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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL TESIS DERMATOSIS PARANEOPLASICAS OBSERVADAS EN PACIENTES CON GAMMAPATIAS MONOCLONALES MALIGNAS PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN: DERMATOLOGIA PRESENTA: DRA. CLAUDIA CASTELLANOS MENDOZA ASESOR DRA. NANCY PULIDO DIAZ DR. JORGE VELA OJEDA México, D.F. 2012 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 __________________________________________________________________ Dr. Jesus Arenas Osuna Jefe de la División de Educación en Salud Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional La Raza Instituto Mexicano del Seguro Social __________________________________________________________________ Dra. Magdalena López Ibarra Jefe del Servicio de Dermatología Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional La Raza Instituto Mexicano del Seguro Social __________________________________________________________________ Dra. Claudia Castellanos Mendoza Residente del Tercer año en Dermatología Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional La Raza Instituto Mexicano del Seguro Social No. de Registro: 2011-3501-23 3 INDICE Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Abstract . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Antecedentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Material y métodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 Análisis de datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..24 Bibiografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 Anexos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4 RESUMEN DERMATOSIS PARANEOPLASICAS OBSERVADAS EN PACIENTES CON GAMMAPATIAS MONOCLONALES MALIGNAS. Objetivo general: Describir las dermatosis paraneoplásicas observadas en pacientes con gammapatías monoclonales malignas. Material y métodos: Se investigaron las lesiones dermatológicas paranoplásicas de pacientes con diagnóstico confirmado de gammapatía monoclonal maligna atendidos en la Consulta Externa de Hematología y Dermatología. Para ello, se realizó un estudio prospectivo, observacional, descriptivo y transversal de Enero a Junio del 2011. El análisis de datos incluyó estadística descriptiva y medidas de tendencia central. Se utilizó el paquete de Microsoft Office Excel 2007. Resultados: Se incluyeron 136 pacientes con los siguientes diagnósticos: amiloidosis (n=3), leucemia de células plasmáticas (n=3), macroglobulinemia de Waldenström (n=2), mieloma múltiple (n=102), mieloma múltiple en asociación con amiloidosis (n=1), mieloma múltiple asociado a plasmocitoma (n=15), mieloma múltiple de cadenas ligeras (n=2), mieloma múltiple de cadenas ligeras kappa (n=1), mieloma múltiple de cadenas lambda (n=1), y plasmocitoma (n=5). Del total de pacientes, un 59.5% (n=81) presentaron una dermatosis paraneoplásica. Conclusiones: Las dermatosis paraneoplásicas son frecuentes en los pacientes con gammapatía monoclonal maligna y su etiología es variada, incluyendo el tumor, infecciones o alteraciones vasculares y/o hematológicas. Sin embargo, no encontramos un tipo especial de gammapatía monoclonal maligna con capacidad exclusiva de extenderse a la piel. PALABRAS CLAVE: dermatosis paraneoplasica, gammapatías monoclonales malignas 5 ABSTRACT PARANEOPLASTIC DERMATOSES OBSERVED IN PATIENTS WITH MONOCLONAL GAMMOPATHY MALIGNANT. General purpose: Describe the most frequently observed paraneoplastic dermatoses in patients with malignant monoclonal gammopathies. Material y methods: Paraneoplastic skin lesions were investigated in patients with monoclonal gammopathy diagnostic confirmed malignancy seen in the outpatient hematology and dermatology, for it was conducted a prospective, obstervational, descriptive, and cross from January to June 2011. The data analysis included descriptive statistics and measures of central tendency. Package used Microsoft Office Excel 2007. Results: We included 136 patients with a diagnosis of amyloidosis (n=3), plasma cell leukemia (n=3), Waldenström macroglobulinemia (n=2), multiple myeloma (n=102), multiple myeloma in association with amyloidosis (n=1), multiple myeloma associated with plasmacytoma (n=15), multiple myeloma light chain (n=2), multiple myeloma kappa light chain (n=1), lambda chain multiple myeloma (n=1) and plasmacytoma (n=5). Of all the patients found that 59.5% (n=81) presented paraneoplastic dermatoses. Conclusions: Paraneoplatic dermatoses are common in patients with malignant monoclonal gammopathy and etiologia is varied, including tumor, infection or vascular changes and/or hematologic, however we find a special type of monoclonal gammopathy malignant unique hability to spread to the skin. KEY WORDS: paraneoplastic dermatoses gammopathy malignant. 6 ANTECEDENTES CIENTIFICOS. Las gammapatías monoclonales (paraproteinemias o disproteinemias) son caracterizadas por la proliferación clonal de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina proteica homogénea (monoclonal) 1 y son entidades originadas a partir del linfocito B, éstos son precursores de las células plasmáticas productoras de anticuerpos, caracterizadas por la producción descontrolada de moléculas de inmunoglobulinas o fragmentos de ellas, denominadas proteína monoclonal, paraproteína o proteína M. Las enfermedades que componen a este grupo se muestran en la tabla I. (Anexo I.) y la incidencia de las mismas se encuentran en la tabla II. (Anexo I) .2 Las manifestaciones clínicas de todos los trastornos de las células plasmáticas están relacionadas con la expansión de las células neoplásicas, con la secreción de productos celulares (moléculas o subunidades de inmunoglobulinas, linfocinas) y, con la respuesta del huésped al tumor. Las erupciones cutáneas son complicaciones frecuentes del mieloma múltiple, que pueden ser causadas por el proceso proliferativo o el tratamiento. La crioglobulinemia también es resultado de estos trastornos proliferativos; y éstas pueden ser causadas por la infiltración de la piel por las células malignas o por el producto que éstas producen. Otros desórdenes de la piel quehan sido descritos en el mieloma múltiple son el escleroderma, escleromixedema, xantogranuloma necrobiótico, xantoma plano, pioderma gangrenoso, síndrome de sweet, vasculitis leucocitoclástica, dermatosis neutrofílicas, eritema elevado diutinum y la dermatosis pustular subcorneal.1,3. Hene y cols. habla 3 sobre el espectro de enfermedades cutáneas en el mieloma múltiple, las divide en aquellas específicas a la enfermedad, las producidas por proteínas anormales secretadas por el mieloma múltiple, las cuales correspondían a crioglobulinas y amiloide, las causantes secundarias al tratamiento y las no relacionadas con la enfermedad. Se concluyó que de todas las gammapatías monoclonales la amiloidosis fue la más frecuente y las manifestaciones cutáneas 7 se observaron en 25% de los pacientes y se manifestó como petequias, equimosis, pápulas, placas, nódulos y engrosamiento de la piel. Otras neoplasias malignas encontradas en la piel fueron el carcinoma escamoso, el carcinoma de células basales, el sarcoma de kaposi, melanoma maligno y las leucemias no linfoides. El cutis laxo representa a un grupo heterogéneo de enfermedades del tejido conectivo que puede ser adquirida o heredada, en donde la histología muestra escasas o ausencia de fibras elásticas en dermis. El cutis laxo adquirido asociado a mieloma múltiple, linfoma plasmocítico, lupus eritematoso sistémico, síndrome nefrótico con o sin sarcoidosis, necrobiosis lipoídica, sífilis y enfermedad de lyme han sido reportados. 4 La macroglobulinemia de Waldeström´s es un trastorno linfoproliferativo de línea B, caracterizado por infiltración de la médula ósea por células linfoplasmocíticas, junto con demostración de gammapatía monoclonal de IgM, constituye un 2% de todos los cánceres hematológicos, en donde el síntoma inicial es la astenia, manifestaciones hemorrágicas y neurológicas, adenopatías y en un 20% síntomas cutáneos. Esta afección cutánea revela, en general, nódulos o pápulas en extremidades y cara, aunque también se han descrito casos de pioderma gangrenoso , fenómeno de Raynaud, necrosis acra y púrpura vascular en extremidades inferiores. Raramente aparece urticaria , acrocianosis, úlceras supramaleolares y livedo reticularis. 5 La amiloidosis primaria es un trastorno caracterizado por el depósito de una sustancia aparentemente amorfa en diversos tejidos y órganos, las fibrillas amiloides están constituidas por la porción variable de una cadena ligera inmunoglobulinas. El pico de mayor incidencia se sitúa entre los 60 y 70 años, la astenia y la pérdida de peso constituyen los síntomas más frecuentes. La afección cutánea puede manifestarse en forma de petequias, equimosis, pápulas, nódulos, lesiones bullosas con frecuente sangrado superficial o engrosamiento de la piel simulando 8 una esclerodermia. 5 Existen varias series de reportes de casos de pacientes con trastornos linfoproliferativos de células B, asociados a amiloidosis sistémica. Gertz et.al., reportó una serie de casos de 50 pacientes con gammapatia monoclonal IgM y amiloidosis, 31 de ellos con macroglobulinemia de Waldenstrom’s, 6 Kyle et al., reportó un serie de 213 pacientes con gammapatia monoclonal de significado incierto y gammapatia monoclonal IgM, macroglobulinemia de Waldenstrom’s, amiloidosis y linfoma plasmocítico asociadas a dermopatías. 7 Es de vital importancia conocer la aparición de las lesiones cutáneas en pacientes con malignidad evidente u oculta para la detección y el manejo del cáncer subyacente, dado que la piel es de fácil acceso para ser examinada y biopsiada 8 . El exámen de la piel nos puede proveer datos importantes sobre procesos malignos ocultos o sobre posibles complicaciones del tratamiento del cáncer 9,10 . Las dermatosis paraneoplásicas representan un grupo heterogéneo de manifestaciones clínicas que aparecen como expresión de las acciones a distancia que puede ejercer una neoplasia11 . En la clínica dermatológica, el carcinoma o la neoplasia sistémica pueden manifestarse de tres modos en el tegumento cutáneo: - cáncer originado en ella - lesiones metastásicas directas - manifestaciones sugerentes Este tercer grupo representa una serie de marcadores cutáneos o fenómenos clínicos no metastásicos e histológicamente benignos vinculados a la existencia de un tumor visceral u otra afección maligna, que han sido englobados bajo el término dermatosis paraneoplásicas o marcadores cutáneos de malignidad interna. Y como criterios diganósticos se mencionan la simultaneidad entre la aparición del tumor y la manifestación cutánea y un curso paralelo de las dos afecciones (neoplasia maligna y dermatosis), lo que condiciona la desaparición de las manifestaciones cutáneas cuando se extirpa o trata el tumor y su reaparición cuando recidiva. 12 9 Las dermatosis paraneoplásicas pueden agruparse en tres categorías: 13 1. Dermatosis que siempre o muy frecuentemente son paraneoplásicas como la acantosis nígricans, eritema gyratum repens, acroqueratosis paraneoplásica, hipertricosis lanuginosa adquirida, eritema necrolítico migratorio, pénfigo paraneoplásico. 2. Dermatosis paraneoplásicas facultativas, cuya aparición puede o no estar relacionada con malignidad como la tromboflebitis migrans, síndrome de Sweet, dermatomiositis, pyoderma gangrenoso, eritema anular centrífugo, queratosis seborreicas múltiples. 3. Dermatosis que sólo ocasionalmente aparecen en relación con neoplasias como la amiloidosis, crioglobulinemia, melanodermia, ictiosis, herpes zoster. Y éstas pueden clasificarse en dermatosis paraneoplásicas de origen: I. inmunológico, que a su vez se subdividen en las causadas por: a) inmunocompromiso b) por autoinmunidad c) manifestaciones diversas d) eritemas variados y e) otras dermatosis paraneoplásicas inmunológicas II. vascular y hematológico III. metabólicas IV. endócrinas V . trastornos de la queratinización y VI. misceláneas. De los cuadros clínicos obervados con mayor frecuencia por origen inmunológico por : 10 a) inmunocompromiso se encuentran las infecciones bacterianas, virales, parasitarias y micóticas, ya que se desarrollan con más facilidad sobre un terreno inmunitario disminuido. Como ejemplos más frecuentes podemos citar : Sarna Noruega: ectoparasitosis en la cual se observan lesiones hiperqueratósicas y eritema generalizado, ésta es una forma de sarna en que los síntomas son mucho más intensos con lesiones descamativas y costrosas. Hepes Zoster paraneoplásico. La incidencia de herpes zoster localizado en pacientes con linfomas es de aproximadamente 10% y algo más elevada en pacientes con enfermedad de Hodgkin y cáncer de mama.14 El herpes zoster diseminado se asocia por lo común con enfermedad maligna subyacente, y las enfermedades neoplásicas asociadas con mayor frecuencia son linfomas y leucemias. En los pacientes con neoplasias hematológicas, la mortalidad fue mayor en aquellos que presentaban herpes zoster que los pacientes que no lo presentaban. Herpes simple. El herpes simple local extendido, crónico, con ulceración importante y destrucción de tejido, se asocia con cáncer muchas veces avanzado. Las neoplasias más frecuentemente asociadas son linfomas y leucemias. b) Por autoninmunidad se encuentran principalmente las dermatosis ampollares como : Pénfigo: el pénfigo es una enfermedad autoinmune, caracterizada por vesículoampollas y erosiones en la piel y mucosas. Los pacientes presentan autoanticuerpos IgG circulantes en sangre periférica dirigidos contra diferentes proteínas de los desmosomas, produciendo rotura de las uniones intercelulares entre los queratinocitos, y la aparición posterior de ampollas. El pénfigo vulgar es la forma clínica máscomún de pénfigo y representa un 85% del total, se asocia más frecuentemente con neoplasias linforeticulares y timomas.15 11 Pénfigo paraneoplásico: cuadro diferente al pénfigo, tanto desde el punto de vista clínico como histopatológico e inmunopatológico. Se manifiesta como una erupción mucocutánea polimorfa, asociada a neoplasia interna, generalmene a neoplasias linfoproliferativas, las más frecuentes Linfoma No Hodgkin, Leucemia Linfocítica Crónica, Tumor de Castleman, Reticulosarcoma, Macroglobulinemia de Waldenstróm´s, Timoma y Sarcoma. 16 Clínicamene se manifiesta como lesiones polimorfas a modo de ampollas tensas, con o sin erosiones, que pueden simular un liquen plano, eritema multiforme o pénfigo vulgar o vegetante, localizadas habitualmente en el tronco y la parte proximal de las extremidades. Es frecuente que exista afectación palmoplantar y perioniquia, puede afectarse mucosa oral, provocando una estomatitis intratable que suele ser el primer síntoma de la enfermedad y es la expresión clínica más constante. Dermatitis Herpetiforme: también denominada enfermedad de During Brocq, se caracteriza por una erupción papulovesiculosa crónica, simétrica y recidivante, en las zonas de extensión de las extremidades acompañada de quemazón y prurito. Con frecuencia se asocia a enteropatía sensible al gluten. Los depósitos granulares de IgA en una piel de aspecto normal son los criterios más confiables para el diagnóstico, el complemento C3 se encuentra con frecuencia en la misma localización que la IgA. La dermatitis herpetiforme se asocia con linfomas gastrointestinales17,18 , la mayoría de estos linfomas son de células T. Penfigoide ampollar: enfermedad cutánea ampollar subepidérmica que afecta a personas de edad avanzada y se caracteriza por la formación de ampollas grandes y tensas y un exámen inmunopatológico que revela la presencia de C3 y de IgG en la zona de la membrana basal epidérmica, sin afectar mucosas. Dermatosis lineal IgA: enfermedad crónica ampollar y autoinmiune rara con depósitos lineales homogéneos de IgA en la membrana basal cutánea. Se ha comunicado asociación con linfoma, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, carcinoma de vejiga, de esófago y mola hidatiforme 19 . 12 Colagenopatías: Dermatomiositis: las polimiositis primarias comprenden un grupo de trastornos adquiridos e inflamatorios de los músculos de etiología desconocida. Se caracterizan por debilidad muscular proximal. En la dermatomiositis está presente además, el rash típico de la enfermedad, afecta principalmente la piel, músculo estriado y los vasos sanguíneos. La presencia de neoplasia puede ser evidente en el momento del diagnóstico, el resto es mayor en general durante los primeros cinco años de enfermedad. Los cánceres reportados incluyen mama, pulmón, ovario, útero, colon, linfoma de Hodgkin y páncreas20 . c) Manifestaciones diversas: Prurito: marcador inespecífico de procesos neoplásicos internos. El prurito de las neoplasias suele manifestarse sobre piel normal, y ser continuo o paroxístico, generalizado. La asociación más común es con el linfoma y las leucemias21,22 . El prurito asociado con el baño constituye un marcador de policitemia vera. d) Eritemas variados: Eritema gyratum repens: trastorno cutáneo caracterizado por la aparición de lesiones máculo-eritematosas concéntricas sobreelevadas, separadas por áreas de piel sana, en forma de bandas, acompañadas de fenómenos descamativos, que se van desplazando diariamente. Afectan predominantemente al tronco, casi todos los casos de eritema gyratum repens se asocian con procesos internos cancerosos. Se ha asociado con cáncer de mama, pulmón, uterinos, gástricos, y mieloma múltiple 12,23 . Eritema anular centrífugo: se caracteriza por la aparición de lesiones anulares eritematosas, que van migrando de forma lenta a través de la 13 superficie cutánea. Se asocia a procesos infecciosos pero también a neoplasias como el mieloma o el cáncer de próstata. e) Otras dermatosis paraneoplásicas inmunológicas: Pioderma gangrenoso: proceso incluido en un grupo de enfermedades cutáneas inflamatorias denominadas dermatosis neutrofílicas, su comienzo es indolente, como una lesión pustulosa que posteriormente progresa a lesiones ulcerosas 50 % de los casos puede asociarse a otras enfermedades, entre ellas las de origen neoplásico. Maier y cols describieron la aparición de pioderma gangrenoso doce meses antes del debut de una leucemia mieloide aguda, momento en el que la lesión cutánea mostró una exacerbación del proceso. Stone y cols también describieron la asociación entre pioderma y otra neoplasia hematológica, un mieloma.24 Morand y cols. 25 realizan una revisión bibliográfica donde obeservan la relación existente entre neoplasias hematológicas y cuadros cutáneos, observando la mayor asociación con vasculitis cutáneas y con dermatosis neutrofílicas. Amiloidosis sistémica: las amiloidosis constituyen alteraciones suscitadas por el sedimento extracelular en distintos tejidos, de proteínas fibrilares cuya naturaleza modifica por su existencia y desplazamiento a la estructura y función normal de los tejidos. La amiloidosis sistémica puede ser primaria (resultado de una discrasia plasmocelular, tipo asociado con mieloma múltiple) o secundaria a distintas afecciones o tumores sólidos. Clínicamente se presenta como pápulas o placas cerúleas, sobreelevadas, localizadas en párpados, cejas y regiones paranasales. , asi como macroglosia y una palidez amarillenta en el tegumento. El tumor más frecuentemente asociado es el mieloma múltiple, siendo el pronóstico de esta asociación malo, con una sobrevida menor de un año. Dermatosis neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet): se puede presentar en su forma clásica (o idiopática), asociado a neoplasias o 14 inducido por drogas. Se caracteriza por la formación de pápulas o nódulos inflamatorios dolorosos que desarrollan placas, fiebre, leucocitosis periférica, infiltrado neutrófilo dérmico difuso y rápida resolución de los síntomas y de las lesiones con el tratamiento con corticoides. Se vincula en un 10-20% con neoplasias, más del 85% de los pacientes con neoplasias presentan trastornos hematológicos como leucemia, síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple y linfoma 26 . f) Anomalias vasculares y hematológicas: Púrpuras: el linfoma es la causa más común de púrpura trombocitopénica idiopática asociada con enfermedades malignas, es secundaria a una amplia variedad de mecanismos: trombocitopenia, coagulopatía por consumo, hiperglobulinemia o disglobulinemia, fragilidad vascular y vasculitis. Puede asociarse con la hiperglobulinemia del mieloma múltiple o de los linfomas, cuando es secundaria a crioglobulinemias, es frecuente la presencia de lesiones en las áreas acrales y la asociación con el fenómeno de Raynaud . 27 Vasculitis: el tipo de vasculitis que más frecuentemente se asocia a neoplasia es la vasculitis leucocitoclástica, le siguen en frecuencia la poliarteritis nodosa, púrpura de Henoch-Schonlein, microvasculitis/microscópica poliarteritis nodosa, arteritis a células gigantes, vasculitis necrotizante, vasculitis linfocítica, síndrome de Churg.Strauss y Granulomatosis de Wegener. El único aspecto sugerente de síndrome paraneoplásico es una pronunciada declinación del estado general del paciente. En la mayor parte de las vasculitis paraneoplásicas la enfermedad tumoral asociada es una patología hematológica en el 90% de los casos (síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos, con mieloma múltiple, leucemias , linfomas). Aunque no es común la asociación de vasculitis con neoplasias, la misma debería sospecharse en presencia de síntomas generales severos, curso crónico o recurrente de las vasculitis.28 g) Metabólicas: 15 Ictiosis adquiridas: es una verdadera hiperqueratosis que se caracteriza por la aparición de sequedad y descamación de la piel, se asocian fundamentalmente a la enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi y sarcoma de Kaposi asociado a SIDA 29 . Síndrome carcinoide (flushing) : trastorno consistente en episodios de enrojecimiento de la cara y del cuello, de varios minutos de duración, paroxístico, secundario a la liberación de serotonina o de otros péptidos vasoactivos. Porfiria cutánea tarda: desorden del metabolismo del grupo hem caracterizado por una masiva pofirinuria e incremento de porfirinas plasmáticas, como consecuencia de una disminución en la actividad de la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa. Se considera una típica fotosensibilización cutánea, hipertricosis facial, fragilidad capilar, formación de vesículas/ampollas e hiperpigmentación y se asocia a tumores hepáticos. h) Endócrinas: Eritema necrolítico migratorio: es un marcador de un tumor de células de los islotes pancreáticos que producen glucagón alfa, se caracteriza por la aparición de lesiones eritemato-ampollosas, de crecimiento policíclico, anular y centrífugo. Las lesiones se suceden migrando de sitio, la erupción tiene preferencia por manos, pies, pliegues y región perioral. Las lesiones cutáneas van remitiendo dejando una hiperpigmentación residual, y se ha descrito la asociación con síndromes mieloproliferativos30 . Melanosis difusa: consiste en la pigmentación difusa de la piel, generalmente de color marrón grisáceo, secundaria a depósitos dérmicos de melanina. Característico de tumores productores de ACTH y melanoma maligno. i) Trastornos de la queratinización: 16 Hiperqueratosis palmar: existen dos grupos, uno presenta hiperqueratosis palmar difusa y el otro hiperqueratosis palmar punteada. Y las principales neoplasias asociadas se reportan cáncer de mama, útero, y relacionadas con el arsénico. Eritrodermia: la dermatitis exfoliativa es una patología inflamatoria de la piel caracterizada por eritema, descamación y prurito que afecta más del 90% de la superficie corporal, puede producirse por psoriasis, eccema secundario a ingestión de fármacos, asociada a enfermedades sistémicas y neoplasias de las más frecuentes el linfoma cutáneo de células T 31 . j) Miscelaneas: Manifestaciones arsenicales: como melanosis arsenical, carcinomas basocelulares, queratosis palpoplantar y enfermedad de Bowen, queratosis seborreicas múltiples eruptivas (signo de Léser-Trélat) , acantosis nígricans, entre otras 32 . 17 MATERIAL Y METODOS. Se realizó un estudio prospectivo, observacional, desriptivo y transversal mediante revisión de los pacientes con diagnóstico confirmado de gammapatía monoclonal maligna en la consulta externa del servicio de Hematología y Dermatología del Hospital de Especialidades CMN “La Raza”, del período comprendido de Enero a Junio del 2011, se incluyeron pacientes de cualquier sexo, mayores de 16 años, sin importar tiempo de evolución, gravedad y/o estadío de la enfermedad, que aceptaron participar en el estudio. Se excluyeron a aquellos pacientes que no tengan diagnóstico confirmado de gammapatía monoclonal maligna y a quienes presentaron dermatosis no paraneoplásica. Los pacientes fueron revisados una sola vez, previa autorización por escrito, mediante una evaluación dermatológica completa, la cual consistió en una exploración detallada de la piel y sus anexos en toda su extensión. Se elaboró una historia clínica dermatológica que incluyó tiempo de evolución de la dermatosis, síntomas acompañantes, topografía y morfología. Los hallazgos clínicos se documentaron mediante iconografía clínica y en algunos casos se realizó toma de biopsia y/o cultivo de la lesión como parte del estudio del paciente, previa autorización por escrito. De cada paciente revisado ( hoja de recolección de datos. Anexo II. ) se tomarón los datos generales, epidemiológicos y clínicos, en aquellos con afección paraneoplásica se clasificó cada caso de acuerdo a su factor etiológico en manifestaciones secundarias a infecciones, fenómenos autoinmunitarios, vasculares y/o hematológicos, trastornos de la queratinización y diversos. 18 ANALISIS DE DATOS. El análisis de datos incluyó estadística descriptiva y medidas de tendencia central. Se utilizó el paquete de Microsoft Office Excel 2007. 19 RESULTADOS. Los resultados demográficos se encuentran en el área de anexos. (Figura 1,2 y 3. Tabla 1) El presente estudio estimo un tamaño de muestra de 150 pacientes, sin embargo se excluyeron 14 cuyo diagnóstico no fue relacionado con dermatosis paraneoplásica, quedando una población final de 136 pacientes (Tabla 2) , con los diagnósticos de: amiloidosis (n=3), leucemia de células plasmáticas (n=3), macroglobulinemia de Waldenström (n=2), mieloma múltiple (n=102), mieloma múltiple en asociación con amiloidosis (n=1), mieloma múltiple asociado a plasmocitoma (n= 15), mieloma múltiple de cadenas ligeras (n=2), mieloma múltiple de cadenas ligeras kappa (n=1), mieloma múltiple de cadenas ligeras lambda (n=1), mieloma múltiple no secretor (n=1) y plasmocitoma (n=5) (Tabla 3, Figura 4). Del total de pacientes se encontró que el 59.6% (n=81) presentó dermatosis paraneoplásica, mientras que el 40.4% (n=55) no presentó dermatosis paraneoplásica (Figura 5). De aquellos diagnosticados con mieloma múltiple y dermatosis paraneoplásica, se encontró que n= 44 correspondieron al tipo IgG, n=10 al tipo IgA, n=1 al tipo IgM, n=1 al no secretro, n=8 correspondieron al tipo de cadenas ligeras, n=4 a cadenas ligeras kappa y n=1 a cadenas ligeras lambda., n=1 con amiloidosis, n=2 con macroglobulinemia de Waldernström, n=8 con plasmocitoma en asociación a mieloma múltiple y n=2 con leucemia de células plasmáticas (Tabla 4, Figura 6). Los resultados obtenidos comparando la aparición de dermatosis paraneoplásicas de acuerdo al tratamiento en que se encontraba el paciente, se observo que aquellos bajo quimioterapia presentaron dermatosis paraneoplásicas un total de n=55, aquellos bajo terapia de mantenimiento se observó un total de n=11 y de los que se encuentran solo bajo vigilancia no se observaron presencia de dermatosis paraneoplásicas (Figuras 7,8 y9). 20 Con respecto al grupo de clasificación de las dermatosis paraneoplásicas se encontró, que aquellas con etiología diversa fueron las más frecuentes n=60 con predominio de la xerosis con un total de n= 46 pacientes, con estomatitis aftosa recurrente n=2, dermatitis seborreica n=3, eccema numular n=3, estrías ungueales longitudinales n=2, coiloniquia n=2, hipomelanosis en gotas n=1 y granuloma anular n=1. En cuanto al grupo clasificado como de etiología infecciosa, se observo un total de 14 lesiones, que correspondieron a los diagnósticos de herpes zoster n=8, herpes simple n=3, furunculosis n=1, quiste epidérmico n=1 y verrugas vulgares n=1. En el grupo de etiología vascular y/o hematológico se encontraron un total de 9 casos, con los diagnósticos de púrpura macular n=6 , púrpura pigmentosa n=1, equimosis n=2. No se encontró ningún caso que correspondiera a la clasificación de alteraciones de la queratinización ni de etiología autoinmune (Tabla 5,6). Respecto al tiempo de aparición de la dermatosis paraneoplásica en base al diagnóstico de la neoplasia hematológica, se observó que el mayor número de pacientes n=59 presentó la dermatosis después de diagosticada la neoplasia hematológica, en comparación con tan solo n=24 pacientes que tuvieron dermatosis paraneoplásica antes del diagnóstico hematológico (Figura 10). 21 DISCUSION. Del totalde dermatosis paraneoplásicas, las clasificadas como de etiología diversa, fueron las más frecuentes en todos los tipos de gammapatía monoclonal maligna, de éstas se diagnosticó con mayor frecuencia xerosis, seguida de trastornos reaccionales y trastornos ungueales , encontrándose dos casos con estomatitis aftosa recurrente, un caso de hipomelanosis en gotas. Con respecto a las dermatosis paraneoplásicas clasificadas como de etiología infecciosa, el diagnóstico más frecuentemente encontrado correspondió al herpes zoster, seguido de herpes simple y se observaron un caso con furunculosis y otro caso con verrugas vulgares en manos. Las dermatosis de origen vascular y/o hematológico predominaron las púrpuras maculares, seguidos de equimosis, se encontró un caso de púrpura pigmentosa y un paciente que clínicamente se había diagnosticado como hematoma subcutáneo, sin embargo el estudio histopatológico revelo paniculitis mixta septal y lobular granulomatosa. En cuanto a las dermatosis de origen autoinmune y de trastornos de la queratinización en nuestro estudio no fueron observadas. En el estudio realizado por Ilene B. Bayer-Garner et al,3 sobre el espectro de enfermedades cutáneas en el mieloma múltiple, las lesiones neoplásicas malignas más frecuentes fueron en orden descendente el carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales y melanoma maligno y dentro de las neoplasias benignas las más frecuentes fueron la queratosis seborreica, el lentigo solar y el lipoma. En contraste con nuestro estudio, en donde solo encontramos dos lesiones que correspondieron a neoplasias un carcinoma de células basales y una queratosis actínica bowenoide. A sí mismo reportaron 9 biopsias de piel con cambios relacionados a trombocitopenia, de las cuales las más comunes fueron púrpura y hemorragia. Sin embargo en nuestro estudio, aquellos pacientes que presentaron lesiones clasificadas en trastornos de origen vascular y/o hematológico lo más frecuente fue la púrpura macular y equimosis, aunque cabe destacar que las lesiones de nuestros pacientes no se asociaron a trombocitopenia; en cuanto a los casos diagnosticados como infecciosos, en el estudio de Bayes-Garner los más frecuentes correspondieron a foliculitis, 22 invasiones micóticas angioinvasivas y dermatitis herpética, comparado con nuestro estudio, en donde los diagnósticos más frecuentes con respecto al origen infeccioso, fueron el herpes zoster y simple, con sólo un caso de furunculosis. La afectación cutánea específica en pacientes con mieloma múltiple en la revisión de casos realizada en la Universidad de Madrid, España por Luis Requena 33 desde el punto de vista clínico clasifica a las dermatosis de acuerdo a la morfología de las lesiones, reportando como más frecuente la presencia de múltiples pápulas o nódulos de consistencia firme en distintas áreas corporales, especificando que el tipo de mieloma múltiple más frecuentemente diagnósticado correspondió a IgG, seguido del tipo IgA, similar a lo reportado en nuestro estudio en donde el tipo de mieloma múltiple mayormente diagnosticado fue IgG seguido del tipo IgA, sin embargo nosotros no clasificamos a las lesiones dermatológicas en base a la morfología de las mismas, y desde el punto de vista histopatológico encuadra en dos patrones a las lesiones cutáneas, causadas por mieloma múltiple que son el nodular y el difuso intersticial, siendo el primero con mucha diferencia el más frecuente, en nuestro estudio una limitante fue el no poder realizar a todos los pacientes estudio histopatológico y determinar asi el patrón de afección más frecuente. En cuanto a las alteraciones ungueales reportadas en la literatura como manifestación de mieloma múltiple en asociación con amiloidosis, el estudio de Yasuyuki Fujita et al,34 nos muestra el caso de un paciente con estrías longitudinales y onicosquisis, reportando el estudio histopatológico depósitos de material amorfo con positividad a tinción de rojo congo, difiriendo con nuestro estudio que del total de pacientes encontrados con trastornos ungueales como son estrías longitudinales y coiloniquia, solo en uno de ellos se había diagnosticado amiloidosis asociada a mieloma múltiple, en el resto de los pacientes solo se tiene el diagnóstico de mieloma múltiple, por lo que probablemente el estudio histopatológico ungueal con la tinción correspondiente podría aportar datos para complementar el diagnóstico de nuestros pacientes hematológicos en aquellos casos en que exista duda en cuanto a la asociación con amiloidosis. 23 Los hallazgos encontrados en nuestro estudio nos permiten reflexionar sobre la dificultad de establecer una etiología específica de las dermatosis en los pacientes con diagnóstico de gammpatía monoclonal maligna, por lo que creemos es necesario la realización de un estudio integral, apoyándonos en estudios paraclínicos que incluyan cultivo, biopsia de piel y en casos necesarios inmunohistoquímica. 24 CONCLUSIONES. 1. La dermatosis paraneoplásica observada con mayor frecuencia en los pacientes con diagnóstico de gammapatía monoclonal maligna correspondió a las de etiología diversa, seguida de las de origen infeccioso y por último las causadas por alteración vascular y/o hematológica. 2. Dentro del grupo de etiología diversa, la xerosis predominó, de tal manera que aunque en la literatura no se encuentra descrita como parte de una dermatosis paraneoplásica, en nuestro estudio fue considerada como manifestación de paraneoplasia, ya que todos los pacientes refieren mejoría, posterior al inicio del tratamiento hematológico y en los casos en que existía recaída de la afección hematológica, ésta se presentaba nuevamente, en frecuencia siguieron los trastornos ungueales, en donde predominaron las estrías longitudinales y coiloniquia. 3. Los procesos infecciosos mayormente observados fueron herpes zoster y herpes simple, y en cuanto a los causados por alteraciones vasculares y/o hematológicas, la púrpura macular fue la predominante. 4. No se encontró predominio de aparición de dermatosis paraneoplásica con respecto al tiempo de evolución del trastorno hematológico, así como tampoco al estadío clínico de la enfermedad. 5. La gammapatía monoclonal en la que se observo mayor aparición de dermatosis paraneoplásica, no fue posible determinarla, debido a que no tuvimos una muestra homogénea entre los distintos tipos de gammapatía monoclonal, sin embargo con respecto al mieloma múltiple que fue el diagnóstico más frecuente, el tipo de inmunoglobulina monoclonal mayormente producida por las células plasmáticas fue IgG , seguido del tipo IgA. Del análisis en conjunto de estos datos, se deduce que no existe un tipo especial de gammapatía monoclonal maligna con capacidad exclusiva de extenderse a la piel. 25 BIBLIOGRAFIA. 1. 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Hernández Sampieri R y Fernández Collado C., Metodología de la Investigación. 2003. 28 ANEXOS. ANEXO I. TABLA I. I. GAMMAPATIAS MONOCLONALES MALIGNAS A. MIELOMA MULTIPLE 1. Mieloma múltiple sintomático 2. Mieloma quiescente 3. Leucemia de células plasmáticas 4. Mieloma no secretor 5. POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, componente M, alteraciones cutáneas). B. PLASMOCITOMA LOCALIZADO 1. Plasmocitoma óseo solitario 2. Plasmocitoma extramedular C. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM D. ENFERMEDADES DE LAS CADENAS PESADAS E. AMILOIDOSIS PRIMARIA II. GAMMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO A. Gammapatía monoclonal idiopática B. Gammapatías monoclonales transitorias en el contexto de inmunodepresión 29 TABLA II. INCIDENCIA RELATIVA GAMMAPATIAS MONOCLONALES DE LAS DIFERENTES PATOLOGIA INCIDENCIA RELATIVA GMSI 57% Mieloma múltiple 19% Amiloidosis 13% Enfermedad linfoproliferativa 2% Plasmocitoma solitario 2% Macroglobulinemia Waldernstrom 3% Otros 4% 30 ANEXO II. MANIFESTACIONES CUTANEAS EN PACIENTES CON GAMMAPATIAS MONOCLONALES MALIGNAS DEL SERVICIO DE DERMATOLOGIA Y HEMATOLOGIA DEL HOSPITAL DE ESPECIALIDADES CMN “LA RAZA”. DATOS GENERALES. 1. Nombre del paciente.__________________________________________________ 2. No. Afiliación. __________________________________________________________ 3. Edad. __________________________________________________________ 4. Sexo. __________________________________________________________ 5. Ocupación. __________________________________________________________ 6. Escolaridad __________________________________________________________ 7. Lugar de Origen y Residencia __________________________________________________________ 8. Teléfono __________________________________________________________ 9. Antecedentes familiares de neoplasias. _________________________________________________________ 10. Fecha __________________________________________________________ 31 DIAGNOSTICO HEMATOLOGICO. 1. Diagnóstico hematológico y fecha del diagnóstico _________________________________________________________ 2. Estadío de la enfermedad __________________________________________________________ 3. Tiempo de evolución del proceso hematológico __________________________________________________________ 4. Tratamiento hematológico __________________________________________________________ DIATNOSTICO DERMATOLOGICO. 1. Número de dermatosis ____________________________________________________________ 2. Evolución de la dermatosis ____________________________________________________________ Antes del diagnóstico hematológico______________________________________ Después del diagnóstico hematológico____________________________________ 3. Topografía. ___________________________________________________________ 4. Morfología. ____________________________________________________________ 5. Síntomas asociados ____________________________________________________________ 6. Tratamientos previos para la dermatosis. ___________________________________________________________ 32 CLASIFICACION. 1. Infecciosa __________________________________________________________ 2. Autoinmunidad __________________________________________________________ 3. Vasculares y/o hematológicas __________________________________________________________ 4. Trastornos de la queratinización __________________________________________________________ 5. Diversas __________________________________________________________ RESULTADO HISTOPATOLOGICO. __________________________________________________________________ RESULTADO CULTIVOS BACTERIOLOGICO __________________________________________________________________RESULTADO CULTIVO MICOLOGICO Exámen directo __________________________________________________________________ Cultivo _________________________________________________________________ CONTROL ICONOGRAFICO. SI_______________ NO ___________ 33 GRAFICAS Y TABLAS. FIGURA 1 DISTRIBUCION PORCENTUAL DE ACUERDO AL SEXO n=86 (36.76%) n=50 (63.23%) POBLACION TOTAL N=136 MASCULINO FEMENINO 34 FIGURA 2 RESULTADOS DE EDAD POR GRUPOS DE ACUERDO AL DIAGNÓSTICO 62.9 60.38 58 59 60 61 62 63 64 65 CON LESIONES SIN LESIONES ED A D ( A Ñ O S) 35 FIGURA 3 DISTRIBUCION DE ACUERDO AL LUGAR DE ORIGEN COMPARACIÓN ENTRE GRUPOS (A) 42 1 25 1 2 2 3 1 3 1 0 CON LESIÓN PARANEOPLÁSICA DF CHIHUAHUA EDO.MEX GUANAJUATO HIDALGO MICHOACAN PUEBLA TLAXCALA (B) 29 0 17 1 3 1 1 0 1 1 1 SIN LESIÓN PARANEOPLÁSICA DF CHIHUAHUA EDO.MEX GUANAJUATO HIDALGO MICHOACAN PUEBLA TLAXCALA 36 TABLA 1 RESULTADOS DE LUGAR DE ORIGEN COMPARACIÓN ENTRE GRUPOS LUGAR DE ORIGEN CON LESIONES PARANEOPLASICAS SIN LESIONES PARANEOPLASICAS DF 42 29 CHIHUAHUA 1 0 EDO.MEX 25 17 GUANAJUATO 1 1 HIDALGO 2 3 MICHOACAN 2 1 PUEBLA 3 1 TLAXCALA 1 0 TOLUCA 3 1 VERACRUZ 1 1 TAMAULIPAS 0 1 TOTAL 81 55 37 DATOS CLINICOS DE LOS PACIENTES Tabla 2. Resultados de los datos de edad y sexo de los pacientes incluidos en el estudio. El tamaño de la muestra fue de 136 pacientes. Fuente: Directa DATOS CLÍNICOS DE LOS PACIENTES TIPO DE PACIENTES EDAD PROMEDIO SEXO TOTAL (años) (Femenino) (masculino) CON LESIONES 62.90 29 52 81 SIN LESIONES 60.80 21 34 55 PROMEDIO/TOTAL 61.90 50 86 136 38 TABLA 3 RESULTADOS DE DIAGNOSTICO HEMATOLÓGICO COMPARACIÓN ENTRE GRUPOS DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO CON LESIONES PARANEOPLASICAS SIN LESIONES PARANEOPLASICAS AMILOIDOSIS 2 1 LEUCEMIA.CEL.PLAS. 2 1 MACROGLOBULINEMIA 2 0 MIELOMA MULTIPLE 62 40 M.M./AMILOIDOSIS 0 1 M.M./PLASMOCITOMA 8 7 M.M./CADENAS LIGERAS 2 0 M.M./CADENAS LIGERAS KAPPA 1 0 M.M./CADENAS LIGERAS LAMBDA 0 1 M.M. NO SECRETOR 1 0 PLASMOCITOMA 1 4 TOTAL 81 55 39 FIGURA 4 DISTRIBUCION DE ACUERDO AL DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO COMPARACIÓN ENTRE GRUPOS (A) 2 2 2 62 0 8 2 10 1 1 CON LESIONES PARANEOPLÁSICAS AMILOIDOSIS LEUCEMIA.CEL.PLAS. MACROGLOBULINEMIA MIELOMA MULTIPLE M.M./AMILOIDOSIS M.M./PLASMOCITOMA M.M./CADENAS LIGERAS M.M./CADENAS LIGERAS KAPPA M.M./CADENAS LIGERAS LAMDA M.M. NO SECRETOR PLASMOCITOMA (B) 1 1 0 40 1 7 0 0 1 0 4 SIN LESIONES PARANEOPLÁSICAS AMILOIDOSIS LEUCEMIA.CEL.PLAS. MACROGLOBULINEMIA MIELOMA MULTIPLE M.M./AMILOIDOSIS M.M./PLASMOCITOMA M.M./CADENAS LIGERAS M.M./CADENAS LIGERAS KAPPA M.M./CADENAS LIGERAS LAMDA M.M. NO SECRETOR PLASMOCITOMA 40 Figura 5 RESULTADOS DE DISTRIBUCION DE ACUERDO AL DIAGNÓSTICO n=81 (59.6%) n=55 (40.4%) CON LESIONES PARANEOPLASICAS SIN LESIONES PARANEOPLASICAS TABLA 4 41 RESULTADOS TIPO DE MIELOMA COMPARACIÓN ENTRE GRUPOS TIPO DE MIELOMA CON LESIONES PARANEOPLASICAS SIN LESIONES PARANEOPLASICAS No. PACIENTES CADENA LAMBDA 1 0 CADENA LIGERA 8 7 IgA 10 7 IgG 44 23 IgM 1 1 BICLONAL IgG-IgA 0 1 NO SECRETOR 1 0 TOTAL 65 39 42 FIGURA 6 DISTRIBUCIÓN DE ACUERDO AL TIPO DE MIELOMA COMPARACIÓN ENTRE GRUPOS 1 8 10 44 1 0 1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 CADENA LAMDA CADENA LIGERA IgA IgG IgM BICLONAL IgG-IgA NO SECRETOR N o . P ac ie n te s CON LESIONES PARANEOPLÁSICAS 43 FIGURA 7 RESULTADOS DE TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA COMPARACION ENTRE GRUPOS 44 FIGURA 8 RESULTADOS DE TRATAMIENTO CON MANTENIMIENTO COMPARACIÓN ENTRE GRUPOS FIGURA 9 RESULTADOS DE TRATAMIENTO CON VIGILANCIA COMPARACIÓN ENTRE GRUPOS 45 TABLA 5 RESULTADOS DEL DIAGNÓSTICO DERMATOLÓGICO PACIENTES CON LESIONES PARANEOPLÁSICAS TIPO DE DIAGNÓSTICO DERMATOLÓGICO PACIENTES CON LESIONES PARANEOPLASICAS CBC 1 COILONIQUIA 1 DERMATITIS SEBORREICA 3 ECCEMA NUMULAR 2 EQUIMOSIS 2 ESTOMATITIS AFTOSA RECURRENTE 1 ESTRIAS UNGUEALES LONGITUDINALES 2 GRANULOMA ANULAR 1 HERPES SIMPLE 3 HERPES ZOSTER 8 PANICULITIS SEPTAL Y LOBULAR 1 HIPOMELANOSIS EN GOTAS 1 46 TABLA 5 (CONTINUACIÓN) FURUNCULOSIS 1 PURPURA MACULAR 6 PURPURA PIGMENTOSA/ECCEMA NUM 1 QUERATOSIS ACTÍNICA BOWENOIDE 1 VERRUGAS VULGARES 1 XEROSIS 44 XEROSIS/COILONIQUIA 1 XEROSIS/ESTOMATITIS AFTOSA 1 QUISTE EPIDERMOIDE 1 47 TABLA 6 RESULTADOS DE CLASIFICACION DE LAS DERMATOSIS PACIENTES CON LESIONES PARANEOPLÁSICAS CLASIFICACIÓN DE LAS DERMATOSIS TIPO DE DERMATOSIS PACIENTES CON DERMATOSIS INFECCIOSA 14 AUTOINMUNE 0 VASCULAR Y/O HEMATOLOGICA 9 ALTERACIONES DE QUERATINA 0 DIVERSOS 60 48 FIGURA 10 RESULTADOS DEAPARICIÓN DE LESIONES PACIENTES CON LESIONES PARANEOPLASICAS 49 Foto 1-2-3 y 4. Paciente con mieloma múltiple y alteraciones ungueales (coiloniquia). 50 Foto 3-4-5 y 6. Paciente con amiloidosis y púrpura macular/alteraciones ungueales. 51 Foto 9 y 10. Paciente con plasmocitoma asociado a mieloma múltiple y xerosis. F Foto 11 y 12. Paciente con mieloma múltiple y xerosis. 52 Foto 13 y 14. Paciente con mieloma múltiple y plasmocitoma con hipomelanosis en gotas. Foto 15 y 16. Paciente con mieloma múltiple y coiloniquia. 53 Foto 17. Paciente con mieloma múltiple y dermatitis seborreica. Foto 18 y 19. Paciente con mieloma múltiple y verrugas planas. 54 Foto 20. Paciente con mieloma múltiple y herpes simple. Portada Índice Resumen Antecedentes Científicos Material y Métodos Análisis de Datos Resultados Discusión Conclusiones Bibliografía Anexos
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