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Efectos-adversos-del-tratamiento-con-rituximab-en-pacientes-pediatricos-con-lupus-eritematoso-sistemico-en-el-Instituto-Nacional-de-Pediatra-del-1-de-enero-del-2005-al-30-de-junio-del-2018
Aprendiendo Medicina
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FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN SECRETARIA DE SALUD INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA “EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO CON RITUXIMAB EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO EN EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA DEL 1° DE ENERO DEL 2005 AL 30 DE JUNIO DEL 2018” TESIS PARA OBTENER EL TITULO DE SUBESPECIALISTA EN ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA PEDIÁTRICA PRESENTA: DRA. ANA IVETTE MONDRAGÓN PINEDA TUTOR: DR. FRANCISCO EDUARDO RIVAS LARRAURI CIUDAD DE MEXICO. 2019 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. TABLA DE CONTENIDO PAGINA 1. Marco teórico 1.1 Introducción 1.2 Epidemiología 1.3 Fisiopatología 1.4 Defectos de linfocitos B en Lupus Eritematoso Sistémico 1.5 Diagnóstico 1.6 Índice de Actividad del LES 1.7 Tratamiento 1.7.1 Terapia dirigida contra Linfocitos B en LES 1.7.2 Rituximab 1.7.3 Inicio del manejo de LES con Rituximab 1.7.4 Rituximab en LES refractario 1.7.5 Factores asociados a una menor respuesta óptima al Rituximab 1.7.6 Uso de Rituximab sin esteroides en nefritis lúpica 1.7.7 Estudios aleatorios controlados de Rituximab en LES 1.7.8 Efectos adversos del Rituximab en LES 1 1 1 3 5 6 8 10 10 10 12 12 13 14 16 17 2. Planteamiento del problema 18 3. Justificación 19 4. Objetivos 4.1 Objetivo general 4.2 Objetivo específico 19 19 19 5. Material y métodos 20 5.1. Tipo de estudio 20 5.2. Población objetivo 20 5.3. Población elegible 20 5.4. Criterios de inclusión 20 5.5. Criterios de exclusión 21 5.6. Ubicación del estudio 21 5.7. Variables 21 5.8. Recursos humanos 23 5.9. Descripción general del estudio 24 5.10. Tamaño de la muestra 24 5.11. Análisis estadístico 24 6. Consideraciones éticas 29 7. Bibliografía 31 8. Cronograma de actividades 33 9. Anexos 33 “EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO CON RITUXIMAB EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO EN EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA DEL 1° DE ENERO DEL 2005 AL 30 DE JUNIO DEL 2018” MARCO TEÓRICO INTRODUCCIÓN El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad multisistémica autoinmune con manifestaciones clínicas como artralgias, artritis, serositis, anormalidades hematológicas, disfunción a nivel de Sistema Nervioso Central (SNC), inflamación renal y alteraciones dermatológicas. En pacientes pediátricos el LES tiene un curso clínico más severo en comparación con los adultos.17 El tratamiento para el LES incluye esteroides, antimaláricos, AINE e inmunosupresores; sin embargo, estas terapias se asocian a más efectos adversos. Por lo tanto, los avances en la innovación de terapia específica como los anticuerpos monoclonales han sido de gran ayuda en estos casos.21 Estudios observacionales han reportado la combinación de terapia con Rituximab (anticuerpo quimérico anti-CD20) solo o en combinación con inmunosupresores es segura y efectiva para el tratamiento del LES incluyendo casos de nefritis lúpica. 12 EPIDEMIOLOGÍA La incidencia del LES varía de 1.8 a 7.6 casos por 100 000 personas por año. En adultos existe un predominio en el género femenino en 90% de los casos. Veinte por ciento de los casos de LES se diagnostican durante las dos primeras décadas de la vida, generalmente en mujeres postpuberales con un promedio de edad de inicio de 12 años. Antes de la pubertad la relación mujer:hombre es de 3:1 y después de la pubertad se incrementa a 9:1.17 La frecuencia de nefritis en el momento del diagnóstico va del 48 a 100% y los que desarrollan esta complicación durante el primer año del tratamiento va del 20 a 80%. 18 Las principales causas de muerte posterior a los 5 años del diagnóstico son complicaciones de la Enfermedad Renal Crónica, aterosclerosis, suicidio, infecciones.18 FISIOPATOLOGÍA La etiología del Lupus Eritematoso Sistémico (LES) sigue siendo desconocida, existen factores que probablemente participan en la predisposición e inicio de la enfermedad como los genéticos, ambientales y hormonales. El LES se caracteriza por múltiples aberraciones en el sistema inmune innato y adaptativo, que incluyen defectos en la apoptosis, en una situación normal se forman vesículas apoptóticas que contienen material intracelular el cual es fagocitado; sin embargo en el LES ocurren defectos de la apoptosis liberándose material apoptótico que contiene autoantígenos nucleares, nucleosomas que llevan a la formación de complejos inmunes, activación de macrófagos y del sistema del complemento.18 Puede haber una producción anormal de moléculas antiapoptóticas como Bcl-2, PD1 (Programmed cell death 1) y/o Fas los cuales pueden prolongar la vida de células autorreactivas.18 Hay aumento en la maduración de células dendríticas mieloides que impulsan el desarrollo de las células T hacia un fenotipo proinflamatorio Th17, así como supresión en las funciones de células T y B reguladoras. Los resultados finales de esta falta de regulación inmune son la hiperactividad de las células T cooperadoras y la activación de células B, que conduce a la sobreproducción de autoanticuerpos que median la lesión de tejidos por la formación de complejos inmunes, la activación del sistema del complemento y la citotoxicidad mediada por anticuerpos.1 DEFECTOS DE LINFOCITOS B EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO La anormalidad característica de los linfocitos B en LES es la pérdida de la tolerancia celular, que conduce a la producción de una variedad de autoanticuerpos que se dirigen contra complejos nucleares, ADN y componentes del nucleosoma. Estos defectos de los linfocitos B pueden ser intrínsecos y se manifiestan como disminución en su umbral de activación o aumento de la supervivencia celular. Los receptores tipo Toll (TLR7 y TLR9) en la superficie de los linfocitos B y células dendríticas pueden ser activadas por ADN y ARN endógenos contenidos en los complejos inmunes, lo que lleva a la activación celular y producción de citoquinas inflamatorias e interferones tipo I. Además, los linfocitos B en LES pueden mediar respuestas autoinmunes por un número de mecanismos independientes de anticuerpos como la presentación de autoantígenos a linfocitos T que contribuyen a su activación y polarización, así como la producción de citoquinas y quimiocinas que disminuyen la actividad de linfocitos T reguladores y reclutamiento de células dendríticas. Existen defectos de los linfocitos B en su receptor (BCR) que genera una selección anormal, exagerada hipermutación somática, autoreactividad y disminución en su umbral de activación. Disminución en la cascada de señalización asociadas a defectos en canales transportadores de calcio. Incremento en la expresión de moléculas coestimuladoras y señalización aberrante a través del sistema inmune innato. La cantidad de progenitores periféricos pre- B (pre-naïve, naïve, transicionales), plasmablastos y células plasmáticasestán incrementados. Las células B reguladoras se encuentran alteradas.1 CUADRO CLÍNICO Niños y adolescentes inician con un cuadro clínico sistémico caracterizado por fiebre, caída de pelo, fatiga, pérdida de peso, linfadenopatía y hepato- esplenomegalia. 18 Sin embargo el cuadro incluye manifestaciones sistémicas por lo que en estos pacientes el abordaje debe ser a todos los órganos. Las manifestaciones musculoesqueléticas son las más frecuentes, principalmente al inicio del padecimiento. Su presentación oscila de 60 a 88% de los pacientes, la gran variación de manifestaciones incluye artritis, más frecuentemente metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y en muñecas; y en bajo porcentaje, con deformidades y erosiones. Se pueden acompañar de rigidez matutina, nódulos reumatoides, tendinitis, contracturas o rupturas tendinosas, calcinosis, costocondritis. 20 La afección renal o “nefropatía lúpica” se presenta con frecuencia y es muy importante para el pronóstico del paciente. Es la segunda manifestación más frecuente y su incidencia oscila de 20 a 80% ante la presencia, cuando menos, de alteraciones como proteinuria y sedimento urinario. 18 Las manifestaciones mucocutáneas de cualquier tipo se presentan en 60 a 80% de los casos; la clásica en alas de mariposa o eritema malar está en 22 a 68% y las úlceras en paladar no dolorosas hasta en 32%. 20 Las manifestaciones más frecuentes neuropsiquiátricas en niños son psicosis, alteraciones de personalidad, convulsiones, corea, mielitis transversa, neuropatía periférica y seudotumor cerebral de los cuales en estudios retrospectivos se menciona como una de las enfermedades neuroinmunológicas en las que más se utiliza el Rituximab como parte del tratamiento. 23 De las manifestaciones cardiovasculares los cuadros más característicos son pericarditis en un 12-20%, y en menos del 5% miocarditis, endocarditis, pancarditis, enfermedad valvular cardiaca, trastornos de la conducción e hipertensión arterial. 18 Las manifestaciones pulmonares pueden ser: pleuritis con o sin derrame, neumonitis intersticial crónica, hipertensión arterial pulmonar, embolismo pulmonar. 20 Las manifestaciones hematológicas como anemia, trombocitopenia, leucopenia son frecuentes y parte de los criterios de LES. 18 En cuanto a lo gastrointestinal, la pancreatitis es muy importante, y puede ser por vasculitis o secundaria a fármacos, a alteraciones biliares, etc. En la patología hepática con frecuencia se encuentra hepatomegalia, con alteraciones leves o graves de las pruebas funcionales hepáticas; es rara la ictericia, pero cuando está presente debe descartarse infección viral o administración de fármacos hepatotóxicos. 20 DIAGNÓSTICO Para el diagnóstico de LES han sido útiles los criterios de la American College of Rheumatology (ACR) de 1997 siendo 4 o más de 11 los criterios que un 90 a 95% de los pacientes cumplen, con una sensibilidad de 86% y especificidad de 93%. Se revisaron en el 2012 por la Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), con sensibilidad de 94% y especificidad de 92%; estos últimos incluyen criterios clínicos y por lo menos uno inmunológico. O el paciente debe tener una biopsia renal compatible con nefritis con la presencia de Anticuerpos antinucleares positivos y/o Anti-DNA positivos. 19 INDICE DE ACTIVIDAD DEL LES En 1988 un grupo de investigadores británicos publicó el British Lupus Isles Assessment Group Index (BILAG), cuestionario de 86 ítems con base en los síntomas de ocho sistemas. En el año siguiente (1989) se realizó el Systemic Lupus Activity Measure (SLAM), el cual determina, por lo menos con un mes previo, el grado de afección y su puntuación va de 0 a 84. En la Universidad Johns Hopkins de San Francisco, California, se desarrolló el Lupus Activity Index (LAI), en 1992, que resume de manera global cinco partes que definen la actividad de la enfermedad que acontece hasta 14 días previos.16 En 1990 Bombardier y colaboradores presentaron el esbozo de lo que posteriormente, en 1992, se conociera como Índice de Actividad Lúpica (IALES), SLEDAI en inglés, que a diferencia de los demás, permitía una rápida revisión de los signos y síntomas manifestados, al menos, 10 días antes. Este Índice de Actividad Lúpica (SLEDAI) experimentó dos modificaciones: el MEX SLEDAI13 diseñado para países en vías de desarrollo y creado por mexicanos, el cual no incluye algunos parámetros inmunológicos de laboratorio como complemento y tiene ciertas variaciones en los ítems a valores, y el SELENA SLEDAI, diseñado para mujeres y cohorte de terapia de estrógenos, también muestra algunas modificaciones significativas.16 Más adelante surgió el RIFLE, Response Index For Lupus Erythematosus, que contiene 60 ítems y se basa en la escala de puntuación de Likert (presente, ausente, presente grave, sin modificaciones, respuesta parcial y resolución). En el año 2000 Gladman y colaboradores realizaron una modificación al SLEDAI, el cual se denominó SLEDAI-2K. Éste se ha revisado y calificado como acertado para la evaluación de la actividad lúpica.15 Con el SLEDAI-IALES se puede determinar con cierta certeza el grado de actividad o la intensidad del brote de la enfermedad lúpica en un momento dado, que precisa manifestarse al menos 10 días antes de su realización. Es una serie de diferentes puntos e incluye la revisión de diversos sistemas (nervioso central y periférico, cardiovascular, nefrológico, esquelético, entre otros) en el examen físico del paciente. El clínico debe indicar los hallazgos positivos en cada aspecto y otorgar una puntuación establecida; ésta se sumará y, según los resultados o la prevalencia dentro de un ítem de uno o más síntomas, se clasificará al paciente en actividad leve o en remisión, moderada y severa; dicha puntuación va de 0 a 105. La actividad leve o inactiva muestra una puntuación baja (principalmente en los parámetros 2 al 4), mientras que la actividad moderada fluctuará entre 4 y 8. Finalmente, una actividad severa o grave o un brote siempre mostrará uno de cualquiera de los parámetros de valor igual a 8. Uno o más signos dentro de los ítems mayores, esto es 8, sitúa la enfermedad en un grado de severidad o brote, en tanto que 1 de 5 le cataloga como menor-moderada.15 Durante el seguimiento del paciente se han establecido parámetros adicionales relacionados con la puntuación; así, una recaída se traduce en un aumento de más de tres puntos; la mejoría está representada por una reducción de más de tres y la persistencia de la actividad cambia a más o menos tres, lo que significa una estabilidad en dicha puntuación, sin cambios. La remisión es igual a cero puntos. Una recaída puede mostrar un aumento de más de tres puntos, la disminución de la actividad se observa con reducción de tres o más puntos, mientras que la persistencia de la actividad es igual o más o menos tres; la remisión puede mostrar una puntuación igual a cero por un mínimo de tres meses, aunque raramente se alcanza, y el paciente manifiesta valores bajos por largos periodos.16 El SLEDAI se aplica en cualquier grupo de edad. Éste se ha corroborado con el lupus eritematoso sistémico infantil y en revisiones recientes del SLEDAI 2K, además de sus variaciones (MEX SLEDAI y el Systemic Lupus Activity Measure- Revised [SLAMR]). También se demostró que el MEX SLEDAI es mucho más fácil de interpretar, más barato y aplicable.14 TRATAMIENTO DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO El pilar del tratamiento del LES con Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE), Glucocorticoides, Hidroxicloroquina, agentes inmunosupresores como Azatioprina (AZA), Ciclofosfamida (CFM) y Micofenolato de Mofetil (MMF). A pesar de la mejora en la supervivencia en LES en el pasado, una mayor mejoría en el pronóstico dela enfermedad se ve obstaculizado por el daño de órganos como resultado de la refractariedad del tratamiento y los efectos adversos asociados. Por lo tanto, la necesidad no satisfecha en el tratamiento del LES impulsó al desarrollo de agentes que son más eficaces y con menos efectos adversos.1 TERAPIA DIRIGIDA CONTRA LINFOCITOS B EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Ya que los linfocitos B juegan un papel central en la fisiopatología del LES, la eliminación de clones de células B de memoria y/o autorreactivas, restauración de la tolerancia inmune a autoantígenos, mejoría de la actividad reguladora y la reconstitución de un repertorio normal de células B son los enfoques para apuntar a una cura definitiva de la enfermedad. Nuevos agentes terapéuticos se están desarrollando hacia factores de crecimiento/supervivencia, moléculas de superficie y receptores de células B, lo que lleva a su apoptosis y/o anergia.1 Ver cuadro y esquema 1. 1 Cuadro 11. Blancos del linfocito B en el tratamiento con biológicos en LES A. Factores de crecimiento Belimumab Atacicept Blisibimod Tabalumab B. Moléculas de superficie Rituximab (quimérico anti-CD20) Union BAFF en membrana Ocrelizumab (humanizado anti-CD20) Epratuzumab (humanizado anti-CD20) C. Receptor de inmunoglobulina Abetimus de sodio D. Proteasomas Bortezomib RITUXIMAB Es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une específicamente a la molécula CD20 localizada en los linfocitos B. Los linfocitos B maduros, precursores de células pre-B y de memoria carecen de dicho receptor; en cambio los precursores de pro-B y células plasmáticas lo presentan en su superficie. Ver esquema 21. Esquema 2. 1 La citotoxicidad mediada por anticuerpo que ejerce el Rituximab sobre los linfocitos B repercute por tanto desde las células pre-B hasta las células B de memoria por lo que después de su administración tarda de 6 a 9 meses en generarse nuevamente esta población. A pesar de no reducir por completo a las células plasmáticas, repetidos ciclos pueden generar hipogammaglobulinemia.1 INICIO DEL MANEJO DE LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO CON RITUXIMAB Sfikakis et al2 trató 10 pacientes con lupus y nefritis proliferativa activa con 4 dosis semanales a 375mgm2do asociado a prednisona a 0.5mgkgdía, dicho tratamiento Precursor de células B Pro - B Pre - B Linfocito B inmaduro Linfocito B transicional Linfocito B maduro Linfocito B activado Linfocito B de memoria Célula plasmática fue adecuadamente tolerado y la depleción de linfocitos B se evidenció desde 1 hasta 7 meses posteriores. La remisión parcial ocurrió en 8 de los pacientes con una media de dos meses en 5 pacientes, la completa remisión se alcanzó en 4 pacientes hasta los 12 meses, con disminución del anti-DNA. Gunnarsson et al3 trató 7 pacientes con lupus refractario con nefritis proliferativa con 4 dosis semanales a 375mgm2do asociado a bolos de ciclofosfamida 500mgm2 y esteroide sistémico. A los 6 meses la respuesta clínica fue observada e 57% de los pacientes con una reducción del score SLEDAI, títulos de anti-DNA y títulos de C1q. En la biopsia renal posterior al tratamiento mejoró la histopatología, así como el índice de actividad renal Se realizó una revisión sistemática en julio del 2016 sobre la Eficacia y Seguridad del Rituximab en el manejo del Lupus Eritematoso Sistémico en el cual se incluyeron artículos con mínimo reporte de 5 casos en pacientes menores de 18 años con dicho diagnóstico. Se encontraron en total 272 casos, con las siguientes características epidemiológicas: La mayoría de los pacientes eran de género femenino (80%), la edad media al diagnóstico fue de 7.8 a 12.5 años, con un tiempo promedio de duración de la enfermedad de 1.4 a 4.7 años. Con falla al tratamiento previo en todos los casos a ciclofosfamida, micofenolato u otro agente inmunosupresor como Azatioprina, Gammaglobulina intravenosa, Metotrexate, Ciclosporina, Tacrolimus o Talidomida. Las indicaciones más frecuentes para uso de Rituximab fueron: Nefritis lúpica refractaria, citopenias, vasculitis, artritis, serositis, enfermedad neuropsiquiátrica. La dosis utilizada en la mayoría de los estudios fue 375mgm2sem con un número de 2 a 4 dosis por ciclo y de 1 a 12 ciclos de Rituximab. En otros estudios se administró la dosis hasta 750 mgm2, máximo 1 gr en dos dosis cada dos semanas. El tiempo medio de recaída fue de 2 a 22 meses, poniendo énfasis en el tiempo de restitución de los linfocitos B. Sin embargo, Olfat et al no encontraron correlación entre estas dos variables. Se reportaron efectos adversos en 78 pacientes y los más frecuentes fueron eventos relacionados a la infusión (n=14), citopenias severas (n=11), infecciones virales (n=10), infecciones oportunistas (n=2), vasculitis en Sistema Nervioso Central (n=1), hipogammaglobulinemia persistente y enfermedad pulmonar intersticial en un caso. La respuesta terapéutica se observó en 33% de los pacientes con nefritis posterior a la administración de Rituximab reduciendo la proteinuria por el remodelamiento de los glomérulos causado por la unión del Rituximab a los podocitos. La disminución en la dosis de esteroide requerida también se evidenció con el uso de Rituximab.1 RITUXIMAB EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO REFRACTARIO Ramos-Casals et al4 realizó una revisión sistemática de 188 pacientes adultos con LES refractario del 2002 al 2007 con una respuesta clínica favorable en 91% de los pacientes. La indicación más frecuente fue nefritis lúpica seguida por manifestaciones articulares, mucocutáneas y hematológicas. En todos los pacientes se asoció el tratamiento con esteroides y 22% recibieron pulsos de metilprednisolona o bolos de ciclofosfamida. Las 4 dosis semanales a 375mgm2do se aplicaron en 39% de los casos y 1000 mg por dos dosis cada 15 días en 22% de los casos. En un registro Europeo5 de 164 pacientes adultos con nefritis lúpica refractaria, se administró Rituximab con esteroides en 99% de los casos, 35% Ciclofosfamida y Micofenolato de Mofetilo en 34%. Al año se alcanzó la remisión clínica completa en 30% y parcial en 37%. La mayoría de los que presentaron remisión estaban en un estadio III de nefritis lúpica comparados con los que presentaban estadio IV o V. En este estudio se concluye que el Rituximab fue eficaz para controlar la actividad lúpica en dos tercios de los pacientes que presentaron nefritis refractaria al tratamiento convencional. Un estudio Francés6 reportó 136 casos, únicamente se incluyeron 3 pacientes pediátricos, todos con diagnóstico de LES tratados con Rituximab por 4 dosis semanales a 375mgm2do en 36% y 1000 mg por dos dosis en 60% con mejoría del SLEDAI en 71% de los pacientes. La eficacia fue similar entre los pacientes que recibieron Rituximab como monoterapia que aquellos que se asoció a otro agente inmunosupresor. La mejoría articular, cutánea, renal y hematológica se notó en 72%, 70%, 74% y 88% respectivamente. De los pacientes que respondieron, 41% presentó un brote de actividad después de 18.6 meses que respondieron a un segundo ciclo de Rituximab en 91% de los casos. FACTORES ASOCIADOS A UNA MENOR RESPUESTA ÓPTIMA AL RITUXIMAB En un estudio7 de 39 pacientes con LES tratados con un ciclo de Rituximab 1000mg por dos dosis y esteroides 50% presentaron recaída después de 6 a 18 meses. El tiempo de recaída, depleción de linfocitos B y repoblación fue variable. La presencia de linfocitos B posterior a la administración de Rituximab se asoció con una mayor probabilidad de tener una respuesta subclínica, mientras que una repoblación rápida de linfocitos B y células plasmáticas se asoció con mayor recaída. Otros factores que afectan a la eficacia del Rituximab en LES es el genotipo FcgammaRIIIa, cuentas absolutas elevadas de linfocitos B CD19+, falla en la depleción tempranade linfocitos B en el primer mes de tratamiento con Rituximab. Los pacientes de raza africana con un perfil de autoanticuerpos positivos anti Ro/nRNP/Sm, niveles elevados de BLyS (estimulador de linfocito B). Un tercio de los pacientes desarrolló anticuerpos neutralizantes contra Rituximab, lo cual reduce la eficacia de eliminar linfocitos B. 8 USO DE RITUXIMAB SIN ESTEROIDES PARA NEFRITIS LÚPICA Las dosis óptimas de Rituximab, intervalo del retratamiento y la combinación con esteroides, Ciclofosfamida o Micofenolato son aún desconocidas. Se describieron en un estudio 50 casos9 en los que se administraron dos dosis de Rituximab (375mgm2scdo), pulsos de metilprednisolona 500 mg/día por 15 días, asociado a Micofenolato de Mofetilo como mantenimiento con un máximo de 3 gr/día cada 12 hrs, niveles de 1.2 a 2.4 mg/L. Después de un año de tratamiento la respuesta completa ocurrió en 52% y parcial en 34%. Los eventos adversos ocurrieron en 18%, 10% por infecciones.1 ESTUDIOS ALERATORIOS CONTROLADOS DE RITUXIMAB EN LES El estudio EXPLORER10 es un ensayo clínico multicéntrico controlado por placebo fase III realizado en 257 pacientes (42% asiáticos, hispánicos y africanos) de 16 a 75 años de edad con LES y enfermedad extra-renal moderada a severa a pesar de tratamiento con Azatioprina, Micofenolato o Metotrexate. Se dividieron en dos grupos, el primer grupo recibió Rituximab 1000 mg por dos dosis, con un intervalo de 14 días; el segundo grupo se le administró placebo y esteroide. La diferencia encontrada fue que el primer grupo presentó menos activaciones de la enfermedad a la semana 52. Otro estudio realizado es el LUNAR, multicéntrico doble ciego, placebo-controlado en 144 pacientes adultos (69% asiáticos, hispánicos y africanos) con nefritis lúpica activa proliferativa clase III/IV y una ratio proteína/creatinina >1.0. Se dividieron en dos grupos, el primer grupo recibió Rituximab 1000 mg por dos dosis; el segundo grupo se le administró placebo y esteroide en dosis altas y Micofenolato. La diferencia encontrada fue que el primer grupo presentó respuesta renal completa en la semana 52 en 26% VS 31% y respuesta renal parcial en 31% VS 15%.22 EFECTOS ADVERSOS DEL RITUXIMAB EN LES Las reacciones relacionadas con la infusión aparecieron hasta la tercera aplicación. Hematológicamente la neutropenia es la más común en usuarios de Rituximab. La frecuencia de infecciones graves no se ha reportado como significativa. Los niveles de inmunoglobulinas se deben tomar en todos los pacientes con LES y ser monitoreados frecuentemente durante el tratamiento. La suspensión del Rituximab se debe considerar cuando los niveles de IgG disminuyen progresivamente por debajo del límite de lo normal o cuando se desarrollan infecciones.1 En nuestra Institución se administra la gammaglobulina intravenosa como terapia de rescate en estos casos para poder continuar con el tratamiento. La Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva es una enfermedad rara del Sistema Nervioso Central causada por el virus JC que se ha descrito en adultos. Se reportaron en la FDA dos casos de esta enfermedad en el 2006, con un total de 50 casos en pacientes con enfermedades reumatológicas, de los cuales LES era el 64%11, 41% de este grupo recibió terapia inmunosupresora 6 meses antes del inicio de la enfermedad neurológica desmielinizante. Estas observaciones han propuesto la teoría de que en pacientes usuarios de inmunosupresores como LES los predispone a infección por el virus JC por lo que se deberá descartar en pacientes con síntomas neurológicos que empeoran con el tratamiento inmunosupresor.1 Características de estudios 1 Estudios País Número de pacientes M/F no. Edad de inicio LES Duración enfermedad Edad inicio del Rituximab Tratamiento previo Tratamiento concomitante Indicaciones para Rituximab Willems et al (2006) Francia 11 0/11 NR 1-9 8.3-19 CS,CYC,AZA,MMF, IVIG,MTX HCQ, CYC,AZA,MMF,IVIG, MTX HCQ Nefritis, pericarditis, anemia hemolítica, trombocitopenia Nwobi et al (2008) Estados Unidos. 18 2/16 10.7 +/- 2.5 3.1+/-2.5 14.2+/- 3.3 CS,CYC,AZA,MMF, IVIG,MTX HCQ HCO,CS Nefritis, vasculitis, artritis, ataxia, trombocitopenia, citotoxicidad, vasculitis oftálmica, anemia hemolítica Podolskaya et al(2008) Reino unido 19 2/17 NR 4.06(0.1- 7.9) 14(6-16) NR CS,CYC,AZA,MMF,H CQ Síntomas generalizados, hematológicos, renal, articulaciones, piel, SNC 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad inmunológica frecuente en la infancia con una prevalencia a nivel mundial de 1.8 a 7.6 casos por 100 000 personas por año y 20% inicia en la edad pediátrica. Una de las complicaciones del LES es la presencia de nefropatía lúpica que se reporta hasta en el 80% de los casos al momento del diagnóstico. El tratamiento de la nefritis lúpica es complejo y requiere la combinación de diversos fármacos, incluso en casos refractarios a inmunosupresores convencionales se debe considerar la terapia biológica como agentes ahorradores de esteroide, limitando así los efectos adversos relacionados. Existen algunas series de casos en la literatura a nivel mundial sobre el uso de Rituximab en pacientes con nefritis lúpica en los cuales se reporta que la eficacia a nivel articular, cutánea, renal y hematológica fue similar entre los pacientes que Jansson et al(2011) Alemania. 19 4/15 11.3 NR 15.3(8.3- 18-7) NR NR NR Su et al (2012) China, 20 7/13 NR 3.1+/-2.5 NR NR NR NR Pavon- Sanchez y Sanchez- Sanchez. (2013) México 8 2/6 11.3 +/- 1.03 1.7 +/- 0.5 NR CS,CYC,AZA, MMF,MTX,IVIG NR NR Alexeeva et al (2013). Rusia 12 1/11 NR 3.6 (0.3-13.2 14.6(10- 17-5) CYC,MMF,IVIG,CS, CS, agentes inmunosupresores Nefritis Lehman et al (2014) Estados Unidos 12 3/9 12.5 NR 16(10-28) NR CYC Nefritis Ale ed et al (2014) Arabia Saudita 16 3/13 7.8 +/- 3.3 4.7 +/- 3.2 NR CS,AZA,CYC,MMF, CSA,MTX AZA, CYC, MMF, CSA, MTX Nefritis, cerebritis, poliartritis, mucocutáneo, trombocitopenia Olfat et al (2015) Canada 24 6/18 NR NR 13.2(10.5- 15.9) CS, IVIG, AZA, CYC, MMF, MTX, esplenectomia CS,MMF,CYC Trombocitopenia, anemia hemolítica Tambrali et al (2015) Estados Unidos 50 9/41 NR 1.6+/- 1.3 13.6+/-3.5 CS,IVIG,HCQ,MTX, MMF, Biologicos, CYC AZA, HCQ, MTX, MMF, biológicos, CYC NR Watson el al (2015) Reino Unido 63 13/50 12.2 (9- 13.9) 1.4 (0.2-3) 14.4(12- 15.5) CS, CYC, AZA, MMF, CSA, MTZ, TACROLIMUS, INFLIXIMAB, ETANERCEPT, TALIDOMIDA CYC, IVIG, TALIDOMIDA, BIOLOGICOS, CS Nefritis, vasculitis, enfermedad en SNC. recibieron Rituximab como monoterapia que aquellos que se asociaron a otro agente inmunosupresor. De los pacientes que respondieron, hasta un 91% de los casos respondieron a un segundo ciclo de Rituximab en cuanto a la presencia de un brote de actividad. Sabemos que el LES en niños es una enfermedad severa, crónica y agresiva, con mayor asociación a inmunodeficiencias primarias, en las que el tratamiento debe ser individualizado siempre considerando el riesgo de infecciones como principal causa de mortalidad. A la fecha no existen estudios en población pediátrica mexicana que evalúen la eficacia y los efectos adversos del uso de este fármaco en paciente con lupus, es por ello la importancia de este estudio en que se propone responder a la siguiente pregunta de investigación. PREGUNTA DE INVESTIGACION ¿Cuáles son los efectos adversos del tratamiento con Rituximab en los pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico del Instituto Nacional de Pediatría durante el período del 1° de enero del 2005 al 30 de junio del 2018? 3. JUSTIFICACIÓN En nuestra Institución se brindan anualmente aproximadamente 720 consultasde pacientes con diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico, por lo que los resultados de este estudio podrán reproducirse en otros hospitales de tercer nivel de la República Mexicana e implementar mejores esquemas de tratamiento, incluyendo el Rituximab como coadyuvante en el manejo de esta patología, lo cual mejoraría el pronóstico de pacientes pediátricos que sufren esta enfermedad, por su alta mortalidad relacionada con actividad, infecciones y falta de recursos económicos que los lleva a un mal apego a tratamiento. 4.OBJETIVOS 4.1 OBJETIVO GENERAL Describir los efectos adversos de los pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico en el Instituto Nacional de Pediatría tratados con Rituximab durante el período del 1° de enero del 2005 al 30 de junio del 2018. 4.2 OBJETIVO ESPECÍFICO 1. Identificar las características epidemiológicas de los pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico en el Instituto Nacional de Pediatría tratados con Rituximab. 2. Identificar los efectos adversos posteriores a la administración de Rituximab. 3. Identificar la edad más frecuente en la que se administró Rituximab, indicación del tratamiento. 4. Identificar el número de pacientes que no respondieron a Rituximab. 5. MATERIAL Y MÉTODOS 5.1 TIPO DE ESTUDIO Por su control de asignación es: observacional Por su finalidad es: descriptivo Por su secuencia temporal es: transversal Por su cronología es: retrospectivo 5.2 POBLACION OBJETIVO Pacientes que cursaron con el diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico en el Instituto Nacional de Pediatría tratados con Rituximab durante el período del 1° de enero del 2005 al 30 de junio del 2018. 5.3 POBLACION ELEGIBLE Pacientes pediátricos de 0 a 18 años de edad atendidos en el servicio de Inmunología clínica que cursaron con el diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico en el Instituto Nacional de Pediatría tratados con Rituximab durante el período del 1° de enero del 2005 al 30 de junio del 2018. 5.4 CRITERIOS DE INCLUSION a) Todos los expedientes de pacientes con diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico en el Instituto Nacional de Pediatría tratados con Rituximab durante el período del 1° de enero del 2005 al 30 de junio del 2018. b) Pacientes que cumplan 4 o más criterios para el diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico de la American College of Rheumatology o que tengan biopsia renal compatible con nefritis lúpica. 5.5 CRITERIOS DE EXCLUSION a) Pacientes que no cumplan 4 o más criterios para el diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico de la American College of Rheumatology o que tengan biopsia renal compatible con nefritis lúpica. b) Expediente de los pacientes incompleto, con falta de datos. c) Expediente inlocalizable o depurado. 5.6 UBICACIÓN DEL ESTUDIO Servicio de Inmunología Pediátrica del Instituto Nacional de Pediatría. 5.7 VARIABLES Variable Definición Tipo de variable Medición de variable Edad Del latín aetas. Es el tiempo de vida desde el nacimiento hasta la fecha del diagnóstico de LES. Numérica de intervalo Años y meses Sexo Del latín sexus. Condición orgánica, masculina o femenina. Estará acorde con los genitales externos del paciente Dicotómica nominal 1.Femenino 2.Masculino Peso El peso corporal es la masa del cuerpo. Numérica de intervalo Gramos Talla La estatura (o talla humana) designa la altura de un individuo. Numérica de intervalo Centímetros IMC El índice de masa corporal establece la relación entre la masa y la talla de la persona. Numérica de intervalo g/cm2 Fecha de nacimiento La fecha se la utiliza para señalar el momento en que nace el paciente. Numérica de intervalo DD/MM/AAAA Diagnóstico de LES Que cumplan 4 o más criterios para el diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico de la American College of Rheumatology o que tengan biopsia renal compatible con nefritis lúpica. Nominal 1. Si 2. No Afección neurológica Cualquier tipo de afección neurológica descrita en LES (psicosis, alteraciones de personalidad, convulsiones, corea, mielitis transversa, neuropatía periférica, seudotumor cerebral, etc.) Nominal 1. Si 2. No Afección nefrológica Diagnóstico de nefropatía lúpica Nominal 1. Si 2. No Afección hematológica Cualquier tipo de afección hematológica como anemia, trombocitopenia, leucopenia Nominal 1. Si 2. No Edad del Del latín aetas. Es el tiempo de vida desde Numérica de Años y meses https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%8Dndice_de_masa_corporal https://es.wikipedia.org/wiki/Estatura https://es.wikipedia.org/wiki/Persona tratamiento con Rituximab el nacimiento hasta la fecha el tratamiento con Rituximab. intervalo Esquema de Rituximab Dosis y número de aplicaciones de Rituximab Numérica de intervalo Miligramos por metro cuadrado Infecciones previas al uso de Rituximab Infecciones documentadas previo al uso de Rituximab Nominal 1. Si 2. No Infecciones posteriores al uso de Rituximab Infecciones documentadas 6 meses posterior al tratamiento con Rituximab Nominal 1. Si 2. No Tratamiento con inmunosupresor Fármaco utilizado como base del tratamiento del paciente. Nominal 1. Si 2. No Tratamiento con esteroides Tipo de esteroide y dosis usada previo y 6 meses posterior a Rituximab Numérica de intervalo Miligramos por Kilo Efectos adversos a Rituximab Efecto secundario a la administración de monoclonal: -Hipertensión Arterial Sistémica (TA mayor al p90 para la edad) - Hipotensión (TA menor al p50 para la edad) -Urticaria -Cefalea -Fiebre -Artralgias -Insomnio -Hematológicas -Infecciosas -Neurológicas -Hipogammaglobulinemia Nominal 1. Si 2. No 5.8 RECURSOS HUMANOS Médico residente de quinto año de la subespecialidad en Alergia e Inmunología clínica pediátrica quien realizará la investigación y captura de los datos de los expedientes y analizará los resultados obtenidos mediante la utilización de una base de datos a computadora. Se utilizará el internet como medio de búsqueda de información. 5.9 DESCRIPCION GENERAL DEL ESTUDIO Se solicitará al archivo clínico del Instituto Nacional de Pediatría un listado de los casos de Lupus Eritematoso Sistémico en el Instituto Nacional de Pediatría tratados con Rituximab durante el período del 1° de enero del 2005 al 30 de junio del 2018 por el Servicio de Inmunología del Instituto Nacional de Pediatría. Se obtendrán los expedientes y se comprobará si cuentan con el diagnóstico de LES, que cumplan 4 o más criterios para el diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico de la American College of Rheumatology o que tengan biopsia renal compatible con nefritis lúpica. A continuación se buscará la nota con aplicación de Rituximab. Si se encuentra completo, se incluirá en el trabajo; en caso contrario se eliminará. Se obtendrán los datos demográficos del paciente. 5.10 TAMAÑO DE LA MUESTRA Se incluirán todos los pacientes con diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico en el Instituto Nacional de Pediatría tratados con Rituximab durante el período del 1° de enero del 2005 al 30 de junio del 2018. 5.11 ANALISIS ESTADISTICO Se realizará un análisis descriptivo de las variables del estudio, primero elaboradas en una base de datos en Excel, la cual se exportará al programa estadístico SPSS versión 21, en donde se calculará la estadística descriptiva de acuerdo a las variables y se presentarán en gráficos y tablas. PACIENTES Y MÉTODOS Los pacientes que se incluyen en el estudio son del servicio de Inmunología del Instituto Nacional de Pediatría los cuales cuentan con el diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico y que recibieron Rituximab. Pacientes con diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico que no recibieron tratamientocon Rituximab fueron excluidos. Todos tratados por el servicio de Inmunología. En total se obtuvieron 57 pacientes. Se incluyeron las siguientes características de los pacientes: edad, género, edad al diagnóstico de LES, edad en que recibió Rituximab, afección neurológica, renal y hematológica, indicación para el tratamiento con Rituximab, fecha y dosis de aplicación, infecciones previas a Rituximab, infecciones posteriores a Rituximab, neutropenia en biometrías hemáticas hasta un año posterior a la aplicación, niveles de inmunoglobulinas pre y post Rituximab de acuerdo a la edad y basados en los valores del libro Harriet Lane, efecto adverso durante infusión de Rituximab, tratamiento con inmunosupresor, defunción, causa de defunción, seguimiento actual. Con los datos obtenidos se calculó la frecuencia y media del diagnóstico de LES, media de edad de aplicación de Rituximab, media de infecciones posteriores a administración de Rituximab posterior a un año así como de todas las variables. RESULTADOS Anexo 1. Se recabaron un total de 57 pacientes desde el 1° de enero del 2005 al 30 de junio del 2018 con expediente en el Instituto Nacional de Pediatría en el servicio de Inmunología. El último estudio realizado en México fue en 2013 con 8 casos. La población recabada fue de 45 pacientes del género femenino (79%) y 12 masculino (21%). La edad de diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico en promedio en este grupo de pacientes fue de 12 años de edad. En nuestra serie 42 pacientes (73.6%) presentaron algún grado de afección renal, 19 casos (33.3%) con afección neurológica (con mayor frecuencia crisis convulsivas) y 53 casos (93%) con afección hematológica (más frecuentes anemia hemolítica y linfopenia). La edad de aplicación de Rituximab de 13 años 6 meses de edad, la edad mínima fue de 5 años y máxima 17 años. Las principales indicaciones fueron por afección renal refractaria (57%), Síndrome Antifosfolípidos (18%), Síndrome de Activación de Macrófagos (15%) y Neurolupus (10%). La dosis administrada fue de 375 mgm2scdo, una dosis semanal por 4 semanas que conforman un ciclo, en dos casos con nefritis lúpica se administraron dos y tres ciclos de Rituximab, actualmente los dos casos con buena evolución, uno de ellos postransplante renal. En esta revisión 28 pacientes (49%) tuvieron una infección previa a la administración de Rituximab ya en manejo con antimicrobianos y con adecuada evolución. Hubo 9 casos (15.7%) que presentaron infección posterior a su administración siendo el tiempo mínimo de dos meses y hasta doce meses por el efecto de acción de Rituximab. Se presentaron dos casos con Herpes Zóster, un caso con Hepatitis B y un caso de ectima secundario a Estafilococo Dorado Sensible a Meticilina. El resto de fueron sólo 5 casos con infecciones hasta con un año de diferencia posterior a la administración de Rituximab. Cabe recalcar que en todos los casos el tratamiento además de recibir un ciclo o dos de Rituximab incluye los inmunosupresores como Micofenolato de Mofetilo, Azatioprina y Ciclofosfamida que como efecto adverso causa linfopenia y predisposición a infecciones virales o bacterianas. En todos los casos de administró gammaglobulina intravenosa por el mecanismo de acción que tiene el Rituximab, en 24 casos se presentó disminución en los niveles de IgG (42%); hubo dos casos de fallecimiento, uno secundario a falla renal y el segundo caso por un Síndrome de Activación de Macrófagos secundario a infección, sin microorganismo identificado y sin hipogammaglobulinemia. En doce pacientes (21%) dentro del primer año posterior a la administración de Rituximab se documentó neutropenia (menos de 1500 neutrófilos totales) con una media de 80 días. Sin embargo, en 6 casos ya se presentaba una infección previa, en el 100% con Neumonía Adquirida en la Comunidad en manejo antimicrobiano, un caso presentó bacteriemia sin foco a los 54 días postRituximab sin fallecer. No hubo fallecimientos asociados a neutropenia. El 63% de los pacientes que recibieron Rituximab con afección renal mejoraron posterior a su aplicación, ocho casos continúan con daño renal desde proteinuria hasta enfermedad renal crónica, en estos casos sólo se administró un ciclo de Rituximab, debemos recordar que se encuentra en la literatura que hasta un 91% de los casos respondieron a un segundo ciclo de Rituximab en cuanto a la presencia de un brote de actividad, lo cual probablemente es motivo por el cual existen esos casos sin mejoría. Las reacciones relacionadas con la infusión fueron 5% (3 casos) de anafilaxia. DISCUSION La aplicación de medicamentos monoclonales es limitada a hospitales de tercer nivel de atención especializada en población pediátrica, se ha logrado su aplicación y manejo en nuestra Institución de forma creciente y con buenos resultados por lo que consideramos este nivel de tratamiento debe generalizarse en toda la República Mexicana con el fin de no centralizar los casos con Lupus Eritematoso Sistémico. Los efectos adversos relacionados con el uso de Rituximab en esta revisión fueron de leves a moderados, cabe destacar que la hipogammaglobulinemia fue el efecto adverso más frecuentemente asociado a esta terapéutica dentro de los 105 días en promedio posterior a la administración del monoclonal. El uso de gammaglobulina intravenosa a dosis sustitutiva nos permitió limitar dicha complicación, disminuyendo así el riesgo de infecciones tal como lo describe Olfat et al (2015). Otro efecto adverso relacionado en series con la aplicación de Rituximab es la neutropenia (menos de 1500 neutrófilos totales) la cual se documentó en el 21% de los pacientes dentro del primer año, con una media de 80 días. Sin embargo, en algunos casos también se asoció a infecciones bacterianas previas y un caso presentó bacteriemia sin foco a los 54 días postRituximab sin fallecer. No hubo fallecimientos asociados a neutropenia. LIMITACIONES El estudio es descriptivo y el tamaño de la muestra es pequeño por lo que no se puede realizar análisis de las variables por lo que se propone continuar con el registro de los pacientes en el servicio de Inmunología así como otros servicios involucrados en pacientes con diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico y afección renal ya que en estos casos se ha documentado mejor pronóstico postransplante renal con la aplicación de Rituximab. Algunos de los pacientes en nuestra serie no contaban con niveles de inmunoglobulinas previas o posteriores a la aplicación del Rituximab; sin embargo, esto no modifica el hecho de que el 100% de los pacientes reciben gammaglobulina intravenosa lo cual reduce el número de complicaciones. 6. CONSIDERACIONES ETICAS El presente protocolo fue diseñado observando los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos establecido en las normas de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial, adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial Helsinki, Finlandia, junio 1964 y enmendada por la 29ª Asamblea Médica Mundial Tokio, Japón, octubre 1975, la 35ª Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, octubre 1983, 41ª Asamblea Médica Mundial Hong Kong, Septiembre 1989, 48ª Asamblea General Somerset West, Sudáfrica, octubre 1996 y la 52ª Asamblea General Edimburgo, Escocia, octubre 2000. También durante la realización del presente protocolo se observaron de manera cuidadosa las directivas de las Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional de Armonización y el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud de los Estados Unidos Mexicanos, en ejercicio de la facultad que confiere al Ejecutivo Federal la fracción I del Artículo 89 de la Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos y con fundamento en el Capítulo III, Artículo 34 dondese marcan las disposiciones generales de ética que deben cumplirse en toda investigación en seres humanos menores de edad. 1) De acuerdo a la declaración de Helsinki, la investigación biomédica en este protocolo se realizará bajo los principios aceptados universalmente y está basada en un conocimiento minucioso de la literatura científica. 2) De acuerdo a la declaración de Helsinki, la investigación biomédica realizada en este protocolo se presentará a consideración, comentario y guía del comité de investigación. 3) De acuerdo a las directivas de las Buenas Prácticas Clínicas, para la realización de este protocolo los posibles riesgos e inconvenientes se han sopesado con los beneficios que se anticipa obtener para los sujetos del estudio y para la sociedad en general. 4) De acuerdo a las directivas de las Buenas Prácticas Clínicas, para la realización de este protocolo la seguridad y el bienestar de los sujetos del estudio son lo más importante y prevalecerán sobre los intereses de la ciencia y la sociedad. 5) Al publicar los resultados del protocolo, se preservará la exactitud de los datos y de los resultados obtenidos. 6) La información disponible antes del estudio sobre un producto de esta investigación está justificada para apoyar la propuesta de realizar el estudio. 7) Los conocimientos están fundamentados en bases científicas razonables. 8) Se iniciará hasta que se haya obtenido la aprobación por los comités de investigación y de ética. 9) Toda la información del estudio clínico será documentada y archivada de tal manera que permita la elaboración de informes, la cual podrá ser verificada e interpretada. 10) Se mantendrá la confidencialidad de los datos que permita la identificación de los sujetos del estudio. BIBLIOGRAFÍA 1. Mahmoud, et al. Efficacy and safety of rituximab in the management of pediatric systemic lupus erythematosus: a systematic review. The journal of pediatrics. August 2017. 2. Sfikakis, et al. Remission of proliferative lupus nephritis following b cell depletion therapy is preceded by down-regulation of the t cell costimulatory molecule CD40 ligand: an open-label trial. Arthritis rheum 2015. 3. Gunnarsson, et al. Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis. Arthritis rheum 2007. 4. Ramos-Casals et al. Rituximab in systemic lupus erythematosus: a systematic review of off-label use in 188 cases. Lupus 18, 2009. 5. Diaz-Lagares, et al. Efficacy of rituximab in 164 patients with biopsy-proven lupus nephritis: pooled data from european cohorts. Autoimmun rev 11, 2012. 6. Terrier, et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the french autoimmunity and rituximab registry. Arthritis rheum 62, 2010. 7. Vital, et al. B cell biomarkers of rituximab responses in systemic lupus erythematosus. Arthritis rheum 63, 2011. 8. Mok. Current role of rituximab in systemic lupus erythematosus. International journal of rheumatic diseases 2014. 9. Condon et al. Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids. Ann rheum dis 72, 2013. 10. Merrill et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, doubleblind, phase ii/iii systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis rheum 62, 2010. 11. Molloy. Pml and rheumatology: the contribution of disease and drugs. Cleve clin j med 78 (suppl. 2), 2011. 12. Iwata, et al. 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Neurology 83 July 8, 2014. 8.CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES E n e ro 2 0 1 8 F e b re ro 2 0 1 8 M a rz o 2 0 1 8 A b ri l 2 0 1 8 M a y o 2 0 1 8 J u n io 2 0 1 8 J u lio 2 0 1 8 A g o s to 2 0 1 8 Búsqueda de la literatura x X X X X X Elaboración de protocolo de investigación x X X X Corrección del protocolo X X x X X X X Presentación de protocolo a los Comités de X X x Investigación y Ética del INP X Revisión de los expedientes X X X X X X Captura de datos. X X Análisis estadístico de los datos. X X X X X Redacción del escrito e informe final. X X X X Envío del estudio para su publicación. X X X Anexo 1. Pacientes (n=57) Resultado Género 45 femeninos (79%) 12 masculinos (21%) Edad al diagnóstico de LES 12 años Afección neurológica en LES 19 (33.3%) Afección renal en LES 42 (73.6%) Afección hematológica en LES 53 (93%) Dosis de Rituximab 375 mgm2scdo, una dosis semanal por 4 semanas Edad de aplicación de Rituximab 13 años 6 meses Efecto adverso con la aplicación de Rituximab 3 casos de anafilaxia (5%) Principales indicaciones de Rituximab Afección renal refractaria (57%) Síndrome Antifosfolípidos (18%) Síndrome de Activación de Macrófagos (15%) Neurolupus (10%) Hipogammaglobulinemia 24 casos (42%) después de 105 días en promedio, 8 casos no se documentó niveles de IGG posterior a la aplicación de Rituximab Neutropenia (menos de 1500 neutrófilos totales) dentro del primer año posterior a la administración de Rituximab 12 casos (21%), media de 80 días. Ningún fallecimiento asociado a neutropenia. Infecciones posterior a la aplicación de Rituximab (al año) 4 (Hepatitis B, Herpes Zóster (2), Ectima por Estafilococo Dorado) (Ninguno falleció, sin neutropenia) Tratamiento inmunosupresor Micofenolato de Mofetilo, Azatioprina, Ciclofosfamida Defunciones 2 Causa de las defunciones Falla renal aguda y Síndrome de Activación de Macrófagos (Sin hipogammaglobulinemia, sin neutropenia) 57% 18% 10% 15% Indicaciones de Rituximab n=57 Renal SAAF Neurolupus SAM 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 Un mes Dos meses Seis meses Un año Dos años C as os Tiempo Infecciones posteriores a Rituximab n=9 44% 42% 14% Niveles IGG post Rituximab n=57 de acuerdo a edad, 105 días en promedio postRituximab Normal Hipogamma NA PreRituximab PostRituximab Afección renal 22 8 0 5 10 15 20 25 C as o s 0 2 4 6 8 10 12 14 5 7 10 11 12 13 14 15 16 17 N ú m e ro d e c as o s Edad en años Edad de aplicación de Rituximab n=57 21% 79% Neutropenia (>1500 neutrófilos totales) n=57 80 días en promedio postRituximab Si No Portada Tabla de Contenido Marco Teórico Planteamiento del Problema Justificación Objetivos Material y Métodos Resultados Consideraciones Éticas Bibliografía Cronograma de Actividades
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