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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO CENTRO MEDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS ASOCIADAS A ANCA EN PACIENTES DEL CENTRO MÉDICO NACIONAL 20 DE NOVIEMBRE DEL ISSSTE EN EL PERIODO DE 2000-2018 TESIS DE POSGRADO PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN REUMATOLOGÍA PRESENTA: DRA BEATRIZ AMALIA PAZ RODRÍGUEZ ASESOR DE TESIS: DR VICTOR MANUEL ROSALES DON PABLO 25 OCTUBRE 2019 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 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Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 1 2 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO CENTRO MEDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS ASOCIADAS A ANCA EN PACIENTES DEL CENTRO MÉDICO NACIONAL 20 DE NOVIEMBRE DEL ISSSTE EN EL PERIODO DE 2000-2018 TESIS DE POSGRADO PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN REUMATOLOGÍA PRESENTA: DRA BEATRIZ AMALIA PAZ RODRÍGUEZ ASESOR DE TESIS: DR VICTOR MANUEL ROSALES DON PABLO CIUDAD DE MÉXICO, OCTUBRE 2019 3 ““TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS ASOCIADAS A ANCA EN PACIENTES DEL CENTRO MÉDICO NACIONAL 20 DE NOVIEMBRE DEL ISSSTE EN EL PERIODO DE 2000-2018” AUTORA: DRA ALEJANDRA TRINIDAD VANEGAS Vo.Bo. DR. MAURO DI SILVIO LÓPEZ SUBDIRECTOR DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN CENTRO MÉDICO NACIONAL 20 NOVIEMBRE Vo.Bo DRA. FEDRA IRAZOQUE PALAZUELOS PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACIÓN EN REUMATOLOGÍA CENTRO MÉDICO NACIONAL 20 NOVIEMBRE Vo.Bo DR. VICTOR MANUEL DON PABLO ROSALES ASESOR DE TESIS CENTRO MÉDICO NACIONAL 20 NOVIEMBRE 4 Tabla de contenido 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................................ 5 2. ABREVIATURAS ................................................................................................................................................ 7 3. ASPECTOS CONCEPTUALES........................................................................................................................ 8 I. MARCO TEÓRICO ........................................................................................................................................ 8 II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ...................................................................................................... 30 III. JUSTIFICACIÓN ..................................................................................................................................... 31 IV. HIPOTESIS .............................................................................................................................................. 31 V. OBJETIVOS ................................................................................................................................................. 31 OBJETIVOS GENERALES ................................................................................................................................. 31 4. ASPECTOS METODOLÓGICOS .................................................................................................................. 32 I. TIPO DE ESTUDIO ..................................................................................................................................... 32 II. POBLACIÓN DE ESTUDIO ....................................................................................................................... 32 III. UNIVERSO DE TRABAJO .................................................................................................................... 32 IV. TIEMPO DE EJECUCIÓN ..................................................................................................................... 32 1 año ....................................................................................................................................................................... 32 V. CRITERIOS DE INCLUSIÓN ..................................................................................................................... 32 IX. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ............................................................................................................... 33 XIII. CRITERIOS DE ELIMINACION ............................................................................................................ 33 XIV. Que no se encuentre el expediente clínico. ........................................................................................ 33 XV. Paciente con diagnostico no confirmado ............................................................................................. 33 XVI. Paciente con expediente incompleto ................................................................................................... 33 XVII. DISEÑO DE LA MUESTRA .............................................................................................................. 33 XVIII. DETERMINACIÓN DE VARIABLES ............................................................................................... 34 XIX. RECOLECCIÓN DE DATOS ................................................................................................................ 43 XX. PROCESAMIENTO ESTADÍSTICO Y ANÁLISIS .............................................................................. 44 5. ASPECTOS ÉTICOS Y DE BIOSEGURIDAD ............................................................................................. 44 6. RESULTADOS Y ANÁLISIS ........................................................................................................................... 45 V. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA POBLACIÓN ..................................................................... 45 VI. ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD ............................................................................................................... 46 VII. TRATAMIENTO Y RESPUESTA ..................................................................................................................... 46 VIII. COMPLICACIONES...................................................................................................................................... 49 7. CONCLUSIÓN .................................................................................................................................................. 50 8. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................................................. 51 9. ANEXOS ............................................................................................................................................................ 53 5 1. INTRODUCCIÓN Las vasculitis sistémicas son un grupo complejo de enfermedades que involucran la inflamación de los vasos sanguíneos inducida por mecanismos autoinmunes, ocasionandoposteriormente su obliteración, trombosis, isquemia, hemorragia y necrosis, afectando así distintos órganos y sistemas. Según la clasificación de chapen Hill 2012 las dividen en vasculitis con afección a grandes, medianos y pequeños vasos. Las vasculitis asociadas al anticuerpo contra el citoplasma de neutrófilos (ANCA) son vasculitis con afección a vasos de pequeño calibre se clasifican en: poliangeítis microscópica (PAM),granulomatosis con poliangeítis (GPA, antes conocida como granulomatosis de Wegener), granulomatosis con poliangeítis y eosinofilia (GPAE, antes conocida como síndrome de Churg- Strauss) . La etiología exacta es desconocida, y décadas de estudio han demostrado que se trata de enfermedades multifactoriales, se sugiere que pueden estar asociada a predisposición genética a desarrollar un mecanismo lesivo mediado por ANCA, o la capacidad de un estímulo en detonar una respuesta en las células plasmáticas para que produzcan y liberen ANCA activando así neutrófilos y monocitos culminando en lesión de la pared de los vasos sanguíneos pequeño calibre. Su incidencia anual es de es de 10 a 20 casos por millón, con un pico de incidencia entre los 65 y 74 años de edad para PAM y de 50 años para GPA y GPAE, con predominio en caucásico y existen diferencias geográficas en cuanto a su incidencia (más frecuente en los países nórdicos), al menos en Europa y USA, afecta a los dos sexos por igual .Ya que se consideran enfermedades infrecuentes, existe escasez de datos a este respecto en poblaciones no caucásicas, particularmente en Latinoamérica, 1 El tratamiento de las VAA está en estricta relación con el momento evolutivo y con la gravedad de la enfermedad, se divide en dos etapas: la primera o fase de inducción de la remisión, comprende un período de 3 a 6 meses, donde se intenta controlar precoz y rápidamente la actividad de la enfermedad, siendo el tratamiento clásico en esta fase el uso de ciclofosfamida (CFM) y glucocorticoides, que desde que fue introducido en los años 70 ha transformado el pronóstico de la enfermedad. 2 Otra terapia utilizada es Rituximab (RTX) el cual ha sido evaluado en dos ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos y un ensayo abierto de grupo único. El mayor estudio (RAVE) compara el RTX versus ciclofosfamida + azatioprina en pacientes con VAA y afección orgánica severa, este con el objetivo de demostrar la no inferioridad del RTX como tratamiento de inducción , obteniendo como resultado la inexistencia de diferencia en ambos grupos en cuanto a la remisión de la enfermedad, sin embargo se demostró que RTX es mas eficaz en pacientes con enfermedad recidivante y en cuanto a efectos adversos demostró menor frecuencia de leucopenias y procesos infecciosos. El segundo ensayo clínico aleatorizado (RITUXVAS) en donde investigaron la eficacia y seguridad de un régimen basado en Rituximab versus un régimen de ciclofosfamida convencional como terapia de inducción de remisión para la vasculitis renal asociada a ANCA. El régimen basado en Rituximab no fue superior al régimen de ciclofosfamida convencional. Ambos grupos de tratamiento tuvieron tasas altas de remisión sostenida con tasas altas de eventos adversos graves, sin embargo, hacen mención que a pesar de que la ciclofosfamida es un componente recomendado de la terapia de inducción para la vasculitis 6 asociada a ANCA con afección de los órganos principales, su uso se complica por infecciones, cáncer e infertilidad. Existen otros recursos terapéuticos que se utilizan en casos de enfermedad severa con compromiso vital como lo es la plasmaféresis, inmunoglobulinas intravenosas.3 La segunda o fase de mantenimiento de la remisión, es más prolongada en el tiempo (de aproximadamente 18 meses de duración), tiene como objetivo prevenir las recaídas mediante el uso de inmunosupresores con menor toxicidad en relación a los utilizados en la inducción. Se han investigado agentes inmunosupresores como Azatioprina (AZA), Metotrexato (MTX), Micofenolato, Leflunomida, Ciclosporina, Rituximab. En el estudio WEGENT se comparó la seguridad y eficacia de AZA para mantener la remisión versus MTX ambos recibieron terapia de inducción con ciclofosfamida intravenosa, en donde no se apreciaron diferencias en supervivencia entre los dos brazos y ninguno de los dos fármacos pareció mantener la remisión más eficazmente que el otro, aunque no se alcanzó significancia estadística se constató una fuerte tendencia a mayores efectos adversos en el grupo tratado con MTX esta circunstancia se podría explicar por el alto porcentaje de pacientes con insuficiencia renal , un conocido factor de riesgo de toxicidad asociada al uso de MTX por lo que consideran prudente ajustar la dosis del fármaco o evitar su uso en pacientes con insuficiencia renal grave. Otro estudio realizado con el objetivo de alcanzar períodos prolongados libres de recaídas con el mayor perfil posible de seguridad, es el estudio CYCAZAREM en la cual se comparó el tratamiento clásico de inducción con CFM oral y mantenimiento con azatioprina (AZA), demostrando que la terapia secuencial resultaba equivalente en eficacia a la monoterapia con CFM oral. 3 En el caso de la utilización Rituximab como tratamiento de mantenimiento deriva de un reciente ensayo clínico aleatorizado (MAINRITSAN) y de algunos estudios observacionales. En el estudio aleatorizado MAIRITSAN se comparó el uso de RTX y AZA como tratamiento de mantenimiento en pacientes con granulomatosis con poliangeitis (GPA), se demostró que los pacientes que utilizaron RTX tenían mayor tasa de remisión sostenida en el mes 28 que los pacientes con azatioprina ,los efectos adversos fueron similares, concluyendo que la combinación de dosis bajas de glucocorticoides y RTX a intervalos fijos (cada 6 meses) puede considerarse una alternativa válida ,eficaz y segura para mantener la remisión de la enfermedad , especialmente en pacientes con GPA.3 Este trabajo resume la información sobre el tratamiento utilizado en la VAA en los últimos 18 años en el Hospital Centro Médico Nacional 20 de Noviembre. 7 2. ABREVIATURAS VS Vasculitis Sistémicas VAA Vasculitis asociada a Anticuerpo Anticitoplasma de Neutrófilo ACR American College of Rheumatology CICH Consejo Internacional de Chapen Hill ANCA Anticuerpo Anticitoplasma de Neutrófilos PR3 Proteinasa 3 MPO Mieloperoxidasa GPA Granulomatosis con Poliangeitis GEPA Granulomatosis Eosinofilica con Poliangeitis PAM Poliangeitis Microscópica EULAR Liga Europea Contra El Reumatismo PCR Proteína C reactiva ONL/ORL Oido Nariz Laringe TNF-α Factor de necrosis tumoral alfa T regs Células T reguladoras CFMo Ciclofosfamida oral CFMp Ciclofosfamida pulsos GC Glucocorticoides RR Riesgo Relativo BVAS Brimingham Vasculitis Activity MTX Metotrexato PEX Plasma Exchange IGIV Inmunoglobulina 8 3. ASPECTOS CONCEPTUALES I. MARCO TEÓRICO El termino vasculitis se refiere a varias enfermedades que involucran la inflamación de los vasos sanguíneos inducida por mecanismos autoinmunes, ocasionando posteriormente su obliteración, trombosis, isquemia, hemorragia y necrosis, afectando así distintos órganos y sistemas. Las manifestaciones clínicas dependerán del sitio, tipo y tamaño de los vasos involucrados, así como la naturaleza del proceso inflamatorio. 4 Se conocen diferentes esquemas de clasificación de vasculitis sistémica , sin embargo los más utilizados son las del American College of Rheumatology (ACR) propuestas en 1990 y las del Consenso Internacional de Chapen Hill (CICH) propuesta en 1994,debido a los avances en el conocimiento de las vasculitis deciden revisar este consenso el 2012 con el fin de mojar la nomenclatura, cambiar términos y definiciones, así como añadir categoríasimportantes de vasculitis no incluidas en la reunión de 1994. El primer nivel de categorización se basa en el tamaño del vaso afectado (grande, mediano;pequeño), seguido por datos demográficos de presentación, así como la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) que pueden responder a mieloperoxidasas (ANCA MPO) o a proteinasa 3 (ANCA PR3), también se propone causas secundarias a otras enfermedades sistémicas, procesos infecciosos, fármacos, patologías oncológicas. Por lo que se describe a continuación la clasificación de Chapen Hill 2012. 5 (Figura I ). Figura I. 9 VASCULITIS ASOCIADA A ANCA GENERALIDADES Y DEFINICIÓN: Las vasculitis asociadas al anticuerpo contra el citoplasma de neutrófilos ( ANCA) se clasifica en: poliangeítis microscópica (PAM),granulomatosis con poliangeítis (GPA, antes conocida como granulomatosis de Wegener), granulomatosis con poliangeítis y eosinofilia (GPAE, antes conocida como síndrome de Churg-Strauss) y vasculitis limitada a riñón 1 . Este grupo de enfermedades comparten las características histopatológicas de la inflamación , necrosis de vasos sanguíneos pequeños y medianos ( vénulas, capilares y arteriolas) con predilección por los de las vías respiratorias y los riñones y la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos del citoplasma de los neutrófilos , con especificidad frente a mieloperoxidasa (MPO) o proteinasa 3 (PR3) 1. EPIDEMIOLOGIA: La incidencia anual de todas las vasculitis de vasos de calibre mediano y pequeño (poliarteritis nodosa, GPA, GPAE y PAM) es de 10 a 20 casos por millón, con un pico de incidencia entre los 65 y 74 años de edad para PAM y de 50 años para GPA y GPAE, con predominio en caucásico y existen diferencias geográficas en cuanto a su incidencia (más frecuente en los países nórdicos), al menos en Europa y USA, afecta a los dos sexos por igual 1 En un estudio realizado en Paris con población multiétnica se reportó que la prevalencia en pacientes europeos es el doble que la de pacientes no europeos (104.7 por millón contra 52.5 por millón, respectivamente) siendo la GPA más frecuente en el norte de Europa y PAM en la región mediterránea 6. En Latinoamérica existe gran carencia de datos estadísticos sobre la prevalencia y la incidencia de vasculitis, esto pudiese ser debido a que no se informen los casos y las pocas publicaciones. Los países que cuentan con mayores datos son Brasil, Chile, Colombia, Perú y México 7. En México, Flores (2015) realiza un estudio retrospectivo en el cual incluyo 102 pacientes con vasculitis asociadas a ANCA diagnosticadas durante 1982 y 2010, reportando el 82% con diagnóstico de GPA,11% PAM y 7% de GEPA, encontrando similar distribución Hombre/Mujer y una edad media de diagnóstico de 42 años 8 . 10 PATOGENIA: La etiología de las vasculitis es desconocida y su estudio se centra en el papel de los ANCA. La sola presencia de estos auto-anticuerpos implica pérdida de tolerancia, déficit de regulación como la participación de linfocitos T y B en su producción 9. Estímulos para la producción de ANCA Infecciones: El papel de las infecciones condiciona la liberación de citoquinas y activación celular, pudiendo ser los primeros en desencadenar la vasculitis. Los pacientes con vasculitis activa presentan niveles elevados de factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y sobreexpresión de antígenos de ANCA en la superficie de los neutrófilos, permitiendo la interacción con los ANCA circulantes incrementando así los efectos pro-inflamatorios del anticuerpo, con perpetuación de la cascada inflamatoria sobre el endotelio 9. Asimismo se sabe que hasta 2 de cada 3 pacientes con diagnóstico de GPA son portadores crónicos de S. Aureus en la mucosa nasal, estos pacientes tienen un mayor riesgo de recaída, y que el tratamiento con trimetropin –sulfametoxazol reduce las recaídas 10. Por lo que se cree que los ANCA podrían ocurrir transitoriamente en el contexto de una infección, y que esta persistencia de respuesta de los ANCA en pacientes con vasculitis pudiera ser el resultado de un mimetismo molecular con antígenos presentes en las infecciones 9. Papel de los linfocitos: Los linfocitos B y T son centrales en la generación y mantenimiento de la respuesta productora de ANCA. Las células B son encontradas en los tejidos afectados por la GPA, por ej., en el infiltrado intersticial de glomerulonefritis o en lesiones nasales y que la proporción de células B circulantes esta aumentada en pacientes con GPA activa comparada con enfermedad en remisión o controles sanos mientras que los linfocitos T se han encontrado en lesiones granulomatosas y en otras lesiones necróticas producidas por los VAA 9. Interacción ANCA-neutrófilo: En la respuesta inmune normal, la estimulación del neutrófilo por citoquinas (TNFa, IL1, IL6, IL18) lleva a degranulación y a presentación de componentes en la superficie celular paso necesario para que los ANCA se constituyan en patogénicos, a través de la activación del neutrófilo. Además, se ha reconocido la expresión constitutiva (sin estímulo) de PR3, en una fracción fija de 11 neutrófilos circulantes, lo que está genéticamente determinado, es estable en el tiempo y es una característica no observada en otros componentes de los gránulos azurófilos. Así, la interacción de los ANCA con los neutrófilos puede ocurrir a través de los antígenos presentados en la membrana del neutrófilo (principalmente PR3) mediante la porción Fab’2, y por la unión del fragmento Fc del ANCA con receptores Fc en la superficie celular. Esta interacción induce la cascada respiratoria. A nivel intracelular, los ANCA desencadenan la inducción de múltiples vías: proteína G y GTPasa (a través de fragmento Fab) y tirosina quinasas (a través del receptor Fc), que convergen en la GTPasa p21, molécula que participa en muchos procesos celulares del neutrófilo, incluyendo la activación respiratoria. Se ha demostrado cambios en la expresión genética que reflejan la actividad de la enfermedad en vivo.9 Adhesión neutrófilo-endotelio por ANCA: Los neutrófilos que son expuestos a ANCA se adhieren a células activadas conTNFα a través de moléculas de adhesión, tales como CD11b. Esta adherencia ha sido estudiada en modelos de flujo capilar, donde se ha demostrado que pretratar neutrófilos con ANCA induce estabilidad de la adhesión e incremento en la transmigración. El daño endotelial, manifestado como necrosis fibrinoide, permite la exposición de la membrana basal, con adherencia plaquetaria, trombosis y oclusión de vasos. La sobre-expresión de moléculas de adhesión y la liberación de proteínas quimo-atrayentes desde la célula endotelial probablemente promueve la adhesión y transmigración de leucocitos, contribuyendo aún más al daño endotelial.9 CLASIFICACIÓN DE VAA Granulomatosis con Poliangeitis También conocida como Granulomatosis de Wegner (GPA), fue descrita por el dr Friedrich Wegner en 1936 reportando la triada de vasculitis necrotizante, inflamación granulomatosa y glomerulonefritis necrotizante en un reporte de caso .11 Tiene una incidencia de 5-10 casos por 100,00 habitantes, misma relación hombre: mujer, con alta prevalencia en caucásicos, especialmente del norte de Europa en comparación de países asiáticos. Es muy poco frecuente en la infancia y en adultos jóvenes, tiene un pico de incidencia en la séptima década de la vida entre las edades de 65 y 70 años. 11 Está asociado con anticuerpos antiproteinasa 3 (anti-PR3) en un 80%, con un patrón de tinción ANCA citoplasmático y 10% ANCA dirigidos contra la mieloperoxidasa (MPO). Se ha encontrado asociado con el HLA DPB1*0401 y HLA-DPB4.11 12 Existen dos presentaciones: una forma limitada que presenta afección a nivel de oído-nariz- laringe (ONL/ORL),pulmón y/o riñón, son más frecuentes en mujeres jóvenes y suelen tener mayor riesgo de cronicidad, recurrencia y potencial destructivo a nivel de las vías respiratorias altas (por ejemplo, deformidad del tabique nasal); así como una forma sistémica, donde la afección es generalizada. 11 Clínicamente pueden presentarse con síntomas constitucionales en un 50 %, como malestar general, mialgia, artralgia, anorexia, pérdida de peso y fiebre. Las manifestaciones más frecuentes es la afección de las vías respiratorias superiores en el 90% de los casos. Generalmente, se presenta con rinorrea, secreción nasal hemorrágica o purulenta, dolor sinusal, así como úlceras orales y/o nasales, perforación del tabique nasal y deformidad en silla de montar, sinusitis y estenosis subglótica en hasta el 25% de los casos. Otras manifestaciones descritas son epiescleritis, queratitis,uveítis,vasculitis retinal o trombosis venosa, proptosis y masas granulomatosas orbitales. Síntomas menos comunes son la ronquera, el estridor laríngeo, la odinofagia, la pérdida auditiva conductiva o sensorial, y la otorrea.11 Afectación de vías respiratorias inferiores en un 85%, los síntomas más frecuentes son la tos, disnea, dolor pleural, y la hemoptisis, que puede llegar a ser masiva. El riñón se afecta en un 20% en los pacientes que debutan con la enfermedad, sin embargo 80% desarrollaran dicha afección durante su evolución, se caracteriza por una glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria con proliferación extracapilar y de tipo pauci inmune, con presencia de sedimento activo, proteinuria, elevación de creatinina.11 Hay afección del sistema nervioso periférico en un 30% que se caracteriza por mononeuritis múltiple, menos frecuente es la afección central asociada a depósitos granulomatosos, lesiones vasculares o incluso paquimeningitis, manifestaciones clásicas más sugestivas de la enfermedad a dicho nivel ,afección cutánea en 10-50%, afección cardiaca en 40%.11 El diagnostico se basa en la combinación de las manifestaciones clínicas características de GPA, evidencia histológica de lesiones granulomatosas necrotizante, anticuerpos positivos, criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología para poder clasificar a los pacientes con sospecha de GPA.11 13 Tabla I. Criterios de Clasificación de la Granulomatosis con Poliangeítis. ACR 11 1. Inflamación nasal u oral Ulceras orales dolorosas/ indoloras o purulentas o descarga nasal sanguinolenta 2. Radiografía de tórax anormal Nódulos pulmonares, infiltrados pulmonares o cavitaciones 3. Anomalías en sedimento urinario Hematuria microscópica con /sin cilindros eritrocitarios 4. Inflamación granulomatosa Biopsia de arteria o área perivascular que muestra inflamación granulomatosa (La presencia de dos o más de estos cuatro criterios produce una sensibilidad del 88 %. La presencia de dos o más de estos cuatro criterios produce una especificidad de 92 %.) Poliangeítis Microscópica: Tiene una incidencia del 2,7 al 94 por 1 millón, un ligero predominio masculino (relación hombre: mujer de 1,8: 1), Con una edad media de inicio entre los 50 y los 60 años. Se asocia con anticuerpos anti-MPO en 70% lo cual proporciona un P-anca positivo , y PR3 en un 20-25%.Los principales órganos implicados son los riñones y los pulmones 12 . La afectación renal se presenta en 80-100% y se caracteriza por glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) siendo las manifestaciones clínicas renales más comunes proteinuria, hematuria microscópica, cilindros granulares y eritrocitarios. Las manifestaciones pulmonares se encuentran en un 25-55% de los pacientes siendo los síntomas más comunes son: hemoptisis, infiltrados pulmonares, derrame pleural, edema pulmonar, disnea, dolor torácico, fibrosis pulmonar. La hemorragia alveolar difusa es una de las manifestaciones clásicas de las PAM presentándose en 12-55% de los pacientes 12. Las lesiones cutáneas suelen ser el signo de presentación inicial, encontrándose en 30-60% de los pacientes, la manifestación más común es la purpura palpable en 30-40% otras de las manifestaciones son livedo reticulares, nódulos, urticaria, ulceras en piel con necrosis. La manifestación gastrointestinal más frecuente es el dolor abdominal en 30-58% seguida de hemorragia gastrointestinal en 21-29%. La implicación neurológica es común ,teniendo afección al sistema nervioso periférico en 37-72% de los pacientes, (mononeuritis múltiple, polineuropatia 14 simétrica) y al sistema nervioso central en 17-30% de los pacientes (hemorragia cerebral , paquimeningitis, infartos cerebrales no hemorrágicos ) 12. Hallazgos histopatológicos: vasculitis necrotizante de pequeños vasos, tipo pauci inmune, sin datos de inflamación granulomatosa, que a nivel renal da la forma característica de glomerulonefritis crescéntica necrotizante con trombosis focal de los capilares glomerulares con necrosis fibrinoide seguida de la ruptura de la membrana basal glomerular con proliferación extracapilar. 12 Hasta el momento no se cuenta con un consenso para los criterios diagnósticos, pero se considera que las manifestaciones clínicas, la detección de anticuerpos ANCA, y biopsia renal y pulmonar con hallazgos de vasculitis, debe hacernos sospechar de dicha entidad. 12 . Pronóstico: sin tratamiento tiene una mortalidad del 90%, con tratamiento tiene una clara mejoría en la supervivencia siendo al 1 año de 82% y a los 5 años de 76%. Se ha visto un mal pronóstico en aquellos pacientes con hemorragia pulmonar, glomerulonefritis rápidamente progresiva. 12 Granulomatosis con Poliangeítis y Eosinofilia También conocida como como síndrome de Churg-Strauss se describió por primera vez en 1951, por J. Churg y L. Strauss, en pacientes que presentaba una forma diseminada de vasculitis necrotizante, con formación de granulomas extravasculares, asma de difícil control y presencia de eosinofilia en sangre periférica.13 Generalmente se presenta entre los 7 y 74 años de edad, con una media de inicia de 38 a 54 años. la prevalencia se estima de 10.7 a 14 casos por millón, con una incidencia aproximada de 0.11 a 2.66 casos por millón de adultos. Sin predominio de género o predisposición étnica, es más frecuente en Europa y Estados Unidos.13 Los factores inmunogenéticos pueden conferir susceptibilidad a desarrollar la enfermedad, particularmente los HLA-124, DRB1*04* y *07 y el gen HLADRB4. Se han sugeridos diferentes factores ambientales como posibles desencadenantes, como alérgenos, infecciones, vacunas y medicamentos (antagonistas del receptor de leucotrienos; macrólidos , carbamazepina ) que estimulan la inmunidad innata en la vía aérea, con células dendríticas , mastocitos que activan a los linfocitos TH1,2 y 17 y sus respectivas interleucinas ( IL 4, 3, 17 , 22) .que posteriormente forman un infiltrado de eosinófilos y el daño endotelial inducido por ANCA .Se asocia con anticuerpos anti-MPO en 31-38% , hay presencia de eosinofilia ≥ 1500/mm3.13 15 Las manifestaciones clínicas, se dividen en 3 fases. La fase prodrómica que dura meses o años, los síntomas respiratorios de esta fase son característicos y se presenta en 47-93% de la población , la manifestación principal es el asma en 96-100% , otras de las manifestaciones son artralgias, mialgias, malestar general, pérdida de peso , fiebre, otitis, pérdida de la audición neurosensorial y parálisis del nervio facial ; la fase eosinofílica con eosinofilia periférica y afección orgánica , pulmón 70-80% que se caracteriza por infiltrados migratorios , nódulos pulmonares, afección cardiaca en 27-47% (miocardiopatías, pericarditis, arritmia) y manifestaciones gastrointestinales 20-40% (más afección en intestino delgado, abdomen agudo , hemorragia gastrointestinal) ; fase vasculítica donde la manifestación principal es la neuropatíaperiférica (mononeuritis múltiple, neuropatía motora sensorial), compromiso renal en 25% (glomerulonefritis rápidamente progresiva) , lesiones cutáneas(purpura, nódulos, eritema maculopapular).13 Los hallazgos histopatológicos: se caracteriza por la tríada de: a) vasculitis necrotizante sistémica que afecta vasos de pequeño y mediano calibre (sólo se detecta en dos tercios de las muestras de biopsia); b) infiltración tisular de eosinófilos que se pueden localizar en la pared de los vasos sanguíneos o ser extravasculares y c) la presencia de granulomas peri o extravasculares (con o sin eosinófilos).13 Los criterios de clasificación según los descritos en 1990 por el ACR, se necesitan 4 o más criterios para establecer el diagnostico de GEPA, confiere una sensibilidad y especificidad diagnósticas del 85% y 99,7% respectivamente. 13 Ver tabla II Tabla II. Criterios de clasificación para la Granulomatosis Eosinofílica con Poliangeítis ACR1990 13 a) Asma b) Eosinofilia >10% c) Neuropatía, mononeuropatía o polineuropatía d) Infiltrados pulmonares migratorios e) Anomalías en senos paranasales f) Infiltración extravascular eosinofílica en biopsia. 16 El pronóstico es bueno tiene una supervivencia es del 93.7% al año y del 60%- 97% a los 5 años, según diferentes series. Las recidivas se dan en el 23%-40% de los casos, generalmente en el primer o segundo año de la enfermedad.13 Índices de actividad de la enfermedad Es fundamental cuantificar la actividad de la enfermedad, el grado de daño acumulado y la respuesta clínica al tratamiento, ya que influyen en el pronóstico y la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, es complejo determinar la actividad de la enfermedad debido a la heterogeneidad clínica y a su naturaleza multisistémica. No existen marcadores únicos clínicos, serológicos o radiológicos. Hay diversos instrumentos que nos ayudan a cuantificar la morbilidad, actividad, daño crónico irreversible de la enfermedad o el estado funcional del paciente.14 Se ha desarrollado el índice VAI (Vasculitis Activity Index), el índice DEI (Disease Extent Index) de extensión de la enfermedad, y el VDI (Vasculitis Damage Index) para determinar el daño orgánico atribuido a la vasculitis.14 El que utilizaremos en esta investigación es el índice BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) ya que es el más habitualmente utilizado y el recomendado por EULAR. La primera versión fue diseñada y validada en 1994. La tercera y más reciente versión fue validada y publicada en 2009. Este instrumento fue diseñado para valorar la actividad de la enfermedad en todos los tipos de vasculitis sistémicas. El BVAS comprende 56 signos o síntomas agrupados por sistemas orgánicos (manifestaciones generales, cutáneas, mucosas/ojos, oído-nariz-garganta, tórax, cardiovascular, abdominal, renal y neurológica), Los hallazgos sólo son registrados si su presencia se puede atribuir directamente a actividad de la enfermedad y si han estado presentes durante un máximo de 4 semanas antes de la valoración.14 Sin embargo, debido a que las VAA presentan algunas características clínicas únicas, en 2001 se validó una versión del BVAS enfocada a valorar únicamente la actividad en granulomatosis de Wegener llamada Puntaje de actividad en vasculitis de Birmingham para granulomatosis de Wegener (abreviado en inglés como BVAS/WG). Fueron omitidas las características infrecuentes en GPA, como pérdida de pulsos periféricos, y se agregaron manifestaciones específicas de esta enfermedad, como lesiones endobronquiales. Se asigna 1 punto por ítems de importancia menor y 3 puntos por ítems de importancia mayor. Se puede usar para valorar pacientes tanto con GPA como con PAM. Un puntaje de 0 equivale a enfermedad en remisión, y el puntaje máximo que se puede obtener es de 68. Se ha validado su utilidad en diversos ensayos clínicos aleatorizados.14 17 Tratamiento de vasculitis El tratamiento se divide en dos fases: inducción de la remisión y remisión-mantenimiento de la remisión. La fase de inducción de la remisión, comprende un período de 3 a 6 meses, donde se intenta controlar precoz y rápidamente la actividad de la enfermedad y la segunda o fase de mantenimiento de la remisión, más prolongada en el tiempo (de aproximadamente 18 meses de duración), tiene como objetivo prevenir las recaídas mediante el uso de inmunosupresores con menor toxicidad en relación a los utilizados en la inducción, dada la mayor duración de esta etapa. En las últimas recomendaciones de la liga Europa contra el reumatismo 2015, la asociación Renal Europea y el estudio de vasculitis europeo (EULAR/ERA-EDTA) indican que para elegir el tipo tratamiento se debe tomar en cuenta la afección a órganos vitales que amenacen con la vida o no, así como la calidad de vida de los pacientes.15 El mayor riesgo para los pacientes con VAA es en el primer año de diagnóstico y más comúnmente se ha relacionado a eventos adversos asociados con el tratamiento en lugar de la vasculitis activa. Presentándose las infecciones en un 62% siendo estas las de mayor morbilidad y mortalidad. En general aproximadamente el 30% de los pacientes sufrirá una infección grave que requerirá ingreso hospitalario por infecciones respiratorias, por lo que se deberá tomar en cuenta tratamiento antibiótico profiláctico, como también inmunizaciones. 15 Inducción a la Remisión a) Afección de órgano Ciclofosfamida Es un agente alquilante , que se metaboliza por el citocromo P450 a acroleína y mostaza fosforamida, teniendo como acción la alquilación del ADN por metabolitos activos impidiendo la duplicación del mismo y provocando la muerte de la célula .Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad >75%), se metaboliza en el hígado, se une a proteínas (15% y sus metabolitos hasta en un 60%), atraviesa la placenta y la barrera hematoencefálica, inicia su acción en 7-21 días y tiene una vida media de entre 3 y 12 horas, excretándose fundamentalmente por el riñón como metabolitos (85- 90%) y un 10-15% con las heces de forma inalterada. 15 18 Al momento de utilizar ciclofosfamida intravenosa debe considerarse el uso de la 2- mercaptoetanosulfonato sódico intravenoso (MESNA) para paciente junto con una hidratación adecuada ya que el MESNA se une a la acroleína, un metabolito tóxico de ciclofosfamida, haciéndolo no tóxico. La dosis acumulada de ciclofosfamida, con un umbral de 36 g, aumenta el riesgo de malignidad. Sus principales efectos adversos son toxicidad gonadal, hematológica, vesical (cistitis hemorrágica y cáncer de vejiga), neoplasias siendo las principales linfoma y leucemia. 15 Es un medicamento marcadamente eficaz que fue introducido en los años 70 por Wolfe y Fauci los cuales dedujeron la transformación de estas enfermedades , antes uniformemente letales , en procesos crónicos recidivantes, , mejorando la supervivencia a 5 años del 80%. En los últimos treinta años el tratamiento de las vasculitis ha sido en base al uso de ciclofosfamida (CFM) y glucocorticoides (GC).16 El tratamiento clásico consiste en la administración de ciclofosfamida por vía oral (CFMo) en dosis de 2 mg /kg (pudiendo usarse de 3 a 5 mg/kg los primeros días en casos severos), estas dosis se mantienen un año una vez logrado la remisión posteriormente se inicia reducción progresiva de dosis hasta retíralo en unos 6 meses. El inicio de la respuesta se produce a as 2-4 semanas y la remisión en 2-3 meses, aunque puede demorarse hasta 6 meses. Si la respuesta es insatisfactoria, la dosis de CFM se puede incrementar de 25 en 25 mg hasta su máximo de 200 mg, siendo el efecto limitante la leucopenia (un evento que se debe evitar). La CFM se acompaña con glucocorticoides (GC) prednisona 1 mg/kg o su equivalente, que se mantiene durante un mes (periodo de ventana de la CFM), procediendo a la reducción progresivade dosis en aproximadamente 6-12 meses, aplicando la conversión a días alternos, se ha descrito que con esta terapia se logra la remisión en más del 80% de los casos.16 Sin embargo a lo largo del tiempo se ha visto que los pacientes tratados con la terapia clásica de CFMo duplican el riesgo de neoplasia que es la complicación tardía más temible de esta terapia, teniendo un RR de carcinoma de vejiga (entre 9 y 45) y de linfoma (11) con relación evidente de dosis –respuesta. Por lo que dosis de CFM inferiores a 35 gramos parecen seguras. En los últimos años se ha buscado la optimización de la dosis de CFM con el objetivo de conseguir una inducción de remisión acumulando menos cantidad de citotóxico. Por lo que surge el estudio CYCLOPS que compara el uso de pulsos de ciclofosfamida (CFMP) frente a ciclofosfamida oral (CFMo) como tratamiento de inducción en vasculitis sistémica con afectación de un órgano vital, en donde no observan diferencias en tiempo medio en remisión ni tampoco en los efectos adversos, aunque con menos tendencia a la mortalidad en el grupo de pacientes tratados con CFMp. 16 19 En cuanto por la pauta por seguir, existen 2 protocolos. El protocolo más utilizado por el grupo multicéntrico Francés emplea CFM ajustada a la superficie corporal a razón de 0.6 g/m2, con administración inicial de 3 pulsos quincenales y posteriormente mensuales, el régimen propuesto en las directrices de la sociedad Británica de Reumatología sugiere ajustar la dosis al peso corporal, a razón de 15 mg/kg, pasando a administrar pulsos cada tres semanas tras las 3 dosis quincenales. 16 Como podemos ver en la (Figura II 16) Figura II 16 b) Afección de órgano con compromiso vital Además de las medidas mencionadas anteriormente que incluyen el uso de altas dosis de glucocorticoides (GC) en pulsos, hay dos recursos terapéuticos que pueden contribuir a conseguir un control más rápido y completo de la enfermedad en situaciones de particular gravedad: recambio plasmático (PLEX) y la infusión de dosis elevadas de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV). 16 Recambio Plasmático: Es un procedimiento terapéutico a través del cual se extrae el componente plasmático de la sangre. Existen dos procedimientos que en los que se extrae plasma del paciente. Uno es el "recambio plasmático", en el que se extrae el volumen plasmático total y, para evitar la inducción 20 de un estado de hipovolemia, el volumen extraído es repuesto con un fluido de sustitución. En el procedimiento que recibe el nombre de "plasmaféresis" se extrae menos del 15% del volumen plasmático y no se requiere infundir un fluido de reposición. Aunque son procedimientos diferentes, en la práctica clínica se le llama plasmaféresis a ambos. El procedimiento usado en las VAA es el recambio plasmático (PLEX).16 El objetivo del PLEX es retirar del torrente circulatorio los ANCA y las citoquinas proinflamatorias, como TNFα, IL-6, capaces de cebar al neutrófilo haciéndolos susceptibles a la activación por los ANCA, sino también a proteínas del complemento y proteasas lesivas para el endotelio vascular. Pusey et al sugirieron, en pequeño estudio controlado, que la PF resultaba eficaz sólo en situación de diálisis. Estos resultados han sido confirmados recientemente por un estudio multicéntrico controlado, llevado a cabo por el EUVAS: el estudio MEPEX. En este estudio se comparó el uso de pulsos de metilprednisolona (pMP) con PF, practicada precozmente (en las dos semanas tras el inicio de la diálisis). En el análisis realizado al año de seguimiento, la PF resultó superior a los pMP en cuanto a la supervivencia libre de diálisis, si bien no se detectaron diferencias en mortalidad. Tampoco había diferencias en efectos adversos. Quizá el limitado tiempo de seguimiento explique en parte estos resultados. En cualquier caso, el objetivo primario del estudio era la independencia de la diálisis a los 3 meses .16 El EULAR recomienda su uso en pacientes con nivel de creatinina sérica de > 500 mmol / L (5,7 mg / dL) debido a glomerulonefritis rápidamente progresiva en el contexto de nuevas o enfermedad recidivante.17 También se puede considerar para el tratamiento de hemorragia alveolar difusa severa. Se ha visto que hay un beneficio potencial para PLEX en pacientes con VAA anti-membrana basal glomerular (GBM) positivos, particularmente aquellos en quienes hay tinción lineal de IgG en la membrana glomerular. 17 Inmunoglobulinas: Son proteínas plasmáticas (anticuerpos) producidas por los linfocitos B, las cuales son esenciales para las defensas contra procesos infecciosos. Con fines terapéuticos es un producto derivado del plasma humano procedente de donantes sanos que contienen IgG policlonal (95%) altamente purificada con un amplio espectro de Ig específicas, con trazas de IgA e IgM, antígenos de histocompatibilidad solubles tipo CD4+.18 Se han descritos varios mecanismos de acción que actuando de manera sinérgica: inhibición de los receptores Fc de macrófagos esplénicos, inactivación de la cascada de complemento (impidiendo la formación del complejo de ataque a la membrana), modulación de la activación y 21 diferenciación de Linfocitos T (LT), Linfocitos B (LB) y células dendríticas, neutralización de anticuerpos patógenos y citoquinas inflamatorias e interacción en la red idiotipo- anti-idiotipo.19 La dosis dependerá que deseemos tratar, en las inmunodeficiencias, las IGIV se administran habitualmente a dosis sustitutivas, de 200-400 mg/kg de peso cada 2-4 semanas. En los procesos de base inmunológica, en los que se pretende obtener un efecto inmunomodulador, se administran a dosis habitualmente a 1-2 g/kg de peso con frecuencia mensual.18 Rituximab El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico murino, humanizado (molécula artificial cuyas porciones constantes de las cadenas pesadas y livianas provienen de una Ig humana, no así sus porciones variables), que se une de forma específica a la molécula CD20 humana localizada en la superficie de los linfocitos B (LB). El CD20 es un receptor estable de la superficie celular que se expresa en los LB inmaduros, maduros y de memoria, pero no en las células plasmáticas. El principal mecanismo de acción atribuido a RTX es la eliminación de los LB-CD20+ fundamentalmente por la citotoxicidad dependiente de anticuerpos, contribuyendo también a lisis dependiente del complemento y apoptosis. El recuento de LB ha sido considerado una llave fundamental para la inmunosupresión específica en el contexto de las vasculitis ya que su activación se ha asociado tanto a la actividad como a la gravedad de la enfermedad, siendo también un objetivo terapéutico de la CFM.2 En 2010, Stone y col. publicaron los resultados de un estudio controlado, doble ciego, multicéntrico, denominado RAVE, a fin de comparar la eficacia del RTX vs. CFMo en la inducción de la remisión en pacientes con VAA de diagnóstico reciente o en recaída, evaluando también la posibilidad de discontinuar los GC al sexto mes. Se incluyeron 197 pacientes con diagnóstico de GPA y MPA (debut 49% y recaídas 51%), con BVAS/WG > 3, sin compromiso respiratorio ni renal grave (Cr ≤4 mg/dl). Fueron aleatorizados para recibir RTX más placebo (n 99) o CFM vo más placebo (n 98). Alcanzada la remisión en los primeros 3 a 6 meses, aquellos con CFM continuaron con AZA mientras que los tratados con RTX no recibieron inmunosupresor de mantenimiento (solo placebo) durante 18 meses de tratamiento total. Todos recibieron GC intravenoso y luego vía oral con descenso progresivo, discontinuándose al sexto mes. Alcanzaron la remisión completa (RC: BVAS/WG=0 sin GC) el 64.3% con RTX vs. 53% con CFM. La diferencia absoluta en el porcentaje de remisión entre ambos grupos fue 9.5% (IC95% -4.30 a 23.40), demostrando así que el RTX no fue inferior a la CFM, dado que el límite inferior(-4.30) fue mayor que el valor predeterminado de no-inferioridad.2 22 En el transcurso del tiempo se han generado preguntas si el rituximab pudiese reemplazar a la ciclofosfamida en la terapia de inducción a la remisión en la VAA generalizadas graves por lo que, en el año 2010, Jones y col, publicaron los resultados de un estudio fase II, abierto, con dos grupos paralelos, aleatorizado, multicéntrico (centros de Europa y Australia), denominado RITUXVAS. Compararon la eficacia y seguridad del RTX vs. CFM en pacientes con diagnóstico reciente de VAA generalizada, con grave compromiso renal (FG 18 ml/min ± 5, GN necrotizante o hematuria glomerular). Los objetivos primarios de eficacia fueron la tasa de remisión (BVAS=0 sostenido por 6 meses) y los efectos adversos definidos según la gravedad, durante 12 meses. Los objetivos secundarios de eficacia fueron el tiempo a la remisión, cambios de BVAS en el primer trimestre y en la función renal, dosis de GC, calidad de vida y muerte. Los autores concluyeron que el RTX no fue superior al tratamiento convencional con CFM endovenoso para la inducción de la remisión de las VAA sistémicas graves, con tasas de remisión sostenida elevadas en ambas intervenciones y sin reducción significativa en el número de EA graves tempranos.2 Existen otros estudios no controlados que han reportado que el RTX también es eficaz durante la fase de mantenimiento terapéutico, como vemos en el estudio MAINRITSAN que es el primer y único estudio aleatorizado que comparó RTX y AZA como tratamiento de mantenimiento en pacientes con GPA (n = 87), PAM (n = 23) o vasculitis limitada al riñón (n = 5). El estudio (controlado, abierto y multicéntrico) incluyó a 115 pacientes (80% con nuevo diagnóstico, 20% con enfermedad recurrente) en remisión completa, después de terapia de inducción con GC y CFM. El protocolo de mantenimiento se basó en la administración de prednisona (aproximadamente 5 mg/día durante al menos 18 meses) en combinación con AZA (n = 58, 2 mg/kg/día durante un año, 1,5 mg/kg/día por 6 meses y 1,0 mg/kg/día durante los últimos 4 meses) o RTX (n = 57, 500 mg inicialmente en los días 0 y 14 y después cada 6 meses, totalizando 5 aplicaciones). El porcentaje de pacientes con recaídas graves (reaparición o empeoramiento de la vasculitis con manifestaciones que ponían en riesgo la vida o que afectaban un órgano esencial, como el cerebro o el corazón) al mes 28 de seguimiento (desenlace primario) fue del 5% (n = 3) en pacientes tratados con RTX y del 29% (n = 17) en los tratados con AZA, demostrándose una clara superioridad del anticuerpo monoclonal (p = 0,002). Entre los pacientes que recayeron con AZA, lo hicieron durante el primer año, 2 entre los meses 12-22 y 7 después la suspensión total del medicamento (meses 24-28). En el caso de RTX, los pacientes recayeron al mes 8, 22 y 24. En cuanto a recaídas menores, la frecuencia de sucesos adversos o la incidencia de infecciones, no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. MAINRITSAN demostró que la combinación de dosis bajas de GC y RTX a intervalos fijos (cada 6 meses, duración promedio del efecto terapéutico33) puede considerarse una alternativa válida, 23 eficaz y segura para mantener la remisión de pacientes con VAA, principalmente enfermos con GPA de nuevo diagnóstico. 3 La dosis y la forma de administración del RTX ha sido variable, debido al estudio y protocolo de mantenimiento que se utilice, se han empleado : 1) a intervalos fijos, estrategia denominada de prevención; 2) dependiendo de marcadores serológicos, como la elevación del nivel de ANCA o la reconstitución de linfocitos B, o bien 3) solo al momento de las recaídas. Rituximab a intervalos fijos (preventivo) Esta estrategia se ha convertido en la más utilizada durante los últimos años, reportándose porcentajes de remisión sostenida (seguimiento 36-48 meses) del 74-100% (en comparación con el 19- 56% en pacientes no tratados con RTX de manera regular). Aunque las dosis e intervalos son variables, la administración de 1 g cada 4-6 meses durante 2 años es la que se ha utilizado con mayor frecuencia. En algunos protocolos el RTX se continuó por más de 24 meses, por lo que estos pacientes podían haber recibido ≥ 10 ciclos del medicamento. A diferencia del ensayo clínico aleatorizado MAINRITSAN, en la gran mayoría de los estudios observacionales la población de estudio predominante fue de pacientes con GPA recurrente o refractaria (edad promedio de 40,5-52 años), con un número menor de pacientes con nuevo diagnóstico. Con esta forma de administración, el tiempo promedio entre las recaídas y la primera y última dosis del anticuerpo monoclonal es de 11-29 y 9-15 meses, respectivamente. En cuanto a la toxicidad farmacológica, aunque la dosis acumulada del medicamento es mayor en estos pacientes, la frecuencia de efectos adversos (incluyendo infecciones), es semejante a la reportada en estudios donde el RTX se administraba solo durante las recaídas. Sin embargo, debe remarcarse que una limitación de la administración preventiva de mantenimiento con RTX es que se corre el riesgo de sobre tratar a aquellos pacientes (aproximadamente el 40%) que experimentarían remisión prolongada tras un único ciclo de inducción con RTX. Otro dato importante derivado de estos estudios es que el uso preventivo de RTX permitió, en la mayoría de los pacientes reportados, la reducción de la dosis de PDN (inicialmente de 20-30 mg/qd a < 5 mg/qd). Además, el 70-95% de los enfermos tratados fueron capaces de suspender totalmente otra terapia inmunosupresora (micofenolato de mofetilo, AZA o MTX) y el 21-48% el tratamiento con GC.3 Rituximab con base en niveles de biomarcadores, en un estudio retrospectivo de pacientes con GPA (n = 53) con enfermedad refractaria (actividad granulomatosa 40%, vasculítica 60%) comparó la administración de RTX solo en caso de nuevas recaídas (36%) contra un protocolo individualizado (64%) con infusión del medicamento con base en el aumento de PR3-ANCA o linfocitos B en mediciones seriadas. Al final del período de seguimiento (mediana 4,4 años, rango intercuartil 2,7-6,2), no hubo ningún episodio de reactivación entre los pacientes tratados con base en el cambio del título de ANCA o repoblación de linfocitos B (promedio de 4 ciclos recibidos 24 de RTX) en contraste con 32 recaídas (índice de recaídas 13,8/100 años paciente) en el grupo de pacientes que no recibieron el medicamento de manera regular.3 Rituximab en recaídas, en el ensayo clínico RAVE en el cual dieron seguimiento a los pacientes con un único ciclo de RTX demostrando que si bien esta terapia tiene resultados semejantes a los obtenidos con la combinación de CFM/AZA, no es suficiente para mantener una remisión prolongada, pues aproximadamente el 60% de los enfermos recaerán durante el seguimiento (18 meses).Ante esta evidencia, en algunos centros se adoptó como medida terapéutica el retratamiento con RTX solo en casos de recaídas, observándose que el medicamento (a dosis de linfoma o de artritis reumatoide [AR]) suele ser igual de efectivo (y seguro) que la terapia anti- CD20 inicial. En la fase abierta del RAVE 26 pacientes (92% GPA) recibieron RTX ante recaídas graves entre los meses 6 a 18 de iniciado el estudio, lográndose la remisión en aproximadamente el 90% de los casos (el 50% también logró suspender el uso concomitante de GC). Estos estudios también han demostrado que el RTX es más efectivo que la CFM en mantener la remisión en pacientes con enfermedad recurrente previa. Aunque parece ser que el tratamiento de las recaídas con RTX es efectivo, esta modalidad de administración tiene la desventaja de exponer a los pacientes al daño derivado de la enfermedad y posiblemente a mayores dosis acumuladas de PDN (fármaco que suele incrementarse como medida inicial). Además, ya que el RTX suele administrarsea dosis plenas de inducción, esto podría conllevar un coste económico adicional cuando se compara con dosis menores únicas administradas 1 o 2 veces al año, como se hace en los protocolos de prevención.3 En base a la seguridad del RTX, la experiencia que se tiene debido al tratamiento de las neoplasias hematológicas y de la AR que se ha observado un un buen margen de seguridad. En el caso de las VAA, esto parece ser semejante, aunque la seguridad a largo plazo con administraciones repetidas de RTX aún no ha sido demostrada pues la mayoría de los estudios tienen un tiempo de seguimiento relativamente corto.3 Entre los efectos adversos más frecuentes las reacciones alérgicas leves son el efecto adverso más frecuentemente observado (10-50% de los enfermos). Estas ocurren usualmente durante las 24 h posteriores a su aplicación, manifestándose con fiebre, escalofrío, hiper o hipotensión, fatiga, cefalea, eritema, urticaria, náusea o vómito. 3 Entre las complicaciones de mayor importancia son las infecciones Son la complicación de mayor importancia, reportándose episodios leves o graves en el 7-50% de los enfermos (incidencia de 2,6-15,5/100 años paciente, similar a la CFM). Las infecciones respiratorias (principalmente de origen viral) y de las vías urinarias son las más frecuentes, seguidas por infecciones mucocutáneas (herpes simple, zóster o candidiasis. Las infecciones por microorganismos 25 oportunistas son raras, siendo el medicamento seguro en pacientes con historia de tuberculosis. Los factores de riesgo reportados para el desarrollo de infecciones graves en estos pacientes son: altas dosis acumuladas de CFM y combinación de RTX con otros citotóxicos. Otras de las complicaciones que se menciona es neutropenia e hipogammaglobulinemia 26-41%, recordando que este es autolimitado y transitorio en la mayoría de los enfermos, el descenso más notorio en el nivel de inmunoglobulinas se observó en los primeros ciclos del tratamiento (60% del total de los episodios con dosis totales ≤ 2 g y 70% con dosis ≤ 6 g).3 Mantenimiento de la Remisión Se basa en una combinación de drogas inmunosupresoras (azatioprina, metotrexato, leflunomida y micofenolato) y glucocorticoides a dosis bajas; se recomienda iniciar una vez que exista remisión clínica (generalmente entre 3 y 6 meses después de iniciado el tratamiento de inducción) de acuerdo a las escalas de actividad validadas para vasculitis (Birmingham Vasculitis Activity Score) y a los niveles de ANCA circulantes, ya que la persistencia de títulos elevados puede significar retraso en el inicio de la terapia de mantenimiento o recaída.20 El inicio de esta terapia también es para evitar los efectos adversos del uso prolongado de ciclofosfamida, prefiriendo otras drogas para la mantención de remisión.9 Glucocorticoides: Son hormonas de la familia de los corticosteroides que participan en la regulación del metabolismo de carbohidratos favoreciendo la gluconeogénesis y la glucogenólisis; poseen además actividad inmunosupresora. Su acción reguladora se extiende también al metabolismo intermedio de grasas y proteínas. Tienen la capacidad de reducir dramáticamente las manifestaciones de la inflamación debido a sus efectos considerables sobre la concentración, distribución y función de los leucocitos periféricos. Después de una sola dosis de un glucocorticoide de acción corta, la concentración de neutrófilos aumenta, mientras que los linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos en la circulación disminuyen. La capacidad de estas células para responder a los antígenos y los mitógenos disminuye. Los cambios son máximos a las 6 horas y desaparecen en 24 horas.21 Su empleo en el tratamiento de las VAA a dosis bajas para prevenir recaídas o para reducir el riesgo de toxicidad relacionada al tratamiento es controversial. Se observo en un metaanálisis que comparó la proporción de pacientes con recaída de VAA (PAG, PAM y/o vasculitis renal limitada). Definiendo recaída en base a evaluaciones clínicas y de laboratorio, así como en la https://es.wikipedia.org/wiki/Corticosteroides https://es.wikipedia.org/wiki/Gluconeog%C3%A9nesis https://es.wikipedia.org/wiki/Glucogen%C3%B3lisis https://es.wikipedia.org/wiki/Grasa https://es.wikipedia.org/wiki/Inflamaci%C3%B3n https://es.wikipedia.org/wiki/Leucocito https://es.wikipedia.org/wiki/Neutr%C3%B3filo https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito https://es.wikipedia.org/wiki/Monocito https://es.wikipedia.org/wiki/Eosin%C3%B3filo https://es.wikipedia.org/wiki/Bas%C3%B3filo https://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula https://es.wikipedia.org/wiki/Ant%C3%ADgeno https://es.wikipedia.org/wiki/Mit%C3%B3geno 26 actividad de la enfermedad; los GC evaluados fueron prednisona y prednisolona. En un total de 983 pacientes dividiéndolos en dos grupos, a uno se le llamó «GC dosis cero», en el que el objetivo de los autores fue retirar los GC (695), con un tiempo esperado para retirar los GC de 6 a 27 meses; al otro grupo se le llamó «GC dosis no-cero», en el que el objetivo de los autores fue no retirar GC (288) durante el tiempo de estudio, con un tiempo de seguimiento de 12 a 22 meses. Observando mayor recaída en el grupo GC dosis cero. El estudio sugiere que el retiro temprano de GC está asociado con más recaídas e implica que las dosis bajas de GC por más de 12 meses después de la remisión puede modificar significativamente la actividad de la enfermedad, a pesar de los efectos indeseables conocidos, como son el riesgo incrementado de fracturas, de enfermedades cardiovasculares y de sobrepeso. Sin embargo, se requieren estudios aleatorizados controlados por un período mayor de seguimiento y debido a que en el grupo GC dosis no-cero el número de pacientes fue menor, también es necesario un grupo más grande de pacientes para poder dar una conclusión.20 Azatioprina: La azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP), activo por vía oral y parenteral, con propiedades inmunosupresoras. Químicamente, es un análogo de las purinas endógenas adenina, guanina e hipoxantina. Es rápidamente metabolizada in vivo a 6-MP y una porción a metilnitroimidazol. La 6-MP atraviesa rápidamente las membranas celulares y se convierte intracelularmente en numerosos tioanálogos de las purinas, incluyendo su principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. Se han descrito diversos mecanismo de acción entre ellos la producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas,inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos ( previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune), daño al ADN a través de la incorporación de tio-análogos purínicos. inducción de apoptosis en células anormalmente activas. 21 Estudios no controlados han sugerido que a pesar de uso de AZA no puede inducir la remisión de WG con daño a órgano vital en una manera efectiva sin embargo si podría mantener la remisión inducida por CYC en pacientes en quienes se suspendió CYC debido a efectos adversos. En el estudio CYCAZAREM compararon el uso diario de AZA con el uso de CYC en el mantenimiento de la remisión, inicialmente todos los pacientes fueron tratados con CYC y prednisolona, provocando la remisión de 144 pacientes (93%), en la remisión los pacientes se asignaron al azar para cambiar a AZA (2mg/kg/día) o continuar CYC oral ( 1.5mg/kg/día) junto con prednisolona 10 mg día. A los 12 meses ambos grupos fueron tratados con AZA y esteroides, 27 a los 18 meses la supervivencia, la frecuencia de recaídas, la actividad de la enfermedad y la función renal fueron similares en ambos grupos. Por esta razón, se ha justificado el cambio a AZA una vez que el enfermo ha entrado en remisión. Demostrando así que no se requiere el seguimiento de CYC para lograr el mantenimiento de la remisión.22 Se considera a laAZA como el tratamiento de mantenimiento mejor validado hasta el momento. Metotrexato : Es un análogo estructural del ácido fólico, con sustituciones en la estructura del grupo pteridino y del ácido para-amino benzoico, la estructura del ácido fólico (ácido psteroilglutámico) está constituido por tres elementos: un grupo pteridino multianillo , unido al ácido para-aminobenzoico, que se conecta a un residuo terminal de ácido glutámico. Por lo que el metotrexato (MTX) actúa como un antimetabolito, uniéndose y desactivando la enzima dihidrofolatoreductasa esta inhibición determinara la síntesis de timidilato, ácido inosínico y otros metabolitos de las purina. Inhiben también otras enzimas dependientes de folato como la 5-aminoimidazol-4carboxamida ribonucleótido transformilasa (AICAR) el cual estimula la liberación de adenosina. 21 La dosis de inicio es habitualmente, de 5 a 10 mg administrados en una dosis única semanal en ocasiones para mejorar la tolerabilidad, las dosis pueden dividirse en dos partes que se administran con una diferencia de 12 horas. Los efectos secundarios son comunes del 10-37% de los pacientes interrumpen el tratamiento debido a toxicidad. La toxicidad gastrointestinal es frecuente es aunque generalmente leve, asociado con diarrea, náuseas y vómitos; el 30% de los pacientes pueden desarrollar pruebas de función hepática anormales, aunque esto puede ser transitorio, otros de sus efectos son depresión de la medula ósea. 21 Las guías EULAR recomiendan el uso de MTX para la inducción a la remisión en VAA que no amenacen órganos vitales, conjuntamente con glucocorticoides (nivel de evidencia 1B, recomendación B). Hacen ver que no debe utilizarse para la inducción a la remisión en: enfermedad retroorbital, afección meníngea, compromiso cardiaco, afección mesentérica, mononeuritis múltiple de inicio agudo, hemorragia pulmonar. 17 Las dosis recomendadas de MTX (20-25 mg/semana, oral o parenteral) este puede ser utilizado como alternativa a la ciclofosfamida en pacientes con enfermedad menos grave como por ejemplo: pacientes con función renal normal, enfermedad nasal y paranasal sin afección ósea (erosión) o colapso del cartílago, disfunción olfativa o sordera, miositis (musculo esquelético 28 solamente) ,nódulos pulmonares no cavitantes/infiltrados sin hemoptisis y cuando la ciclofosfamida o el Rituximab no están disponibles o estén contraindicado.17 Micofenolato de Mofetilo : Es un profármaco, es el 2-morfolinoéster inactivo del ácido micofenólico que se hidroliza a ácido micofenólico activo, con efectos inmunosupresores. El ácido micofenólico tiene como acción inhibir de forma reversible la monofosfato de inosina deshidrogenosa (IMPDH) esta es una enzima crucial para la síntesis de novo de las purinas, también disminuye la síntesis del ADN. Tiene un absorción rápida y completa, se une altamente a proteínas (98%), alcanza sus concentraciones máximas 1 a 2 horas después de ingerirlo.21 Sus efectos adversos más frecuentes son a nivel gastrointestinal (diarrea), náuseas, dolor abdominal, vómitos, y en menos frecuencia afección hematológica. La dosis recomendada es de 1-3gr/dia.21 El uso de micofenolato de mofetilo (MMF) como mantenimiento de la remisión fue evaluado en un estudio aleatorizado, controlado, en el que 115 pacientes con VAA, posterior a la remisión, fueron tratados de forma aleatoria con MMF (2g/día) versus AZA (2mg/kg/día). Los resultados no han sido publicados, pero de forma preliminar se observó una mayor incidencia acumulada de recaídas en el grupo de pacientes que recibieron MMF (HR 1,7; p=0,02). Las guías EULAR recomiendan su uso para la inducción a la remisión en VAA que no amenacen órganos vitales, conjuntamente con glucocorticoides (nivel de evidencia 1B, recomendación C). Igual como en el MTX no se debe de utilizar en: enfermedad retroorbital, afección meníngea, compromiso cardiaco, afección mesentérica, mononeuritis múltiple de inicio agudo, hemorragia pulmonar. 17 Leflunomida: La leflunomida es un inhibidor de la síntesis de pirimidina que inhibe la enzima dihidroorotato deshidrogenasa humana bloqueando la formación de ácido desoxiribonucleico (ADN) al impedir la síntesis de novo de la pirimidina y ejerce una actividad antiproliferativa. La leflunomida se metaboliza a un metabolito activo A77 1726 (M1), que es responsable de prácticamente la totalidad de su actividad in vivo. Esta transformación tiene lugar mediante un metabolismo hepático de primer paso. Ocasionalmente se detectan niveles plasmáticos de leflunomida en niveles muy bajos.21 http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/l051.htm#enzima http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/l051.htm#enzima 29 La leflunomida se ha utilizado como otra opción de tratamiento en terapia de mantenimiento de acuerdo a las dosis aceptadas para el tratamiento de la AR, 100mg por día durante 3 días, seguido de 20mg diarios del 4 día a la semana 4. Al compararla con otros fármacos inmunosupresores, el perfil de seguridad parece ser más favorable en cuanto a efectos indeseables, sin embargo, cuando se comparó con MTX, el grupo de pacientes con leflunomida, 20mg/día tuvo mayores efectos adversos, entre los que destacan neuropatía periférica, leucopenia e hipertensión arterial que no se asoció a daño renal. 20 Trimetoprim con sulfametoxazol Es bactericida actuando al inhibir enzimas secuenciales que intervienen en la síntesis del ácido fólico bacteriano. El sulfametoxazol es estructuralmente parecido al ácido p-aminobutírico (PABA) inhibiendo de forma competitiva la formación del ácido fólico a partir del PABA. Por su parte, el trimetroprim se une a la enzima dihidrofolato reductasa, lo que impide la formación del ácido tetrahidrofólico a partir del dihidrofolato. El ácido tetrahidrofólico (THF) es la forma activa del ácido fólico sin el cual la bacteria no puede sintetizar timidina, lo que conduce a una interferencia en la síntesis de los ácidos nucleicos y de las proteínas. Al actuar mediante estos dos mecanismos diferentes, la combinación trimetoprim-sulfametoxazol es sinérgica frente a un gran número de bacterias. En las formas localizadas en las vías aéreas superiores de la PAG, es bien conocido que la colonización de la mucosa nasal con Staphy-lococcus aureus puede aumentar el riesgo de recaídas, por ello, se recomienda el trimpetoprim/sulfametoxazol (TMP/SMX) para prevenirlas recaídas. También se ha empleado el TMP/SMX para profilaxis contra Pneumocystis jiroveci. Los datos de los estudios de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) han mostrado una incidencia de infección del 6% por P. jiroveci en pacientes con PAG y una mortalidad aproximada del 50%, de ahí que se sugiera la profilaxis de rutina con TMP/SMX (160/800 mg) tres veces por semana a todos los pacientes con vasculitis. En aquellos pacientes en quienes esté contraindicado el TMP/SMX, se justificaría el uso de pentamidina inhalada, pero aún no se establece consenso debido a su costo/beneficio. 30 II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Las vasculitis asociadas a ANCA son enfermedades autoinmunes crónicas que se caracterizan por inflamación y destrucción de vasos de pequeño tamaño. Su pronóstico dependerá en gran parte sobre el diagnóstico temprano, tiempo de evolución y del uso temprano de terapia inmunosupresora efectiva, mejorando así la supervivencia en un 80% a los 5 años, pero se ha visto que el retrasó de todo esto tendrá un desenlace fatal. El tratamiento de las vasculitis sistémicas ha experimentado cambios sustanciales en los últimos años. La ciclofosfamida sigue teniendo un papel crucial en la inducción de remisión en formas severas, reduciendo considerablemente la mortalidad. Sin embargo, su empleo conlleva una importante toxicidad a largo plazo por lo que se ha desarrollado estrategias paralimitar la exposición del fármaco y minimizar su toxicidad, como son el uso de pulsos endovenosos como alternativa a la vía oral y la estrategia secuencial. Tanto para inducir remisión en casos no severos como para el mantenimiento de remisión se aconseja el empleo de inmunosupresores alternativos, como son el metotrexate, la azatioprina o la leflunomide. En determinadas situaciones con compromiso vital puede recurrirse a opciones como la plasmaféresis o las inmunoglobulinas endovenosas. Las terapias biológicas como el Rituximab también es efectivo para la terapia de inducción, en varios estudios no controlados se ha corroborado su eficacia en el tratamiento de mantenimiento. En Latinoamérica y en México existen pocos datos estadísticos que describan las formas clínicas de la población mestiza, además no se tiene un consenso sobre los esquemas de tratamiento ni se ha documentado cuales de todos ellos resultan más efectivos debido a que cada unidad hospitalaria cuenta con diferentes recursos para afrontar estos retos terapéuticos. Todo esto dificulta aún más el pronóstico de los pacientes. 31 III. JUSTIFICACIÓN La mayoría de publicaciones encontradas en relación al tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCAS provienen de los países europeos o de América del Norte. En Latinoamérica y México son pocos los registros que se tienen. Nuestro estudio aporta información relevante sobre tratamiento de vasculitis asociada a ANCAS; y sobre el tratamiento que hemos empleado en los últimos años a nuestros pacientes. Por lo que consideramos importante la realización de este estudio, para poder conocer la terapia que han recibido nuestras pacientes y poder estandarizar un protocolo de manejo. IV. HIPOTESIS Al ser un estudio descriptivo no requiere V. OBJETIVOS OBJETIVOS GENERALES • E Identificar que vasculitis asociada a ANCA es más frecuente en la población de estudio • Documentar las características clínicas de las vasculitis asociadas a ANCA en pacientes atendidos en el servicio de Reumatología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE • Describir el tratamiento de inducción a la remisión utilizado en pacientes con Vasculitis asociada a ANCA atendidos en el servicio de Reumatología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE. • Conocer el tratamiento de mantenimiento utilizado en paciente con Vasculitis asociadas a ANCA atendidos en el servicio de Reumatología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE. • Reportar las complicaciones y/o causas de mortalidad de las Vasculitis asociada a ANCAS en pacientes atendidos en el servicio de reumatología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE • Medir la actividad de la enfermedad con el método BVAS al inicio de diagnóstico de vasculitis asociadas a ANCA en pacientes atendidos en el servicio de reumatología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE 32 OBJETIVOS ESPECÍFICOS • Describir el BVAS previo y posterior al tratamiento de inducción a la remisión en pacientes con diagnóstico de Vasculitis asociada ANCA del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE. • Describir el BVAS previo y posterior al tratamiento de mantenimiento en pacientes con diagnóstico de Vasculitis asociada ANCA del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE. 4. ASPECTOS METODOLÓGICOS I. TIPO DE ESTUDIO Estudio retrospectivo, observacional, descriptivo II. POBLACIÓN DE ESTUDIO Todos los pacientes adultos con diagnostico confirmado de vasculitis asociada a ANCA del servicio de Reumatología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE durante el periodo comprendido de estudio. III. UNIVERSO DE TRABAJO Todos los pacientes con enfermedad Reumatológica atendidos en el servicio de Reumatología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE durante el periodo comprendido de estudio IV. TIEMPO DE EJECUCIÓN 1 año V. CRITERIOS DE INCLUSIÓN VI. Pacientes con diagnostico confirmado de vasculitis asociando a ANCA VII. Pacientes mayores de 18 años VIII. Pacientes atendidos en Reumatología del Centro Médico Nacional 20 Noviembre entre enero 2000 a diciembre 2018. 33 IX. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN X. Pacientes con diagnóstico de vasculitis asociadas a ANCAS menores de 18 años XI. Pacientes que pierdan seguimiento durante el periodo de estudio XII. Paciente que no tengan diagnostico confirmado de vasculitis asociada a ANCAS. XIII. CRITERIOS DE ELIMINACION XIV. Que no se encuentre el expediente clínico. XV. Paciente con diagnostico no confirmado XVI. Paciente con expediente incompleto XVII. DISEÑO DE LA MUESTRA Por parte de los investigadores se decide incluir la totalidad de pacientes con diagnóstico de vasculitis asociadas a ANCA atendidos en el servicio de Reumatología del centro Médico Nacional 20 de Noviembre , debido al número bajo de casos reportados de vasculitis asociadas a ANCA por lo que no se requerirá tamaño muestral. 34 XVIII. DETERMINACIÓN DE VARIABLES • Variables demográficas • Variabl e • Definición conceptual • Definici ón operaci onal • Tipo • Valores o escala de medición • Edad • Tiempo transcurrid o a partir del nacimiento • Edad de los paciente s en número s enteros • Cua ntitat iva • Números enteros • Genero • Taxón que agrupa a especies que comparten ciertos caracteres • Taxón que agrupa a especie s que compart en ciertos caracter es • Cuali tativ a • Dicot ómic a • 1- Masculino • 2- femenino • Granul omatosi s con poliang eitis • Vasculitis Sistémica caracteriz ada por presencia de ANCA+ y afección en vías aéreas • Todos los paciente s que estén diagnost icados en el expedie nte con dicho padecim iento. • Cuali tativ a • Dicot ómic a • 1: no • 2: si • Granul omatosi s Eosinof ílica con poliang eítis • Vasculitis Sistémica caracteriz ada por presencia de ANCA+, eosinofílic a y • Todos los paciente s que estén diagnost icados en el expedie • Cuali tativ a • Dicot ómic a • 1: Si • 2: No 35 predilecció n por afección en vías aéreas nte con dicho padecim iento. • Poliang eítis Microsc ópica • Vasculitis Sistémica caracteriz ada por presencia de ANCA+ y afección al sistema nervioso • Todos los paciente s que estén diagnost icados en el expedie nte con dicho padecim iento • Cuali tativ a • Dicot ómic a • 1: Si • 2: No • Biopsia • Procedimi ento para obtención de muestra de un tejido para analizar por patología • Todos los paciente s que tuvieron realizaci ón de Biopsia de algún tejido • Cuali tativ a • Dicot ómic a • 1: Si • 2: No • Tipo de Afecció n Sistémi ca • Órganos o sistemas en cuestión que se encuentra n afectados por una enfermeda d • El tipo de órgano o sistema que fue afectad o por la vasculiti s sistémic a durante el seguimi ento del paciente . • Cuali tativ a • Nomi nal • Polin ómic a • 1: Pulmón • 2: Riñón • 3: ORL • 4: SNC 36 • Velocid ad de sedime ntación globula r alta • Elevación de la velocidad de sedimenta ción globular por arriba del valor normal de laboratorio • Valores de VSG mayore s a 10 mm/hor a • Cuali tativ a • Nomi nal • Dicot ómic a • 1: Si • 2: No • Proteín a C reactiva alta • Elevación de Proteína C Reactiva por arriba del valor normal de laboratorio • Valores de PCR mayore s a 3. 0 mg/l • Cuali tativ a • Nor mal • Dicot ómic a
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