm2 de área glandular. El valor diagnóstico 
de una biopsia generosa que contenga abundantes lobulillos evaluables, es bien 
conocida. Greenspan y Daniels reportaron variación del daño inflamatorio en diferentes 
glándulas salivales menores de un mismo paciente e incluso entre lobulillos de una misma 
glándula.19 Se ha informado que en pacientes con biopsia negativa pero con síntomas 
clínicos y serológicos compatibles con SS, el problema del muestreo impide llegar al 
diagnóstico.4 Se considera que este factor no influyó en los 2 pacientes del grupo sin SS 
cuya biopsia tuvo área <4 mm2 ya que ninguno presentaba serología ni criterios objetivos 
para SSp. 
 En un estudio de casos y controles donde se evaluaron todas las pruebas útiles 
para el diagnóstico de SSp, se encontró que la biopsia de GSM con al menos 1 foco por 
4mm2 de superficie glandular tenía sensibilidad de 82.4% y especificidad de 86.2%. En 
nuestra serie estas cifras fueron 92% y 73% respectivamente. Así la biopsia de GSM fue 
la prueba que mostró mayor equilibrio entre sensibilidad y especificidad. En comparación 
la sialografía parotídea resultó más específica y la gammagrafía salival demostró mayor 
sensibilidad, pero ninguna superó tanto en especificidad como en sensibilidad a la biopsia. 
 Al igual que en otros estudios, nuestro análisis mostró diferencias en sensibilidad y 
especificidad al cambiar el punto de corte y considerar positiva aquella biopsia con al 
  23
menos 2 focos por 4mm2.21 Nuestros resultados con esta variable demostraron 
sensibilidad del 70% y especificidad del 82%. En otro estudio comparativo entre el valor 
de biopsia de la glándula salival menor y glándula sublingual con punto de corte ≥ 2 focos, 
expusieron baja sensibilidad y una relativa alta especificidad en las biopsias de GSM.28 
Los resultados de nuestro estudio confirman este comportamiento al variar el punto de 
corte para considerar la biopsia como positiva. Así la biopsia de GSM es una prueba más 
sensible cuando se utiliza un valor ≥1 como positivo, a la vez que mantiene especificidad 
aceptable. Al incrementar el punto de corte, la prueba se vuelve más específica pero 
disminuye la sensibilidad. Este equilibrio entre sensibilidad y especificidad ha ocasionado 
que el punto de corte se mantenga en al menos 1 foco por 4mm2 y que la biopsia sea uno 
de los 2 criterios con mayor importancia en la clasificación de pacientes con SSp según el 
Consenso Americano-Europeo. 
 Algunos estudios sugieren que la relación entre células plasmáticas y linfocitos 
dentro de los focos varía con relación al tamaño del agregado. A mayor tamaño del foco, 
menor su proporción de células plasmáticas.18,19 No obstante y a pesar de que en nuestro 
estudio no se evaluó el tamaño del foco, se encontraron varias biopsias con focos 
prominentes y grandes donde predominaban las células plasmáticas. Esta observación 
en nuestra serie no corrobora los hallazgos informados. 
 Otras características histológicas importantes descritas por Chisholm y Mason así 
como por Greenspan y Daniels, corresponden a la ausencia de lesión linfoepitelial e islas 
epimioepiteliales como característica distintiva de la GSM en SSp. Sin embargo, existen 
estudios que contradicen este concepto.28-30 Los hallazgos en nuestras biopsias 
demostraron que la lesión linfoepitelial no es una lesión infrecuente, pero con utilidad 
diagnóstica limitada ya que se encontró en pacientes con y sin SSp. 
  24
 En nuestro estudio, las glándulas salivales con centros germinales ocurrieron 
exclusivamente en pacientes con SSp. La biopsia generalmente presentó múltiples focos 
linfoplasmocitarios grandes o prominentes que ocasionaban intensa atrofia acinar 
lobulillar. El promedio de focos por biopsia en este grupo fue 18, mientras que el puntaje 
por focos promedio correspondió a 5. Estos enfermos tuvieron anticuerpos positivos, lo 
que denota un subgrupo de pacientes en donde los criterios objetivos para SS, la 
serología y la biopsia son francamente positivos. Nuestros resultados sugieren que la 
presencia de centros germinales es un dato específico de SS.19,31 La presencia de 
centros germinales se ha relacionado con el incremento sérico de IL-4, IL-17, IL-1β e IL-
23, lo que sugiere la subdivisión de pacientes con SSp en fases de la enfermedad. 
 Al igual que en otros estudios encontramos grados variables de dilatación y atrofia 
de los conductos con proliferación, metaplasia oncocítica e infiltración adiposa. Estas 
lesiones son cambios inespecíficos frecuentemente detectados en biopsias de sujetos con 
o sin SS. Concorde a la literatura, la metaplasia oncocítica ocurrió frecuentemente en 
pacientes de mayor edad que el promedio observado en el grupo, sin embargo de 
acuerdo a nuestro estudio no es exclusivo del adulto mayor.18,19 
 Encontramos en el grupo con SSp focos pequeños perivasculares con menos de 
50 células linfoplasmocitarias, que no fueron contabilizados como focos. Sólo aquellos 
con más de 50 células fueron tomados en cuenta. A pesar de que no encontramos una 
diferencia estadística entre ambos grupos de biopsias, existió tendencia a presentarse 
frecuentemente en el grupo con SSp. Este dato podría resultar significativo con un grupo 
control más numeroso de biopsias.18,19 
 Greenspan y Daniels reportaron que tanto la depleción acinar así como la 
alteración funcional de la glándula, incrementan conforme se acrecienta el puntaje por 
focos. La depleción acinar en el grupo con SSp se detectó principalmente en dos 
contextos. En el primero, hay múltiples focos linfoplasmocitarios de gran tamaño 
  25
afectando el lobulillo y respetando en cierta medida al tejido glandular fuera de los focos. 
En el segundo, existe fibrosis e infiltración adiposa en casi todo el parénquima glandular 
con escasos focos linfoplasmocitarios en el lobulillo residual. Algunos autores sugieren 
que este segundo contexto de depleción acinar representa la fase atrófica del SS.18,22,32 
En las dos biopsias del grupo sin SS y con atrofia acinar el puntaje fue 0 y se asociaron a 
dilatación ductal, hiperplasia de conductos así como fibrosis intersticial. 
 La fibrosis intersticial fue más frecuente en las biopsias de pacientes con SSp, esto 
contradice algunos trabajos que la señalan como un hallazgo infrecuente.33 La fibrosis se 
consideró presente cuando esta fue leve, moderada o intensa. Creemos que la 
discrepancia con respecto a otros estudios puede deberse a la falta de reconocimiento de 
una fase atrófica en la que hay menos focos pero persiste la depleción y atrofia acinar así 
como la fibrosis intersticial. Otros estudios consideran que la fibrosis es un parámetro 
frecuente tanto en pacientes con SS o sin SS.28 
 Un hallazgo notable fue la presencia de linfocitos y células plasmáticas 
intersticiales, que fue significativamente más frecuente en el grupo con SSp. Un estudio 
en pacientes con SS primario con serología positiva y biopsia negativa demostró como 
característica daño difuso intersticial del lobulillo. En 8/18 casos el infiltrado formaba 
agregados focales menores a 50 células. Otros hallazgos encontrados en este grupo 
fueron la atrofia acinar, fibrosis intersticial y la infiltración adiposa. Estos cambios 
histopatológicos guardan similitud con los encontrados en nuestra serie a discusión. 
Algunos autores han descrito láminas de células plasmáticas en el intersticio como lesión 
no característica del SS. En nuestra serie no identificamos tal hallazgo ya que la mayoría 
de los casos mostró predominio de células plasmáticas sobre linfocitos en el intersticio 
(48%) mientras que 41% presentó una proporción similar entre ambas poblaciones. El 
predominio de linfocitos sobre plasmáticas fue infrecuente(9%). 
 
  26
Relación entre el puntaje por focos y la positividad para anticuerpos anti-Ro (SSA) y/o 
anti-La (SSB). 
 Se señala que la serología positiva para anticuerpos anti-Ro/SSA o anti-La/SSB es 
incapaz de predecir si la biopsia es positiva.30 Otro estudio que incluyó a 115 pacientes 
con SS primario, demostró anticuerpos positivos en 18 pacientes cuya biopsia resultó 
negativa y sólo en 44/97 pacientes con biopsia positiva.31 Estos estudios presentan un 
sesgo de selección ya que al apegarse a los criterios de clasificación actuales los 
pacientes con biopsia negativa deben revelar anticuerpos positivos para considerar que 
tienen SS primario. En nuestro estudio la mayoría de los pacientes en el grupo con SS 
primario (58/63) tenían biopsia positiva. 
 Otros estudios señalan que los marcadores serológicos positivos son mejores 
predictores de un resultado positivo en la biopsia a diferencia de los síntomas clínicos 
característicos del SS. Encontraron que la biopsia es positiva en el 53% de los casos con 
anormalidades en la serología, mientras que sólo fue positiva en el 33% de los pacientes 
con síntomas Sicca 34. 
 En nuestro estudio se señala la sensibilidad, especificidad y valores predictivos de 
diferentes puntos de corte en el puntaje por focos. Se encontró que con un puntaje ≥ a 1 
la probabilidad de contar con una serología positiva es del 76% (VPP), mientras que con 
un puntaje ≥ a 2 dicha probabilidad se incrementa a 81%. Por otro lado 40% de los 
pacientes con una biopsia negativa (puntaje < a 1) presentan una serología negativa. En 
conclusión, de acuerdo a nuestros resultados, el puntaje por focos mayor o igual a 1 en la 
biopsia es útil para escoger con una sensibilidad del 94%, pacientes con títulos positivos 
de anticuerpos anti-Ro y anti-La. Sin embargo no resulta útil para excluir correctamente a 
sujetos sin estos anticuerpos debido a su baja especificidad (13%). 
 
  27
10. Conclusión 
El puntaje por focos, la atrofia del parénquima acinar y la presencia de infiltrado 
intersticial linfoplasmocitario fuera de los focos son las características histológicas de 
mayor utilidad en el diagnóstico de SS primario en GSM. 
Otros hallazgos histológicos distintivos en pacientes con SS son la presencia de 
centros germinales y de lesión linfoepitelial. La biopsia de GSM con un puntaje por focos 
mayor o igual a 1 es útil para identificar pacientes con serología positiva. 
 
  28
11. Bibliografía 
1. Ramos Casals M, Font J. Primary Sjögren Syndrome: Current and Emergent 
Aetiopathogenic Conceps. Reumathology 2005; 44: 1354-1367. 
2. Nikolai P, Nikolov J, Gabor G. Pathogenesis of Sjögren's Syndrome. Curr Opin 
Rheumatol 2009; 21: 465–470. 
3. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. Classification Criteria for Sjögren’s 
Syndrome: a Revised Version of the European Criteria Proposed by the American-
European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002; 61: 554–558 
4. Fox R, Robinson C, Curd JC. Sjögren Syndrome. Arthritis and Rheum 1986; 29: 577-
585. 
5. Versura P, Frigato M, Cellini M, et al. Diagnostic Performance of Tear Function Tests 
in Sjögren's Syndrome Patients. Eye 2007; 21: 229-37. 
6. Asbell P, Lemp M. Dry Eye Disease: The Clinician's Guide to Diagnosis and 
Treatment. En: Sjögren Syndrome. Thiem Editors. 1a edición, 2006, 150-152. 
7. Sheng-Ming D, Xing-Haihan. Hypertrophic Gastritis in Early Stages of Primary 
Sjögren’s Syndrome. Arthritis Rheum 2008; 59: 1191–1193. 
8. Kruszca P. Diagnosis and Management of Sjögren Syndrome. Am Fam Physican 
2009; 76: 465-470. 
9. Goëb V, Salle V. Clinical Significance of Autoantibodies Recognizing Sjögren’s 
Syndrome A (SSA), SSB, Calpastatin and Alpha-fodrin in Primary Sjögren’s syndrome. 
Clinical and Experimental Immunology 2007; 148: 281–287. 
10. Molina R, Provost T, Arnett F, et al. Primary Sjögren’s Syndrome in Men. Clinical, 
Serologic, and Immunogenetic Features. Am J Med 1986; 80:23-31 
11. Anaya J, Liu G, D’Souza E, et al. Primary Sjögren’s Syndrome in Men. Ann Rheum Dis 
1995; 54: 748-751. 
  29
12. Drosos A, Tsiakou E, Tsifetaki N, et al. Subgroups of Primary Sjögren’s Syndrome. 
Sjögren’s Syndrome in Male and Paediatric Greek Patients. Ann Rheum Dis 1997; 56: 
33-35. 
13. Brennan MT, Fox PC. Sex Differences in Primary Sjögren’s Syndrome. J Rheumatol 
1999; 26: 2373-2376. 
14. Garcia-Carrasco M, Ramos-Casals M, Rosas J, et al. Primary Sjögren Syndrome: 
Clinical and Immunologic Disease Patterns in a Cohort of 400 Patients. Medicine 2002; 
81: 270-280. 
15. Mills S. Histology for Pathologists. En: Mouth, Nose and Paranasal Sinuses. Sternberg 
S (Ed). Editorial Lippincott Williams & Wilkins. 3a edición, 2007, pp 367. 
16. Drummond J, Chisholm D. A Qualitative and Quantitative Study of the Aging Human 
Labial Salivary Glands. Arch Oral Biol 1984; 29: 151-155. 
17. Scott J. Qualitative and Quantitative Observations on the Histology of Human Labial 
Salivary Glands Obtained Post Mortem. J Biol Buccale 1980; 8: 187-200. 
18. Daniels TE. Labial Salivary Gland Biopsy in Sjögren´s Syndrome: Assessment of a 
Diagnostic Criterion in 362 Suspected Cases. Arthritis Rheum 1984; 27: 147-156. 
19. Greenspan J, Daniels T. The Histopathology of Sjögren Syndrome in Labial Salivary 
Gland Biopsy. Oral Surg Oral Med Oral Path 1974; 37: 217-229. 
20. Calman H, Reifman S. Sjögren´s Syndrome: Report of a Case. Oral Surg 1966; 21: 
158-162. 
21. Vitali C, Moutsopoulos H, Bombardieri S. The European Community Study Group on 
Diagnostic Criteria for Sjögren's Syndrome. Sensitivity and Specificity of Tests for 
Ocular and Oral Involvement in Sjögren's Syndrome. Annals of the Rheumatic 
Diseases 1994; 53: 637-647. 
22. Chisholm D, Mason D. Labial Salivary Gland Biopsy in Sjögren Syndrome. 
J.Clin.Path 1968; 21: 656-660. 
  30
23. Chisholm D, Mason D. Lymphocitic Sialadenitis in the Mayor and Minor Glands: A 
Correlation in Postmortem Subjects. J Clin Path 1970; 23: 690-694. 
24. Reksten T, Jonson M. Cytokine and Autoantibody Profiling Related to 
Histopathological Features in Primary Sjögren´s Syndrome. Rheumathology 2009; 48: 
1102-1106. 
25. Govonni M, Trota F. Risk Factors for Positive Minor Salivary Gland Biopsy Findings in 
Sjögren Syndrome and Dry Mouth Patients: Something New? Arthritis Rheum 2003; 
49:145-146. 
26. Caporalli R, Bonacci E, Epis O. Safety and Usefulness of Minor Salivary Gland Biopsy: 
Retrospective Analysis of 502 Procedures Performed at a Single Center. Arthritis & 
Rheum 2008; 59: 714-720. 
27. Christodoulou M, Kapsogeorgou E, Moutsopoulos H. Characteristics of the Minor 
Salivary Gland Infiltrates in Sjögren's Syndrome. J Autoimmun 2010; 34: 400-407. 
28. Pennec Y.L., LeroyJ.P. Comparison of Labial and Sublingual Salivary Gland 
29. Biopsies in the Diagnosis of Sjögren's Syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases 
1990; 49: 37-39. 
30. Turbiner J, Ferrey J. Chronic Sclerosing Sialoadenitis (Küttner Tumor) is an IgG4-
Associated Disease. Am J Surg Pathol 2010; 34: 202-210. 
31. Alexander J, Langerman M, Elizabeth A, et al. Utility of Lip Biopsy in the Diagnosis and 
Treatment of Sjögren’s Syndrome. Laryngoscope 2007; 117: 183-185. 
32. Al Hashimi. Frequency and Predictive Value of the Clinical Manifestations in Sjögren 
Syndrome. J Oral Pathol Med. 2001; 30: 1-6. 
33. Wise C, Woodruff D. Minor Salivary Gland Biopsy in SS. The Journal of Reumathology 
1993; 20-29. 
 
  31
 
 
Cuadro 1. Pruebas diagnósticas más utilizadas en SS 21 
 S E SS + Control 
Prueba de Schirmer 76.9 72.4 134 116 
Lactoferrina lacrimal 78.4 67.6 111 74 
Rosa de Bengala 64.3 81.7 126 93 
Tiempo de ruptura 77.8 38.9 126 90 
Recoleccion salival sin estímulo 56.1 80.7 123 83 
Recolección salival con estímulo 66.4 56.4 116 78 
Biopsia de GSM 82.4 86.2 125 87 
Gammagrafía salival 87.2 78.9 94 57 
Sialografía parotídea 78 100 84 50 
S: sensibilidad, E: especificidad, SS+: Síndrome de Sjögrenprimario, GSM: 
glándula salival menor. 
 
  32
 
Cuadro 2. Prevalencia de autoanticuerpos en pacientes con SS primario. 
 ANA´s (%) RF (%) RO/SSA (%) LA/SSB (%) 
Molina10 55 51 45 20 
Anaya11 79 60 62 35 
Drosos12 77 53 63 37 
Brennan13 86 54 61 36 
García-Carrasco14 74 42 41 27 
Promedio 74.2 52 54.4 31 
ANA: anticuerpos antinucleares, RF: factor reumatoide 
 
  33
 
Cuadro 3. Consenso Americano-Europeo sobre los criterios de clasificación del 
síndrome de Sjögren3 
I.-Síntomas oculares (sequedad de ojo, sensación de cuerpo extraño, utilización de 
lágrimas artificiales, por más de 3 meses) 
II.-Síntomas orales (sequedad de boca, utilización de líquidos para deglutir los 
alimentos, aumento de volumen de glándulas salivales, por más de 3 meses) 
III.-Signos oculares (prueba de Schirmer o rosa de Bengala) 
IV.-Histopatología (puntaje por focos de Greenspan) 
V.-Involucro de glándula salival (demostrado por flujo salival, sialografía parotídea o 
gammagrama. 
VI.- Autoanticuerpos contra Ro (SSA) y/ó La (SSB) 
 
  34
 
Cuadro 4. Sistemas de graduación de Chisholm/Mason y de Greenspan/Daniels 
 Chisholm & Mason Greenspan 
Grado Linfocitos por 4 mm2 de tejido glandular Puntaje por focos 
0 Ausente 0 
1 Infiltrado leve 0 
2 Infiltrado moderado o menor a 1 foco 0 
3 1 foco 1 
4 Más de 1 foco 2-12 
 SS : grados 3 o 4 SS : Puntaje ≥1 
  35
 
Cuadro 5. Variables histopatológicas en 74 biopsias de GSM con y sin SS primario 
 SSp (n=63) Sin SS (n=11) p 
 Media Media 
Número de focos por biopsia 10.03 (0-35) 0.91 (0-5) 0.001* 
 
Área glandular (mm2) 12.12 (2-37) 6.41 (2-13) 0.014* 
 
Puntaje por focos 3.58 (0-12) 0.5 (0-2) 0.001* 
 
 n (%) n (%) 
Puntaje por focos (≥1) 58 (92) 3 (27) 0.001** 
 
Lesión linfoepitelial 17 (27) 2 (18) 0.718** 
 
Folículos secundarios 6 (9.5) 0 (0) 0.583** 
 
Dilatación y atrofia de conductos 48 (76) 9 (82) 1.00** 
 
Metaplasia oncocítica 11 (17) 2 (18) 1.00** 
 
Metaplasia de conductos 3 (5) 1 (9) 0.482** 
 
Hiperplasia de conductos 33 (52) 7 (64) 0.533** 
 
Focos perivasculares 20 (32) 1 (9) 0.163** 
 
Infiltración adiposa 31 (49) 8 (73) 0.198** 
 
Depleción y atrofia acinar 49 (78) 2 (18) 0.001** 
 
Fibrosis 43 (68) 4 (36) 0.085** 
 
Linfocitos y plasmáticas fuera de los focos 58 (92) 7 (64) 0.024** 
 
Relación linfocitos/células plasmáticas 
 L=PL 24 (41.4) 4 (57.1) 0.570** 
 L<PL 28 (48.3) 3 (42.9) 
 L>PL 6 (10.3) 0 (0) 
 
LE=linfoepitelial, PF= puntaje por focos, L=linfocitos, PL=células plasmáticas. 
* =Prueba T de Student. 
**=Prueba X2 o exacta de Fisher. 
  36
Cuadro 6. Análisis del Puntaje por focos (PF) en 74 biopsias de GSM 
 
PF S E VPP VPN E 
≥1 0,92 0.73 0.94 0.67 0.89 
≥2 0,75 0.82 0.96 0.36 0.76 
≥3 0.60 1.00 1.00 0.31 0.66 
≥4 0.48 1.00 1.00 0.25 0.55 
≥5 0.30 1.00 1.00 0.20 0.41 
≥6 0.21 1.00 1.00 0.18 0.32 
≥7 0.13 1.00 1.00 0.17 0.26 
≥8 0.08 1.00 1.00 0.16 0.22 
≥9 0.05 1.00 1.00 0.15 0.19 
≥10 0.05 1.00 1.00 0.15 0.19 
≥11 0.02 1.00 1.00 0.15 0.16 
≥12 0.02 1.00 1.00 0.15 0.16 
S: sensibilidad, E: especificidad, VPP: valor predictivo positivo, VPN: valor predictivo 
negativo, Ex: exactitud de la prueba. 
 
  37
Cuadro 7. Biopsia de GSM en SS. Relación del puntaje por focos (PF) y la positividad a 
anticuerpos Anti-Ro/SSA y/o anti La/SSB 
 
 S E VPP VPN Ex 
≥1 0.94 0.13 0.76 0.40 0.73 
≥2 0.81 0.44 0.81 0.44 0.71 
≥3 0.66 0.56 0.82 0.36 0.63 
≥4 0.53 0.69 0.83 0.33 0.57 
≥5 0.32 0.75 0.79 0.27 0.43 
≥6 0.21 0.81 0.77 0.26 0.37 
≥7 0.13 0.88 0.75 0.25 0.32 
≥8 0.06 0.88 0.60 0.24 0.27 
≥9 0.04 0.94 0.67 0.25 0.27 
≥10 0.04 0.94 0.67 0.25 0.27 
≥11 0.00 0.94 0.00 0.24 0.24 
S: sensibilidad, E: especificidad, VPP: valor predictivo positivo, VPN: valor predictivo 
negativo, Ex: exactitud de la prueba 
 
 
 
 
 
 
 
  38
Figura 1. Glándula salival normal de un paciente sin SS, con PF=0, Ac (-). 
 
  39
Figura 2. GSM en SSp. Muestra dos glándulas con PF = 6 y Ac (+). Otras alteraciones 
incluyen depleción acinar moderada, escasa infiltración adiposa y dilatación leve de 
conductos 
 
  40
Figura 3. Curva ROC para el puntaje por focos en el diagnóstico de SSp. 
 
 
 
  41
Figura 4. GSM con lesión linfoepitelial (LLE). A) Biopsia con PF=5 y Ac (+). B) PF=4 y Ac 
(+). C y D GSM con dos LLE, PF = 3 y Ac(+). 
 
  42
Figura 5: A y B) Foco con folículo linfoide secundario ocasionando atrofia y depleción 
acinar. C y D) “Pseudo centrogerminal“ caracterizado por reacción granulomatosa 
secundaria a moco en el intersticio del lobulillo por destrucción de acinos mucinosos. 
 
  43
Figura 6. Dilatación y atrofia de conductos. A-D) GSM de pacientes sin SS, con PF=0 y 
Ac (-). 
 
  44
Figura 7. GSM de paciente con SSp, PF=7 y Ac (+). A-B) GSM con 3 focos 
linfoplasmocitarios, atrofia acinar, infiltración adiposa y fibrosis moderada (H&E y 
tricrómico de Masson). C) Foco linfoplasmocitario adyacente a zona de atrofia acinar con 
fibrosis moderada y dilatación ductal (tricrómico de Masson). D) Fibrosis y atrofia acinar 
moderada con ectasia ductal e infiltración adiposa en paciente sin SS, con PF=0 y Ac (-). 
 
  45
Figura 8. Metaplasia oncocítica de conductos estriados. A) GSM sin SS, PF=1 y Ac (-). B) 
paciente con SS, PF=1 y Ac (+). 
 
  46
Figura 9. Hiperplasia de conductos. A) GSM de paciente con SS primario, PF=5, Ac (+). 
B) GSM de paciente con SS primario, PF=3, Ac (+). 
 
 
  47
Figura 10. Focos perivasculares. A, GSM de paciente con PF=1 y Ac (-). B, GSM de 
paciente con PF=4 y Ac (+). 
 
  48
Figura 11. GSM con infiltración adiposa intensa en paciente con SSp, PF=2 y Ac (+). 
 
  49
Figura 12. Depleción y atrofia acinar. A-B) GSM de paciente con SS primario PF=6, 
Ac(+). C-D) paciente con SS primario, PF=2, Ac(+). 
 
  50
Figura 13. A-B) Paciente con PF=7 y Ac (+) con moderada cantidad de células 
inflamatorias en el intersticio fuera de los focos y relación de linfocitos/células plasmáticas 
de 1:1. C-D) Paciente con PF de 5 y Ac+ con un infiltrado inflamatorio intersticial intenso y 
una relación linfocitos/células plasmáticas de 1:2. 
 
  51
Figura 14. Variables histológicas significativas entre ambos grupos de biopsias 
 
  52
Figura 15. Curva ROC relación de PF con anticuerpos anti-Ro/SSA y/o anti-La/SSB 
positivos. 
 
 
 
	Portada
	Tabla de Contenidos
	1. Resumen
	2. Marco Teórico
	3. Justificación 4. Hipótesis 5. Objetivo 6. Objetivos secundaarios
	7. Material y Métodos
	8. Resultados
	9. Discusión
	10. Conclusión
	11. Bibliografía
	Anexos