Carcinoma-hepatocelular-variante-fibrolamelar--experiencia-de-25-anos-en-el-Instituto-Nacional-de-Ciencias-Medicas-y-la-Nutricion-Salvador-Zubiran-y-su-comparacion-con-hepatocarcinoma-clasico

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CARCINOMA HEPATOCELULAR VARIANTE FIBROLAMELAR, 
EXPERIENCIA DE 25 AÑOS EN EL INSTITUTO NACIONAL DE 
CIENCIAS MÉDICAS Y LA NUTRICIÓN “SALVADOR ZUBIRÁN” Y 
SU COMPARACIÓN CON HEPATOCARCINOMA CLÁSICO 
TESIS DE POSGRADO 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALIDAD EN: 
ONCOLOGÍA MÉDICA 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 
INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y LA 
NUTRICIÓN “SALVADOR ZUBIRÁN” 
PRESENTA 
DRA. ROSA LUZ LUNA PALENCIA 
 
TUTOR 
Dr. Eucario León Rodríguez 
Dr. Ignacio García Juárez 
 
 
México 2015 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
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AUTORIZACIÓN DE TESIS: 
 
CARCINOMA HEPATOCELULAR VARIANTE FIBROLAMELAR, EXPERIENCIA DE 25 AÑOS EN 
EL INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y LA NUTRICIÓN “SALVADOR ZUBIRÁN” 
Y SU COMPARACIÓN CON HEPATOCARCINOMA CLÁSICO 
 
 
________________________________ 
DR. IGNACIO GARCÍA JUÁREZ 
Departamento de Gastroenterología 
Tutor de Tesis 
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y la Nutrición “Salvador Zubirán” 
 
 
 
 
________________________________ 
DR. EUCARIO LEÓN RODRÍGUEZ 
Profesor Titular del Curso de Especialización en Oncología Médica 
Tutor de Tesis 
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y la Nutrición “Salvador Zubirán” 
 
 
 
 
________________________________ 
DR. SERGIO PONCE DE LEÓN ROSALES 
Director de Enseñanza 
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y la Nutrición “Salvador Zubirán” 
 
 
3 
 
ÍNDICE 
Resumen……………………………………………………………………………………………………….……. 5 
I. Marco teórico 
Epidemiología….………………………………………………………………………………….. 7 
Patología…………………………………………………………………………………………….. 7 
Etiopatogenia……………………………………………………………………………………… 9 
Diagnóstico…………………………………………………………………………………………. 13 
Factores pronósticos…………………………………………………………………………… 16 
Tratamiento……………………………………………………………………………………….. 17 
Recurrencia………………………………………………………………………………………… 20 
II. Planteamiento del problema……………………………………………………………… 21 
III. Justificación……………………………………………………………………………………….. 24 
IV. Hipótesis de trabajo…………………………………………………………………………… 25 
V. Objetivos 
V.1 Objetivo principal…………………………………………………………………………. 26 
V.2 Objetivos secundarios………………………………………………………………….. 26 
 VI. Material y métodos 
 VI.1 Diseño del estudio………………………………………………………………………… 27 
 VI.2 Población de estudio……………………………………………………………….……. 27 
 VI.3 Criterios de inclusión…………………………………………………………………….. 27 
 VI.4 Criterios de exclusión…………………………………………………………………….. 28 
 VI.5 Criterios de eliminación…………………………………………………………………. 29 
 VI.6 Definición de variables…………………………………………………………………... 30 
 VI.7 Descripción del estudio………………………………………………………………….. 33 
 VI.8 Análisis estadístico…………………………………………………………………………. 33 
4 
 
 VII. Resultados…………………………………………………………………………………….……. 34 
VIII. Análisis de resultados…………………………………………………………………..……… 38 
IX. Conclusiones.…………………………………………………………………………………..….. 40 
 
X. Anexo 
1. Tabla de frecuencias y descriptivos en la población general (N=36) 
1.1. Frecuencias de la población general……………………………….……. 41 
1.2. Descriptivos de la población general……………………………….….... 41 
2. Tabla de frecuencias y descriptivos de los pacientes con hepatocarcinoma 
fibrolamelar (N=18) 
2.1 Frecuencias hepatocarcinoma fibrolamelar………………………….….… 42 
2.2 Descriptivos hepatocarcinoma fibrolamelar……………………..….….... 44 
3. Tabla de frecuencias y descriptivos de los pacientes con hepatocarcinoma 
convencional en hígado no cirrótico (N=18) 
3.1 Frecuencias hepatocarcinoma convencional…………………………...…. 44 
3.2 Descriptivos hepatocarcinoma convencional………………………….…… 46 
4. Índices de contraste 
4.1 Comparación de características clínicas y de laboratorio entre 
hepatocarcinoma fibrolamelar y convencional sin cirrosis…………….….. 46 
4.2 Comparación de sitios metastásicos entre hepatocarcinoma 
fibrolamelar y convencional sin cirrosis…………………………………………...… 46 
5. Gráfica de supervivencia global según tipo de hepatocarcinoma…....... 48 
5.1 Supervivencia global estratificada por tipo de tratamiento según tipo de 
hepatocarcinoma……………………………………………………………………………….. 49 
5.2 Supervivencia global según tipo de tratamiento………………………….… 51 
6. Gráfica de dispersión entre tamaño tumoral y niveles de FA…………….… 54 
 
XI. Referencias……………………………………………………………………………………………… 55 
 
5 
 
RESUMEN 
CARCINOMA HEPATOCELULAR VARIANTE FIBROLAMELAR, EXPERIENCIA DE 25 AÑOS EN 
EL INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y LA NUTRICIÓN “SALVADOR ZUBIRÁN” 
Y SU COMPARACIÓN CON HEPATOCARCINOMA CLÁSICO 
 
ANTECEDENTES: El hepatocarcinoma fibrolamelar es una variedad poco frecuente de los tumores 
primarios hepáticos, representando desde el 0.85% hasta el 9% en centros de referencia. Tiene 
características clínico-patológicas particulares que lo diferencian del hepatocarcinoma 
convencional, históricamente se ha evaluado como una neoplasia de mejor pronóstico que el 
hepatocarcinoma convencional y debido a la escases de reportes en pacientes hispanos se ha 
llegado a aceptar como una neoplasia de población caucásica. 
OBJETIVOS DEL ESTUDIO: Determinar la supervivencia global de una cohorte de pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar atendida en el INCMNSZ en el período comprendido de enero de 
1990 a mayo del 2015 y compararla con la de otra cohorte de pacientes con hepatocarcinoma 
convencional en hígado no cirrótico pareada por tipo de tratamiento. Como objetivos secundarios 
determinar la incidencia de hepatocarcinoma fibrolamelar en la población con hepatocarcinoma 
atendida en el INCMNSZ así como sus características clínicas, radiológicas y de laboratorio. 
MATERIALES Y MÉTODOS: Revisión de los registros de atención en los departamentos de urgencias, 
consulta externa y hospitalización con diagnóstico de hepatocarcinoma como causa de ingreso o 
egreso de 1990 a mayo del 2015 para posteriormente determinar los pacientes que cubrían los 
criterios diagnósticos de hepatocarcinoma. De esta cohorte de pacientes se revisaron los criterios 
diagnósticos de hepatocarcinoma y la presencia o no de cirrosis así como el tratamiento primario 
recibido. Posteriormente se seleccionaron los pacientes con diagnóstico de hepatocarcinoma 
fibrolamelar y se parearon 1:1 con pacientes con hepatocarcinoma convencional en hígado no 
cirrótico con base a resecabilidad o no resecabilidad 
RESULTADOS: Un total de 605 expedientes cumplieron con los criterios diagnósticos de 
hepatocarcinoma, representando los hepatocarcinomas fibrolamelares el 2.9 por ciento de los 
diagnósticos de hepatocarcinoma. Las variables con significancia estadística que fueron distintas en 
la comparación de ambos tipos de hepatocarcinoma fueron el género, con una predominancia del 
6 
 
género femenino en los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar y masculino en los pacientes 
con hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico (P=0.007), la edad al diagnóstico con una 
mediana de 20 años para el hepatocarcinomafibrolamelar y de 59 años para el hepatocarcinoma 
convencional (P=0.000). En cuanto a los estudios de laboratorio, las variables con significancia 
estadística en la comparación de ambos grupos fueron los niveles de albúmina (mediana de 3.90 
en pacientes con hepatocarcinoma convencional en comparación con 3.06 de los pacientes con 
hepatocarcinoma convencional, P=0.011), hemoglobina (mediana de 14.3 en pacientes con 
hepatocarcinoma convencional en comparación de 11.95 en pacientes con hepatocarcinoma 
fibrolamelar, P=0.003). plaquetas (mediana de 405,000 en el grupo de hepatocarcinoma 
fibrolamelar vs 298,500 en el grupo de hepatocarcinoma convencional, P=0.024). La mediana de 
AFP en pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar se encontró dentro de parámetros normales 
(mediana de AFP 1.9) y elevada en pacientes con hepatocarcinoma convencional (mediana de AFP 
20.85), P=0.027. No se encontró diferencia en supervivencia global en los 36 pacientes analizados 
según tipo de hepatocarcinoma (fibrolamelar vs convencional en hígado no cirrótico), con mediana 
de supervivencia global de 7.5 meses en el grupo de pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar 
vs 11 meses en el grupo de hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico (P=0.607), 
tampoco se observó diferencia en supervivencia global en ambos grupos al estratificarlos por tipo 
de tratamiento. Al evaluar la totalidad de la cohorte según resección o no resección, se encontró 
una diferencia con significancia estadística en aquellos pacientes que recibieron tratamiento 
quirúrgico con una mediana de supervivencia de 19.5 meses vs 5 meses en aquellos irresecables 
(P=0.000), manteniéndose esta diferencia para ambos tipos de hepatocarcinoma. 
 
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: En este estudio retrospectivo se pone de manifiesto que el mejor 
pronóstico reportado en las diversas series para los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar 
puede ser secundario a la ausencia de cirrosis hepática. También se reporta nuevamente a la 
resecabilidad como el principal factor pronóstico para supervivencia global de ambas cohortes de 
pacientes. 
 
7 
 
CARCINOMA HEPATOCELULAR VARIANTE FIBROLAMELAR, EXPERIENCIA DE 25 AÑOS EN 
EL INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y LA NUTRICIÓN “SALVADOR ZUBIRÁN” 
Y SU COMPARACIÓN CON HEPATOCARCINOMA CLÁSICO 
 
I. MARCO TEÓRICO 
Dentro de los tumores primarios hepáticos tenemos al carcinoma hepatocelular, 
colangiocarcinoma intrahepático y a el carcinoma fibrolamelar, representando este último 
del 0.85% de los tumores primarios hepáticos en una revisión del SEER 1 y hasta el 8.6% en 
la última serie mexicana publicada en 2005 2. 
EPIDEMIOLOGÍA 
El hepatocarcinoma fibrolamelar a diferencia del clásico se presenta a edades más 
tempranas con una mediana de edad al diagnóstico de 22 años (RIQ 11-65 años) en la serie 
de casos más grande reportada a la fecha la cual cuenta con 90 pacientes, y tiene una ligera 
predilección por el género femenino aunque esta no es consistente en todos los estudios 
(58% vs 42%) a diferencia del hepatocarcinoma clásico donde existe una incidencia 3 veces 
mayor en hombres que en mujeres 21, 1 y no se presenta en el contexto de cirrosis hepática 
o infección por virus hepatotrofos. 
PATOLOGÍA 
Descrito por primera vez en 1956 por Edmondson como una variante rara de 
hepatocarcinoma es hasta 1980 cuando se da por primera vez el nombre de 
hepatocarcinoma fibrolamelar del hígado y se describen sus características clínicas e 
histológicas distintivas como lo son la presencia de hepatocitos neoplásicos altamente 
eosinofílicos, con la presencia de fibrosis en forma de láminas alrededor de las células 
neoplásicas 3,4. Esta variante muestra un patrón citológico similar a la del carcinoma 
hepatocelular diferenciado con un patrón estromal único sugestivo de fibrosis asociada a 
hiperplasia nodular focal 5. 
8 
 
No existe un marcador de inmunohistoquímica específico que distinga a los 
hepatocarcinomas fibrolamelares. El hepatocarcinoma fibrolamelar semeja 
histológicamente a un carcinoma hepatocelular típico y el ensayo de hibridación in situ para 
mRNA de albúmina positivo en estos tumores demuestra que cuentan con diferenciación 
hepatocelular compartiendo además marcadores asociados a diferenciación hepatocítica 
tales como heppar-1 y glypican-3, sin embargo, inmunohistoquímicamente los 
hepatocarcinomas fibrolamelares también expresan algunos marcadores típicamente 
asociados con diferenciación de ductos biliares, tales como EMA y CK7, casi una tercera 
parte de los hepatocarcinomas fibrolamelares también son positivos para B72.3, CK 19, 
EpCAM y mCEA, los cuales son marcadores biliares y raramente se expresan en casos de 
hepatocarcinoma clásico. Es decir, por medio de inmunohistoquímica se puede identificar 
que comparten algunas características con los carcinomas hepatocelulares clásicos sin 
embargo también con los colangiocarcinomas 6. Se han reportado también la presencia de 
marcadores neuroendócrinos en hasta el 60% de los hepatocarcinomas fibrolamelares, 
presentado reactividad a múltiples marcadores neuroendocrinos hasta en el 24% de los 
casos 7. En sangre, la determinación de neurotensina ha resultado elevada en 5 de 20 
hepatocarcinomas, representando 4 de estos 5 tumores de variante fibrolamelar, por lo que 
se pensó podría ser un marcador para diferenciar la variante fibrolamelar del 
hepatocarcinoma clásico así como un marcador de recurrencia posterior al tratamiento 8. 
Se ha reportado además la elevación de procalcitonina en un paciente con 
hepatocarcinoma fibrolamelar a quien se descartó infección bacteriana y cuyos niveles 
regresaron a la normalidad 24 horas después de la hepatectomía, siendo confirmada 
mediante RT-PCR que la expresión génica de procalcitonina era 10 veces mayor en la lesión 
que en el tejido sano 10. El origen de estas células por lo tanto, es aún ahora un tema no 
resuelto. El estudio por microscopía muestra un acúmulo de mitocondrias en el citoplasma 
de las células tumorales lo que les da una apariencia granular y eosinofílica. También se ha 
reportado la presencia de gránulos neurosecretores, lo cual sugiere que estas células 
pueden derivarse de progenitores neuroendócrinos, sin embargo este hallazgo no ha sido 
consistente en otros estudios 9,6. 
9 
 
ETIOPATOGENIA (ASPECTOS DE BIOLOGÍA MOLECULAR ASOCIADOS) 
El hepatocarcinoma fibrolamelar ocurre en hígados no cirróticos y su etiopatogenia 
es aún incierta. 
En un estudio con 29 tumores primarios de hígado, que incluían 17 
hepatocarcinomas fibrolamelares, 5 mixtos y 7 hepatocarcinomas clásicos en hígado no 
cirrótico, se encontraron disregulaciones en la vía de la glucólisis, insulina, hipoxia y MAPK 
en los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar. En cuanto a la vía de la glucólisis, se 
encontró una sobreexpresión de los genes de la fosfofructocinasa, lactato deshidrogenasa 
y hexocinasa 2, los cuales no solo promueven la glucólisis sino además regulan a la baja el 
ciclo de Krebs y la respiración mitocondial, hallazgo consistente con los reportes previos de 
disfunción de la cadena respiratoria y fosforilación oxidativa lo que lleva a estas células a 
depender de la glucolisis para la producción de energía. También se observó una regulación 
negativa de las vías de hipoxia e insulina. Otro hallazgo importante de este estudio, fue la 
sobreexpresión de HER2, encontrándose por inmunohistoquímica una tinción fuerte difusa 
citoplasmática en la mayoría de los hepatocarcinomas fibrolamelares puros. También se 
encontró en este estudio, la sobreexpresión de genes neuroendocrinos comparados con 
hepatocarcinoma clásico en hígado no cirrótico o tumores mixtos, tales como PCSK1 el cual 
se ha reportado sobreexpresado en tumores neuroendócrinos, DNER, NTS y CALCA. Se 
encontró además dos variantes del hepatocarcinoma fibrolamelar puro, la variante más 
agresiva caracterizada por disregulaciónen la vía de señalización del TGF beta, alteración 
en la angiogénesis, transición epitelio mesénquima, matriz extracelular y adhesión celular 
11. 
Es aceptado que el proceso de carcinogénesis requiere de un acúmulo de 
alteraciones genéticas. El mecanismo más estudiado de alteraciones genéticas en la 
hepatocarcinogénesis involucra la pérdida o ganancia de segmentos de cromosomas 
durante la división celular, mecanismo descrito como inestabilidad cromosómica, 
encontrándose consistentemente la pérdida en los cromosomas 1p, 4q, 8p y 13 q, en todos 
estos casos en regiones que contienen genes supresores tumorales 12,13. Se ha reportado 
10 
 
además la metilación de los promotores de los genes supresores tumorales tales como p16 
y E-cadherina. Basados en estos dos mecanismos, la metilación puede ser un evento 
temprano que puede anteceder a la cirrosis y generar hepatocarcinoma en el contexto de 
un hígado cirrótico, en contraste, los tumores que se generan de inestabilidad cromosómica 
pueden desarrollarse aún en ausencia de cirrosis 14. En contraste con los hepatocarcinomas 
típicos, colangiocarcinomas y hepatoblastomas, los carcinomas fibrolamelares muestran 
menos alteraciones genéticas y en general son considerados como cromosómicamente 
estables y carecen de mutación en genes tales como P53 y CTNNB1 (beta catenina) las 
cuales son identificadas en carcinoma hepatocelular clásico 16. Las alteraciones genéticas 
que se ven más frecuentemente en carcinoma fibrolamelar son ganancias en 1q y 8q, así 
como deleción 18q 15. En cuanto a cambios epigenéticos, RASSF1A y e-cadherina son los 
dos genes más frecuentemente metilados en los hepatocarcinomas fibrolamelares. 
RASSF1A codifica una proteína que es fundamental para distintas funciones desde la 
regulación del ensamblaje de microtúbulos, hasta la regulación de apoptosis y ciclo celular 
y se encuentra metilado en diversos tipos de cáncer y típicamente en más del 80% de los 
hepatocarcinomas clásicos. En comparación con el hepatocarcinoma clásico que surge en 
el escenario de cirrosis hepática inducida por virus, en el hepatocarcinoma fibrolamelar se 
presentan tasas más bajas de metilación de promotores. Se ha descrito previamente la 
asociación de infección por virus de hepatitis B y un fenotipo metilador y aunque el 
mecanismo fisipatológico de este hallazgo no ha sido bien dilucidado aún, se ha encontrado 
que el virus de hepatitis B puede directamente regular a la alza a la DNA metil-transferasa 
tipo 1 16. 
Por medio de secuenciación génica de RNA se ha encontrado una deleción de 400 
kb en el cromosoma 19, lo que genera un transcripto quimérico en todos las muestras de 
hepatocarcioma fibrolamelar pero no así en las de tejido normal adyacente, el cual resulta 
de la fusión del exón 1 de DNAJB1 (miembro de las familia de proteínas de choque de calor 
40) con los exones 2-10 de PRKACA la cual codifica la subunidad alfa de la proteína cinasa A 
(PKA) dependiente de AMPc. Por medio de Western Blot se detectó una proteína quimérica 
DNAJB1-PRKACA la cual mantiene su actividad cinasa pero ha perdido el dominio que se 
11 
 
une a la subunidad regulatoria de PKA 17. PKA fosforila un número importante de sustratos 
citoplasmáticos y nucleares incluyendo a miembros de Ras, MAP, señalización de 
estrógenos y vías de apoptosis, también se ha encontrado involucrada en la vía de 
señalización de EGFR y en la regulación de la expresión de aromatasa, las cuales se 
encuentran sobreexpresadas en los hepatocarcinomas fibrolamelares 18,19. Con esto, se 
teoriza que es posible que esta deleción esté involucrado en la fisiopatogénesis del 
hepatocarcinoma fibrolamelar y esta proteína quimérica resultante pueda ser utilizada 
como un marcador diagnóstico de hepatocarcinoma fibrolamelar. 
Con respecto a la sobreexpresión de EGFR, se ha encontrado por 
inmunohistoquímica positividad intensa membranosa y citoplasmática en los 
hepatocarcinomas convencionales, fibrolamelares y colangiocarcinomas con respecto a 
tejido hepático sano, siendo con significancia estadística más positivo en los 
hepatocarcinomas fibrolamelares (p=0.0001) que en los otros tipos de tumores, sin 
encontrar mutación en los exones 18 – 21 en ninguno de los casos. Se evaluó además la 
presencia de mutación en KRAS, siendo esta negativa para los exones 12 y 13 en todos los 
casos de hepatocarcinoma fibrolamelar 18. 
Al evaluar los tumores primarios y metastásicos, se ha encontrado que los tumores 
primarios de hepatocarcinoma fibrolamelar se asocian más a sobreexpresión génica que a 
una baja expresión génica, los genes que se sobreexpresan con mayor frecuencia tanto en 
tumores primarios como metastásicos tienen que ver con las vías de MAPK y PI3K y las 
metástasis de hepatocarcinoma fibrolamelar tienen mayor disregulación génica que los 
tumores primarios, presentado además de mayor sobreexpresión génica las mayores tasas 
de pérdida de expresión de genes 20. 
La familia de proteínas del gradiente anterior (AGR por sus siglas en inglés) incluye 
tres miembros: AGR1, AGR2, AGR3 y se especula que puedan tener un papel en la 
etiopatogenia del hepatocarcinoma fibrolamelar. La función de AGR2 en tejido humano es 
aún incierta, en ratones su expresión está relacionada con la producción de mucina en 
células intestinales, se expresa en células neuroendócrinas del intestino delgado y ha 
12 
 
mostrado participar en mecanismos anti-apoptóticos, estimulación de la proliferación 
celular, adhesión y motilidad celular. La expresión aberrante de esta proteína se ha 
encontrado en líneas celulares de cáncer de esófago, mama, pulmón, páncreas y próstata. 
Se cree que AGR2 es capaz de inhibir la función de p53 y se ha encontrado sobreexpresión 
de esta proteína en modelos animales de cáncer de mama metastásico. En el tejido hepático 
normal, la expresión de AGR2 se limita a las células epiteliales altas que cubren los 
conductos biliares grandes, glándulas peribiliares y a las células epiteliales de la vesícula 
biliar. El hepatocarcinoma convencional no presenta expresión detectable de AGR2, en 
contraste con el hepatocarcinoma fibrolamelar en el cual puede observarse tinción para 
AGR2 en las células tumorales. Aunque no se sabe aún el papel de la expresión de AGR2 en 
el hepatocarcinoma fibrolamelar, esta expresión puede estar relacionada con las 
características fenotípicas de diferenciación biliar y/o neuroendocrina que presenta este 
tumor y las cuales se encuentran ausentes en el hepatocarcinoma convencional 29. 
Finalmente, se ha documentado la activación constitutiva de la vía de señalización 
de NF-kB en los hepatocarcinomas fibrolamelares y no así en el tejido hepático normal (88 
vs 10% p <0.001). No se ha determinado si la activación constitutiva de esta vía de 
señalización se debe a mutación en alguno de sus miembros específicos o por inducción río 
abajo por otra vía de señalización, sin embargo la consecuencia de esta alteración es la 
activación de genes que controlan la proliferación celular, bloquean la apoptosis, 
promueven la migración y activan la angiogénesis 30. 
 
 
 
 
 
 
 
13 
 
DIAGNÓSTICO 
 CUADRO CLÍNICO 
El hepatocarcinoma fibrolamelar se presenta generalmente con sintomatología vaga, 
no específica que incluye la presencia de dolor abdominal (21-74%), pérdida de peso y mal 
estado general (25-30%). El hallazgo más común a la exploración física es la presencia de 
hepatomegalia o masa abdominal (15-40%) y puede presentarse ictericia en el 2-5% de los 
casos 22,23 . 
Otras presentaciones más raras incluyen síndrome de Budd Chiari 24,25, síndrome de 
compresión de vena cava, amiloidosis sistémica AA 26, incremento en fracción B de HGC 27, 
ginecomastia 19,28 y enfermedad por aglutininas frías. 
 ESTUDIOS DE LABORATORIO 
En la actualidad no existe ningún marcador tumoral validado en el diagnóstico y 
seguimiento del hepatocarcinoma fibrolamelar.Los estudios de laboratorio pueden revelar aumento en la fosfatasa alcalina secundaria 
a crecimiento tumoral dentro del árbol biliar o a obstrucción de la vía biliar, anemia o 
elevaciones leves de las transaminasas séricas 31. A diferencia del hepatocarcinoma clásico, 
la AFP está elevada en el 10% de los pacientes (vs 60% en los pacientes con 
hepatocarcinoma clásico) 32. En el estudio con el mayor número de pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar se reporta elevación en los niveles de AFP en 5 pacientes de 
31 de los cuales cuentan con determinación de AFP (16%), encontrándose los niveles de 
AFP estables durante el curso de la enfermedad 21 . Algunos marcadores de laboratorio que 
se encuentran elevados en pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar incluyen la 
neurotensina sérica 8, capacidad de fijación de vitamina B12, así como la des-gamma-
carboxiprotrombina los cuales además se han asociado a la carga tumoral 32. Se ha 
encontrado un incremento en la capacidad de fijación de vitamina B12 en 7 de 8 pacientes 
con hepatocarcinoma fibrolamelar, regresando a la normalidad en los 2 pacientes a los 
cuales se les dio tratamiento quirúrgico, elevándose en 4 pacientes sin respuesta al 
14 
 
tratamiento y disminuyendo en un paciente con respuesta a tratamiento con doxorrubicina, 
elevándose subsecuentemente a la progresión de la enfermedad33. El incremento en la 
capacidad de fijación de vitamina B12 se empezó a evaluar en 1978, como una alternativa 
en pacientes que no elevaban AFP y que casualmente se presentaban con carcinoma 
hepatocelular a edad temprana (15 a 30 años) 34. El incremento en la capacidad de fijación 
de vitamina B12 se debe a un aumento en la proteína ligadora de vitamina B12 la cual difiere 
de la transcobalamina I normal solo en que contiene mayor número de residuos de ácido 
siálico. Si esta proteína se produce por el tumor o si se modifica con la adición de más 
residuos de ácido siálico por el tumor es algo que aún no está evaluado, tampoco está 
evaluado si esta transcobalamina I puede estimular la fibrosis. 
La expresión de aromatasa se detecta a niveles altos en el hígado fetal y desaparece en 
el periodo postnatal. Se han detectado niveles altos de estrona y 17β estradiol, en conjunto 
con supresión de FSH y LH en un paciente de 17 años con ginecomastia y hepatocarcinoma 
fibrolamelar con normalización de los niveles posterior al tratamiento quirúrgico 
encontrando como hallazgo mediante inmunohistoquímica expresión intracitoplasmática 
de aromatasa en las células tumorales hepáticas y en los fibroblastos adyacentes y no así 
en el tejido sano 28. 
 DIAGNÓSTICO POR IMAGEN 
Mediante TAC se reportan tumores con una media de 13 cm (3-27 cm), 77% de 
márgenes bien definidos y con superficie lobulada en 83%. Los tumores se localizan 
principalmente en el lóbulo hepático izquierdo en un 65% de los pacientes, y en más de la 
mitad de los casos se cuenta con involucro de al menos tres segmentos hepáticos. Se 
detectan calcificaciones en 68% de los pacientes, usualmente menores a 5 mm y en escasa 
cantidad (una a tres) cerca del centro del tumor así como cicatriz central en 71% de los 
pacientes. Se pueden detectar áreas necróticas o quísticas en 65% de los casos. El 
hepatocarcinoma fibrolamelar se comporta con realce arterial heterogéneo en 80% de los 
casos y en fase venosa portal 48% se comportan isointenso con el hígado, 36% con 
hipoatenuación y 16% con hiperatenuación. Mediante RNM las lesiones aparecen 
15 
 
hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 en 91% de los casos y se demuestra cicatriz central 
en 82% de los pacientes 35. 
El involucro ganglionar por imagen es mayor a lo reportado con hepatocarcinoma 
convencional, en aproximadamente un 50 a 65% de los pacientes, casi siempre con 
involucro del hilio hepático y ligamento hepatoduodenal 35. La causa de este involucro 
ganglionar mayor en comparación con los hepatocarcinomas convencionales es incierto, 
puede deberse a que los hepatocarcinomas fibrolamelares son de mayor tamaño al 
diagnóstico que los hepatocarcinomas convencionales o está en relación a que los 
hepatocarcinomas fibrolamelares ocurren generalmente en hígados no cirróticos con un 
flujo linfático no alterado en comparación con el hígado cirrótico en el cual asientan 
generalmente los hepatocarcinomas convencionales 36. 
Aún no está bien establecido el papel del PET 18FDG en el hepatocarcinoma fibrolamelar. 
Hablando del hepatocarcinoma convencional, se sabe que su sensibilidad es de 50-55%, en 
especial en tumores menores de 5 cm, con sensibilidad aún menor para detectar el 
involucro ganglionar metastásico 53. En relación al hepatocarcinoma fibrolamelar se cuenta 
con series pequeñas en las cuales el seguimiento con PET 18FDG ha permitido el diagnóstico 
en 3 de 4 pacientes con recaída, reportándose en este estudio como superior a la TAC 45. 
 
 
 
 
 
 
 
 
16 
 
FÁCTORES PRONÓSTICOS 
En un análisis de 41 pacientes tratados en el Memorial Sloan-Kettering con diagnóstico 
patológico de hepatocarcinoma fibrolamelar, 28 pacientes con enfermedad resecable y 13 
pacientes con enfermedad irresecable, se determinó como el factor pronóstico más 
importante la resecabilidad, con una mediana de supervivencia global de 112 meses en 
aquellos pacientes resecados (supervivencia global a 5 años del 76%) en contraste con una 
mediana de supervivencia de 12 meses en aquellos pacientes con enfermedad irresecable 
(ningún paciente vivo a 5 años). En los pacientes llevados a resección quirúrgica, el único 
factor pronóstico de importancia en el análisis univariado (tomando en cuenta el número 
de tumores, tamaño de las lesiones, involucro ganglionar, invasión linfovascular, márgenes 
quirúrgicos y estadio de la enfermedad) fue el involucro ganglionar (p=0.047), con una 
superviencia a 5 años del 100% en aquellos pacientes con ganglios negativos en contraste 
con 45% a 5 años de aquellos pacientes resecados con involucro ganglionar. La mayoría de 
los pacientes resecados recurrieron, a una mediana de 33 meses con una supervivencia libre 
de recurrencia a 5 años de solo el 18%, siendo el único factor pronóstico para recurrencia 
la presencia de involucro ganglionar (p=0.013) 36. 
En otras series, se reportan también como factores asociados a mayor supervivencia la 
edad ≥ 23 años (8 vs 65 meses, p=0.01), ausencia de trombosis o invasión de la vena 
hepática (60 vs 5 meses, p=0.006) y enzimas hepáticas normales (65 vs 26 meses, p=0.04). 
Los bordes quirúrgicos negativos tuvieron significancia estadística limítrofe (65 vs 20 meses, 
p=0.06) 2. 
 
 
 
 
 
 
17 
 
TRATAMIENTO 
El principal tratamiento con intento curativo para los pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar es el tratamiento quirúrgico, con una mediana de 
supervivencia de 74 meses en aquellos pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico en 
contraste con 20 meses en aquellos pacientes que no reciben tratamiento quirúrgico (p < 
0.001) 39 . En una serie del SEER donde se analizan hepatocarcinomas fibrolamelares 
candidatos a tratamiento con técnicas hepáticas dirigidas, ya sea quirúrgicas o ablativas, 
para una enfermedad localizada o loco-regional, el 90% de estos pacientes recibieron 
tratamiento quirúrgico mediante resección o trasplante hepático y menos del 12% fueron 
manejados exclusivamente con técnicas ablativas. Dentro de los procedimientos 
quirúrgicos se realizaron hepatectomías parciales en 24.6%, hemihepatectomía 36.9% 
resección hepática extendida (resección ≥ a 5 segmentos hepáticos) en <16.9%, 
hepatectomía menor en 24.6% y trasplante hepático en <16.9%. La supervivencia global a 
1, 3 y 5 años en esta serie de pacientes posterior a tratamiento hepático dirigido en 
enfermedad local o loco-regional fue de 91%, 65.7% y 54.1% respectivamente, encontrando 
como único factor asociado a mal pronóstico en el análisis multivariado el recibir 
únicamente tratamientoablativo vs quirúrgico (HR 3.01, p 0.046), sin importar la extensión 
de la resección quirúrgica37. 
El trasplante hepático ortotópico es un tratamiento estándar en pacientes con 
hepatocarcinoma convencional temprano dentro de los llamados criterios de Milán (tumor 
solitario menor de 5 cm o hasta 3 nódulos menores de 3 cm) con tasas de supervivencia a 
5 años que exceden el 70% 40 . Los criterios se han extendido a otras neoplasias malignas 
como colangiocarcinoma estadio I y II posterior a un protocolo neoadyuvante de quimio-
radioterapia, tumores neuroendocrinos con involucro hepático irresecable, 
hepatoblastoma y hemangioendotelioma epiteloide hepático 41 . Las primeras experiencias 
con trasplante hepático ortotópico en hepatocarcinoma fibrolamelar se reportaron en 
1986, con una serie de 14 pacientes de los cuales 8 recibieron tratamiento con resección 
hepática y 6 con trasplante hepático ortotópico 42 , reportándose que ninguno de los 7 
pacientes en los cuales se realizó hepatectomía parcial con bordes quirúrgicos negativos 
18 
 
recurrieron y solo hubo una recurrencia local en un paciente con bordes quirúrgicos 
positivos, lo cual contrastó con el grupo de paciente sometidos a trasplante hepático en los 
cuales se presentó recurrencia metastásica en el 50% de ellos. Sin embargo, estos hallazgos 
deben de tomarse con cautela ya que los pacientes que fueron a hepatectomía total con 
trasplante hepático por definición tenían enfermedad más extensa por lo que fueron 
rechazados para hepatectomía parcial ya que esta no era técnicamente posible. En una 
revisión sistemática sobre el tratamiento de los pacientes con hepatocarcinoma 
fibrolamelar publicado en 2012, se reportan supervivencias globales a 3 y 5 años del 58-
100% y del 58-82% respectivamente en pacientes sometidos a hepatectomía parcial, en 
contraste con supervivencias globales a 3 y 5 años del 43-75% y 29-55% respectivamente 
en pacientes sometidos a trasplante hepático 39 . Esta menor supervivencia observada en 
pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar sometidos a trasplante hepático en 
comparación con aquellos sometidos a resección hepática puede estar en relación a un 
estadio más avanzado de la enfermedad al tratamiento en el primer grupo, así como a que 
la mayoría de los trasplantes se realizaron previo a 1990 en donde no se adoptaban aún 
criterios más estrictos de inclusión para trasplante hepático como los propuestos por 
Mazzaferro y cols para hepatocarcinoma convencional en 1996 43 . Como ha sido 
documentado por el Registro Internacional de Trasplante en Tumores Hepáticos, los 
principales factores con impacto en supervivencia posterior a trasplante hepático por 
carcinoma hepatocelular (410 pacientes con hepatocarcioma convencional, 12 pacientes 
con hepatocarcinoma fibrolamelar) fueron la presencia de un tumor mayor a 5 cm, la 
invasión vascular así como los tumores pobremente diferenciados 44 . Con tales hallazgos, 
la indicación de trasplante hepático en pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar 
continúa siendo controvertida. 
En aquellos tumores resecables, no existe un consenso sobre el beneficio e 
indicaciones de la adyuvancia con quimioterapia. En una revisión de 10 pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar sometidos a tratamiento quirúrgico (3 pacientes con 
resección R1 y 7 pacientes con enfermedad ganglionar), en la cual 5 pacientes recibieron 
quimioterapia adyuvante por ganglios positivos como principal indicación (3 pacientes con 
19 
 
5FU/cisplatino x 4 ciclos, 1 paciente con 6 ciclos de cisplatino y 1 último paciente con 6 ciclos 
de doxorrubicina monodroga), no se encontró una disminución en el número de recaídas 
con el tratamiento adyuvante 45 . 
Las opciones terapéuticas de los pacientes con enfermedad irresecable o 
metastásica son limitadas con una mediana de supervivencia global de 14 meses pese a 
tratamiento multimodal 47. Se ha reportado respuesta parcial en 22% de los pacientes 
tratados a la recurrencia con esquemas basados en 5FU/cisplatino, 33% de enfermedad 
estable con esquema de capecitabina/cisplatino 45 con la limitante de tratarse de un estudio 
de carácter retrospectivo y con un número de pacientes pequeño. Un estudio de carácter 
prospectivo, fase II, no aleatorizado, reportó los resultados del tratamiento con un esquema 
de 5FU 200 mg/m2 en infusión continua de 21 días con 4 millones de U/m2 de IFNα 3 veces 
por semana durante la infusión continua de 5FU cada 28 días, en 9 pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar y 34 pacientes con hepatocarcinoma convencional, reportó 
tasas de respuesta en 62.5% de los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar (12.5% 
repuesta completa, 50% respuesta parcial) y un 15% de los pacientes con enfermedad 
estable con mediana de supervivencia global de 23.1 meses, por lo que se especula que 
dicho esquema pudiera utilizarse en el contexto neoadyuvante y paliativo en pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar 46 . 
Pese a los avances en biología molecular que se han llevado a cabo en el análisis de 
los hepatocarcinomas fibrolamelares, la experiencia que se tiene actualmente con terapia 
blanco se extrapola de los hallazgos obtenidos en el tratamiento del hepatocarcinoma 
clásico, como lo reportado en el estudio fase III SHARP en el cual el tratamiento con 
Sorafenib en contexto de hepatocarcinoma BCLC B (18%) y BCLC C (82%) reportó medianas 
de supervivencia global de 10.7 meses en el grupo tratado con Sorafenib en contraste con 
7.9 meses en el grupo tratado con placebo (p<0.0001) 48 . 
 
 
 
20 
 
RECURRENCIA 
Aún en aquellos pacientes con enfermedad resecable al diagnóstico, la tasa de 
recurrencia hepática o metastásica se reporta en el rango del 36 al 100% de los pacientes, 
con una mediana de tiempo a la recurrencia de 10 a 33 meses 22 . 
En un estudio retrospectivo que analiza los factores asociados a recurrencia 
posterior a trasplante hepático en pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar y 
convencional, un parámetro asociado a mayores tasas de recurrencia tumoral fue la 
ausencia de cirrosis (p =0.0050), encontrando que los tumores menos diferenciados (grados 
2 y 3) o los hepatocarcinomas fibrolamelares, tumores con infiltración vascular y en 
mujeres, se asociaban predominantemente con recurrencia extrahepática o combinada 
intra y extrahepática 49 . En un análisis multi-institucional de Estados Unidos, donde se 
analizan los principales factores pronósticos posterior a tratamiento quirúrgico de 30 
pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar sometidos a resección R0 con intención 
curativa, se reportó una supervivencia libre de recurrencia a 5 años del 45%, siendo el único 
factor predictor de supervivencia libre de recurrencia en el análisis multivariado la presencia 
de enfermedad extrahepática encontrada al momento de la resección (HR 5.64, p =0.011), 
con supervivencia a 3 años del 0% en este subgrupo de pacientes 50 . 
Las series que evalúan exclusivamente a pacientes con hepatocarcinoma 
fibrolamelar reportan como principales sitios de recurrencia el pulmón, hígado y ganglios 
linfáticos, así como peritoneo, pelvis, mediastino, diafragma, bazo y pared abdominal 45 . 
Finalmente, se han publicado dos reportes de casos en la literatura oriental de 
pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar al diagnóstico y tratamiento quirúrgico (con 
determinación de AFP normal al diagnóstico, uno de ellos de 21 años y el segundo caso de 
72 años), con trasformación a hepatocarcinoma convencional determinada por estudio 
histopatológico y elevación de AFP a la recurrencia 51, 52 . 
 
 
21 
 
II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
Series iniciales de hepatocarcinoma fibrolamelar reportadas en los años 80, 
presentaban a este tumor con un curso más indolente que el hepatocarcinoma clásico, con 
menores tasas de crecimiento y pronóstico favorable 36. 
Analizando las diferencias al diagnóstico entre hepatocarcinoma convencionaly 
fibrolamelar, en un estudio del SEER se encontró que el estadio al diagnóstico fue diferente 
para aquellos pacientes con hepatocarcinoma clásico y aquellos con la variante 
fibrolamelar, con una mayor proporción de pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar 
diagnosticados con enfermedad localizada en comparación con pacientes con 
hepatocarcinoma clásico (41.2% vs 30.9%) así como una mayor proporción de pacientes 
que recibieron tratamiento con intención curativa (resección o trasplante) en el grupo de 
pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar en contraste con aquellos con 
hepatocarcinoma clásico (p <0.0001) 1, lo cual puede ser la causa del mejor pronóstico de 
los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar reportado en este estudio. 
Como se reportó anteriormente, uno de los principales factores pronósticos en los 
pacientes con hepatocarcinoma es la posibilidad de recibir o no tratamiento con intención 
curativa, es decir tratamiento quirúrgico, por lo tanto, para eliminar el posible sesgo del 
estudio previo al presentar dos enfermedades con diferentes proporciones de pacientes 
que recibieron tratamiento con intención curativa, existe otra revisión del SEER que evalúa 
una cohorte de pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar (90 pacientes) en contraste 
con una cohorte de pacientes con hepatocarcinoma convencional (7,135 pacientes) sin 
embargo, a diferencia del estudio previo, todos ellos candidatos a tratamiento hepático 
dirigido por enfermedad local o loco-regional. En este estudio se pudo observar que la 
mediana de supervivencia de los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar posterior a 
tratamiento quirúrgico fue de 75 meses lo cual contrasta con 43 meses de mediana de 
supervivencia global en la cohorte de pacientes con hepatocarcinoma convencional 
sometidos a tratamiento quirúrgico (p=0.001). Tomando en cuenta aquellos pacientes que 
recibieron un tratamiento hepático dirigido (se agregan las técnicas ablativas percutáneas), 
22 
 
persiste una mejor supervivencia para aquellos pacientes con hepatocarcinoma 
fibrolamelar con supervivencias a 1, 3 y 5 años del 91%, 65.7% y 54.1% en contraste con 
77.1%, 53.6% y 41.7% respectivamente en pacientes con hepatocarcinoma convencional 
(p<0.001). En el análisis MV los factores asociados a menor supervivencia global fueron la 
edad mayor a 58 años (HR 1.41, p <0.001), recibir tratamiento exclusivamente con técnicas 
ablativas mas no quirúrgicas (HR1.79, p <0.001), la presencia de enfermedad regional (HR 
1.55, p <0.001) 37. Los hallazgos de este estudio ponen de manifiesto que aún en estadios 
localizados candidatos a tratamiento con intención curativa, el hepatocarcinoma 
convencional tiene una menor supervivencia global (HR 1.69 p <0.001) en comparación con 
el hepatocarcinoma convencional sin embargo no se mencionan los probables factores 
asociados a este peor pronóstico en dos enfermedades que se encuentran en un estadio 
aún candidato a tratamiento con intención curativa. En el análisis multivariado para 
supervivencia global de este estudio, la edad jugó un papel importante la cual además es 
una diferencia epidemiológica importante entre ambos tipos de hepatocarcinoma 
(presentación a edades más tempranas en hepatocarcinoma fibrolamelar), así como el 
recibir tratamiento exclusivo con técnicas ablativas mas no quirúrgicas lo cual sabemos que 
se realizó con mayor frecuencia en pacientes con hepatocarcinoma convencional (<12% en 
hepatocarcinoma fibrolamelar vs 27.4% en hepatocarcinoma convencional, p < 0.001). 
Otra diferencia epidemiológica importante entre pacientes con hepatocarcinoma 
convencional y fibrolamelar es la ausencia de cirrosis hepática en estos últimos, lo cual 
también puede jugar un papel fundamental en la diferencia de pronóstico entre estos dos 
tipos de hepatocarcinoma. Al respecto, Kakar y cols 38 realizaron una revisión de 
supervivencia global en aquellos pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar en 
comparación con pacientes con hepatocarcinoma convencional en hígado cirrótico y no 
cirrótico. En el análisis de pacientes con hepatocarcinoma localizado al diagnóstico, la 
supervivencia global a 5 años fue similar y sin significancia estadística entre pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar con supervivencia global a 5 años del 62% en comparación 
con 58% en pacientes con hepatocarcinoma convencional sin cirrosis, sin embargo al 
comparar la supervivencia global de estos dos grupos de pacientes con la de los pacientes 
23 
 
con hepatocarcinoma convencional localizado en hígado cirrótico se encontró una menor 
supervivencia global a 5 años de este último grupo (27%, p= 0.03), lo cual pone de 
manifiesto que la mejor supervivencia de los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar 
puede deberse no tanto al comportamiento biológico de la neoplasia sino más bien a su 
asociación con hígados no cirróticos. Otro estudio con un número pequeño de pacientes en 
Sudáfrica compara de igual manera el pronóstico de 6 pacientes con hepatocarcinoma 
fibrolamelar con respecto al pronóstico de 16 pacientes con hepatocarcinoma convencional 
en hígado no cirrótico todos ellos candidatos a tratamiento quirúrgico, teniendo como 
hallazgos una mejor supervivencia global para los pacientes con hepatocarcinoma 
fibrolamelar con una mediana de supervivencia de 61 meses comparada con 39 meses de 
los pacientes con hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico, encontrándose 
también mayor tasa de recurrencia en pacientes con hepatocarcinoma convencional 54. 
Con tales hallazgos, se realizó una revisión sistemática de la literatura y meta-análisis 
que trata de evaluar el pronóstico de los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar con 
respecto al hepatocarcinoma convencional. Este análisis comprende 17 estudios con 368 
pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar y 9,877 pacientes con hepatocarcinoma 
convencional en el cual se reporta una mejor supervivencia global a 5 años en el grupo de 
pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar comparado con hepatocarcinoma 
convencional con una RR 2.09 (IC 95% 1.38-3.16). Sin embargo, en un análisis de subgrupo 
limitado a los pacientes con hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico no hubo 
diferencia en la supervivencia a 5 años en ambos grupos (RR 1.69, IC 95% 0.69-4.17). 
Tomando en cuenta el tipo de tratamiento recibido se observó una mejor supervivencia 
global en los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar que recibieron como tratamiento 
hepatectomía parcial en comparación con los pacientes con hepatocarcinoma convencional 
(84.9 ± 15.8 vs 42.9 ± 6.5 meses) sin diferencia en supervivencia global entre ambos grupos 
si el tratamiento que se recibe es trasplante hepático ortotópico (51.4 ± 14.4 vs 47.5 ± 5.5 
meses) lo cual puede estar en relación a trasfondo de cirrosis que se encuentra en la 
mayoría de los pacientes con hepatocarcinoma convencional en el cual no se incide con la 
hepatectomía parcial y sí con el trasplante hepático ortotópico 55. 
24 
 
III. JUSTIFICACIÓN 
 
Debido a la poca frecuencia de esta neoplasia, lo que se sabe de ella proviene 
predominantemente de series anglosajonas donde se especula que es una neoplasia 
predominantemente de caucásicos con reportes de casos representados en la literatura 
hispanoamericana. El INNCMSZ es un hospital de tercer nivel que cuenta con la 
infraestructura y personal médico necesario para el diagnóstico y tratamiento de las 
neoplasias hepáticas, siendo además centro de referencia de cirugía y patología en general 
en el área hepato-pacreato-biliar por lo que se cuenta con una población representativa a 
nivel nacional para poder establecer la incidencia, características clínicas, de laboratorio e 
imagen, así como factores pronósticos, tratamiento y sobrevida de una cohorte de 
pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar y su correlación con pacientes con 
hepatocarcinoma convencional sin cirrosis.25 
 
 
IV. HIPÓTESIS DE TRABAJO 
 
1) La incidencia de hepatocarcinoma fibrolamelar en la población mexicana 
atendida en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y la Nutrición “Salvador 
Zubirán” es acorde a la reportada en la literatura internacional (de 0.4 hasta 
9% en centros de referencia de tercer nivel)22. 
 
2) El principal factor responsable del pronóstico favorable del 
hepatocarcinoma fibrolamelar con respecto al convencional está 
determinado por la ausencia de cirrosis en el primero, por lo tanto, la 
supervivencia global de los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar será 
la misma a la de los pacientes con hepatocarcinoma convencional sin cirrosis 
al parearlos por tipo de tratamiento. 
 
3) El principal factor pronóstico que determina la supervivencia en ambos 
grupos es la resecabilidad. 
 
4) En nuestra cohorte de pacientes con hepatocarcinoma, se mostrarán las 
principales características clínicas y demográficas distintivas de ambos tipos 
de hepatocarcinoma que han sido reportados en la literatura internacional. 
 
 
 
 
 
26 
 
V. OBJETIVOS 
 
V.1 OBJETIVO PRINCIPAL 
 
- Determinar la supervivencia global de una cohorte de pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar atendida en el INCMNSZ en el período comprendido 
de enero de 1990 a mayo del 2015 y compararla con la de otra cohorte de pacientes 
con hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico pareada por tipo de 
tratamiento. 
 
V.2 OBJETIVOS SECUNDARIOS 
 
- Determinar la incidencia de hepatocarcinoma fibrolamelar en la población mexicana 
atendida en el INCMNSZ en el periodo comprendido entre 1990 a mayo del 2015 así 
como su proporción en relación al hepatocarcinoma convencional. 
 
- Determinar las principales características clínicas, demográficas, radiográficas, de 
laboratorio, patrón de metástasis, así como factores pronósticos de una cohorte de 
pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar atendidos en el INNCMNSZ de 1990 a 
mayo del 2015. 
 
 
- Determinar las diferencias clínicas, demográficas, radiográficas, de laboratorio y en 
el patrón de metástasis de los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar en 
comparación con una cohorte de pacientes con hepatocarcinoma convencional sin 
cirrosis hepática. 
 
 
27 
 
VI. MATERIAL Y MÉTODOS 
 
VI.1 DISEÑO DEL ESTUDIO 
- Estudio longitudinal, retrospectivo, descriptivo y observacional. 
 
VI.2 POBLACIÓN DE ESTUDIO 
- Pacientes con diagnóstico de hepatocarcinoma atendidos en el INNCMSZ en el 
periodo comprendido de enero de 1990 a mayo de 2015. 
 
VI.3 CRITERIOS DE INCLUSIÓN 
- Pacientes atendidos en el INCMNSZ en el periodo de enero de 1990 a mayo del 2015, que 
cuenten con registro del instituto. 
- Criterios diagnósticos de hepatocarcinoma convencional en pacientes con cirrosis 
hepática del 2006 a mayo del 2015: A diferencia de otros tumores, el hepatocarcinoma en 
hígado cirrótico puede diagnosticarse por medio de criterios radiográficos típicos sin 
necesidad de biopsia. Esto requiere de un estudio dinámico de TAC o RNM (fase simple, 
arterial, venosa y tardía) en el cual se demuestren características típicas tales como 
reforzamiento en fase arterial así como lavado en la fase venosa o tardía 40. En el INCMNSZ 
se cuenta con equipos multifásicos de RNM y TAC desde el 2006, por lo que para fines de 
este estudio, el diagnóstico por criterios radiográficos típicos en pacientes con cirrosis 
hepática se acepta como válido a partir del 2006. 
- Criterios diagnósticos de hepatocarcinoma convencional en pacientes con cirrosis 
hepática de 1990 al 2005: Diagnóstico histopatológico mediante biopsia percutánea guiada 
o quirúrgica. 
28 
 
- Criterios diagnósticos de hepatocarcinoma convencional en pacientes sin cirrosis 
hepática: Diagnóstico histopatológico mediante biopsia percutánea guiada o quirúrgica. 
- Criterios diagnósticos de hepatocarcinoma fibrolamelar: Diagnóstico histopatológico 
mediante biopsia percutánea guiada o quirúrgica. 
- Diagnóstico de cirrosis hepática: La biopsia hepática es necesaria para la confirmación 
definitiva de cirrosis hepática con sensibilidades reportadas desde el 80 hasta el 100%, sin 
embargo generalmente no es necesaria si se cuenta con datos clínicos, radiológicos y de 
laboratorio que sugieren ampliamente la presencia de cirrosis hepática. Un meta-análisis 
publicado en 2012 que evalúa 86 estudios, con 19,533 pacientes se encontró que la 
presencia de ascitis (LR 7.2), cuenta plaquetaria <160,000 (LR 6.3), datos clínicos como 
telangiectasias (LR 4.3) o Score de Bonacini >7 (LR 9.4) son los estudios o hallazgos clínicos 
que ayudan con mayor exactitud en el diagnóstico de cirrosis hepática57. El Score de 
Bonacini evalúa tres parámetros de laboratorio: plaquetas, radio ALT/AST y tiempo de 
protrombina, un punto de corte de 8 tiene una sensibilidad del 46% y especificidad del 98% 
para el diagnóstico de cirrosis sin embargo solo está evaluado en pacientes con infección 
crónica por virus de hepatitis C58. Dentro de los estudios de imagen, el USG hepático tiene 
una sensibilidad del 91% y una especificidad del 94% para el diagnóstico de cirrosis 
hepática59. Por tanto, como criterios para el diagnóstico de cirrosis se utilizó la evaluación 
radiológica ya sea por USG o TAC, estigmas de hepatopatía crónica reportados en notas o 
historia clínica, así como trombocitopenia, hipoalbuminemia o prolongación de tiempos de 
coagulación. 
 
VI.4 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 
- Pacientes con cirrosis hepática y con diagnóstico de hepatocarcinoma realizado por 
estudio de imagen ± determinación de AFP en los periodos comprendidos de 1990 al 2005. 
29 
 
- Pacientes con cirrosis hepática y con diagnóstico de hepatocarcinoma realizado por 
estudio de imagen dinámico mas no concluyente en el período comprendido del 2006 a 
mayo del 2015. 
- Pacientes sin cirrosis hepática y diagnóstico por estudio de imagen independientemente 
del periodo en el que se realice y de si las características radiográficas son típicas de 
hepatocarcinoma. 
- Paciente con reporte histopatológico que demuestre un tumor mixto. 
 
VI.5 CRITERIOS DE ELIMINACIÓN 
-Para fines de la comparación entre grupos se eliminarán todos aquellos pacientes con 
hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico, que hayan muerto en el 
posquirúrgico en caso de que hayan sido sometidos a tratamiento quirúrgico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
30 
 
VI.6 DEFINICIÓN DE VARIABLES 
Variable Definición Tipo Escala Indicador 
Género Características biológicas y 
fisiológicas que definen como 
hombre y mujer. 
Cualitativa Nominal Masculino 
Femenino 
Edad Años cumplidos al diagnóstico de 
hepatocarcinoma. 
Cuantitativa Discreta Años 
Síntomas Presencia de síntomas al diagnóstico 
de hepatocarcinoma. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Dolor abdominal Dolor abdominal atribuido a 
hepatocarcinoma. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Pérdida de peso Pérdida de peso ≥ 10% del peso 
corporal en un lapso ≤ 6 meses. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Signos Manifestaciones objetivas de la 
enfermedad, observadas durante la 
exploración física. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Fiebre Elevación térmica reportada en notas 
≥ 38 °C. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Signos de 
oclusión vascular 
Secundarios a trombosis portal. Cualitativa Nominal Si 
No 
Ictericia Tono amarillo en piel y escleras. Cualitativa Nominal Si 
No 
Ascitis Líquido en cavidad abdominal 
reportado en estudio de imagen o a 
la exploración física. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Estudios de 
laboratorio 
Realizados con un tiempo ≤ 1 mes 
del diagnósticos de 
hepatocarcinoma. 
Cuantitativa Continua HB, plaquetas, 
INR, AFP, PFH, 
creatinina, Ca 
corregido. 
Estudio de 
imagen al 
diagnóstico 
Estudio radiológico realizado al 
diagnóstico de hepatocarcinoma. 
Cualitativa Nominal USG 
RNM 
TAC 
Número de 
tumores 
Observados por estudiode imagen. Cualitativa Nominal Único 
>1 
31 
 
Invasión vascular Reporte en estudio de imagen de 
invasión vascular por parte del 
tumor. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
T Según AJCC 7ma edición 56. Cualitativa Nominal T1, T2, T3, T4. 
Tamaño del 
tumor 
Medición por estudio de imagen o 
patología del tumor más grande. 
Cuantitativa Continua Tamaño 
reportado en 
cm. 
Invasión 
ganglionar por 
imagen 
Ganglios locorregionales > 1 cm de 
eje corto medidos en estudio de 
imagen. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Metástasis al 
diagnóstico 
Enfermedad diseminada a otros 
órganos al diagnóstico de 
hepatocarcinoma. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Metástasis a la 
progresión 
Enfermedad diseminada a otros 
órganos a la recurrencia o progresión 
del hepatocarcinoma. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Metástasis 
pulmonares, 
peritoneo, hueso, 
ganglios no 
regionales, otros. 
Determinadas mediante estudio de 
imagen o como hallazgo quirúrgico o 
endoscópico. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Tipo de 
tratamiento 
primario: Cirugía 
Resección quirúrgica de la lesión 
maligna como tratamiento primario. 
Cualitativa Nominal No 
R0 
R1 
R2 
Tipo de 
tratamiento 
primario: 
Ablación 
percutánea 
Destrucción de las células tumorales 
mediante inyección de sustancias 
químicas o modificación de la 
temperatura40. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Tipo de 
tratamiento 
primario: TACE 
Obstrucción aguda del flujo de la 
arteria hepática o sus ramas 
mediante la inyección o colocación 
de agentes como microesferas, 
gelfoam, coils, etc., previa aplicación 
Cualitativa Nominal Si 
No 
32 
 
en la arteria hepática de agentes de 
quimioterapia generalmente 
acompañados de lipiodol40. 
Tipo de 
tratamiento 
primario: 
Quimioterapia 
Quimioterapia sistémica como 
tratamiento primario. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Tipo de 
tratamiento 
primario: 
Sorafenib 
Administración de Sorafenib vía oral 
como tratamiento primario. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Tipo de 
tratamiento 
primario: THO 
Trasplante hepático ortotópico como 
tratamiento primario. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Tipo de 
tratamiento 
primario: Otro 
Otros agentes utilizados como 
tratamiento activo (talidomida, 
tamoxifeno). Se excluye de este 
rubro mejor cuidado de soporte. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Tratamiento a la 
progresión 
Tratamiento secundario posterior a 
recurrencia o progresión. 
Cualitativa Nominal Si 
No 
Fecha del 
diagnóstico 
Fecha de biopsia o fecha de 
realización del estudio dinámico con 
características típicas de 
hepatocarcinoma. 
Cuantitativa Discreta DD/MM/AAAA 
Fecha del 
tratamiento 
primario 
Fecha en el que el paciente recibió el 
tratamiento primario. 
Cuantitativa Discreta DD/MM/AAAA 
Fecha de última 
visita 
Fecha de última consulta en el 
INCMNSZ o de certificado de 
defunción. 
Cuantitativa Discreta DD/MM/AAAA 
Condición final Estado en el que se vio en la última 
visita al INCMNSZ. 
Cualitativa Nominal Vivo sin 
enfermedad. 
Vivo con 
enfermedad. 
Muerto. 
33 
 
VI.7 DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO 
Para la realización del estudio se solicitó en el departamento de estadística del 
INCMNSZ los registros de atención en los departamentos de urgencias, consulta externa y 
hospitalización con diagnóstico de hepatocarcinoma como causa de ingreso o egreso de 
1990 a mayo del 2015 para posteriormente hacer una revisión del expediente físico y/o 
electrónico y así determinar los pacientes que cubrían los criterios diagnósticos de 
hepatocarcinoma previamente establecidos. De esta cohorte de pacientes se revisaron no 
solo los criterios diagnósticos de hepatocarcinoma sino además la presencia o no de cirrosis 
con base a criterios clínicos, radiológicos y de laboratorio así como tratamiento primario 
recibido y evolución. Posteriormente se seleccionaron los pacientes con diagnóstico de 
hepatocarcinoma fibrolamelar y se parearon 1:1 con pacientes con hepatocarcinoma 
convencional en hígado no cirrótico con base a resecabilidad o no resecabilidad. 
VI.8 ANÁLISIS ESTADÍSTICO 
El análisis de las variables se llevó a cabo mediante el programa SPSS versión 21. 
Para el análisis descriptivo, las variables numéricas se describirán de acuerdo a su mediana 
y rangos intercuartilares o mediante medias y desviación estándar de acuerdo a su 
distribución, para las variables categóricas se utilizarán frecuencias y porcentajes. 
Para la estadística inferencial, se utilizará prueba de X2 o prueba exacta de Fisher 
para evaluar las diferencias entre variables categóricas. Las variables continuas se evaluarán 
mediante prueba Z de Kolmogorov-Smirnov para conocer su distribución y para las 
comparaciones se utilizará prueba de T de Student o U de Mann-Whitney de acuerdo a su 
distribución. 
Se utilizará el método de Kaplan-Meier para estimar la función de supervivencia y se 
realizará análisis mediante la prueba de Log Rank. 
Para todos los resultados de la estadística inferencial se considerará estadísticamente 
significativa un valor de p ≤ 0.05. 
 
34 
 
VII. RESULTADOS 
 
Se revisaron un total de 949 expedientes con diagnóstico de hepatocarcinoma como 
causa de ingreso o egreso de los servicios de consulta externa, urgencias u hosptalización 
de enero de 1990 a mayo del 2015. De estos, se eliminaron 344 expedientes por no cumplir 
con los criterios diagnósticos de hepatocarcinoma previamente descritos en el apartado de 
metodología, por contar con diagnóstico histopatológico distinto a hepatocarcinoma 
(colangiocarcinoma, enfermedad metastásica a hígado, etc) o por histología mixta. Un total 
de 605 expedientes cumplieron con los criterios diagnósticos de hepatocarcinoma, siendo 
de estos 18 hepatocarcinomas de variante fibrolamelar y 587 hepatocarcinomas 
convencionales, representando los hepatocarcinomas fibrolamelares el 2.9 por ciento de 
los diagnósticos de hepatocarcinoma. 
 
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS PACIENTES CON HEPATOCARCINOMA 
FIBROLAMELAR: 
De los 18 pacientes con diagnóstico de hepatocarcinoma fibrolamelar, un 66.7% eran 
del género femenino con una mediana de edad al diagnóstico de 20.5 años (IC 95% 19.32-
23.24 años). Todos los pacientes presentaron síntomas al diagnóstico siendo el principal 
síntoma la presencia de dolor abdominal en el 61% y pérdida de peso en el 61% de los 
pacientes. Al diagnóstico el 77.8% presentaron signos de la enfermedad, siendo el principal 
de ellos el de masa palpable a la exploración física en el 72.2%. Para el diagnóstico, todos 
los pacientes contaron con un estudio de imagen, siendo el principal de ellos un estudio de 
TAC contrastada en el 72.2%, seguido de RNM en el 22.2%. Dentro los hallazgos 
radiográficos, la mayoría de los pacientes contaban con un tumor único (83.3%), con una 
mediana de 13.9 cm, cumpliendo criterios para T3 según AJCC en el 83.3% y en el resto de 
los pacientes clasificado como T4, con invasión vascular en el 38.9% e invasión ganglionar 
en el 44.4%. Al diagnóstico de hepatocarcinoma, el 27.8% presentaban enfermedad 
metastásica y otro 27.8% recurrió o progresó con enfermedad diseminada a otros órganos, 
35 
 
con un total de 55.6% de los pacientes presentándose con enfermedad metastásica. De 
estos pacientes, el 33.3% presentaban metástasis pulmonares, 29.4% metástasis 
ganglionares no locoregionales (principalmente mediastinales y retroperitoneales), 16.7% 
metástasis peritoneales y 11.1% con metástasis a otros sitios como duodeno. Dentro de los 
estudios de laboratorio al diagnóstico, se encontraron sin alteración en transaminasas o 
bilirrubinas totales, con hipoalbuminemia (mediana de albúmina de 3.06) así como 
incremento en la fosfatasa alcalina con una mediana de 141 y anemia con una mediana de 
hemoglobina de 11.95, sin alteraciones electrolíticas y con una mediana de AFP en 1.9. El 
72.2% de los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelarrecibieron tratamiento primario, 
siendo en su mayoría tratamiento quirúrgico aunque este solo se logró ofrecer en el 39.9% 
de los pacientes con tratamiento adyuvante en un paciente con doxorrubicina e IFN; en el 
grupo de pacientes con enfermedad irresecable el 33.3% recibió tratamiento con 
quimioterapia sistémica (todos ellos con doxorrubicina monodroga), 27.8% TACE con 
doxorribicina y mitomicina C y 16.7% Sorafenib. A la progresión o recaída, un 22.2% de los 
pacientes recibió tratamiento, 5.6 % tratamiento quirúrgico con resección de una 
metástasis duodenal presentada 11 años posterior al tratamiento primario, 5.6% 
quimioterapia sistémica con doxorrubicina y gemcitabina/oxaliplatino y 11.1 % Sorafenib. 
(Tabla 2.1 y 2.2). 
 
COMPARACIÓN ENTRE HEPATOCARCINOMA FIBROLAMELAR Y HEPATOCARCINOMA 
CONVENCIONAL EN HÍGADO NO CIRRÓTICO: 
Se encontraron 18 controles con hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico 
los cuales se parearon con los pacientes con hepatocarcinoma convencional por 
resecabilidad o no. Las principales características de estos controles con hepatocarcinoma 
convencional en hígado no cirrótico se muestran en las tablas 3.1 y 3.2. 
Para la comparación de las variables categóricas en ambos grupos (hepatocarcinoma 
fibrolamelar vs hepatocarcinoma convencional) se utilizó prueba de X2 y para las variables 
numéricas se utilizó U de Mann-Whitney por su distribución no paramétrica, encontrando 
36 
 
diferencia con significancia estadística en el género, siendo predominante el género 
femenino en los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar y masculino en los pacientes 
con hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico (P=0.007), la edad al diagnóstico 
con una mediana de 20 años para el hepatocarcinoma fibrolamelar y de 59 años para el 
hepatocarcinoma convencional (P=0.000). En cuanto a los estudios de laboratorio, los 
pacientes con hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico se encontraban en 
mejores condiciones metabólicas, con mejores niveles de albúmina (mediana de 3.90 en 
pacientes con hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico en comparación con 
3.06 de los pacientes con hepatocarcinoma convencional, P=0.011), mejor hemoglobina 
(mediana de 14.3 en pacientes con hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico 
en comparación de 11.95 en pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar, P=0.003) así 
como tendencia a la trombocitosis en el grupo con hepatocarcinoma fibrolamelar (mediana 
de 405,000 en el grupo de hepatocarcinoma fibrolamelar vs 298,500 en el grupo de 
hepatocarcinoma convencional, P=0.024). Como lo reportado en varios estudios, la 
mediana de AFP en pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar está dentro de parámetros 
normales (mediana de AFP 1.9) y elevada en pacientes con hepatocarcinoma convencional 
(mediana de AFP 20.85), P=0.027. Sin diferencia en el resto de parámetros clínicos, 
laboratoriales, radiológicos o incluso en el patrón de enfermedad metastásica (Tablas 4.1 y 
4.2). 
Al encontrarse en ambos grupos de pacientes niveles de fosfatasa alcalina elevada, se 
realizó una gráfica de dispersión e índice de correlación entre el tamaño tumoral y los 
niveles de fosfatasa alcalina no encontrando asociación entre ambos (Anexo 6, gráfica de 
dispersión). 
 
 
 
 
37 
 
SUPERVIVENCIA GLOBAL 
Al analizar ambos grupos de pacientes, no se encontró diferencia en supervivencia 
global en los 36 pacientes analizados según tipo de hepatocarcinoma (fibrolamelar vs 
convencional en hígado no cirrótico), con mediana de supervivencia global de 7.5 meses en 
el grupo de pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar vs 11 meses en el grupo de 
hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico (P=0.607), tampoco se observó 
diferencia en supervivencia global en ambos grupos al estratificarlos por tratamiento 
quirúrgico (mediana de supervivencia global de 15 meses en hepatocarcinoma fibrolamelar 
vs 24 meses en hepatocarcinoma convencional, P=0.609), ni en aquellos pacientes que no 
lograron resecabilidad (mediana de supervivencia global de 5 meses en hepatocarcinoma 
fibrolamelar vs 5 meses en hepatocarcinoma convencional, P=0.706) (Gráficas 5.1) 
Al evaluar la supervivencia global en ambos grupos de pacientes (N=36 pacientes) 
tomando como variable el tratamiento quirúrgico (pacientes resecados vs no resecados), se 
encontró una diferencia con significancia estadística en aquellos pacientes que recibieron 
tratamiento quirúrgico con una mediana de supervivencia de 19.5 meses vs 5 meses en 
aquellos irresecables (P=0.000). Esta diferencia en supervivencia global con significancia 
entre pacientes resecables vs irresecables se mantuvo para ambos tipos de 
hepatocarcinoma (Gráficas 5.2). 
 
 
 
 
 
 
 
 
38 
 
VIII. ANÁLISIS DE RESULTADOS 
En diversas series de pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar, se menciona esta 
neoplasia como predominantemente de población caucásica, sin embargo el diagnóstico de 
hepatocarcinoma variante fibrolamelar se dio en aproximadamente un 3% de los 
carcinomas hepatocelulares diagnosticados en el INCMNSZ de 1990 a mayo del 2015, lo cual 
está de acuerdo a la incidencia reportada a nivel internacional. 
Los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar en nuestra serie cumplieron con las 
características generales reportadas en las diversas series mexicanas y extranjeras, con una 
mediana de edad al diagnóstico de 20.5 años, aquí se observó una predominancia por el 
género femenino (hallazgo reportado en algunas series mas no en todas), como principal 
síntoma al diagnóstico el de dolor abdominal y principal signo la presencia de masa palpable 
hepática a la exploración física, con ausencia de ascitis o estigmas clínicos de hepatopatía 
crónica y sin elevación de AFP. El diagnóstico de esta cohorte de pacientes fue en etapa 
avanzada en un 60% de ellos, con una mediana de tamaño tumoral de 13.9 cm, con un 83% 
de los pacientes con un tumor T3 según criterios de AJCC y el resto de ellos con tumores T4, 
invasión vascular al diagnóstico en una tercera parte de los pacientes y con enfermedad 
metastásica al diagnóstico en una tercera parte de ellos. Solo 40% de los pacientes 
recibieron tratamiento quirúrgico con intención curativa y el resto recibieron tratamiento 
sobre todo a base de quimioterapia sistémica con esquemas evaluados en el contexto de 
hepatocarcinoma convencional tales como doxorrubicina monodroga, 
gemcitabina/oxaliplatino y terapia blanco como Sorafenib. 
 Al comparar ambos grupos de pacientes, se pudo observar una predominancia del 
género masculino para el hepatocarcinoma convencional y del género femenino para el 
hepatocarcinoma fibrolamelar, esto con significancia estadística. Otras características en las 
que se diferenciaron ambos tipos de hepatocarcinoma fue la edad al diagnóstico más 
temprana en pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar, así como la ausencia de 
elevación de AFP en hepatocarcinoma fibrolamelar lo cual contrasta con una mediana de 
AFP de 20.85 en pacientes con hepatocarcinoma convencional. Del resto de estudios de 
39 
 
laboratorio llama la atención un peor estado metabólico para los pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar con respecto a los pacientes con hepatocarcinoma 
convencional, esto con significancia estadística, con menores niveles de albúmina y de 
hemoglobina, sin que esto se correlacione a estadios más avanzados de la enfermedad. En 
estudios previos llamaba la atención la fosfatasa alcalina elevada en pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar, pudiéndose correlacionar esto con mayor carga tumoral. En 
el presente estudio también se presentó una elevación de la fosfatasa alcalina sin embargo 
esta elevación fue consistente en ambos grupos de hepatocarcinoma, sin que esto se 
correlacione con el tamaño tumoral. Otro aspecto importante a evaluar es el involucro 
ganglionar. En diversas series se establece una mayor incidenciade involucro ganglionar en 
pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar en contraste con el involucro ganglionar en 
pacientes con hepatocarcinoma convencional, esto se ha especulado que puede ser 
secundario a un drenaje linfático alterado en los pacientes con hepatocarcinoma 
convencional secundario a la presencia de cirrosis hepática en la mayoría de estos pacientes 
en contraposición con un drenaje linfático sin alteraciones en los pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar debido a la ausencia de cirrosis hepática. En la presente 
serie, se encontró involucro ganglionar por imagen en el 44% de los pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar y un 33% en los pacientes con hepatocarcinoma 
convencional en hígado no cirrótico. También se observa que el segundo lugar de 
enfermedad metastásica en ambos grupos de pacientes, después de las metástasis 
pulmonares, es a ganglios linfáticos no locorregionales la mayoría de ellos a nivel 
mediastinal en ambos grupos, por lo que un hígado sin cirrosis y una circulación linfática sin 
alteraciones puede ser la causante de un mayor involucro ganglionar en ambos grupos. 
Finalmente, en cuanto al objetivo primario de este estudio que era evaluar la 
supervivencia global de una cohorte de pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar 
comparada con pacientes con hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico, se 
observó que no hay diferencia con significancia estadística en supervivencia global al 
comparar ambos grupos sin importar el tipo de tratamiento y esto se mantiene al comparar 
40 
 
la supervivencia global de ambos grupos con respecto al tipo de tratamiento recibido, es 
decir resección vs no resección quirúrgica. 
Como uno de los principales factores pronósticos de los pacientes con 
hepatocarcinoma, se comparó la supervivencia global en pacientes resecados vs aquellos 
pacientes irresecables, encontrándose diferencia en supervivencia global a favor de recibir 
tratamiento quirúrgico, esto se mantiene cuando se analizan por separado pacientes con 
hepatocarcinoma convencional en hígado no cirrótico y fibrolamelares. 
 
IX. CONCLUSIONES 
En la presente serie, se pone de manifiesto el mal pronóstico de una cohorte de 
pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar avanzado en la cual el 60% de ellos no fueron 
resecables y se perfila al tratamiento quirúrgico como la mejor opción terapéutica con 
intento curativo de este grupo de pacientes y principal factor pronóstico con impacto en 
supervivencia global. En la comparación de pronóstico de una cohorte de pacientes con 
hepatocarcinoma fibrolamelar con una de pacientes con hepatocarcinoma convencional en 
hígado no cirrótico pareado por resecabilidad, se observa que no hay diferencia en 
supervivencia global al comparar ambos grupos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
41 
 
X. ANEXO 
1. FRECUENCIAS Y DESCRIPTIVOS DE LA POBLACIÓN GENERAL (N=36). 
 
1.1 Frecuencias de la población general. 
FRECUENCIAS GENERALES (N=36) 
Características generales SI (%) NO (%) TOTAL (%) 
Síntomas 
 Dolor abdominal 
 Pérdida de peso 
 Ictericia 
 Fiebre 
97.2 
66.7 
50 
11.1 
11.1 
2.8 
33.3 
50 
88.9 
88.9 
100 
100 
100 
100 
100 
Signos 
 Masa palpable 
 Signos de oclusión vascular 
 Ascitis 
69.4 
66.7 
8.3 
0 
30.6 
33.3 
91.7 
100 
100 
100 
100 
100 
Estudio de imagen al dx 
 USG 
 RNM 
 TAC 
100 
2.8 
19.4 
77.8 
0 
97.2 
80.6 
22.2 
100 
100 
100 
100 
Número de tumores 
 Único 
 ≥ 2 
 
72.2 
27.8 
 
27.8 
72.2 
 
100 
100 
Invasión vascular 33.3 66.7 100 
T 
 2 
 3 
 4 
 
5.6 
86.1 
8.3 
 
94.4 
13.9 
91.7 
 
100 
100 
100 
Invasión ganglionar por imagen 38.9 61.1 100 
Metástasis al diagnóstico 27.8 72.2 100 
Metástasis a la progresión 25 75 100 
Metástasis 
 Pulmonares 
 Peritoneo 
 Hueso 
 Gl. No regionales 
 Otros 
52.7 
30.6 
11.1 
2.8 
25.7 
8.3 
47.3 
69.4 
88.9 
97.2 
74.3 
91.7 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
Tratamiento primario 
 Cirugía 
 ARF 
 TACE 
 Quimioterapia 
 Sorafenib 
 THO 
 Otro (talidomida) 
75 
22.2 
0 
30.6 
19.4 
13.9 
0 
2.8 
25 
61.1 
100 
69.4 
80.6 
86.1 
100 
97.2 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
Tratamiento a la progresión 
 Cirugía 
25 
2.8 
75 
97.2 
100 
100 
42 
 
 ARF 
 Quimioterapia 
 Sorafenib 
 Otro 
5.6 
13.9 
8.3 
5.6 
94.4 
86.1 
91.7 
94.4 
100 
100 
100 
100 
 
 
1.2 Descriptivos de la población general. 
 
 
DESCRIPTIVOS GENERALES (N=36) 
CARACTERÍSTICAS 
GENERALES 
Mínimo Máximo Mediana Media DE 
EDAD 17 79 25.5 37.97 21.83 
TAMAÑO DEL TUMOR 3 30 13.8 12.87 5.17 
BT 0.27 11.8 0.66 1.15 2.10 
ALT 12 237 52 68.86 48.18 
AST 16 278 58 69.53 47.85 
ALB 1.90 4.74 3.6 3.55 0.78 
FA 55 491 141 167.83 98.49 
HB 7.4 16.8 13.15 12.97 2.16 
PLAQUETAS 178,000 864,000 346,500 379,027 162,743 
CALCIO CORREGIDO 7.20 11.78 9.7 9.76 0.81 
NA 124 146 138 137 3.80 
CR 0.33 1.34 0.7 0.72 0.21 
INR 0.83 1.60 1.03 1.05 0.13 
AFP 0.78 12,100 7.2 851.8 2,641 
 
 
2. FRECUENCIAS Y DESCRIPTIVOS DE LOS PACIENTES CON HEPATOCARCINOMA 
FIBROLAMELAR (N=18). 
 
2.1 Frecuencias de los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar. 
FRECUENCIAS HEPATOCARCINOMA FIBROLAMELAR (N=18) 
Características generales SI (%) NO (%) TOTAL (%) 
Género 
 Mujer 
 Hombre 
 
66.7 
33.3 
 
33.3 
66.7 
 
100 
100 
Síntomas 
 Dolor abdominal 
 Pérdida de peso 
 Ictericia 
 Fiebre 
100 
61 
61 
16.7 
16.7 
0 
39 
39 
83.3 
83.3 
100 
100 
100 
100 
100 
43 
 
Signos 
 Masa palpable 
 Signos de oclusión vascular 
 Ascitis 
77.8 
72.2 
16.7 
0 
22.2 
27.8 
83.3 
100 
100 
100 
100 
100 
Estudio de imagen al dx 
 USG 
 RNM 
 TAC 
100 
5.6 
22.2 
72.2 
0 
94.4 
77.8 
27.8 
100 
100 
100 
100 
Número de tumores 
 Único 
 ≥ 2 
 
83.3 
16.7 
 
16.7 
83.3 
 
100 
100 
Invasión vascular 38.9 61.1 100 
T 
 2 
 3 
 4 
 
0 
83.3 
16.7 
 
100 
16.7 
83.3 
 
100 
100 
100 
Invasión ganglionar por imagen 44.4 55.6 100 
Metástasis al diagnóstico 27.8 72.2 100 
Metástasis a la progresión 27.8 72.2 100 
Metástasis 
 Pulmonares 
 Peritoneo 
 Hueso 
 Gl. No regionales 
 Otros 
55.6 
33.3 
16.7 
0 
29.4 
11.1 
44.4 
66.7 
83.3 
100 
70.6 
88.9 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
Tratamiento primario 
 Cirugía 
 ARF 
 TACE 
 Quimioterapia 
 Sorafenib 
 THO 
 Otro (talidomida) 
72.2 
38.9 
0 
27.8 
33.3 
16.7 
0 
0 
27.8 
61.1 
100 
72.2 
66.7 
83.3 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
Tratamiento a la progresión 
 Cirugía 
 ARF 
 Quimioterapia 
 Sorafenib 
 Otro 
22.2 
5.6 
0 
5.6 
11.1 
0 
77.8 
94.4 
100 
94.4 
88.9 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
100 
 
 
 
 
 
44 
 
2.2 Descriptivos de los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar. 
 
Descriptivos hepatocarcinoma fibrolamelar (n=18) 
Características generales Mediana Media IC 95% DE 
Edad 20.5 21.28 19.32-23.24 3.95 
Tamaño del tumor 13.9 14.1 5.22 
BT 0.55 1.37 0.37-3.11 3.00 
ALT 52 77.21 44.21-110.2 57.15 
AST 54.50 59.86 37.17-82.54 39.29 
ALB 3.06 3.2 2.77-3.73 0.83 
FA 141 165 122.2-207.8 74.13 
HB 11.95 12.20 11.17-13.24 1.79 
Plaquetas 405,500 454,785 342,677-
566,893 
194,165 
Calcio corregido 9.93 10.08 9.58-10.59 0.87 
Na 138 138.07 137.02-139.12 1.81 
Cr 0.6 0.63 0.55-0.70 0.135 
INR 1 1.06 0.96-1.16 0.16 
AFP 1.9 104.43 -76.1-285.06 312.84 
 
 
3. FRECUENCIAS Y DESCRIPTIVOS DE LOS PACIENTES CON HEPATOCARCINOMA 
CONVENCIONAL SIN CIRROSIS (N=18). 
 
3.1 Frecuencias de los pacientes con hepatocarcinoma convencional sin cirrosis. 
 
FRECUENCIAS HEPATOCARCINOMA CONVENCIONAL (N=18) 
Características generales SI (%) NO (%) TOTAL (%) 
Género 
 Mujer 
 Hombre 
 
22.2 
77.8 
 
77.8 
22.2 
 
100 
100 
Síntomas 
 Dolor abdominal 
 Pérdida de peso 
 Ictericia 
 Fiebre 
94.4 
72.2 
38.9 
5.6 
5.6 
5.6 
27.8 
61.1 
94.4 
94.4 
100 
100 
100 
100 
100 
Signos 
 Masa palpable 
 Signos de oclusión vascular 
 Ascitis 
61.1