Epidemiologa-genetica-de-un-padecimiento-autosomico-recesivo-en-una-poblacion-endogamica--modelaje-del-efecto-de-una-intervencion-epidemiologica

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS MEDICAS, 
ODONTOLÓGICAS Y DE LA SALUD. 
 
 
 
Epidemiología genética de un padecimiento autosómico recesivo 
en una población endogámica (Modelaje del efecto de una 
intervención epidemiológica) 
 
 
 
TESIS 
Que para optar por el grado de: 
Doctor en Ciencias 
 
 
P R E S E N T A 
Carlos Alberto Pantoja Meléndez 
 
 
 
DIRECTOR DE TESIS 
Dr. Juan Carlos Zenteno Ruiz 
 Facultad de Medicina 
 
ASESOR 
Dr. Willy H Gerber 
Universidad Austral de Chile, Valdivia Chile 
 
 
 
 
 
 
Ciudad Universitaria, Abril 2017 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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	 1	
ÍNDICE 
1. INTRODUCCIÓN	.......................................................................................................................................	3	
1.1 CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES HEREDITARIAS	........................................................................	3	
1.1.1 Enfermedades multifactoriales	...............................................................................................................	3	
1.1.2 Enfermedades monogénicas	..................................................................................................................	4	
1.2 LA DISTROFIA MUSCULAR	...................................................................................................................................	5	
1.3 DISTROFIA MUSCULAR DE ORIGEN GENÉTICO	............................................................................................	6	
1.3.1 Distrofias Musculares ligadas al cromosoma X	...........................................................................	7	
1.4. Distrofias Musculares de Cinturas	........................................................................................................	9	
1.4.1 Epidemiología	.................................................................................................................................................	9	
1.4.2 Cuadro clínico	...............................................................................................................................................	10	
1.4.3 Fisiopatología	................................................................................................................................................	12	
1.4.5 Etiología	...........................................................................................................................................................	14	
1.4.5 Distrofias Musculares de cinturas de herencia autosómica dominante	.....................	16	
1.4.6 Distrofias Musculares de cinturas de herencia autosómica recesiva	..........................	18	
1.4.7 Sarcoglicanopatías	.....................................................................................................................................	18	
1.4.8 Distroglicanopatias	......................................................................................................................................	20	
1.4.8 Calpainopatias	...............................................................................................................................................	22	
1.8 MUTACIONES IDENTIFICADAS EN EL GEN CALPAINA-3	.........................................................................	25	
1.9 ENFERMEDADES CON EFECTO FUNDADOR	..............................................................................................	34	
1.9 DISTROFIA MUSCULAR EN SAN FRANCISCO TETLANOHCAN, TLAXCALA.	.....................................	35	
2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA	.............................................................................................	36	
3. PREGUNTAS DE INVESTIGACION	................................................................................................	37	
4. JUSTIFICACIÓN	.....................................................................................................................................	38	
5. HIPÓTESIS	...............................................................................................................................................	39	
6. OBJETIVOS	.............................................................................................................................................	40	
7. METODOLOGÍA	.....................................................................................................................................	42	
7.1. DETERMINACIÓN DE PORTADORES EN EL MUNICIPIO.	........................................................................	48	
7.2 VARIABLES	.............................................................................................................................................................	55	
8. ÉTICA	.........................................................................................................................................................	57	
9. RESULTADOS	........................................................................................................................................	58	
9.1 PRIMERA FASE, ACTIVIDADES DE CAMPO.	.................................................................................................	58	
9.2 FENOTIPO	...............................................................................................................................................................	60	
9.3 REFERENCIACIÓN GEOGRÁFICA DE LOS CASOS DE DISTROFIA MUSCULAR EN EL MUNICIPIO 
DE SAN FRANCISCO TETLANOHCAN, TLAXCALA	.............................................................................................	63	
9.4 SEGUNDA FASE	....................................................................................................................................................	65	
9.5 ANÁLISIS DE PREDICCIÓN DE PATOGENICIDAD DE LA MUTACIÓN P.ALA116ASP	.......................	67	
9.6 TERCERA FASE	.....................................................................................................................................................	69	
9.6.1 Referenciación geográfica de los casos y los portadores de Distrofia Muscular en 
el municipio de San Francisco Tetlanohcan, Tlaxcala	.......................................................................	70	
9.6.2 Origen de los portadores (heterocigotos) de la mutación c.348 C>A , en el gen 
CAPN3, del municipio de San Francisco Tetlanohcan, Tlaxcala	.................................................	72	
9.7 MIGRACIÓN	............................................................................................................................................................	73	
9.7.1 Inmigración	......................................................................................................................................................	73	
9.7.2 Emigración	.......................................................................................................................................................	74	
	 2	
9.9 SEGREGACIÓN ALÉLICA	....................................................................................................................................	75	
9.9.1 Determinación de la ley del equilibrio Hardy-Weinberg	........................................................	75	
9.9.2 Definiciónde Generación	........................................................................................................................	75	
9.9.3 Endogamia	.......................................................................................................................................................	76	
9.10 CUARTA FASE	....................................................................................................................................................	77	
9.10 QUINTA FASE	......................................................................................................................................................	78	
9.10.1 Construcción conceptual del modelo	............................................................................................	78	
9.10.3 Compartimentos	.........................................................................................................................................	80	
9.10.4 Construcción del Modelo teórico	......................................................................................................	81	
9.10.5 Desarrollo del Modelo Matemático	.................................................................................................	83	
9.10.6 Ejecución del Modelo teórico	.............................................................................................................	89	
9.10.7 Intervenciones.	...........................................................................................................................................	94	
9.10.7.1 Modelo de equilibrio de migración/muerte para diminución de casos.	.................	95	
9.10.7.2 Modelo de intervención por medio de la consejería genética en la población.	97	
10.DISCUSIÓN	.............................................................................................................................................	99	
11. ANEXOS	...............................................................................................................................................	121	
ANEXO MATEMÁTICO	...........................................................................................................................	121	
Crecimiento de la población	............................................................................................................................	131	
Compartimentos	.....................................................................................................................................................	134	
ANEXO CONSENTIMIENTO INFORMADO	.....................................................................................	135	
ANEXO CUESTIONARIO DE INFORMACIÓN CLÍNICA	............................................................	138	
12. BIBLIOGRAFÍA	..................................................................................................................................	141	
	
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 3	
1. INTRODUCCIÓN 
 
 
El humano al igual que cualquier organismo vivo trasmite el material genético a su 
descendencia, el cual contiene la información requerida para la formación de cada 
individuo. A la totalidad de estos factores genéticos se denomina genotipo y es 
responsable de la apariencia y características bioquímicas de un organismo que en 
conjunto se conocen como fenotipo. El humano tiene dos copias de cada gen 
heredadas por los padres (excepto para los genes del X y del Y en el varón), en esta 
condición cada organismo tiene un gen de origen paterno y otro de origen materno. 
A estos dos genes, los cuales determinan la presencia de una característica, se les 
conoce como alelos y son los responsables de la expresión de los rasgos en el 
individuo. De la misma manera, las mutaciones presentadas en estos alelos son 
responsables de padecimientos genéticos que afectan al humano.	
1.1 Clasificación de las enfermedades hereditarias 
 
1.1.1 Enfermedades multifactoriales 
 
Este grupo de enfermedades, también llamadas enfermedades poligénicas, se 
origina por una combinación de factores genéticos y factores ambientales. Debido a 
esto, son mucho más difíciles de analizar que las enfermedades monogénicas o los 
trastornos cromosómicos. Algunas de las enfermedades crónicas más frecuentes 
son poligénicas, como por ejemplo, la hipertensión arterial esencial, la enfermedad 
de Alzheimer, la Diabetes mellitus II, numerosos tipos de cáncer y la obesidad. De 
manera importante, la gran mayoría de las malformaciones congénitas tienen una 
herencia multifactorial. La herencia multifactorial también se asocia a rasgos 
hereditarios tales como la altura, el color de los ojos y la piel y la inteligencia, entre 
muchos otros. 
 
 
	 4	
1.1.2 Enfermedades monogénicas 
 
Son enfermedades hereditarias producidas por la mutación o alteración en la 
secuencia de ADN de un solo gen. También se llaman enfermedades hereditarias 
mendelianas, por transmitirse en la descendencia según las leyes de Mendel. Se 
conocen de mas de 5,500 enfermedades hereditarias monogénicas, (hasta 10,000 
de origen monogénico de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud) teniendo 
una prevalencia de 10/1,000 personas (OMIM, WHO) (1) (2) 
 
Las enfermedades monogénicas se transmiten según los patrones hereditarios 
Mendelianos como: 
 
• Enfermedad autosómica recesiva 
• Enfermedad autosómica dominante 
• Enfermedad ligada al cromosoma X recesiva 
• Enfermedad ligada al cromosoma X dominante 
 
Cuando se presenta una mutación en uno sólo de los alelos (estado heterocigoto) y 
ésta dar lugar a la presentación de un fenotipo específico o a una enfermedad, se le 
considera una mutación dominante; cuando se requiere que las mutaciones se 
presenten en ambos alelos (estado homocigoto) para que se exprese el fenotipo o la 
enfermedad, se le considera una mutación recesiva (Jorde carey, 2006). 	
 
Por lo tanto, para que se presente un padecimiento autosómico recesivo se requiere 
que el gen mutado esté en doble dosis, es decir en estado homocigoto; 
generalmente, el individuo recibe un alelo mutado de cada padre heterocigoto que 
son portadores fenotípicamente normales. Cada padre heterocigoto aporta un gen 
mutado por lo que tiene un 50% de posibilidades de transmitir el gen. Por ello, 
cuando dos heterocigotos se unen, existe un 25% de riesgo de afectación 
(homocigosidad) en la descendencia por cada embarazo (Robert L. Nussbaum, 
2005). La relación de hijos afectados y normales sería de 1:3. Contrariamente a lo 
	 5	
que ocurre en enfermedades autosómicas dominantes, los padecimientos 
autosómicos recesivos tienen un patrón hereditario horizontal y pueden encontrarse 
varios hermanos afectados. La consanguinidad aumenta considerablemente la 
probabilidad de aparición de enfermedades recesivas y cuanto más próxima sea la 
relación familiar, mayor será el riesgo de que ambos miembros de la pareja hayan 
heredado el gen anormal de un antepasado común (Oliva Rafael, 2004). 
 
1.2 La Distrofia Muscular 
 
En la primera mitad del siglo XIX, fue publicado un reporte por Charles Bell en el 
cual se describía una enfermedad que causaba debilidad muscular progresiva en 
niños varones. Años más tarde, otro reporte informó sobre dos hermanos que 
desarrollaron debilidad generalizada, daño muscular y reemplazo del tejido muscular 
dañado con grasa y tejido conectivo. En ese momento se pensó que los síntomas 
eran signos de tuberculosis. En este mismo periodo fueron publicadas en revistas 
científicas de la época los casos de niños con una debilidad progresiva que los 
dejaba paralíticos y morían a temprana edad. En la segunda mitad de este siglo, fue 
presentado la descripción de pacientes de 13 años de edad con una forma grave de 
esta enfermedad por el neurólogo Guillaume Duchenne, padecimiento que llevaría 
su nombre, “enfermedad de Duchenne”. 	
	
La distrofia muscular se refiere a un grupo de más de 90 enfermedades genéticas 
quecausan debilidad y degeneración progresivas de los músculos esqueléticos 
usados durante el movimiento voluntario. La palabra distrofia deriva del griego dis, 
que significa "difícil" o "defectuoso," y trof, o "nutrición." Estos trastornos varían en la 
edad al inicio, gravedad, y patrón de músculos afectados. Todas las formas de 
distrofia muscular empeoran a medida que los músculos degeneran y se debilitan 
progresivamente. La mayoría de los pacientes finalmente pierde la capacidad de 
caminar (MDA, 2015). (1) 
 
	 6	
Algunos tipos de distrofia muscular también afectan al corazón, al sistema 
gastrointestinal, a las glándulas endocrinas, a la columna, a los ojos, y al cerebro, 
entre otros órganos. 
1.3 Distrofia muscular de origen genético 
 
Todas las distrofias musculares son heredadas e implican una mutación en uno de 
los cientos de genes que codifican proteínas críticas para la integridad muscular. 
Las células corporales no funcionan adecuadamente cuando una proteína se altera 
o se produce en cantidad insuficiente. Muchos casos de distrofia muscular se 
producen por mutaciones espontáneas que no se encuentran en los genes de 
ninguno de los padres y este defecto puede trasmitirse a la siguiente generación 
(Hidalgo 1989).	
	
Diferentes genes han sido relacionados con la Distrofia muscular y tienen que ver 
con su forma de trasmisión y la proteína afectada, las cuales pueden ser muy 
variadas, al igual que el cuadro clínico que presentan los pacientes.	
	
De lo anterior sabemos que de acuerdo al tipo de mutación y herencia, alrededor de 
un tercio de los casos de distrofia muscular se deben a nuevas mutaciones y el 
resto es heredado. 
 
De forma general las distrofias musculares se han clasificado de acuerdo a su modo 
de herencia. El siguiente es un resumen actual de la clasificación por tipo de 
herencia de la distrofia, y el gen afectado. 
 
 
 
 
 
 
	 7	
1.3.1 Distrofias Musculares ligadas al cromosoma X 
 
Distrofia muscular de Duchenne 
 
La distrofia muscular de Duchenne afecta a uno de cada 1.7 a 4.2 por cada 100,000 
personas (Theadom y cols 2013). (3) (3) Generalmente se hace visible cuando un niño 
afectado comienza a caminar. La debilidad progresiva y el desgaste muscular (una 
disminución en la fuerza y el tamaño muscular) causadas por fibras musculares en 
degeneración comienza en los muslos y la pelvis antes de propagarse a los brazos. 
Muchos niños son incapaces de correr o saltar. Los músculos desgastados, en 
particular los de las pantorrillas, pueden estar aumentados por una acumulación de 
grasa y tejido conectivo, haciendo que parezcan más grandes y sanos de lo que 
realmente son. A medida que evoluciona la enfermedad, los músculos del diafragma 
que asisten en la respiración pueden debilitarse (Yuji Hara, 2011). Los pacientes 
pueden tener dificultad respiratoria, infecciones respiratorias, y problemas para 
deglutir. El adelgazamiento óseo y la escoliosis son comunes. Algunos niños tienen 
un leve retraso mental. Los niños con la distrofia muscular de Duchenne típicamente 
están destinados a usar silla de ruedas a los 12 años y generalmente mueren al final 
de la adolescencia o entre la segunda o tercera década de la vida por debilidad 
progresiva del músculo cardíaco, complicaciones respiratorias o infección. La 
distrofia muscular de Duchenne se produce por la ausencia de la proteína muscular 
distrofina consecuencia de mutaciones severas en el gen DMD. Los análisis de 
sangre de los niños con distrofia muscular de Duchenne muestran un nivel 
anormalmente alto de creatina cinasa, aparente desde el nacimiento (Longman C, 
2003). 
 
Distrofia muscular de Becker 
 
La Distrofia Muscular de Becker, se presenta con una prevalencia de 0.4-3.6 casos 
por cada 100,000 personas ((Theadom y cols 2013) (4). Es menos grave que la 
Distrofia Muscular de Duchenne pero está estrechamente relacionada con ésta. Las 
	 8	
personas con distrofia muscular de Becker tienen una función parcial pero 
insuficiente de la proteína distrofina. Generalmente, el trastorno aparece alrededor 
de los 11 años pero puede producirse hasta los 25, y los pacientes generalmente 
viven hasta alcanzar una mediana o avanzada edad. La tasa de atrofia muscular 
progresiva y simétrica (en ambos lados del cuerpo) y de debilidad varía mucho entre 
los individuos afectados. Muchos pacientes son capaces de caminar hasta la cuarta 
década de la vida o después, mientras que otros son incapaces de caminar pasada 
la adolescencia. Algunos individuos afectados no necesitan usar nunca una silla de 
ruedas. Como en la distrofia muscular de Duchenne, la debilidad muscular en la 
distrofia de Becker típicamente se nota primero en los brazos y hombros, muslos y 
pelvis (Zebracki K, 2008). 
 
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss 
 
Afecta principalmente a niños. El trastorno tiene dos formas: uno es recesivo ligado 
a X y el otro es dominante autosómico.	
	
El inicio de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss generalmente es manifiesto a los 
10 años, pero los síntomas pueden aparecer hasta la tercera década de la vida. 
Esta enfermedad causa un desgaste lento pero progresivo de los músculos de los 
brazos y las piernas así como debilidad simétrica. Las contracturas de la columna, 
los tobillos, las rodillas, los codos y la nuca generalmente preceden a una debilidad 
muscular significativa, que es menos grave que en la distrofia muscular de 
Duchenne. Las contracturas pueden provocar que los codos se traben en una 
posición flexionada. Toda la columna puede volverse rígida a medida que 
evoluciona la enfermedad. Otros síntomas incluyen el deterioro de los hombros, 
caminar en puntas de pie y debilidad facial leve. Los niveles de creatina cinasa 
sérica pueden estar moderadamente elevados. Casi todos los pacientes con 
distrofia muscular de Emery-Dreifuss tienen alguna forma de cardiopatía a los 30 
años y con frecuencia requieren un marcapasos u otro dispositivo de asistencia. Las 
portadoras del trastorno a menudo tienen complicaciones cardíacas sin debilidad 
	 9	
muscular; asimismo, mueren en la edad adulta mediana de insuficiencia cardíaca o 
pulmonar progresiva (Bonne G, 2000). 
 
1.4. Distrofias Musculares de Cinturas 
 
La Distrofia Muscular de Cinturas (DMC) también conocida como LGMD por sus 
siglas en inglés, es el término para un grupo de enfermedades que causan debilidad 
y atrofia de los músculos de los brazos y de las piernas. Se trata de un grupo de 
distrofias musculares de la infancia o del adulto, diferentes a las distrofias 
musculares ligadas al cromosoma X.	
	
En estos padecimientos, los grupos musculares mayormente afectados presentan 
debilidad y atrofia. Estos músculos son principalmente los grupos musculares 
proximales, específicamente los músculos de los hombros, brazos así como los de 
la pelvis y los muslos (Perogaro y Hoffman 2012) (5).	
	
La Distrofia Muscular de Cinturas, es una afección asociada a la aparición de 
debilidad en la adolescencia o en la edad adulta; sin embargo, la presentación en la 
infancia está asociada a formas más graves denominadas antiguamente como 
Distrofias Musculares Recesivas Severas de la Infancia y conocidas como 
“SCARMD”, por su nombre en inglés (Amber, Bocchini y Hamosh, 2011). (4) 
 
1.4.1 Epidemiología 
 
Al ser un padecimiento raras veces bajo vigilancia epidemiológica, es difícil 
determinar la prevalencia de la Distrofia Muscular, ya que sus características varían 
y se confunden con los de otros trastornos musculares. Las estimaciones de 
prevalencia varían, ubicando frecuencias de un caso por cada 3,500 personas y al 
considerar todas las formas posibles se consideran prevalencias mayores a 1 caso 
por cada 3,000 personas (Emery, 1991) (7). Para el caso específico de la Distrofia 
	 10	
Muscular de Cinturas, revisiones recientes han ubicado la presentación de la 
Distrofia Muscular de Cinturas, de 1en 14,500 (Fanin M, 2005. Pegoraro y Hoffman 
2012). (8) Actualmente en México no se conocen frecuencias poblacionales de la 
Distrofia Muscular de Cinturas; sin embargo, un estudio que ha realizado biopsias 
hospitalarias de pacientes con Distrofias Musculares encontró que las 
Dysferlinopathias se presentaban en un 18.4%, las Sarcoglycanopatias en un 
14.15%, las Calpainopatias en un 11.32% y un 1.42% de Caveolinopatias (Gómez-
Diaz y cols, 2012) . 
1.4.2 Cuadro clínico 
 
El cuadro clínico de las DMCs, está asociado directamente al gen afectado; sin 
embargo, de forma general se ha establecido que la aparición de la Distrofia 
Muscular de Cinturas se presenta predominantemente en la adolescencia. Las 
características de la distrofia muscular varían entre los muchos subtipos de esta 
condición y los cuadros generalmente son poco consistentes aún en pacientes que 
pertenezcan a una misma familia. Los signos y síntomas pueden aparecer a 
cualquier edad y generalmente empeoran con el tiempo; sin embargo, el deterioro 
del paciente puede presentar una gran variabilidad, pues aunque algunos casos 
pueden mostrar grandes afectaciones llevando a un estado de discapacidad, 
muchos casos continúan manteniendo su independencia aun a edades avanzadas 
(Mahmood y cols, 2014). (9)	
	
El inicio, la progresión y la distribución de la debilidad y atrofia pueden variar 
considerablemente entre los individuos y los subtipos genéticos. Las DMCs son 
habitualmente no sindrómicas, con implicación clínica limitada normalmente al 
músculo esquelético (Perogaro y Hoffman 2012). 
 
En las primeras etapas de la distrofia muscular, los individuos afectados pueden 
presentar una marcha “característica” (marcha de pato o sobre la punta de los pies), 
así como presentar dificultad para correr o hacer ejercicio. Es habitual que estos 
pacientes utilicen los brazos como apoyo sobre los muslos para reincorporarse 
	 11	
desde la posición de sentado, debido a la debilidad presentada en los muslos (signo 
de Gowers). Según avanza la enfermedad, las personas con DMC eventualmente 
requieren del apoyo para la marcha (uso de bastón) y en algunos casos es 
requerido el uso de una silla de ruedas (Mahmood y cols.2014).	
	
La afectación de los músculos condiciona diferentes cambios en la postura o en la 
forma de la espalda, los brazos y los hombros, en estos últimos en particular la 
debilidad muscular hace que los omóplatos sobresalgan, a lo que se le conoce 
como separación escapular o “escapulas aladas” (Perogaro y Hoffman 2012). Los 
individuos afectados también pueden tener una curva anormal lumbar (lordosis) o la 
columna curvada hacia un lado (escoliosis). El desarrollo de rigidez en las 
articulaciones (condicionada por las contracturas que se presentan) puede restringir 
el movimiento de las caderas, rodillas, tobillos o los codos (Mahmood, O. Jiang X, 
Zhang. 2013). (10) 
 
Una de las características de las DMCs es la hipertrofia de los músculos de la 
pantorrilla que se produce por la substitución de musculo por tejido graso.	
	
Las afectaciones a la musculatura del corazón (miocardiopatía) se produce solo en 
algunas formas de DMCs. Poco frecuente también es la afectación del sistema 
respiratorio, que está relacionada con la debilidad de los músculos necesarios para 
respirar (Murakami y cols, 2006). (11)	
	
Aunque las funciones mentales pueden estar afectadas en la Distrofia Muscular de 
Cinturas, el retraso del desarrollo y discapacidad intelectual han sido reportados 
raramente (Puckett y cols, 2009). (12)	
	
El curso clínico de las Distrofias Musculares de Cinturas es generalmente progresiva 
y en algunos casos la enfermedad puede estabilizarse o tener una progresión lenta 
dependiendo del tipo de distrofia que padezca el individuo. 
 
	 12	
1.4.3 Fisiopatología 
 
Algunos subtipos de DMCs son el resultado de la función insuficiente de proteína en 
la matriz extracelular que es el elemento en el que se incrusta cada fibra muscular. 
Esta proteína, conocida como alfa-distroglicano, debe ser estructuralmente firme y 
está sometida a un tipo específico de glicosilación, que le permite llevar a cabo la 
conexión de la fibra muscular (Perogaro y Hoffman 2012). La Miopatía de Bethlem 
por ejemplo, es una forma de DMC que resulta de anormalidades o una deficiencia 
de colágeno 6, o la causada por una deficiencia de la proteína alfa distroglicano 
(Lampe, A. Bushby, K. 2005). (14) (15) (16)	
	
Cada fibra muscular está rodeada por una membrana que separa el interior de la 
fibra de la matriz extracelular, es por esto que los defectos genéticos que afectan a 
las proteínas en la membrana, como los sarcoglicanos -o proteínas implicadas en el 
mantenimiento de la membrana como la disferlina- están implicados en la 
presentación de DMC (Kirschner, Lochmuller. 2011). 	
	
Mutaciones en varios de los genes que codifican para una glicosilación adecuada de 
alfa-distroglicano también pueden originar distrofia muscular congénita, que tiene un 
inicio muy temprano (poco después del nacimiento) y puede ser bastante grave 
(Matsumura y cols. 1992). (17) (16) Otras DMCs surgen de la falta de una de las proteínas 
que ayuda a glucosilar el alfa-distroglicano, un proceso que es esencial para el 
funcionamiento de la alfa-distroglicano. Las deficiencias de la fukutina proteína, de 
la proteína relacionada con fukutina, de POMT1, de POMT2, o de POMGnT1 son 
ejemplos de estos tipos de DMCs (Jimenez-Mallebrera y cols 2009). (15) 
 
Las anomalías o deficiencias de las proteínas desmina y plectina interfieren con el 
funcionamiento de los sarcómeros, las unidades contráctiles dentro de la fibra 
muscular. Cada sarcómero contiene proteínas en forma cuerda que se deslizan una 
sobre otra durante la contracción muscular.	
	
	 13	
Otras formas de DMC afectan varias funciones de "mando y control" de la célula, 
por ejemplo, las anomalías en la lamina A / C - una proteína que rodea a cada 
núcleo de la célula en una fibra muscular- causan disfunción probablemente porque 
afectan la función de los núcleos. 	
	
Otro tipo de distrofias ven afectada la reconfiguración del sacomero y del 
citoesqueleto así como el aumento en los mecanismos de apoptosis cuando esta 
afectada la producción del calpaina (Kramerova y cols, 2007). (16)	
	
Es importante mencionar sin embargo, que la acción de varias de estas proteínas, 
así como de los genes responsables de su producción no ha sido del todo 
esclarecida, ya que pueden estar asociadas tanto a su proceso especifico de acción, 
pero también, a menudo, trabajan conjuntamente con otras proteínas; en algunos 
casos como reguladores (es el caso por ejemplo de CAPN3 en la regulación del 
citoesqueleto o la interacción bioquímica con la disferlina) por lo que se ha 
establecido una cascada de genes y proteínas que interactúan en la estructura y 
función del músculo (Kramerova y cols, 2007), (figura No.1). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura No.1. Esquema de una fibra muscular que muestra distintos compartimentos 
y proteínas asociadas con la distrofia (con asterisco las proteínas asociadas a 
Distrofia Muscular de Cinturas) : el citoplasmático, el transmembranal y la matriz 
extracelular. Dentro de los componentes de citoplasma se aprecian las proteínas 
distrofina y actina citoesquelética, sintrofinas, calpaína, emerina, fukutina, nebulina, 
miotilina y titina (que es la proteína más grande en el humano). De las proteínas 
transmembranales, se ven α, β, γ y δ sarcoglicanos, así como β distroglicano, 
disferlina, caveolina-3 e integrina; y α distroglicano y α -2 laminina en la matriz 
extracelular. Las alteraciones en estas proteínas se relacionan con diversos tipos de 
distrofias musculares. Modificado de Coral y cols 2010. 
 
1.4.5 Etiología 
 
Dentro de la diversas características y presentacionesclínicas de las Distrofias 
Musculares de Cinturas esta implícita la asociación con las mutaciones encontradas 
en los distintos genes involucrados en el padecimiento, así como en la presentación 
clínica (fenotipo). Estos genes son los responsables de la síntesis de proteínas 
	 15	
implicadas en el mantenimiento, reparación y función del músculo por lo que estos 
cambios también condicionan algunas diferencias en la presentación clínica a pesar 
de que pueden ser clasificadas dentro de las Distrofias Musculares de Cinturas 
(Bushby, K. 1999). (19) Algunas de las proteínas producidas a partir de estos genes se 
integran a la función de complejos de proteínas más grandes que generalmente son 
responsables de mantener la estructura muscular y permiten la contracción 
muscular. Algunas otras proteínas sintetizadas a partir de estos genes participan en 
la señalización celular, en la reparación de la membrana y en la eliminación de 
residuos tóxicos (Coral Vázquez RM y cols., 2010). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 16	
De acuerdo a su causa las Distrofias Musculares de Cinturas (LGMD pos sus siglas 
en ingles), se clasifican por su tipo de herencia y genética molecular. 
Enfermedad Modo de 
herencia 
Gen 
/Locus 
Proteína 
Distrofias musculares de cinturas con modo de herencia recesiva 
LGMD1A AD MYOP Miotilina 
LGMD1B AD LMNA Lamina a/c 
LGMD1C AD CAV3 Caveolina-3 
LGMD1D AD DES ¿ 
LGMD1E AD DNAJB6 ¿ 
LGMD1F AD TNPO3 ¿ 
LGMD1G AD HNRPDL ¿ 
LGMD1H AD ¿ ¿ 
Distrofias musculares de cinturas con modo de herencia recesiva 
LGMD2A AR CAPN3 Calpaina -3 
LGMD2B AR DYSF Disferlina 
LGMD2C AR SGCG γ-Sarcoglicano 
LGMD2D AR SGCB δ-Sarcoglicano 
LGMD2E AR SGCC β-Sarcoglicano 
LGMD2F AR SGCD α-Sarcoglicano 
LGMD2G AR TCAP Teletonina 
LGMD2H AR TRIM32 Proteína de región tripartita 32 
LGMD2I AR FKRP Proteina relacionada con la fukutina 
LGMD2J AR TTN Titina 
LGMD2K AR POMT1 O-manosil-trasferasa 1 
LGMD2L AR ANO5 Anoctamina 5 
LGMD2M AR FKTM Fukutina 
LGMD2N AR POMT2 O-manosil-trasferasa 2 
LGMD2O AR POMGN
T1 
O-manosa β-1,2-N-
acetilglucosaminiltrasferasa 1 
LGMD2Q AR PLEC1 Plectina 
LGMD2R AR DES Desmina 
LGMD2S AR TRAPP
C11 
Transport protein particle complex 1 
I 
LGMD2T AR GMPPB GDP-mannose pyrophosphorylase B 
LGMD2U AR ISPD Isoprenoid synthase domain 
LGMD2V AR GAA Alpha- 1, 4 glucosidase 
LGMD2W AR LIMS2 Lim and senescent cell antigen-like 
domains 2 
XR: ligada a X; AD: autosómico dominante; AR autosómico recesivo. 
Tabla No.1. Genes asociados a la presentación de distrofia muscular (Coral 
Vázquez y cols 2010. Murphy, Straub 2015). (7) 
 
1.4.5 Distrofias Musculares de cinturas de herencia autosómica dominante 
 
Las Distrofias Musculares de Cinturas Tipo 1, son las que incluyen las formas de la 
enfermedad con un patrón de herencia autosómico dominante. Dentro de las DMCs 
tipo 1 se encuentran:	
	 17	
	
LGMD1A.- Es una miotilinopatia provocada por una mutación en el gen Myot, 
localizado en 5q31 (Salmikangas y cols 2003). (23) (17) La Myotilina una proteína 
sarcomérica que se une a la alfa actinina y se asocia a la línea Z, la cual tiene como 
función la estabilización de los haces de actina y el ensamblaje que facilita la 
organización normal de la miofibrilla. Las mutaciones del gen resultan en una 
proteína anormal que compromete la estructura del sarcómero (Shalaby y cols, 
2009), y está originada por un padecimiento que inicia entre los 18-40 años, en el 
cual se presenta debilidad proximal tendón de Aquiles, disfagia, insuficiencia 
respiratoria, así como habla disartrica. (18)	
	
LGMD1B.- Provocada por la mutación en el gen LMNA localizado en 1q22 (Van der 
Kooi,A. 1996) (26) (19) Los afectados presentan una debilidad proximal, que resulta en 
contractura leve de codos, arritmias y complicaciones cardiacas que pueden causar 
la muerte súbitamente (Mercury y cols 2005). (20) 
 
LGMD1C.- Esta es una Caveolinopatia, y el gen responsable codifica una proteína 
implicada en el trafico de la membrana miofibrilar llamada Caveolina 3. Aunque en 
las etapas de desarrollo puede presentarse en el músculo esquelético como parte 
del sistema T-tubulo, la caveolina-3 se expresa siempre en músculo liso. Esta 
afectación se caracteriza clínicamente con calambres proximales así como con 
hipertrofia cardiaca (Minetti, C. 1998). (29) (21) (22). 	
	
LGMD1D (actualmente llamada miopatía miofibrilar 1).- Es debida a la mutación en 
el gen DES localizado en 2q35 y se caracteriza por iniciar los signos y síntomas 
aproximadamente a los 25 años de edad con lesiones cardiacas que afectan la 
conducción, y condicionan la miocardiopatía dilatada y la miopatía fibrilar, así como 
la presentación de debilidad muscular proximal (Speer, M. 1995). (32) (23)	
	
LGMD1E.- Es causada por una mutación en el gen DNAJB6 localizado en 7q36.3, el 
cual codifica un producto que es parte de la familia HSP/DNAJ de co-chaperonas 
	 18	
moleculares implicadas en la protección de proteínas y presenta un cuadro clínico 
de debilidad proximal o distal de la extremidades inferiores (Harms y cols 2012). (24)	
	
LGMD1F.- Es causado por una mutación en el gen TNPO3, localizado en 7q32, 
causa un cuadro clínico de debilidad proximal en las extremidades (Melia, M y cols. 
2013). (25) 
 
LGMD1G.- Causada por mutación en el gen HNRPDL localizado en 4q21, causa un 
cuadro clínico caracterizado por debilidad de la extremidades a nivel proximal 
(Nigro, V. Savarese M. 2014).	
	
LGMD1H.- Sin gen aún identificado como responsable, se presenta con un cuadro 
clínico de debilidad proximal en las extremidades (Palenzuela y cols 2003. Bisceglia 
y cols 2010). (10) (11) 
 
1.4.6 Distrofias Musculares de cinturas de herencia autosómica recesiva 
 
Agrupadas también de acuerdo a su tipo de herencia y a la genética molecular, se 
encuentran las Distrofias Musculares de Cinturas con un patrón de herencia 
autosómico recesivo en las DMCs tipo 2. 
 
1.4.7 Sarcoglicanopatías 
 
Conocidas como Sarcoglicanopatías, las distrofias musculares, LGMD2C 
(determinada por la mutación en el gen SGCG), LGMD2D (mutación en el gen 
SGCA), LGMD2E (mutación en el gen SGCB) y LGMD2F (el gen afectado es el 
SGCD), presentan cuatro genes que codifican las proteínas para la conformación 
del complejo tetramérico en la membrana plasmática de la célula muscular, el cual 
es el responsable de estabilizar la unión de la distrofina con los distroglicanos. La 
afectación en estos pacientes puede iniciarse en edades tempranas (desde los tres 
	 19	
años), tener dificultad para la marcha así como para correr, calambres y escoliosis 
(Hackman y cols, 2005). (28)	
	
La distrofia muscular LGMD2B, es causada por la mutación en el gen DISF, este 
gen es el responsable de la codificación de la disferlina (esta Distrofia es clasificada 
también como una disferlinopatia), proteína del sarcolema que incluye los dominios 
para la fusión de vesículas mediadas por el calcio con el sarcolema y la reparación 
de las fibras musculares (Han y Cambell, 2007). (29) En esta DMC se inician los 
síntomas al inicio de la vida adulta (entre los 17-23 años) y también se presenta 
incapacidad para la marcha, así como debilidad distal o pélvico femoral (Cagliani y 
cols. 2003). (30)	
	
LGMD2G.- Causada por una mutación en el gen TCAP, se caracteriza por una 
debilidad en las extremidades inferiores a nivel distal y proximal y en las 
extremidades superiores a nivel proximal; asimismo, se caracteriza por la dificultad 
para la marcha. La sintomatología puede iniciarse entre los 9 a 15 años de edad 
(Pegoraro y Hoffman 2012).	
	
LGMD2H.- Esta DMC, es causada por la mutación en el gen TRIM32, el cual 
codifica para una ligasa, responsable de la regulación post-traduccional de los 
niveles de proteína. Esta distrofia puede presentarse a partir del primer año de vida 
además de encontrarse debilidad facial y para la marcha, así como debilidad 
proximaly pérdida de masa muscular (Cosse y cols, 2009). (31)	
 
 
 
 
 
 
 
	 20	
1.4.8 Distroglicanopatias 
 
Clasificadas como distroglicanopatias se encuentran las distrofias LGMD2I (causada 
por la mutación en el gen FKRP) donde se presenta dificultad para la marcha así 
como para correr, se presenta en etapas tardías (23-26 años), y se caracteriza por 
una debilidad proximal y en algunos casos se puede presentar escoliosis (Boito y 
cols, 2005). (42) LGMD2K , esta DMC es producida por una mutación en el gen 
POMT1, y se caracteriza por una discapacidad intelectual leve, inicio de cuadro 
clínico a edad temprana, dificultad para la marcha y para correr así como una 
limitación para el habla (Balci y cols, 2005), LGMD2M (causada por la mutación el 
gen FKTN), LGMD2O (causada por mutaciones en el gen (POMGnT1) y la 
LGMD2N (POMT2). Estos genes codifican las glucosilrasferasas involucradas a la 
adición de residuos de carbohidratos. Este tipo de distrofias presentan un amplio 
espectro clínico y pueden implicar desde la afectación del sistema nervioso central o 
formas leves de inicio tardío de aparición (Balci y cols, 2005. Godfrey y cols 2007. 
Clement y cols, 2008). (32) (33) (34).	
	
LGMD2L.- En esta distrofia existe una mutación en el gen ANO5, el cual codifica un 
canal de cloruro de calcio (Anoctamin) que está implicado en la reparación de la 
membrana. Aquí las manifestaciones clínicas se inician en la adolescencia así como 
contracturas, debilidad distal en las extremidades inferiores y contracturas (Hicks y 
cols, 2011. Penttila y cols, 2012). (36) (37)	
	
LGMD2J.- Esta afectación esta ocasionada por la mutación en el gen TTN, la cual 
altera los aminoácidos situados alrededor del área de la unión de la calpaína, esta 
DMC se y tiene una edad de inicio variable (de los 5 a los 25 años) y se caracteriza 
por debilidad proximal en el individuo (Hackman y cols, 2002). (38)	
 
LGMD2Q.- Causada por una mutación en el gen PLEC, el cual codifica una proteína 
encargada de sintetizar la Plectina necesaria para la formación de las miofibrillas. Es 
una DMC donde se presenta retraso mental así como aparición a temprana edad de 
	 21	
dificultades para la marcha y comúnmente se asocia a fenotipo con epidermiolisis 
ampollosa y síndrome miastemico (Gundesli y cols, 2010). (39)	
 
LGMD2Q.- Causada por una mutación en el gen PLEC, el cual codifica una proteína 
encargada de sintetizar la Plectina necesaria para la formación de las miofibrillas. Es 
una DMC donde se presenta retraso mental así como 
 
LGMD2R.- Causada por afectación del gen de la Desmina la cual interactúa con la 
lamina-desmina B, del musculo esquelético presenta un fenotipo sin las 
características de la miopatía miofibrilar ( Cetin N y Cols 2013). 
 
LGMD2S.- Afecta el complejo de trasporte de proteínas de partículas 1 
(TRAPPC11) el cual afecta la arquitectura del aparato de Golgi y alteraciones de la 
membrana lisosomal, fue identificado un fenotipo de miopatía, movimientos 
hipercinéticos de la infancia, ataxia y discapacidad intelectual (Bögershausen N y 
Cols 2013). 
 
LGMD2T.- Causada por la mutación en la Guanosina difosfato manosa 
pirofosforilasa B (GMPPB)el cual resulta en la distrofia muscular y donde se observa 
alteraciones cerebrales, y oculares (Carss K y Cols 2013). 
 
LGMD2U.- Esta afectación es debida a por afectación del gen ISDP afectado la 
síntesis de glucanos en la unión de la lamina muscular, causando un fenotipo de 
afectación cerebral y ocular severa (Willer T, 2012). 
 
LGMD2V.- Producida por las mutaciones en el gen GAA, el cual es responsable de 
la presentación de un fenotipo similar a la enfermedad de Pompe (Preisler N y Cols 
2013). 
 
LGMD2W.- Mutaciones en el gen LIMS2 lo cual resulta en una interrupción de la 
quinasa vinculada a la integrina, resultando en un fenotipo de debilidad muscular de 
	 22	
inicio en la infancia que evoluciona a una tetraparecia severa (Chardon J y Cols 
2015). 
 
1.4.8 Calpainopatias 
 
LGMD2A.- Causada por una mutación en el gen de la calpaina (CAPN3), esta es la 
primera forma de DMC autosómica recesiva descrita (es por esto su asignación de 
“A”) es la forma mas común de las Distrofias Musculares de Cinturas y representa 
aproximadamente el 30% de estos casos (Guglieri y cols, 2008) (40), sin embargo 
puede variar desde el 10 al 70% (Dadali y cols, 2010) (41) de las DMCs. En México un 
estudio reportó a las calpainopatias en general en un 11.32% de los casos de DMCs 
(Gómez-Díaz y cols, 2012). (42) Un estudio de epidemiología genética determinó que 
la Calpainopatia tenia una prevalencia aproximada de 1 caso por cada 100 mil 
personas, y una frecuencia de portadores de aproximadamente uno en cada 160 
personas (Fanin y cols, 2005). Los heterogicotos (portadores) son asíntomaticos y 
no están en riesgo de desarrollar el trastorno (Corrado A y Marina F, 2014). (43 
 
La aparición de los signos y síntomas de esta Distrofia varia de los 2 a los 40 años 
de edad. La enfermedad es invariablemente progresiva y la perdida de la 
deambulación se produce entre los 10 y 30 años después del inicio de los síntomas 
(Angelini y cols, 2010). (44) La progresión afecta más rápidamente a los varones 
aunque se desconoce la causa de este efecto. El padecimiento se caracteriza por 
debilidad progresiva y simétrica de los músculos proximales de la cintura, asimismo 
se encuentra una tendencia a caminar en las puntas de los pies, dificultad para 
correr, “marcha de pato” e hiperlordosis. Puede presentarse acortamiento del tendón 
de Aquiles, escoliosis y laxitud de los músculos abdominales. Esta forma de DMC 
por lo general no presenta afectación cardiaca o discapacidad intelectual (Angelini, 
C y Fanin M, 2014).	
	
Existen tres fenotipos de calpainopatia conocidos de acuerdo a la distribución de la 
debilidad muscular y a la edad de inicio. 	
	 23	
	
El fenotipo mas común es la presentación pelvifemoral, el inicio de síntomas es 
antes de los 12 años, está afectada la cintura pélvica inicialmente y posteriormente 
a la cintura escapular (Angelini, C y Fanin, M, 2014).	
	
El fenotipo escapulohumeral, se presenta en la edad adulta y el primer síntoma es la 
debilidad. Primero se afecta la cintura escapular y posteriormente la cintura pélvica. 
Existe una gran heterogenidad en la presentación de este fenotipo, sin embargo, es 
el fenotipo menos agresivo (Pegoraro y Hoffman 2012). 
 
Fenotipo con HiperCKemia; en este los individuos sólo presentan concentraciones 
séricas elevadas de CK y generalmente se considera una etapa pre-sintomática de 
la calpainopatia. Se presenta generalmente en personas jóvenes (Kyrakides y cols 
2010). (45)	
	
En lo respectivo a la relación clínica-genética, esta es habitualmente compleja y se 
complica por el hecho de que la mayoría de los pacientes presentan la enfermedad, 
son individuos heterocigotos compuestos para dos o mas mutaciones en el gen 
CAPN3 (Angelini, C y Fanin M, 2014). Existe además una amplia variabilidad clínica 
aún en pacientes de la misma familia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 24	
 
 
Categoría Características 
Herencia Autosómica recesiva 
Cabeza y cuello Debilidad facial (poco común) 
Sistema musculo 
esquelético 
Contracturas 
Músculo y tejidos 
blandos 
Atrofia muscular extremidad proximal (pélvica, escapular, 
músculos del tronco) 
Dificultad para caminar 
Pseudohipertrofia de gemelos 
Mayor afectación de glúteo mayor, muslo y aductores. 
Miositis eosinofílica transitoria (biopsia muscular) en la 
primera década 
Alteraciones de 
laboratorio 
Creatin-cinasa elevada. 
Eosinofilia transitoria en la primera década 
Misceláneos 
Diferentes rangos de edad desde la infancia hasta la edad 
adulta (generalmente antes de los 15) 
El uso de silla de ruedas a los 20 a 30 años 
Progresión gradual 
Base molecular Causado por el gen de la Calpaina 3. 
Cuadro No.2. Características clínicasde la Distrofia Muscular de Cinturas causada 
por la mutación en el gen de la Calpaina 3 (modificado de OMIM # 253600). 
 
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	 25	
1.8 Mutaciones identificadas en el gen Calpaina-3 
	
Se han documentado mas de 300 mutaciones en el gen de la Calpaina-3, siendo el 
exón número uno donde mayor frecuencia de estas mutaciones se presenta 
(11.67%). 
 
Exón Mutación Proteína Origen geográfico 
1 c.8C>A p.(Thr3Asn) Finlandia 
1 c.10G>A p.(Val4Ile) España 
1 c.19_23del p.(Ala7Cysfs*8) Turquía 
1 c.59delC p.(Pro20Glnfs*37) Italia/ Holanda 
1 c.60delA p.(Pro22Glnfs*35) Holanda/ España / Brasil 
1 c.62G>A p.(Gly21Glu) Alemania/ USA 
1 c.77C>T p.(Pro26Leu) Italia 
1 c.100delG p.(Ala34fs*23) China 
1 c.133G>A p.(Ala45Thr) República Checa/ Francia/ Inglaterra/USA 
1 c.140_142del p.(Ile47del) Francia/ Italia 
1 c.143G>A p.(Ser48Asn) Italia 
1 c.145C>T p.(Arg49Cys) Alemania/ Inglaterra 
1 c.146G>A p.(Arg49His) Hungría/Turquía/ Alemania/Francia/Bulgaria 
1 c.149A>G p.(Asn50Ser) Algeria/Francia 
1 c.193C>G p.(His65Asp) Inglaterra 
1 c.206T>C p.(Leu69Pro) Francia 
1 c.224A>G p.Tyr75Cys República Checa 
1 c.225dupT p.(Val76Cysfs*4) Francia 
1 c.229G>A p.(Asp77Asn) Italia/ Francia/ 
1 c.232C>A p.(Pro78Thr) Alemania 
1 c.235G>C p.(Glu79Gln) Italia 
1 c.240C>G p.(Phe80Leu) Italia 
1 c.245C>T p.(Pro82Leu) USA/ Italia/Brasil/Alemania/ Republica 
Checa/ 
1 c.249_253del p.(Glu84Leufs*5) Italia 
1 c.257C>T p.Ser86Phe Líbano 
1 c.258dupT p.(Leu87Serfs*4) Francia /Inglaterra/ USA 
1 c.259C>G p.(Leu87Val) Italia 
1 c.260dupT p.(p.(Phe88Leufs*3) Italia 
1 c.260_265delinsGA p.(Leu87Argfs*39) Brasil 
1 c.266A>G p.(Tyr89Cys) Italia 
1 c.277_300del p.(Phe93_Lys100del) Francia 
1 c.286delC p.(Gln96Serfs*31) Italia 
1 c.291C>A p.(Phe97Leu) Alemania 
1 c.302G>A p.(Arg101Lys) España 
1 c.304C>T p.(Pro102Ser) Italia 
1 c.308C>T p.(Pro103Leu) Italia 
1 c.309+4469_1116-
1204del 
p.[Glu104Metfs*11, 0?] Italia 
1 c.310-?_1115+?del p.(Glu104Metfs*11) Alemania 
1 c.310-?_1115+?del p.(Glu104Metfs*11) Hungría /Bulgaria 
Cuadro No.2. Mutaciones en el gen de la Calpaina 3 y lugar de origen de la 
población donde se identificó. Modificado de Leiden Muscular Dystrophy pages. (46)	
	
	
	 26	
Exón Mutación Proteína Origen geográfico 
2 c.319G>A p.(Glu107Lys) Italia/ Holanda 
2 c.327_328del p.(Arg110Ilefs*4) Alemania/Inglaterra 
2 c.327_328dup p.(Arg110Profs*18) Inglaterra 
2 c.328C>T p.(Arg110*) Brasil/ Italia/Inglaterra/ Alemania/Francia 
2 c.332T>C p.(Phe111Ser) España 
2 c.352A>G p.(Arg118Gly) Bulgaria 
2 c.358G>A p.(Asp120Asn) Francia 
2 c.363C>G p.(Ile121Met) USA 
2 c.379G>C p.(Gly127Arg) Italia 
2 c.380-2A>C 
p.[Gly127Valfs*14, 
Gly127_Asp128ins15] Italia 
2 c.319G>A p.(Glu107Lys) Italia/ Holanda 
2 c.327_328del p.(Arg110Ilefs*4) Alemania/Inglaterra 
2 c.327_328dup p.(Arg110Profs*18) Inglaterra 
2 c.328C>T p.(Arg110*) Brasil/ Italia/Inglaterra/ Alemania/Francia 
2 c.332T>C p.(Phe111Ser) España 
2 c.352A>G p.(Arg118Gly) Bulgaria 
2 c.358G>A p.(Asp120Asn) Francia 
2 c.363C>G p.(Ile121Met) USA 
2 c.379G>C p.(Gly127Arg) Italia 
2 c.380-2A>C 
p.[Gly127Valfs*14, 
Gly127_Asp128ins15] Italia 
3 c.389G>C p.Trp130Ser Australia 
3 c.390G>C p.(Trp130Cys) Alemania 
3 c.398C>T p.(Ala133Val) Italia 
3 c.402delC p.Ile135Leufs*4 Francia 
3 c.409T>C p.(Cys137Arg) Francia 
3 c.413T>C p.(Leu138Pro) Holanda 
3 c.416C>T p.(Thr139Ile) Francia 
3 c.418dupC p.(Leu140Profs*13) Polonia/ Holanda/Inglaterra 
3 c.424C>T p.(Gln142*) España 
3 c.440G>A p.(Arg147Gln) Italia 
3 c.440G>C p.(Arg147Pro) Japón 
3 c.478G>C p.(Ala160Pro) Alemania 
3 c.479C>G p.(Ala160Gly) Argentina /USA 
3 c.481G>A p.(Gly161Arg) USA 
3 c.483delG p.(Ile162Serfs*17) France 
3 c.484A>C p.(Ile162Leu) France 
3 c.495C>G p.(Phe165Leu) Alemania 
3 c.496delC p.(Gln166Serfs*13) Portugal 
4 c.505C>G p.(Arg169Gly) Bulgaria 
4 c.505C>T p.(Arg169Cys) Holanda 
4 c.506G>A p.(Arg169His) USA 
4 c.509A>G p.(Tyr170Cys) Inglaterra /Republica Checa 
4 c.509dupA p.(Tyr170*) Brasil 
4 c.527T>C p.(Val176Ala) Canadá 
4 c.533T>C p.(Ile178Thr) Italia 
4 c.535G>C p.(Asp179His) Italia 
4 c.539A>C p.(Asp180Ala) Italia 
Cuadro No.2. (Cont) Mutaciones en el gen de la Calpaina 3 y lugar de origen de la 
población donde se identificó. Modificado de Leiden Muscular Dystrophy pages. 
	
	 27	
Exón Mutación Proteína Origen geográfico 
4 c.545T>A p.(Leu182Gln) Francia 
4 c.548C>G p.(Pro183Arg) Italia 
4 c.548C>T p.(Pro183Leu) Francia 
4 c.(550delA) p.Thr184Argfs*36 
Australia/ Alemania / Francia/ Rusia/Italia/ 
Bulgaria/ Republica Checa/ Turquía / 
Grecia/España Holanda/ Hungría/ Inglaterra 
4 c.551C>T p.(Thr184Met) Italia/ Inglaterra/ Usa 
4 c.565C>G p.(Leu189Val) Japón / Portugal 
4 c.566T>C p.(Leu189Pro) Inglaterra / Japón 
4 c.575C>T p.(Thr192Ile) Italia 
4 c.580delT p.(Ser194Profs*26) USA 
4 c.581C>G p.(Ser194Cys) Italia 
4 c.590G>A p.(Arg197His) Italia/ Francia 
4 c.593A>G p.(Asn198Ser) Francia/ USA 
4 c.595G>C p.(Glu199Gln) Inglaterra 
4 c.598_612del p.(Phe200_Leu204del) 
Alemania/ Bulgaria / Italia /Hungría/ 
Republica Checa/ USA 
4 c.601T>A p.(Trp201Arg) Alemania 
4 c.610C>G p.(Leu204Val) Italia 
4 c.616delG p.(Glu206Argfs*14) Alemania 
4 c.616G>A p.(Glu206Lys) Alemania 
4 c.620A>C p.(Lys207Thr) Italia/Alemania/Inglaterra 
4 c.631A>G p.(Lys211Glu) Brasil 
5 c.633G>T p.(Lys211Asn?) Turquía 
5 c.635T>C p.(Leu212Pro) USA 
5 c.637C>T p.(His213Tyr) Portugal 
5 c.638A>G p.(His213Arg) España 
5 c.640G>A p.(Gly214Ser) 
Francia/ Holanda/ Alemania/ República 
Checa 
5 c.643T>C p.(Ser215Pro) Francia 
5 c.643_663del p.(Ser215_Gly221del) USA/Francia/Inglaterra 
5 c.649G>A p.(Glu217Lys) USA/Italia 
5 c.662G>T p.(Gly221Val) Italia/ USA 
5 c.664G>A p.(Gly222Arg) España/ Italia 
5 c.674C>G p.(Thr225Arg) Italia 
5 c.676G>A p.(Glu226Lys) España 
5 c.689A>G p.(Asp230Gly) Turquía 
5 c.695C>T p.(Thr232Ile) Francia 
5 c.697G>C p.(Gly233Arg) Italia 
5 c.698G>T p.Gly233Val Japón 
5 c.701G>A p.(Gly234Glu) Francia / Italia 
5 c.703delG p.(Val235Trpfs*18) Francia 
5 c.706G>A p.(Ala236Thr) 
Alemania/ 
Francia/España/Holanda/Australia/Italia/USA 
5 c.717delT p.(Phe239Leufs*14) Líbano 
5 c.717dupT p.(Glu240*) Alemania 
5 c.739G>A p.(Asp247Asn) Italia 
5 c.743T>G p.(Met248Arg) Brasil/ Holanda/ Francia 
5 c.755T>A p.(Met252Lys) Italia/ Inglaterra 
Cuadro No.2. (Cont) Mutaciones en el gen de la Calpaina 3 y lugar de origen de la 
población donde se identificó. Modificado de Leiden Muscular Dystrophy pages. 
	
	 28	
Exón Mutación Proteína Origen geográfico 
5 c.755T>G p.(Met252Arg) Italia 
5 c.759_761del p.(Lys254del) 
Holanda/ Brasil/ Francia/ Alemania/ 
Inglaterra/ Canadá 
5 c.760A>G p.(Lys254Glu) España 
5 c.763G>C p.(Ala255Pro) España 
5 c.769G>T p.(Glu257*) Francia 
5 c.779C>T p.(Ser260Phe) España 
5 c.788G>A p.(Gly263Asp) Alemania 
5 c.791G>A p.(Cys264Tyr) Francia 
5 c.801+1G>A p.Leu212Metfs*5 Alemania/ Japón 
5 c.755T>G p.(Met252Arg) Italia 
5 c.759_761del p.(Lys254del) 
Holanda/ Brasil/ Francia/ Alemania/ 
Inglaterra/ Canadá 
5 c.760A>G p.(Lys254Glu) España 
5 c.763G>C p.(Ala255Pro) España 
5 c.769G>T p.(Glu257*) Francia 
5 c.779C>T p.(Ser260Phe) España 
5 c.788G>A p.(Gly263Asp) Alemania 
5 c.791G>A p.(Cys264Tyr) Francia 
5 c.801+1G>A p.Leu212Metfs*5 Alemania/ Japón 
6 c.822T>G p.(Tyr274*) Chile 
6 c.848T>C p.(Met283Thr) Italia 
6 c.865C>T p.(Arg289Trp) Holanda / Alemania 
6 c.883_886delinsCTT p.(Asp295Leufs*57) Italia/ Alemania/ Francia 
6 c.887delA p.(Asn296Thrfs*56) Francia 
6 c.898C>T p.(Gln300*) Francia 
6 c.943C>T p.(Arg315Trp) USA 
6 c.946-1G>A p.Thr316Glufs*2 Reunión 
7 c.956C>T p.(Pro319Leu) Holanda/ Líbano/ Italia/ España 
7 c.958G>T p.(Val320Phe) Francia 
7 c.964T>C p.(Tyr322His) Turquía 
7 c.966T>A p.(Tyr322*) España 
7 c.967G>T p.(Glu323*) Italia/ Alemania/Bulgaria 
7 c.984C>A p.(Cys328*) Italia 
7 c.985G>A p.(Gly329Arg) Alemania 
7 c.998G>A p.(Gly333Asp) Bulgaria 
7 c.1000C>T p.(His334Tyr) Italia 
7 c.1001A>T p.(His334Leu) Inglaterra 
7 c.1001dupA p.(His334Glnfs*10) Italia 
7 c.1002C>G p.(His334Gln) Francia 
7 c.1006T>A p.(Tyr336Asn) Turquía 
7 c.1030-1G>Ap.V3al44Serfs*8 Italia 
8 c.1034C>T p.(Pro345Leu) Alemania 
8 c.1043delG p.(Gly348Valfs*4) Alemania/ Republica Checa 
8 c.1058T>C p.(Leu353Pro) Italia 
8 c.1621C>T p.(Val354Gly) Francia/ Italia / Brasil 
8 c.1063C>G p.(Arg355Gly) Francia 
8 c.1063C>T p.(Arg355Trp) USA/ Hungría/ Alemania/ Francia/ Italia 
8 c.1069C>T p.(Arg357Trp) Alemania / Francia 
Cuadro No.2. (Cont) Mutaciones en el gen de la Calpaina 3 y lugar de origen de la 
población donde se identificó. Modificado de Leiden Muscular Dystrophy pages. 
	
	 29	
Exón Mutación Proteína Origen geográfico 
8 c.1070G>A p.(Arg357Gln) Alemania 
8 c.1076C>T p.(Pro359Leu) Bélgica 
8 c.1079G>A p.(Trp360*) Francia/ Alemania 
8 c.1080G>C p.(Trp360Cys) Japón 
8 c.1099G>A p.(Gly367Ser) Alemania/ Francia 
8 c.1106G>A p.(Trp369*) Alemania 
8 c.1116-1G>A 
p.[Trp373Thrfs*59; 
Trp373_Trp398del] Portugal 
8 c.1070G>A p.(Arg357Gln) Alemania 
8 c.1076C>T p.(Pro359Leu) Bélgica 
8 c.1079G>A p.(Trp360*) Francia/ Alemania 
8 c.1080G>C p.(Trp360Cys) Japón 
8 c.1099G>A p.(Gly367Ser) Alemania/ Francia 
8 c.1106G>A p.(Trp369*) Alemania 
9 c.1156C>T p.(Arg386Cys) Alemania/ España 
9 c.1162C>T p.(Gln388*) Canadá 
9 c.1191C>G p.(Phe397Leu) Italia 
9 c.1192T>C p.(Trp398Arg) Italia 
9 c.1193G>C p.(Trp398Ser?) Alemania 
9 c.1193+6T>A p.(Met399)* Italia 
10 c.1202A> G p. (Tyr401Cys) España 
10 c.1250C> T p. (Thr417Met) 
Alemania/ Australia/ Francia/ República 
Checa 
10 c.1256A> G p. (Asp419Gly) Inglaterra 
10 c.1257T> G p. (Asp419Glu) Alemania/Inglaterra 
10 c.1259C> A p. (Ala420Asp) Francia 
10 c.1286G> A p. (Trp429 *) Alemania 
10 c.1291G> A p. (Val431Met) Italia/ USA 
10 c.1292dupT p. (Ser432Valfs * 39) España 
10 c.1301A> T p. (Asn434Ile) Francia 
10 c.1303G> A p. (Glu435Lys) Italia/ España 
10 c.1309C> G p. (Arg437Gly) Italia/ Francia 
10 c.1312T> C p. (Trp438Arg) Turquía 
10 c.1318C> T p. (Arg440Trp) Japón/ Israel/ Inglaterra/ Turquía/Australia 
10 c.1319G> A p. (Arg440Gln) Italia/ Alemania/ Inglaterra/ USA 
10 c.1319_1322del p. (Arg440Leufs * 22) España 
10 c.1322delG p. (Gly441Valfs * 22) España/ Alemania/ USA 
10 c.1322G> A p.Gly441Asp República Checa/ Francia/ 
10 c. (1327T> C?) p.Ser443Pro Australia 
10 c.1328C> T p. (Ser443Phe) Países Bajos 
10 c.1333G> A p. (Gly445Arg) Países Bajos/ Italia/ Alemania/ Francia 
10 c.1333G> C p. (Gly445Arg) USA 
10 c.1336G> A p. (Gly446Ser) Países Bajos 
10 c.1339T> C p. (Cys447Arg) Alemania 
10 c.1342C> G p. (Arg448Gly) Francia/ Inglaterra 
10 c.1342C> T p. (Arg448Cys) 
Francia/ Brasil/ Italia/ España/ USA/ 
Portugal/ Países Bajos/ Australia 
Cuadro No.2. (Cont) Mutaciones en el gen de la Calpaina 3 y lugar de origen de la 
población donde se identificó. Modificado de Leiden Muscular Dystrophy pages. 
	
	
	
	 30	
Exón Mutación Proteína Origen geográfico 
10 c.1342C> T p. (Arg448Cys) 
Francia/ Brasil/ Italia/ España/ USA/ Portugal/ 
Países Bajos/ Australia 
10 c.1343G> A p. (Arg448His) Francia/ Italia/ USA 
10 c.1345A> C p. (Asn449His) Italia 
10 c.1354G> C p.(Asp452His) Japón 
11 c.1361T> C p. (Phe454Ser) Finlandia 
11 c.1373delC p. Pro458Leufs (* 5) Inglaterra 
11 c.1381C> T p.Arg461Cys Japón 
11 c.1385T> G p. (Leu462Arg) Italia 
11 c.1401_1403del p. (Glu467del) Italia/ Francia 
11 c.1435A> G p. (Ser479Gly) España/ Inglaterra/ Argelia 
11 c.1448C> A p. (Ala483Asp) Argelia/ Italia/ España 
11 c.1450C> A p. (Leu484Met) España 
11 c.1456C> G p. (Gln486Glu) España 
11 c.1465C> T p. (Arg489Trp) España/ Italia/ Inglaterra/Cañada 
11 c.1466G> A p. (Arg489Gln) Marruecos/ Italia/ Francia 
11 c.1468C> T p. (Arg490Trp) 
Alemania/ Italia/ Francia/ USA/Brasil/Portugal/ 
República Checa/ España/ Inglaterra 
11 c.1469G> A p. (Arg490Gln) 
USA/Italia/ Inglaterra/Francia/ España/ 
Turquía/Alemania 
11 c.1477C> G p. (Arg493Gly) Italia 
11 c.1477C> T p. (Arg493Trp) España/Inglaterra 
11 c.1486G> A p. (Gly496Arg) Italia/ Brasil 
11 c.1505T> C p. (Ile502Thr) Países Bajos 
11 c.1524 + 1G> C 
p. [Val476_Glu508del, 
Glu508_Val509ins71] Italia 
12 c.1536 + 1G> T p.Met513Ilefs * 2 Túnez 
13 c.1567G> A p.Asp523Asn USA 
13 c.1573_1575del p. (Phe525del) Canadá 
13 c.1574T> C p. (Phe525Ser) Alemania 
13 c.1610A> G p. (Tyr537Cys) España 
13 c.1611C> A p.Tyr537 * Turquía/Francia/Italia/ USA 
13 c.1621C> T p. (Arg541Trp) Países Bajos/ USA/ Italia/ Hungría 
13 c.1622G> A p. (Arg541Gln) Egipto/Italia/Turquía/ Chile 
13 c.1636C> T p. (Arg546Cys) USA 
13 c.1641C> A p. (Phe547Leu) Francia 
13 c.1657G> A p. (Glu553Lys) USA/ Francia 
13 c.1662C> G p. (Tyr554 *) Italia 
13 c.1663G> A p. (Val555Ile) Alemania/ USA 
13 c.1667T> C p. (Ile556Thr) España 
13 c.1693delC p. (Gln565Argfs * 30) Alemania 
13 c.1699G> T p.Gly567Trp Suiza/ Francia/Alemania 
13 c.1706T> C p. (Phe569Ser) USA / Italia 
13 c.1711delC p. (Leu571Serfs * 24) Italia 
13 c.1714C> T p. (Arg572Trp) Francia/ Italia/ Brasil/España/USA 
13 c.1715G> A p. (Arg572Gln) Francia/USA 
13 c.1715G> C p. (Arg572Pro) Italia 
Cuadro No.2. (Cont) Mutaciones en el gen de la Calpaina 3 y lugar de origen de la 
población donde se identificó. Modificado de Leiden Muscular Dystrophy pages.	
	
	
	
	 31	
Exón Mutación Proteína Origen geográfico 
13 c.1722delC p.Ser575Leufs * 20 República Checa 
13 c.1742C> G p.Ser581Cys Japón 
13 c.1743_1744del p. Glu582Glyfs (* 3) Portugal 
13 c.1745 + 4_1745 + 7de p.Tyr554_Glu582del Francia 
13 c.1746-20C> G 
p. [Glu583Cysfs * 9, Glu583fs *, * 
Glu583fs, Glu583 *] Italia 
14 c.1763T> C p. (Ile588Thr) USA 
15 c.1788_1791del p. (Lys598Profs * 63) España 
15 c.1788_1793del p.Lys597_Lys598del República Checa 
15 c.1792_1795del p. (Lys598Profs * 63) Italia 
15 c.1795dupA p.Thr559Asnfs * 33 Japón 
15 c.1800 + 2T> C p.Pro601Alafs * 32 Australia 
16 c.1811_1812del p. (Phe604Cysfs * 27) Bulgaria 
16 c.1813G> A p. (Val605Ile) USA 
16 c.1817C> T p. (Ser606Leu) USA/Alemania/Italia/Portugal/Australia 
16 c.1823G> A p. (Arg608Lys) Italia/ República Checa 
16 c.1826C> A p. (Ala609Glu) Portugal 
16 c.1838delA p. (Lys613Argfs * 49) Francia/Alemania/Inglaterra/ Australia 
16 c.1855C> T p. (Gln619 *) República Checa 
16 c.1858del p. (Glu620Serfs * 42) USA 
16 c.1865_1866del p. (Glu622Glyfs * 9) Francia/Italia 
16 c.1868_1877del p. (Glu623Alafs * 36) Alemania 
16 c.1872C> T (P.Gly624Alafs * 7) Francia/Inglaterra 
16 c.1910delC p. (Pro637Hisfs * 25) España 
16 c.1913A> C p. (Gln638Pro) Países Bajos 
16 c.1811_1812del p. (Phe604Cysfs * 27) Bulgaria 
16 c.1813G> A p. (Val605Ile) USA 
16 c.1817C> T p. (Ser606Leu) USA/Alemania/Italia/Portugal/Australia 
16 c.1823G> A p. (Arg608Lys) Italia/ República Checa 
16 c.1826C> A p. (Ala609Glu) Portugal 
16 c.1838delA p. (Lys613Argfs * 49) Francia/Alemania/Inglaterra/ Australia 
16 c.1855C> T p. (Gln619 *) República Checa 
16 c.1858del p. (Glu620Serfs * 42) USA 
16 c.1865_1866del p. (Glu622Glyfs * 9) Francia/Italia 
16 c.1868_1877del p. (Glu623Alafs * 36) Alemania 
16 c.1872C> T (P.Gly624Alafs * 7) Francia/Inglaterra 
16 c.1910delC p. (Pro637Hisfs * 25) España 
16 c.1913A> C p. (Gln638Pro) Países Bajos 
17 c.1466G> A p. (Arg489Gln) USA 
17 c.1917_1922del p. (Gln640_Pro641del) Italia 
17 c.1939G> T p. (Glu647 *) Italia 
17 c.1968_1981dup p. Ile661Thrfs (* 6) Italia 
17 c.1971_1973del p. (Phe658del) USA 
17 c.1979A> G p. (Gln660Arg) Francia 
17 c.1981delA p. (Ile661 *) 
Alemania/ Francia/ Países Bajos/ República 
Checa/ Alemania/ Inglaterra 
Cuadro No.2. (Cont) Mutaciones en el gen de la Calpaina 3 y lugar de origen de la 
población donde se identificó. Modificado de Leiden Muscular Dystrophy pages.	
	
	
	
	 32	
Exón Mutación Proteína Origen geográfico 
17 c.1981_1984del p. Ile661Glnfs (* 20) Bulgaria 
17 c.1983delA p. (Ile661Metfs * 21) Inglaterra 
17 c.1984G> T p. (Ala662Ser) Italia 
17 c.1992 + 1G> T 
P[Pro639_Asp664del.;p.Asp665G
lu_fs * 18] Italia 
18 c.1076C> T p. (Pro359Leu) Arabia Saudita 
18 c.1999dupG p.Glu677Glyfs * 6 Japón 
18 c.2023_2025del p. (Lys675del) Italia 
18 c.2036_2037del p. Thr679Serfs (* 20) Alemania / USA 
19 c.2069_2070del p. (His690Argfs * 9) Francia/ Reunión 
19 c.2071G> A p. (Gly691Arg) USA 
19 c.2077A> C p. (Thr693Pro)Francia 
19 c.2092C> A p. (Arg698Ser) Turquía 
19 c.2092C> T p. (Arg698Cys) Italia/ Alemania / Francia 
19 c.2093G> C p. (Arg698Pro) Inglaterra 
19 c.2105C> A p. (Ala702Glu) Italia 
19 c.2105C> T p. (Ala702Val) USA/Italia/Turquía/Francia/ 
19 c.2113G> C p. (Asp705His) Francia/Alemania 
19 c.2114A> G p. (Asp705Gly) Grecia / Inglaterra 
20 c.2117C> A p. (Thr706Lys) Alemania 
20 c.2120A> G p.Asp707Gly Japón/ USA/Canadá 
20 c.2134C> T p. (Leu712Phe) Países Bajos/ Alemania/ Marruecos 
20 c.2185-16A> G 
p.Gln728_Lys729insIlePheTyrCy
sGln Francia 
20 c.2117C> A p. (Thr706Lys) Alemania 
20 c.2120A> G p.Asp707Gly Japón/ USA/Canadá 
20 c.2134C> T p. (Leu712Phe) Países Bajos/ Alemania/ Marruecos 
20 c.2185-16A> G 
p.Gln728_Lys729insIlePheTyrCy
sGln Francia 
21 c.2190_2196del p. (Phe731Thrfs * 43) Francia 
21 c.2192T> C p. (Phe731Ser) Francia 
21 c.2207_2208del p. Thr736Argfs (* 28) Italia 
21 c.2212C> T p. (Gln738 *) Turquía/ USA 
21 c.2226_2240del p.Ile742_Glu746del Australia 
21 c.2227_2230dup p. (Ser744Lysfs * 22) Italia 
21 c.2230A> G p. (Ser744Gly) Reunión/ España 
21 c.2231G> C p. (Ser744Thr) USA 
21 c.2235C> G p. (Tyr745 *) Finlandia 
21 c.2239_2240insAACA p. (Met747Lysfs * 19) Italia 
21 c.2242C> T p. (Arg748 *) 
Italia /Países Bajos/ Inglaterra/Alemania/ 
Brasil/ Hungría/ república Checa 
21 c.2243G> A p. (Arg748Gln) 
CMüller-Reible/ 
España/Turquía/Italia/Alemania 
21 c.2245A> C p.Asn749His República Checa 
21 c.2251_2254dup p. (Asn752Serfs * 14) USA 
21 c.2257delinsAA p. (Asp753Lysfs * 12) Turquía 
21 c.2257G> A p. (Asp753Asn) Italia/ Bulgaria/Francia/Australia/ USA 
Cuadro No.2. (Cont) Mutaciones en el gen de la Calpaina 3 y lugar de origen de la 
población donde se identificó. Modificado de Leiden Muscular Dystrophy pages.	
	
	
	
	 33	
Exón Mutación Proteína Origen geográfico 
22 c.2269C> G p. (His757Asp Países Bajos 
22 c.2279dupA p. Asn760Lysfs (* 5) USA/ Inglaterra/Australia 
22 c.2288A> G p. (Tyr763Cys) USA/Italia/China/Alemania/ Portugal 
22 c.2290del p. (Asp764Thrfs * 12) USA 
22 c.2295_2297del p. (Ile765del) Brasil 
22 c.2306G> A p. (Arg769Gln USA/Brasil/ Francia/ Portugal 
22 c.2306G> C p. (Arg769Pro) Francia 
22 c.2314_2317del p. (Asp772Asnfs * 3 Alemania/ Francia/ Brasil/ Italia/ Inglaterra 
22 c.2317_2321delinsT p. Lys773Serfs (* 2) Francia 
22 c.2318_2321dup San Sebastian España 
22 c.2319dupA p. His774Thrfs (* 7) Países Bajos 
22 c.2320C> G p. (His774Asp) Turquia 
22 c.2330T> C p. (Ile777Thr) Italia 
22 c.2332G> A p. (Asp778Asn) Países Bajos/ USA 
22 c.2335T> A p. (Phe779Ile) Italia 
22 c.2338G> C p. (Asp780His) Alemania 
22 
c.2362_2363delinsTCA
TCT p. (Arg788Serfs * 14) USA/Francia/ España/ Brasil/ 
22 c.2371G> A p. (Glu791Ser) España 
22 c.2371G> T p. (Gly791Cys) Italia 
22 c.2376G> A p. (Met792Ile) Italia 
22 c.2380 + 1G> T 
p. [Phe756_Arg794del, 
Tyr770Serfs * 6] Italia 
23 c.2390A> C p. (His797Pro) Italia 
23 c.2393C> A p. (Ala798Glu) Alemania/ Italia/Inglaterra 
23 c.2420T> C p. (Ile807Thr) Francia 
23 c.2435T> C p. (Leu812Pro) USA 
24 c.2442G> A p. (Trp814 *) Italia 
24 c.2464T> C p. (* 822Argext62 *) Países Bajos 
Cuadro No.2. (Cont) Mutaciones en el gen de la Calpaina 3 y lugar de origen de la 
población donde se identificó. Modificado de Leiden Muscular Dystrophy pages.	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
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1.9 Enfermedades con Efecto Fundador 
 
El efecto fundador es entendido como el establecimiento de una nueva población a 
partir de una población de mayor tamaño, condicionando una reducción en su 
variabilidad genética ya que los individuos que se establecen en la nueva población 
llevan consigo una menor variabilidad genética, por lo que la posterior a la creación 
de la nueva población las nuevas generaciones presentan frecuencias porcentuales 
mayores de los alelos de lo que se presentan en la población original; este efecto 
puede explicar la presencia de enfermedades de alta frecuencia, principalmente en 
poblaciones aisladas geográfica o socialmente (Slatkin, M. 2004). (47)	
 
En nuestro país existen poblaciones que comenzaron su existencia con un número 
reducido de habitantes. Estas poblaciones originalmente fueron aisladas ya sea de 
forma geográfica y/o cultural, lo cual no impidió su crecimiento poblacional. Sin 
embargo, al iniciar con pocos habitantes la población, se conservaron los genes de 
estos primeros habitantes (efecto fundador). Esta diversidad limitada, favorece altas 
frecuencias de ciertos rasgos (color de ojos, tipos de sangre etc.) y de defectos 
genéticos que favorecen un aumento de padecimientos, especialmente los de tipo 
recesivo (Pantoja-Meléndez, y cols 2012. Alcantara-Ortigoza y cols 2012). (51) (59)	
	
Específicamente en las Distrofias Musculares de Cinturas, se ha observado que en 
poblaciones con altas frecuencias de este padecimiento, es posible la presencia de 
una efecto fundador, además este efecto ha sido determinado predominantemente 
en poblaciones aisladas, algunas de ellas indígenas (Urtasun y cols, 1998. Weiler y 
cols, 1996). (48) (49)	
	
Diferentes genes causantes de las Distrofias Musculares de cinturas han sido 
identificados en presencia de un efecto fundador y se han documentado 
afectaciones de los genes de la calpaína 3, dysferlina (DYSF), γsarcoglicano 
	 35	
(SGCG), Anoctamina (ANO5) y Proteína relacionada con la Fukutina (FKRP) entre 
otras (Fanin M, 2005. Frosk P, 2005. Hicks y cols 2011). (50) (8) (51)	
	
 En nuestro país existe diversas poblaciones donde es posible observar alteraciones 
especificas que afectan a la población de forma importante pues algunos de estos 
padecimientos limitan las actividades de quienes las padecen, entre ellas se 
encuentran algunas poblaciones del estado de Tlaxcala. 
 
1.9 Distrofia muscular en San Francisco Tetlanohcan, Tlaxcala. 
 
 
Nuestro grupo de investigación realizó un estudio previo en el municipio de San 
Francisco Tetlanohcan, Tlaxcala de un padecimiento autosómico recesivo 
(esclerocornea) en el cual fue posible identificar un efecto fundador de la mutación 
en la localidad (Pantoja-Meléndez y cols 2012). Asimismo, permitió observar que se 
presentan características endogámicas (alta homonimia entre sus habitantes, 
aislamiento cultural y geográfico) en los que existe una incidencia elevada de casos 
de Distrofia Muscular. No se habían realizado aun estudios para identificar la causa 
genética de este padecimiento, ni para estimar la frecuencia de portadores del gen 
mutante, información de suma importancia para establecer programas de detección 
de familias con alto riesgo para la enfermedad, lo que motivó el presente estudio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
 
A pesar de que México es un país en donde existen ciudades con altas 
concentraciones humanas, conserva poblaciones que favorecen la presentación de 
padecimientos de origen genético, sobre todo los autosómicos recesivos, que se 
manifiestan mayormente en poblaciones donde las dinámicas sociales (endogamia, 
matrimonios consanguíneos etc.) facilitan la perpetuación de éstos. Tal es el caso 
de un municipio del estado de Tlaxcala, en el que existe un importante número de 
casos con distrofia muscular de herencia autosómica recesiva. No se han realizado 
estudios para identificar la causa genética (gen responsable) de esta enfermedad, 
su frecuencia real, o más aun, para estimar la frecuencia de heterocigotos 
(portadores) con riesgo de procrear hijos con la malformación. 
	
Por otra parte, la atención de padecimientos autosómicos recesivos desde la 
perspectiva de la salud pública, requiere de la determinación de objetivos medibles y 
viables, así como del conocimiento del esfuerzo necesario para lograr el 
cumplimiento de tales objetivos. 	
	
En el mismo sentido la planeación de esfuerzos y estrategias requieren de 
conocimientos y pronósticos lo mas cercanos a la realidad, por lo que es necesario 
contar con herramientas que permitan lo anteriormente descrito. Eneste sentido es 
necesario utilizar modelos de predicción tanto del comportamiento esperado, como 
de las posibles modificaciones de los escenarios cuando es intervenida alguna de 
las variables implicadas en la forma en que se presentan los casos de Distrofia 
Muscular de Cinturas en la población. 
 
 
 
 
	 37	
3. PREGUNTAS DE INVESTIGACION 
 
¿Cuál es la prevalencia de sujetos con Distrofia muscular en San Francisco 
Tetlanohcan, Tlaxcala?	
	
¿Cuál es la alteración genética responsable de la Distrofia muscular en San 
Francisco Tetlanohcan, Tlaxcala?	
	
¿Cuál es la prevalencia de portadores (heterocigotos) de la mutación genética 
responsable de la Distrofia muscular en San Francisco Tetlanohcan, Tlaxcala?	
	
¿Hace cuanto tiempo se generó o ingresó a esta localidad la mutación que ocasiona 
la Distrofia muscular?	
	
¿Es factible establecer un modelo de intervención de salud pública basado en las 
características epidemiológicas y moleculares de la Distrofia muscular en San 
Francisco Tetlanohcan, Tlaxcala?	
	
¿Cuál sería el efecto de una intervención teórica de salud pública en el número de 
heterocigotos y de casos de Distrofia muscular en San Francisco Tetlanohcan, 
Tlaxcala? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 38	
4. JUSTIFICACIÓN 
 
 
Los padecimientos que limitan severamente las funciones ocasionan graves 
trastornos al paciente y a su familia. En los casos en que estas enfermedades tienen 
una causa genética, se presenta además el riesgo de la trasmisión familiar del 
padecimiento, con la posibilidad del aumento de la prevalencia de tal enfermedad. 	
	
Este estudio contribuirá al conocimiento de las bases genéticas de la Distrofia 
muscular así como al uso de herramientas genéticas e informáticas que permitan 
determinar en que momento se produjo o se introdujo la mutación en una población. 
Este proyecto además servirá como modelo para el estudio de otras poblaciones de 
nuestro país en las que un efecto de gen fundador es responsable de la alta 
prevalencia de enfermedades hereditarias en ciertas áreas geográficas y el efecto 
de posibles intervenciones en salud en los pacientes y en los heterocigotos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 39	
5. HIPÓTESIS 
 
(De trabajo) 
La Distrofia muscular que se presenta en el municipio de San Francisco 
Tetlanohcan, Tlaxcala se debe a una mutación monogénica recesiva con efecto 
fundador, la cual esta se ve incrementada en su frecuencia por la endogamia, la 
frecuencia de portadores, así como el tiempo que tiene de haber aparecido o 
ingresado esta mutación en la población y cuya frecuencia puede ser modificada 
teóricamente por un modelo de intervención. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 40	
6. OBJETIVOS 
 
1ª FASE. 	
	
Objetivo General.	
• Determinar la prevalencia de enfermos de Distrofia muscular en el municipio de 
San Francisco Tetlanohcan. 	
Objetivo Secundario. 	
• Elaborar el marco muestral de la población para la determinación de prevalencia 
de heterocigotos	
	
2ª FASE. 	
Objetivo General.	
• Determinar la mutación genética responsable de los casos de Distrofia muscular 
en San Francisco Tetlanohcan.	
Objetivos Específicos.	
• Identificar mediante herramientas de análisis molecular, la causa genética de la 
distrofia muscular.	
	
3ª FASE. 	
Objetivo General.	
• Estimar la prevalencia de portadores (heterocigotos sanos) de la mutación 
genética causante de la Distrofia muscular en el municipio de San Francisco 
Tetlanohcan.	
	
4ª FASE. 	
Objetivo General.	
• Establecer el tiempo transcurrido (“fechaje”) desde que la mutación causante de 
Distrofia muscular apareció o ingresó en esta población.	
Objetivo Específico. 	
	 41	
• Determinar la fecha probable de origen de la mutación causante de la Distrofia 
Muscular en San Francisco Tetlanohcan, por métodos de frecuencias alélicas. 	
5ª FASE. 	
Objetivo General.	
• Modelar matemáticamente el efecto de una intervención de salud pública, tomando 
en cuenta las características epidemiológicas del padecimiento así como las 
variables demográficas.	
	
Objetivo Específico. 	
	
• Determinación del efecto de una intervención teórica en el número de casos y 
portadores modificando las variables de migración.	
• Determinación del efecto de una intervención teórica en el número de casos y 
portadores modificando las variables de natalidad por efecto del consejo 
genético. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 42	
7. METODOLOGÍA 
 
1ª FASE. 	
Diseño de estudio.	
Censo, Barrido casa por casa para la determinación de casos de Distrofia Muscular 
en la población.	
 	
Se realizó una visita domiciliaria a todas las viviendas del municipio de San 
Francisco Tetlanohcan con apoyo de personal del DIF. Se investigó acerca de la 
presencia de personas con discapacidad muscular y se realizó el conteo de la 
población.	
	
Los pacientes reportados con discapacidad muscular fueron sujetos a una revisión 
médica por parte del investigador para determinar si se trataba de un caso de 
Distrofia Muscular. A los pacientes con Distrofia Muscular se les solicitó una muestra 
de células de mucosa oral para obtención de DNA y realización del análisis genético 
(previa firma de consentimiento informado).	
Esta fase permitió la estandarización de los instrumentos de recolección, en el 
municipio de San Francisco Tetlanohcan, en todos los casos de Distrofia muscular. 	
	
Criterios de Selección.	
	
Criterios de Inclusión.	
• Ser paciente con Distrofia muscular, habitante actual del Municipio de San 
Francisco Tetlanohcan.	
• Aceptar Participar en el estudio.	
Criterios de Exclusión.	
• No hay.	
Criterios de Eliminación.	
• Retiro del consentimiento informado.	
	
	 43	
Análisis. 	
El análisis descriptivo incluyó medidas de tendencia central y de dispersión de los 
datos de población, así como de la construcción de la prevalencia de la enfermedad. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 44	
2ª FASE. 
Diseño de estudio.	
Análisis Molecular para la determinación de la mutación genética responsable de la 
Distrofia Muscular.	
	
Se incluyó el total de los pacientes con Distrofia muscular del municipio de 
Tetlanohcan. 	
Las muestras obtenidas de los pacientes fueron analizadas para la identificación de 
la(s) posible(s) alteración(es), genéticas. 	
	
Criterios de Selección.	
Criterios de Inclusión.	
• Muestras de pacientes con Distrofia Muscular del Municipio de San Francisco 
Tetlanohcan.	
• Aceptar Participar en el estudio.	
Criterios de Exclusión.	
• Distrofia Muscular con datos clínicos incompatibles con Distrofia Muscular de 
Cinturas.	
• Patrón de herencia distinto al autosómico recesivo.	
Criterios de Eliminación.	
• Retiro del consentimiento	
	
7.1. Análisis Genético.	
	
AISLAMIENTO DE DNA GENÓMICO: El DNA genómico de cada sujeto participante 
se aisló por medio de la extracción de DNA a partir de células de mucosa bucal 
obtenidas por raspado con hisopo y utilizando el Kit Puregene Buccal Cell Core Kit A 
(Qiagen). 	
	
MAPEO DE HOMOCIGOSIDAD. Se realizó un análisis para identificar regiones 
genómicas homocigotas en los afectados que pudieran contener el gen implicado en 
	 45	
la patología muscular, tomando en consideración que la enfermedad se transmite de 
manera autosómica recesiva. Este análisis se realizó mediante microarreglos de 
DNA, específicamente con el chip de Affymetrix Nsp I de 250K, que permite analizar 
aproximadamente 260,000 polimorfismos de base única. Brevemente, se digieren 
250 ngs del DNA genómico problema con la enzima de restricción Nsp I a 37oC por 
2 horas; los productos resultantes de esta digestión son ligados a adaptadores Nsp 
(Affymetrix) a una temperatura de 16oC por 3 horas y 70oC por 20 mins. El producto 
de esta ligación es sometido a una reacción de PCR utilizando oligonucleótidos 
específicos para