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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI HOSPITAL DE ONCOLOGIA “CONTROL BIOQUÍMICO EN ADENOMAS FUNCIONALES TRATADOS CON RADIOCIRUGÍA (PLATAFORMA CYBERKNIFE); EXPERIENCIA DEL SERVICIO DE RADIOCIRUGIA DEL CMN SIGLO XXI DEL AÑO 2012 AL 2016” TESIS PROFESIONAL PARA OBTENER EL TITULO DE ESPECIALIDAD EN RADIO ONCOLOGIA PRESENTA Dr. Luis Alberto Carrera Garzón ASESOR PRINCIPAL DE TESIS: Dr. Jesús Armando Félix Leyva MEDICO DE BASE RADIO ONCOLOGIA – RADIO CIRUGIA PROFESOR TITULAR CURSO RADIO ONCOLOGIA. HOSPITAL DE ONCOLOGIA CMN Siglo XXI. Tel: (55) 56276900 EXT 22626 E-Mail: armandofelix@me.com No. Registro: R-2016-3602-42 CIUDAD DE MEXICO; DICIEMBRE 2016 II Direccion de Prest3ciooes tJlédic3s ~ di! [1lIt.d~. "_1I9iC.ilIIy Floecn 01 SI.,., C~"'a'" do ~.ti¡¡«oM ni S.Ud DIctamen de "",lofiIIlOO 0> ..... l_ <lo '""'''~06~. t,~~ .. , ......... .,.."... ... ~_ Jan ""'. ~~"_ d. ~ ...... . , 0:1 "OIS ,u _. U),_, .. HOSPITAl. DI' OOOCQ.0Ci ..... CUtTRQ otI'DICO otM:lOHAI s.IGO.O ~X~ ru· SUR DA. JESUS AAMANDO FEUX LEYVA PAESENTE Tengo el ilgroldo de rlOt, ' k;ilrIQ, Que el protocolo de in~est '9acl6n COIl tit\JIO; nCONTAOL 8IOQufMICO EN ADENOMAS FUNCIONALES TAATADOS CON AADIOCIAUGtA (PLATA FORMA CV8ERII:NIFE )¡ EXPERIENCIA DEL SERVICIO DE RAO I OCIRUGl" DEL CMN S I GLO XXI DEL A~O 2012 AL 2016" Que sometiÓ a conslderaclOn de este Comité LOGiII de lnvestq!ldOn y EI ICII en 1rwC5I '11I1C1On en Salud, de acuerdo can loH recomendaclooes di! S<lS Integrant es y d e los revisores, cumpll:! con la calidad metodolÓ<!lca y 10$ reQUerlmoent 05 de ~IICII Y de tII~estl9K;ón, POr \o que el dICtamen es A u 1 q R I Z " P P , con el número de reg l$tro Inst ,tuoonal ............. , ...... INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL SUBDIRECCION GENERAL MÉDICA CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO PROGRAMAS DE POSGRADO TITULO “CONTROL BIOQUÍMICO EN ADENOMAS FUNCIONALES TRATADOS CON RADIOCIRUGÍA (PLATAFORMA CYBERKNIFE); EXPERIENCIA DEL SERVICIO DE RADIOCIRUGIA DEL CMN SIGLO XXI DEL AÑO 2012 AL 2016” Que presenta como tema de tesis para obtener la especialidad de Radio-Oncología TESISTA: ________________________________________ DR. LUIS ALBERTO CARRERA GARZON MATRICULA IMSS: S/M MAT. UNAM: 514228361 Médico Residente de Radio Oncología. UMAE Hospital de Oncología Del Centro Médico Nacional Siglo XXI Tel: 229 9608493 Correo electrónico: drgarzon7007@outlook.com ASESORES: _______________________________________ DR. JESUS ARMANDO FELIX LEYVA MATRICULA: 10549161 Médico adscrito al servicio de Radiocirugía Robótica y Profesor titular Del curso de Radio Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI Avenida Cuauhtémoc 330 Colonia Doctores, Delegación Cuauhtémoc CDMX Tel: 5526903987 Correo electrónico: armandofelix@me.com _______________________________________ DRA. JESSICA CHAVEZ NOGUEDA MATRICULA: 98375068 Médico adscrito al servicio de Radiocirugía Robótica y Profesor adjunto Del curso de Radio Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI Avenida Cuauhtémoc 330 Colonia Doctores, Delegación Cuauhtémoc CDMX Tel: 5536556832 Correo electrónico: chaveznogueda@hotmail.com III mailto:drgarzon7007@outlook.com ASESOR METODOLOGICO __________________________________________ DR. MARCOS GUTIERREZ DE LA BARRERA MATRICULA: 98375068 Doctor en Ciencias, Jefe de la División de Investigación del Hospital de Oncología Del Centro Médico Nacional Siglo XX1. Avenida Cuauhtémoc 330. Colonia Doctores Delegación Cuauhtémoc CDMX C.P 06720 Tel: 56276900 ext. 21960 Correo electrónico: marcosgub@gmail.com _______________________________________________ DR. GABRIEL GONZALEZ AVILA Director de Educación é Investigación en Salud Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XX1 mailto:marcosgub@gmail.com DEDICATORIA: A Dios. Mi Padre celestial, porque la sabiduría y el poder son de Él. Él es quien cambia los tiempos y las edades; quita reyes y pone reyes; da sabiduría a los sabios, y conocimiento a los entendidos; Él es quien revela lo profundo y lo escondido, conoce lo que está en tinieblas y la Luz mora con Él. Dn: 2: 21. Gracias mi Dios, para ti es la Gloria. A mis Padres ( Georgina y Carlos) Gracias Papa y Mama, pues ustedes siempre han estado apoyándome, enseñándome desde niño los valores y fomentar el espíritu de ayuda a los demás; a ustedes que han sacrificado toda su vida para darnos a nosotros, sus hijos, un porvenir. Ady Por tu comprensión, tu apoyo moral, por animarme a que cuando van mal las cosas, mas debemos luchar; Gracias mi amor por estar dispuesta a seguir caminando junto a mí y junto a Cristo. A mis Hermanos Lucero, Carlos, Grecia, Robin : Siempre los llevo en mi corazón AGRADECIMIENTOS: Al Centro Médico Nacional SXXI, en especial a la UMAE de Oncología; por permitirme formar como uno de sus hijos, y que ahora y en adelante podre presumir de ser formado en su cuna; Hago mención especial a mis superiores, maestros y asesores: Al : Dr Pedro Escudero ; Dr. Gabriel Gonzalez; Dr. Angel Luis Calva, Dr. Armando Felix , Dra Jessica Chavez , Dr Marcos Gutierrez, y a todos mis médicos de base que me instruyerón a lo largo de la Especialidad. A la Secretaria de Marina-Armada de México, en especial a mi alma mater, La Escuela de Posgrado Naval, por todo el apoyo y confianza para cumplir esta encomienda. Misión cumplida. IV INDICE PÁGINA PORTADA I DICTAMEN DE AUTORIZACION II FIRMAS DE ASESORES III DEDICATORIA Y AGRADECIMIENTOS IVRESUMEN 1 MARCO TEORICO 2 JUSTIFICACION 6 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 7 OBJETIVOS 7 MATERIAL Y METODOS 8 OPERACIONALIZACION DE LA VARIABLES 10 ANALISIS ESTADISTICO 11 RESULTADOS 13 CONCLUSION 18 DISCUSION 18 ANEXOS 19 BIBLIOGRAFIA 26 RESUMEN Antecedentes: Los adenomas hipofisarios funcionales, son tumores benignos originados de la glándula pituitaria anterior (se clasifican , de acuerdo al tipo de células que lo originan en prolactinomas, somatotropos, corticotrópicos, etc) y a diferencia de los adenomas no funcionales estos deben de tratarse por el riesgo que implica la hipersecreción hormonal. El tratamiento de elección comprende la cirugía o el tratamiento farmacológico, pero cuando el tratamiento con estas modalidades falla, o bien cuando ocurren recurrencias, se considera la radioterapia convencional o fraccionada. Sin embargo, la recurrencia posterior a la radioterapia fraccionada, el riesgo de un tumor secundario (Meningiomas, Astrocitomas), el hipopituitarismo y el tiempo prolongado para la normalización de la función hormonal (5 a 15 años) han hecho que la indicación de radioterapia fraccionada sea gradualmente remitida. . Actualmente la Radiocirugía Estereotáctica ( SRS), técnica basada en la entrega de altas tasas de radiación con mucha mayor precisión que utiliza un eje de coordenadas tridimensional es preferida sobre la radioterapia fraccionada, por su esquemas cortos tratamiento, gran seguridad y alta efectividad. Existen un amplia gama de equipos con los que se puede otorgar esta modalidad de tratamiento, los aceleradores lineales, tomoterapia, Gamma Knife, y el CyberKnife, siendo este último el equipamiento con el que contamos en el Hospital de Oncología en el Centro Médico Nacional Siglo XXI. Objetivo: Describir las tasas de control bioquímico alcanzadas en los pacientes con adenomas funcionales, posterior al tratamiento con radiocirugía con la plataforma CyberKnife. Método: Estudio cuasiexperimental, prospectivo, longitudinal y descriptivo de una cohorte histórica, que se llevará a cabo en el servicio de Radiocirugía del CMN Siglo XXI, a partir del año 2012 al año 2016 , la población a estudiar serán pacientes con adenomas funcionales, que fueron tratados con Radiocirugía con la plataforma CyberKnife. . Las evaluaciones de los parámetros a evaluar son valores de las hormonas GH, IGF-1 (Somatomedina) Index IGF-1, Cortisol urinario y ACTH, a los 6, 12, 18 y >24 meses postratamiento. Palabras Clave: CyberKnife, Adenomas Funcionales, ACTH, PRL, Cortisol urinario, GH, IGF-1. /Index IGF-1 1 MARCO TEÓRICO Los adenomas hipofisarios, son tumores benignos y constituyen del 10-15% de todos los tumores intracraneales; son más comunes en la tercer década de la vida; Entre los diagnósticos diferenciales de los estudios de imagen son: la hipertrofia de la glándula hipófisis, hasta tumores benignos y malignos de la misma localización (craneofaringiomas, meningiomas, hiperplasia lactotropica, sarcomas, cordomas, carcinoma pituitario, metástasis , etc). [1] De los incidentalomas encontrados mediante resonancia o TAC, el 78% de estos son adenomas. En una serie de incidentalomas de la pituitaria que requirieron cirugía, el 91% fueron adenomas. [2] Los adenomas de la pituitaria pueden clasificarse de acuerdo a su tamaño o de acuerdo a su estatus funcional o no funcional. El 75% de los adenomas son funcionales y el 25% son no funcionales. Hay pocos estudios sobre la incidencia y prevalencia de los adenomas pituitarios, sin embargo un estudio realizado en el norte de Finlandia, reportó una incidencia por cada 100 000 habitantes diagnosticados entre 1992 y 2007: Adenomas lactotropos (2.2); adenomas somatotropos (0.34); Adenomas corticotropos (1.2) y Adenomas no funcionales (1.0). [3] Estudios en el pasado, han subestimado la prevalencia real de los adenomas pituitarios, en un reporte de una comunidad en Inglaterra de 80 000 habitantes, la prevalencia de adenomas de la pituitaria por cada 100 000 habitantes fue muy alto: Adenomas lactotropos ( 44.4), Adenomas somatotropos (8.6), Adenomas Corticotropos ( 1.2), Adenomas no funcionales (22.2). [3] En cuanto a los adenomas funcionales, que comprenden alrededor del 75%, el tumor secretor de prolactina es el más común (30-50%), seguido del productor de hormona de crecimiento (GH) con un 25%, y en un menor porcentaje los tumores productores de ACTH con un 20% , siendo el más raro, el productor de TSH <1%. [4] 2 Tratamiento Todos los adenomas funcionales, independientemente del tamaño son meritorios de tratamiento por los riesgos asociados con la hipersecreción hormonal. La terapia farmacológica resulta la terapéutica estándar en el manejo de adenomas productores de prolactina y es de utilidad también en el tratamiento de pacientes con acromegalia. Las decisiones terapéuticas, deben tomar en cuenta la eficacia de estos medicamentos anti secretores, tales como los análogos de la somatostatina y agonistas de los receptores de dopamina respectivamente. [6] Sin embargo, el tratamiento de primera línea recomendado en tumores de la pituitaria es la neurocirugía transesfenoidal, la cual inmediatamente remite la hipersecreción hormonal o la compresión de estructuras críticas, permitiendo la mejoría de la función visual y pituitaria. [7] Con recientes avances en procedimientos endoscópicos, el rango de resección completa ha sido mejorado, sin embargo este método por sí mismo es insuficiente [8]. En algunos casos la remoción completa del tumor, no es posible, así que la radioterapia post-operatoria es frecuentemente recomendada , con tasas de control local superiores al 90%. La recurrencia posterior a la RT fraccionada, ha sido observada en un 12.5% a 20 % de los pacientes. [9] . El riesgo de un tumor secundario, posterior a la radiación convencional ha sido reportado en 1.6 % a 2.7% y el hipopituitarismo puede desarrollarse en un 50 al 80% en estos pacientes. [10] La normalización de la función hormonal es alcanzada en un tiempo latente de 5 a 15 años después de recibir RT fraccionada, siendo estos valores, los que se mencionan a continuación, a 2 años en un 8% de los pacientes y en un 23%, 42% y 61% a 5, 10 y 15 años respectivamente. [11] Dada la incidencia del desarrollo de estas complicaciones (hipopituitarismo, segundos primarios y el rango de recurrencia) la indicación de radioterapia convencional ha sido gradualmente remitida. [12] Actualmente la Radiocirugía Estereotática ( SRS) es preferida sobre la radioterapia fraccionada, siempre y cuando se den las condiciones anatómicas en relación a la distancia entre la vía óptica y el adenoma . La dosis de radiación necesaria para alcanzar la normalización de la hipersecreción hormonal es mayor que la dosis necesaria para detener el crecimiento del tumor ( Efecto anti proliferativo). [13] 3 La SRS es apropiada cuando la distancia es de al menos 2 mm entre el adenoma funcional y el quiasma óptico[14]. La compresión sintomática de la vía óptica es una contraindicación para la SRS . La compresión de la vía óptica es un problema urgente que requiere manejo descompresivo quirúrgico. La dosis final seleccionada debe ser seleccionada acorde a la tolerancia de las estructuras adyacentes y la dosis límite, debe ser reducida apropiadamente cuando sea necesario. [15] La vía óptica es la estructura más sensible y la dosis de radiación no debe exceder los 8 Gy . [16] La planeación debe optimizarse , considerando que la vía óptica es más vulnerable, si el paciente, tuvo tratamiento previo con radioterapia convencional, compresión previa y neurocirugía.La dosis hacia el tronco cerebral debe ser menor a 14 Gy, la dosis hacia la glándula pituitaria normal debe ser menor a 15 Gy y la dosis al infundíbulo distal debe ser menor a 17 Gy; En comparación a la vía óptica, el tronco cerebral, la pituitaria el infundíbulo, y otras estructuras de alrededor son más radio resistente. [17] Concerniente al tratamiento farmacológico corto, antes y durante el tratamiento con SRS, algunos investigadores han reportado que la administración de hormonoterapia supresora tal como análogos de la somatostatina o agonistas dopaminergicos, durante la irradiación disminuye el éxito del tratamiento. [18-19] Debido a lo anterior se sugiere suspender 2 meses previos a tratamiento los agonistas de la dopamina, y el octreotido 2 semanas antes. Los análogos de la somatostatina deben ser suspendidos 4 meses antes de la SRS. El tratamiento debe reiniciarse desde una semana hasta 3 semanas, después de la SRS. [18] A continuación se menciona el tratamiento específico para cada tipo de adenoma funcional. Adenoma Corticotrópico (Enfermedad de Cushing). El tratamiento con radioterapia es considerado en adenomas corticotrópicos, cuando la cirugía no ha sido exitosa, la principal meta es disminuir la producción de ACTH y así normalizar los niveles de cortisol. Tipo de Radioterapia: La Radiocirugía ( 20-25 Gy) es considerada la primera elección si el adenoma se encuentra a una distancia permisible de la vía óptica; si no es así, se recomienda radioterapia externa en una dosis de 45-54 Gy. 4 Eficacia: La reducción de cortisol a la normalidad ocurre en aproximadamente 50% de los pacientes; Los niveles de cortisol pueden normalizarse en un tiempo promedio más corto con la radiocirugía (7.5-33 meses) contra la radioterapia convencional (42-45 meses), estos resultados son similares en las diferentes plataformas de radiocirugía. ver Anexo 1 Durante el tiempo que se alcance en normalizar los niveles de cortisol, se deben emplear diversos fármacos inhibidores de enzimas adrenales, tales como cabergolina, ó pasireotide entre otros. [18] Adenomas Somatotropos (Acromegalia): La RT es considerada para el tratamiento de la acromegalia, cuando la cirugía o la farmacoterapia han fallado en el control de secreción de hormona del crecimiento. La SRS y la SBRT parecen ser similares en los resultados del tratamiento de adenomas somatotropos; La dosis usual es de 20-25 Gy para la radiocirugía ( SRS) y de 45-54 Gy para la RT fraccionada. Todas las formas de SRS (Gama Knife, Cyber Knife, Terapia de protones) son igual de eficaces. [19] El control hormonal (reducción de GH y de IGF-1) a niveles normales, ocurre de forma lenta: 50- 60% responde a los 5-10 años y el 65- 87% a los 15 años Pacientes con concentraciones bajas de GH previas al tratamiento, tienen mejor respuesta al tratamiento. El control local del tumor verificado por estudios de imagen es alto, de 95 a 100 porciento. [20] Eficacia: La concentración sérica de GH y la IGF-1 , declina en promedio cerca del 20% por año, de modo tal que la concentración de GH puede alcanzar niveles entre 5 y 10 ng/ml hasta los 5 a 10 años. ver Anexo 2 En 20 años, arriba del 90% de los pacientes tuvieron concentraciones de GH menores a 5 ng/ml y del 10 a 77% en diferentes estudios eventualmente alcanzaron concentraciones séricas menores a 2.5 ng/ml. La normalización de la IGF-1 ocurrió en aproximadamente 55-70% de los pacientes , después de 10 años. [21] 5 Prolactinomas Debido a que el 90% de adenomas lactotropos responden a los agonistas de la dopamina y el resto responde exitosamente al tratamiento con cirugía; La meta de la radioterapia y radiocirugía en su tratamiento, es el control de crecimiento de los macroadenomas, que no responden a la farmacoterapia y que no pueden resecarse completamente con cirugía. [22] Ver Anexo 3 JUSTIFICACION El tratamiento de primera línea más recomendado en los adenomas funcionales con excepción al prolactinoma es la neurocirugía transesfenoidal, la cual inmediatamente remite la hipersecreción hormonal o la compresión de estructuras críticas,permitiendo la mejoría de la función visual y pituitaria . Entre las indicaciones del tratamiento con radioterapia en adenomas funcionales se encuentran: Tumores irresecables, tumores residuales, tumores recurrentes o falla del control bioquímico. Históricamente la técnica de radiación mas común para los adenomas era la radioterapia con fraccionamiento convencional, la cual lograba control tumoral del 90% a 10 años con las desventajas de tiempo de tratamiento prolongado en un periodo cercano a 6 semanas asi como una conformalidad limitada que dificultaba la reducción de dosis a órganos de riesgo. Gracia a los adelantos tecnológicos que ha permitido la mejoría en el equipamiento surge la radiocirugía esterotáctica como una técnica que permite incrementar la precisión, mejorar el moldeado del haz y mejorar la definicón de la dosis, permitiendo un tratamiento seguro y eficaz. Dado el efecto radiobiológico distinto entre estas dos técnicas de manejo de radioterapia, se ha observado un comportamiento distinto en el descenso de niveles homornales posterior a su irradiación. A la fecha hay pocos estudios que evalúen los resultados del tratamiento con Radiocirugía en pacientes con adenomas funcionales que hayan recibido manejo con esta modalidad de radiación; Además que la mayoría de los estudios que han valorado el tratamiento con Radiocirugía, lo han hecho basados en tratamientos con las plataformas Gama Knife y Acelerador lineal, siendo pocos los estudios basados en tratamiento con el Cyber Knife. [23] ver Anexo 4 6 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ¿Cuál es la tasa control bioquímico obtenido con radiocirugía en los pacientes tratados con la plataforma CyberKnife en el Centro Médico Nacional Siglo XXI durante el periodo del 2012 al 2016? HIPOTESIS: Debido a que este estudio, no trata de probar un tratamiento, sino reportar y revisar los resultados de los Adenomas funcionales tratados con radiocirugía mediante la plataforma Cyber Knife , no planteamos ninguna hipótesis. Sin embargo, compararemos la tendencia de estos resultados con los obtenidos en otros estudios similares en la literatura. OBJETIVOS: Objetivo General El objetivo de este estudio es evaluar el control bioquímico de los adenomas funcionales tratados con radiocirugía Objetivos Específicos: Comparar la respuesta bioquímica de los adenomas funcionales tratados con Radiocirugía con plataforma CyberKnife y la respuesta reportada en la bibliografía con plataforma GamaKnife y Aceleradores Lineales. [22] 7 MATERIAL Y METODOS Características del lugar donde se realizará el estudio El estudio se llevará a cabo en el Centro de Diagnóstico y Tratamiento con Radiocirugía Robótica del Hospital de Oncología de Centro Médico Nacional Siglo XXI, que cuenta con la plataforma CyberKnife. TIPO DE ESTUDIO: Estudio cuasi-experimental, prospectivo, longitudinal y descriptivo de una cohorte histórica. Esquema metodológico simplificado Para el análisis del problema de investigación Guías Identificación ¿Cuál es la variable independiente o cuáles son éstas? Dosis de radiocirugía estereotáctica con plataforma Cyber Knife ¿Cuáles son las unidades de observación y sus características? Pacientes con adenomas hipofisiarios irradiados ¿Cuál es la variable dependiente o cuáles son éstas? Control bioquímico de los niveles hormonales (GH, IGF-1, PRL, ACTH) ¿Cuáles son las covariables a controlar? Tipo histológico de adenoma Dosis de radiocirugía Edad Género 8 CRITERIOS DESELECCIÓN Criterios de Inclusión: Adenomas funcionales (residuales o irresecables o falla bioquímica) Tumores de tamaño menor o iguales a 4 cm lineales Volumen Tumoral <= a 10 cc Distancia a la vía visual (quiasma) mayor ó igual a 3 mm Seguimiento a más de un año post SRS (expediente clínico y radiológico completo) Edad mayor ó igual a 18 años Genero indistinto ECOG: 0-2 Criterios de Exclusión Tumores a menos de 3 mm de vía visual Adenomas no funcionales Pacientes que hayan recibido tratamiento con radioterapia previa al primario Pacientes menores de 18 años Pacientes con mal estado funcional (ECOG >3) Pacientes con niveles hormonales de control incompletos TAMAÑO DE LA MUESTRA Todos los pacientes con diagnóstico de Adenomas funcionales, que hayan sido referidos del servicio de Neurocirugía de los diferentes centros hospitalarios del IMSS al servicio de Radiocirugía Robótica del Centro Médico Nacional Siglo XXI en el periodo de 2012-2016, en total corresponden a 41 pacientes tratados en una sola sesión de Radiocirugía. TIPO DE MUESTREO Muestreo no probabilístico 9 DEFINICIÓN Y OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES. Nombre de la variable Tipo de Variable Definición conceptual Definición operacional Categorías Escala de medición Dosis Independiente Dosis otorgada expresada en Gy Se tomara de la hoja de tratamiento Cantidad descrita en Gy Cuantitativa continua Edad Independiente Tiempo transcurrido desde el nacimiento hasta la actualidad Se registrara la edad, a la cual el paciente recibió el tratamiento Años Cuantitativa Tamaño del tumor Independiente Tamaño del Adenoma a tratar Se tomara de la hoja de tratamiento Centímetros lineales y cúbicos Cuantitativa Genero Independiente Sexo , determinado biológicamente 1.Femenino 2.Masculino Sexo Femenino y Sexo Masculino Cualitativa Nominal Tipo Histológico Independiente Característica de correlación clínico- patológica que corresponde con el comportamient o biológico de la enfermedad (Se tomará el reportado en la biopsia de patología, como se menciona en el expediente) 1. Productores de Hormona adenocorticotropa ACTH /Cortisol urinario 2. Productores de hormona de crecimiento GH/IGF-1 3.Productores de Prolactina PRL Cushing Adenomas Corticotropos Prolactinoma s Cualitativa Nominal Niveles Hormonales Dependiente Niveles séricos de las hormonas secretadas por los adenomas funcionales n1: a los 6 meses n2 :a los 12 meses n3: a los 18 meses n4: >24 meses Cantidad medida en ng/dl y mcg/dl Cuantitativa Continua 10 ANALISIS ESTADISTICO En la fase descriptiva se calcularan frecuencia y porcentajes y medidas de resumen de tendencia central y de dispersión; las diferencias entre las medias se contrastaron con análisis de varianza o, en su caso, previa exploración de los datos con el estadístico de Shapiro-Wilk para verificar normalidad, con H de Kruskal-Wallis. El análisis se realizó con el paquete SPSS ver 17.0 para Windows y en todos los contrastes se fijo como límite para una p igual o menor a 0.05. FACTIBILIDAD La UMAE Oncología del Centro Médico Nacional SXXI , cuenta con el Centro de Diagnóstico y Tratamiento de Radiocirugía Robótica, la cual cuenta con la plataforma Cyber Knife para el tratamiento con radiocirugía de los adenomas funcionales y las pruebas de función bioquímica para valorar los niveles bioquímicos de la hormona respectivamente secretada por cada tipo de adenoma funcional, también contamos con los expedientes clínicos de los pacientes a evaluar. ASPECTOS ÉTICOS Este estudio se ajusta a las normas éticas Institucionales y a la Ley General de Salud y así como a la declaración de Helsinky, con modificación en el congreso de Tokio, Japón en 1983. La obtención de la información se realizara haciendo una revisión del expediente clínico de cada paciente y analizando los resultados de laboratorio de cada paciente. No se atentara en ningún momento con las garantías de cada uno de los pacientes. Dado que se trata de un estudio descriptivo , de cohorte histórica , ya se cuenta en el expediente, con la autorización de los pacientes mediante un consentimiento informado. 11 RECURSOS Recursos humanos: Médicos Adscritos al Servicio de Radiocirugía Robótica: Responsables del proyecto y encargados de supervisar el curso de la investigación. Médico Adscrito al área de investigación de la unidad, quien nos asesorara metodológicamente en la realización de este estudio. Médico Residente de Radio Oncología, encargado de recabar la información y de registrar los datos obtenidos durante el estudio. Recursos materiales: Plataforma CyberKnife Pruebas de laboratorio Expedientes Clínicos Recursos físicos: El estudio se llevará a cabo en el Centro de Diagnóstico y Tratamiento de Radiocirugía Robótica del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI. Recursos financieros: No se utilizaran recursos financieros 12 RESULTADOS *Análisis descriptivo. De los 41 pacientes con adenomas hipofisiarios funcionales que se identificaron que fueron tratados con radiocirugía en nuestro servicio en el periodo del 2012 al 2016, solo se consideraron 28 pacientes los cuales cumplían con los criterios de selección. A continuación se describe como se distribuyeron los pacientes en nuestra muestra de la población estudiada, por histología y por género. Gráfico 1: Distribución de los pacientes, expresada en porcentaje por tipo histológico de adenomas funcionales; 21 (75%) con adenomas productores de GH y 7 (25%) con adenomas productores de ACTH . Gráfico 2: Distribución por género de pacientes con adenomas funcionales , correspondiendo 8 pacientes al genero masculino ( 28%) y 20 pacientes al genero femenino ( 72%). 13 75, 75% 25, 25% % Tipo Histológico GH ACTH 28% 72% Género % Masculino Femenino Adenomas productores de GH Se incluyeron en el análisis final 15 pacientes del género femenino (28%) y 6 pacientes masculinos (72%) con adenomas productores de GH sometidos a radio cirugía cuya edad promedio fue de 47.1 +/- 10.8 en el intervalo de 26 a 73 años. Grafico 3: Distribución por género de los pacientes con adenomas productores de GH Las dosis aplicadas fueron 2300 CGy como dosis mínima a 2500 cGy como dosis máxima, con una media de 2404.7 +/- 102.3 cGY. El volumen PTV osciló de 527.4 a 6688.0 mm3 y la dosis máxima al tallo cerebral desde 493.0 a 1605.0 cGY. Para valorar la respuesta bioquímica, debido a que los niveles de la GH varían de acuerdo a la edad y genero de la población é incluso la raza, se utiliza el Index de Somatomedina ( Index IGF-1) , el cual se obtiene dividiendo el valor de IGF-1 del paciente, entre el valor mayor del rango establecido para la IGF-1 de la población, en este caso se utilizaron los valores de referencia del laboratorio de hormonas del CMN SXXI. (ver Anexo 5 ). Considerandose un valor de Index IGF-1 <=1, un control completo; y un Index > 2 , sin control, por ende, consideramos un control parcial como un index >1 y <2 . 14 28.5, 28% 71.5, 72% GH por genero % Masculino Femenino En 11 pacientes (52.4%) se logró el control bioquímico completo con un Index IGF-1 de 0.91 +/- 0.09, en 3 (14.3%) control parcial con un Index IGF-1 de 1.51 +/- 0.10 y en 7 casos (33.3%) no hubo control bioquímico con un Index IGF-1 de 2.63 +/- 1.13 (Gráfico 4) Gráfico 4. Control bioquímicode adenomas productores de GH, evaluados por el Index de IF-1 por Radio cirugía La GH pre-Radio cirugía , tuvo un valor desde 2.80 hasta 14.3 con una media de 5.2 +/- 2.7 ng/dl. El tiempo de evaluación mínimo fue a los 12 meses y el máximo a 48.0 con un promedio de 25.8 +/- 9.2 meses, siendo la GH post-Radiocirugía de 3.1 +/- 1.9 ng/dl (rango 1.4-8.6). Mencionamos que unicamente en 1 caso (4.8%) se documento crecimiento tumoral, sin embargo con adecuado control bioquímico ; y solo en 2 dos casos (9.5%) presentaron panhipopituitarismo. 15 52.38% 14.29% 33.33% Control bioquímico Completo Parcial Sin control Adenomas productores de ACTH Se analizaron 5 pacientes del género femenino y 2 del masculino con adenomas productores de ACTH tratados con radio cirugía: edad promedio de 39.0 +/- 8.9 años (rango 31-55). Gráfico 5: Distribución por género de los pacientes con adenomas productores de GH. En la siguiente tabla se observan las características de los pacientes Tabla 1. Estadísticos descriptivos de las características de los pacientes con Adenomas productores de ACTH pre SRS n (muestra) Valor mínimo Valor máximo Media Desv. típ. Dosis PTV cGy 7 2100 2400 2257.14 113.389 Vol PTV mm3 7 378 1158 713.57 298.987 Dmax Tallo cGy 7 503 804 639.51 106.249 Tiempo/ Evaluacion meses 7 24 mese 34 28.86 4.140 ACTH pre SRS pg/ml 7 88 1134 282.71 382.119 Cortisol Ur pre SRS mcg/d 7 113 318 194.14 75.990 N válido (según lista) 7 El control bioquímico para los adenomas productores de ACTH, se valoro con los niveles de ACTH y Cortisol urinario, considerándose el punto de corte para control , ACTH<50 pg/ml y para Cortisol urinario un valor < 30-50 mcg/dia. De esta manera en esta población tratada con Radio cirugía el control bioquímico se logró en 4 casos (57.1%), el control tumoral en 1 caso (14.3%) y solo en 2 casos (28.6%) se presento panhipopituitarismo. 16 28.50% 71.50% ACTH por género Masculino Femenino Análisis comparativo entre los Adenomas productores de hormonas productores de GH y ACTH Tabla 2. Comparabilidad de las características y de los efectos entre adenomas funcionales y de Cushing tratados con radio cirugía. Características y efectos Tipo de Adenoma p GH (n = 21) ACTH (n = 7) Género femenino 15 (71.4%) 5 (71.4%) 0.69 Edad 47.1 +/- 10.8 39.0 +/- 8.9 0.08 Control bioquímico Completo Parcial Sin control 11 (52.4%) 3 (14.3%) 7 (33.3%) 4 (57.1%) 0 3 (42.9%) 0.56 Dosis cGy 2404.7 +/- 102.3 2257.1 +/- 113.3 0.003 Tiempo al control meses 25.8 +/- 9.2 28.8 +/- 4.1 0.41 Como se observa (Tabla 2) en el grupo de los adenomas productores de GH versus el grupo de los productores de ACTH son comparables en la distribución por género (p = 0.69), aunque por edad son más jóvenes los pacientes con adenomas productores de ACTH ( 39 años de edad promedio versus 47.1 de los de adenomas productores de GH (p = 0.08). Respecto al control bioquímico alcanzado por los adenomas productores de GH (52.4% ) vs los adenomas productores de ACTH ( 57.1%) no hubo diferencia significativa ( p= 0.56 ) ; Aunque el porcentaje de los que no tuvieron respuesta fue más alto en los productores de ACTH (42.9%) mientras que en los adenomas productores de GH (fue de 33.3%) , aunque , en este grupo , el 14.3% solo tuvieron control parcial. Respecto a los que desarrollaron panhipopituitarismo , no hubo diferencia significativa (p = 0.59) ni tampoco en el control tumoral (p = 0.14) La dosis media aplicada fue significativamente más alta en los productores de GH (p = 0.003) No hubo diferencia significativa respecto al tiempo en que se alcanzo el control bioquímico . 17 DISCUSION La Radioterapia convencional ha sido utilizada como un tratamiento definitivo en los adenomas funcionales que no han tenido un control bioquímico ó local , posterior a el tratamiento quirúrgico ó farmacológico, sin embargo recientemente se ha utilizado a la Radiocirugía como una técnica que de acuerdo a los reportado en la literatura tiene una respuesta mas rápida y con iguales tasas de respuesta en el control bioquímico. Los resultados reportados en el presente estudio, al igual que en la literatura actual, demuestran que la Radio cirugía es una técnica efectiva en cuanto al control bioquímico, con un menor tiempo de respuesta de respuesta (aunque no significativo) respecto a las otras plataformas de tratamiento, además de ser segura y con mínimos efectos secundarios ( Lesión a vía óptica, Panhipopituitarismo secundario) a corto plazo , aunque habrá que ver en el seguimiento de estos pacientes , los efectos a largo plazo. CONCLUSIONES La Radiocirugía para el tratamiento de los adenomas hipofisiarios funcionales , es una herramienta eficaz para el control local y control bioquímico; siendo este último aspecto el objetivo de nuestro estudio. Debido a la diferente radiosensibilidad de los Adenomas pituitarios funcionales, los resultados de dosis respuesta que impactan,en dicho control endocrinológico, son muy variables, aunque la diferencia en la respuesta , no fue estadísticamente significativa en nuestro estudio., siendo del 52% para los productores de HC y de 57% para los de ACTH con una p= 0.56. Hasta el momento los estudios reportados en la literatura tiene bajo poder estadístico y poco seguimiento , por lo que se requiere demostrar la eficacia y seguridad de la radiocirugía a largo plazo en este tipo de lesiones. 18 ANEXO 1 Tabla 1. Resumen de la literatura, en el manejo de la enfermedad de Cushing con Radiocirugía. (Plataforma Gamma Knife) 19 MY'JMedan Me.-JMedia'l aiO<hell'ial HM~09( •• "'" hti«lU (N) Maoi!! ~ (~ ~Dw:!!2~) R!Il'iISDri!%! Oéidt!%! ~~tnm!%) "" ~Htal!l 11 1l.8 ., '" O O "" 9J,elfu1ml ,1 " lO ., " B " "" 9li n l'l. ~ , lB O., 50 6.1 16.1 "" Ho!bweta l lJ 18 N1 16.8 lO O .8 '"' fe~et al l' , 15 55 .2 60 "' • '"' ~~IM~ " '" " 1lJ NI 18 '"' IiWlm~1 • lO NI " 25 " '"' ~Di:~l'I.all l • lO O, " III " "" Choi et all! , ,&5 O" 55.6 O O "" PetrMhetal ll l 15 • "' l "' "" ~l'I.t' 5 NI • ' lO O " "" _ti' 8 " " O O N1 "" DMlela¡!i " 18' O " O • .. Y2!¡etaln 17 '" • .7 52! " 'B !lOO Ca!ti r.etti eta lll • 19.5 • .7 m 5 15 !lOO Ja~l'I.al lI • II • " 5 II !lOO r:! iwaoamlljl, , " ' .5 50 O • !lOO rwleta l'l II 10 Il 57 O II .. Fl:M Di:letal)l 8 lO " 87 O " !I<I Tnr.elm ¡li 11 15 II 50 O • ". Ca!ti llt'tti l'I.alll 18 18 • 50 5.l 11 ". Wa n ela ~1 • II ".1 1H ,. 17 ". Koblfalhili • '" "., JI "' 18 .10 t!!i~hi el a ~1 17 25.2 " " 15' O ," 9J,elfu1m~ " " JI " N1 II "" ", II ••• 49.9 18 B.6 - "l! ANEXO 2 Tabla 2 Resumen de la literatura en el manejo de Acromegalia con Radiocirugía (Plataforma Gamma Knife) 20 · p~I~J lOO '¡iN :1Kljl !'!MJl1qV 6't1 ., m m m ,., . ..... tnnOl " iN " " " ., ¡r;lmu~~ II~ !S;() l iii!il! fa ~ I S;()! t ' 11 o " """ nL ~ aJ fli Uoo,j OI~ o o O~ nz • 11 ~tli~;WH OI~ • o O. ~ ~ ~ aJm ItMl OI~ ~ o O~ ~ ~, " ¡~m I I¡)Wd 600l L' , 6'9E m m '01 (S;() dlS"fVj! ¡~ f Ii urM 600l " " ~ " LOI " tef Ii !1W\!!1If) 600l ¡¡ 11 '" 11 " 6 ~f ¡¡ IiUUU iOOl • o " ~ 6~ Ll w~mvo¡~ "" li o ¡~ m " " mJm fS01 "" " " " ¡¡ " " alfliUfl!lftlU~ "" i'EI " LI I~ ~ " l~m~'N!i\ Loor EH o '" " m 6 ",mIl8qO\j Loor " n • ~ " ~ ~m ~101~ Loor m " m n i '" ~ mfliiiOO¡\ "" ~ o • " m % l~ tlit.\O~~ "" n i 1'11 " n i m " 1¡lr ¡¡ ! ¡¡¡wq o~ lOOl o o o rE! m ¡ ~m fJfMi lr) lOOl iN o m " m " ~t ¡¡ W1!) lOOl I'!I o LI 11 n. ~ t¡j r ¡¡ !lliUillf) lOOl iN o 11 " " , .. " ,oor iN , ~ \1 " I nI' Ii lj)¡oI04id ,oor O O • HZ • , l~t Ii J'ISlNlfJnI'j ,oor O O • ,. H. 6 !llfli 101{) ,oor " O " ~ ~ • r~ f Ii 0MIIr¡)1f ,oor " O ~ ~ ,~ ~ ¡ll r¡¡~I01~ loor ~ iN ~ \1 m 6 111mI ~ij loor O O ~ 11 m LI ,,1m rpi~ 1 ,oor O O • ~ ~ 6 ¡¡1m t~on1rlj 'oor O 6' •• m " ~ ~r ¡¡ Sul'IIZ "" O " L~ ," m , ~flilll~ "" O O m su ,~ ~ Illt li tMnl "" ¡,,¡ 1III¡J~l acaxH ¡" ¡~1\liQ l\6OíOJr.iN ¡,,¡ U01S~~ I~ IX!») i!OQ l11 6Jt~ lo;:¡jan-~I Oj INl Slllillt4 "'"'" It i A IItjptW¡'lltil'! IItjPf~¡'IIti~ ANEXO 3 Tabla 3 Resumen de la literatura, en el manejo de los Prolactinomas con Radiocirugía (Plataforma Gamma Knife). 21 Mean! Mroian f<>1k>w·Up Mar~n Bio<hemical Neurologic Year Authors Patients (N) (Mo) Dos. (G¡) Rem~sion (%) Deli(~{%) H~~e~uitarism (%) 2\"00 lzawa et al- 15 28 II ro O NR 2\"00 lando~ and ro 21 25 25 O NR lonwi'll 2\"00 Pan et all1 128 II ~ 41 O NR 2002 F e~ 1 et ap4 18 55 15 NR NR NR 2002 Pollod et al51 7 42 ro 21 14 16 2003 Choi et a~ 5 21 42.5 28.5 24 O O 2003 Muramatsu et al'l 1 lO 15 O 7.7 O 2003 Petrov id1 et al17 12 41 15 83 O NR 2005 Kajmara et allO 3 35.3 17.5 II 4.7 9.5 2006 Pouratian et aln 23 55 18.6 26 7 28 2006 V2!jes et al21 13 56 ro 15.4 4.2 18.3 2006 Ma etall• 51 37 26.1 4Q NR 17,6 2008 Pollod et a¡2'l·t3 11 48 lO 18 2 45 2008 TiMel et al46 2 19.5 lO 5Q 11 2l 2009 (astineni et a ~4 15 85,5 lO 41,6 5.3 21 2009 Jezkova etalll 35 75.5 49 37,1 O 14.3 2009 Wan et alA1 176 67.3 35 ll.l 1.7 1.7 2009 Kob!i:ashi26 27 37,4 18,4 43.5 in 23 ~ts O O rolO Ta na ka et al14 2l 611 25 17 8 42 rol1 Sunetal15 1 48 2l O O O Totall 6111 21,4 3,6 15.7 average AbbrevidrioflS: N~ nor rtponed: pl~ patit!1t:s ANEXO 4 Tabla 4: Resultados del tratamiento con Radiocirugía de adenomas funcionales con distintas plataformas, incluyendo plataforma Cyber Knife. 22 AulOOT, l'~ lJ' llinpy, Patónt M:.gmll Ó~ TreJlmenl OUIcOOle; bi~l'I: mi~ rm"illioo for GH :ni !GF· 1. Folkl\ll'up d: '. L~ ~'" (m~:I'I) w.;: ity (lhXJIh ) Alun:mQ et al , SRS , GK • :!O.O G):1 Fr JO ~ (NO! Cq, I.xrrmJ' ,H Men:' y: J %. 46 (meili!l\) (12) IL\ua1 d:t~or.Jnon ; V % Wang el al. (13) SRS , GK I~ )).9 G):1 Fr 64,9 % (NO! CC) . ..., IOxiMry J2 .1r mean) 1l«b(1 al , [I! [ SRS , GK Ir :!O.O G¡:1 Fr 12 '" (NO! Cq, ..., lQ\i,iry Futoobeul. [15[ SRS , GK • :!O G):1 Fr 40 ~ (NO! Cq, ..., lQ\i,iry 42 (me:l'l) KOOa\'! ;!ri (~) SRS " 18..9 G¡:1 Fr 4,8 ~ (eo h.;mxmeddici<' rA';I: 14.'i 'l. 6J,)(mean) GK IL\ua1 d:t~()I':J non ; 11.1 % 1ft (1 al , (2; [ SRS , GK l. l'i G):1 Fr J!.J , 64.'i. ;i~ 82,6 % (2. 4, 6. & \'~!t) {aJ 6U r.o;noone MficrerA';I: J 1.rí 'l, I'isual J(1<'T.oouion; J % (medí.) Yan el al. mlJ SRS . n 1 ~ G):1 Fr 68,2 % (NO! CC). 1.x11'('ore ~fi['m' y: 22.; ~ 94 ,; rmean) (2lI) unja,: Thi; sllkly :!O1 ~ HSRT. eK S1 21.0 G¡:J Fr 1 J ~ (U). oormone <k>fci<' r.cy: 2 %, .ilUll (fJ (meili!l\) • J(1<'riOOllitm V % 25.0 G)II Fr SNS \I~,1i" T!<l:OIiurg~ry. el: prnma \;n ~e. HSKT h~fr1.,nooated l1er<'<lla<1ic Tldiort..>~) , el: CyrerKnik F, frxt O!l;, ce Co;mna ~~U; , r ) ~!I\ , lnl'!d ing 10 L2'.<'TOOlr> Imu, ANEXO 5 Tabla 5. Valores de IGF-1 para la población mexicana, por edad y genero. Edad (años) Valor de IGF-1 (genero femenino) ng/ml Valor de IGF-1 (genero masculino) ng/ml 18-30 151-353 172-342 31-40 116-249 122-304 41-50 84-191 87-190 51-60 54-177 54-177 61 56-140 56-140 Fuente: Laboratorio de hormonas del CMN SXXI 23 ANEXO 6 Formato para la recolección de datos ( Base de datos). Número Edad Genero Tamaño Tipo Histológico Dosis Radiocirugía (Gy) n1 ng/dl n2 ng/dl n3 ng/dl n4 ng/dl 24 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES El estudio será realizado de Agosto a Noviembre del 2016 como se muestra en el siguiente cronograma. Actividad (Meses del 2016) Agosto (1-31) Septiembre (1-30) Octubre (12-31) Noviembre (1-12) Noviembre (13-30) Diciembre Revisión de Literatura X Elaboración del Protocolo X X Evaluación por el comité X X Recopilación de la Información X Procesamiento y Analisis de resultados X Redacción e impresión de Producto final X Revisión y Publicación X 25 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Ezzat S, Asa S, Couldwell W, et al. The prevalence of pituitary adenomas. Cancer 2004;101:613–9. 2. Freda PU, Post KD. Differential diagnosis of sellar masses. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:81–117, vi. 3. Jagannathan J, Yen CP, Pouratian N, Laws ER,Sheehan JP: Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas: a comprehensive review of indications, techniques and long-term results using the Gamma Knife. J Neurooncol 92:345-356, 2009. 4. Rajni A. Sethi, Igor J. Barani. Mack Roach III. Handbook of Evidence-Based Stereotactic Radiosurgery and Stereotactic Body Rdiotherapy. 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