Estudio-fase-II-para-evaluar-seguridad-y-eficacia-de-capecitabina-mas-sorafenib-en-pacientes-con-cancer-de-mama-metastasico-o-recurrente-her2-negativo

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UNIVERSIDAD	
  NACIONAL	
  AUTÓNOMA	
  DE	
  MÉXICO	
  
FACULTAD	
  DE	
  MEDICINA	
  
DIVISIÓN	
  DE	
  ESTUDIOS	
  DE	
  POSGRADO	
  
CENTRO	
  MEDICO	
  NACIONAL	
  
20	
  DE	
  NOVIEMBRE,	
  ISSSTE	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
ESTUDIO	
  FASE	
  II	
  PARA	
  EVALUAR	
  SEGURIDAD	
  Y	
  EFICACIA	
  DE	
  CAPECITABINA	
  MÁS	
  
SORAFENIB	
  EN	
  PACIENTES	
  CON	
  CÁNCER	
  DE	
  MAMA	
  METASTÁSICO	
  O	
  RECURRENTE	
  
HER2	
  NEGATIVO.	
  
NÚMERO	
  DE	
  REGISTRO:	
  318.2012	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
TESIS	
  DE	
  POSGRADO	
  
QUE	
  PARA	
  OPTAR	
  POR	
  EL	
  GRADO	
  DE	
  
ESPECIALISTA	
  EN	
  ONCOLOGIA	
  MEDICA	
  
	
  
	
  
PRESENTA:	
  
DRA.	
  NORA	
  SOBREVILLA	
  MORENO	
  
	
  
	
  
ASESOR	
  DE	
  TESIS	
  
DR.	
  ALEJANDRO	
  JUAREZ	
  RAMIRO	
  
MEDICO	
  ADSCRITO	
  AL	
  SERIVICIO	
  DE	
  ONCOLOGÍA	
  MÉDICA	
  
CENTRO	
  MÉDICO	
  NACIONAL	
  20	
  DE	
  NOVIEMBRE,	
  ISSSTE	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
MÉXICO,	
  D.F.,	
  NOVIEMBRE	
  DEL	
  2013	
  
 
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_____________________________________	
  
DRA.	
  AURA	
  ARGENTINA	
  ERAZO	
  VALLE	
  SOLIS	
  
SUBDIRECCIÓN	
  DE	
  ENSEÑANZA	
  
CENTRO	
  MEDICO	
  NACIONAL	
  20	
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  NOVIEMBRE,	
  ISSSTE	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
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DRA.	
  AURA	
  ARGENTINA	
  ERAZO	
  VALLE	
  SOLIS	
  
PROFESORA	
  TITULAR	
  DE	
  LA	
  ESPECIALIDAD	
  DE	
  ONCOLOGÍA	
  MÉDICA	
  
CENTRO	
  MEDICO	
  NACIONAL	
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DR.	
  ALEJANDRO	
  JUÁREZ	
  RAMIRO	
  
ASESOR	
  DE	
  TESIS	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
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DRA.	
  NORA	
  SOBREVILLA	
  MORENO	
  
AUTORA	
  
	
   3	
  
íNDICE	
  
	
  
RESUMEN…………………………………………………………………………………………………..4	
  
	
  
ABSTRACT………………………………………………………………………………………………….6	
  
	
  
INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………………………8	
  
	
  
ANTECEDENTES……………………………………………………………………………………….10	
  
	
  
PLANTEAMIENTO	
  DEL	
  PROBLEMA……………………………………………………………12	
  
	
  
JUSTIFICACIÓN…………………………………………………………………………………………13	
  
	
  
HIPÓTESIS	
  Y	
  OBJETIVOS……………………………………………………………………………15	
  
	
  
MATERIAL	
  Y	
  MÉTODOS…………………………………………………………………………….17	
  
	
  
RESULTADOS…………………………………………………………………………………………….29	
  
	
  
DISCUSIÓN………………………………………………………………………………………………	
  37	
  
	
  
CONCLUSIONES………………………………………………………………………………………..40	
  
	
  
BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………………………..41	
  
	
  
ANEXOS……………………………………………………………………………………………………44
	
   4	
  
RESUMEN 
Introducción. La mayoría de las enfermas con diagnostico de cáncer de mama (CaM) 
metastásico no se curará y su sobrevida media es de 2 a 3 años después del diagnóstico. 
Existen diversas opciones de tratamiento para las pacientes con CaM 
avanzado/metastásico, sin existir a la fecha un tratamiento convencional. La introducción 
de bevacizumab en combinación con quimioterapia al tratamiento de cáncer de mama 
metastásico ha resultado en mayor sobrevida libre de progresión en algunos subgrupos de 
pacientes. La combinación del antiangiogénico sorafenib en combinación con capecitabina 
ha mostrado beneficio en sobrevida libre de progresión en pacientes con CaM 
avanzado/metastásico a expensas de mayor toxicidad. El objetivo de este estudio fue 
valorar la seguridad y la eficacia de un esquema modificado con Sorafenib + Capecitabina 
en pacientes con CaM metastático refractarias a antraciclinas y taxanos, HER-2 negativo, 
en población derechohabiente del CMN 20 de noviembre, ISSSTE. 
Material y métodos. Se realizó un ensayo clínico prospectivo, no aleatorizado, 
cuasiexperimental. Se incluyeron pacientes con CaM metastásico/recurrente HER2 
negativas, tratadas previamente con antraciclinas y taxanos. Se administró un esquema de 
capecitabina 1000mg/m2 por 7 días, con 7 días de descanso en combinación con sorafenib 
600mg/m2/día, continuo, hasta progresión o toxicidad inaceptable. El objetivo primario fue 
la tolerancia al tratamiento. 
Resultados. Se incluyeron 2 pacientes en este estudio. El esquema modificado de 
capecitabina con sorafenib tuvo que ser suspendido en una de las pacientes por hipertensión 
arterial sistémica grado 3. En la segunda paciente se alcanzó enfermedad estable por 2 
	
   5	
  
ciclos, con toxicidad grado 1 y el tratamiento fue suspendido por progresión de la 
enfermedad a nivel pulmonar. 
Conclusiones. La eficacia y seguridad del esquema modificado con sorafenib y 
capecitabina no pudo ser valorado por el bajo reclutamiento de pacientes al estudio. Se 
requiere la inclusión de más pacientes para obtener una muestra más homogenea y 
resultados objetivos. 
 
 
 
Palabras clave: Cáncer de mama metastásico, HER2 negativo, sorafenib, capecitabina. 
 
 
 
	
   6	
  
ABSTRACT 
Introduction. Most women with metastastic or recurrent breast cancer will not obtain a 
cure to their disease and their median survival is between 2 and 3 years. There are several 
options for the treament for these patients, but a standard treatment has not been defined. 
The introduction of bevacizumab in combination with chemotherapy has shown better 
disease free survival y certain subgroups of patients. The combination of sorafenib and 
capecitabine has shown benefit in progression free survival in patients with metastastic or 
recurrent breast cancer, HER2 negative, but with more toxicity. The objective of this trial 
was to evaluate the security and efficacy of a modified schedule with Sorafenib plus 
Capecitabine in patients witn metastasic or recurrent breast cancer, previously treated with 
anthracyclines and taxanes, HER2 negative, at the CMN 20 de noviembre, ISSSTE. 
Material and Methods. This is a quasiexperimental, non randomized prospective trial. 
Patients with HER2 negative metastatic/recurrent breast cancer, previously treated with 
anthracyclines and taxanes, were included. Capecitabine 1000mg/m2 for seven days 
followed by 7 days off in combination with sorafenib 600mg/day was administered until 
intolerable toxicity or disease progression. The primary objective was security of the 
treatment. 
Results. Two patients were included. One patient developed grade 3 systemic hypertension 
and received the treatment for one cycle. The second patient had stable disease for two 
months with grade 1 toxicities and then had disease progression and the treatment was 
stopped because of disease progression. 
	
   7	
  
Conclusions. The security and efficacy of the modified scheme with capecitabine and 
sorafenib could not be evaluated due to the low accrual of the study. The inclusion of more 
patients is granted to obtain a homogenous sample and objective results. 
 
 
 
Keywords: Metastatic breast cancer, HER2 negative, sorafenib, capecitabine. 
	
   	
  
	
   8	
  
INTRODUCCION 
 
La mayoría de las enfermas con diagnostico de cáncer de mama (CaM) metastásico no se 
curará y su sobrevida media es de 2 a 3 años después del diagnóstico1. Existen diversas 
opciones de tratamiento para las pacientes con CaM avanzado /metastásico, sin existir a la 
fecha un tratamientoconvencional (estándar). El tratamiento de elección para las pacientes 
con enfermedad hormono-sensible sin factores de mal pronóstico, es el manejo endócrino 
(hormonal), sin embargo, el tratamiento para aquellas pacientes con tumor negativo a 
receptores hormonales y /o factores de mal pronóstico, se encuentra limitado unicamente a 
quimioterapia, lo cual conlleva mayor toxicidad2. Existe evidencia de que el uso de la 
quimioterapia basada en una sola droga, o monoterapia, ha demostrado proporcionar 
sobrevida comparable a la quimioterapia combinada, generalmente con menos toxicidad, 
por lo que se ha considerado como un tratamiento eficaz. 
La quimio-monoterapía de primera línea incluye diversos fármacos quimioterapéuticos 
como son los taxanos, capecitabina, gemcitabina, antraciclinas y vinorelbine, entre otros, 
sin embargo, actualmente un mejor entendimiento de las vías de señalización molecular 
involucradas en la patogénesis del CaM ha estimulado el desarrollo y uso de nuevos 
agentes. El mas reciente adelanto en el tratamiento de CaM metastásico se ha derivado del 
uso de los agentes de blanco molecular para inhibir las vías de angiogénesis3. 
La angiogénesis juega un papel importante y critico en el desarrollo, transformación y 
metástasis del cáncer de mama. Estudios preclínicos sugieren que la angiogénesis precede 
la transformación de hiperplasia mamaria a displasias malignas. Las células transfectadas 
con péptidos estimulantes de la angiogénesis muestran crecimiento aumentado, invasividad 
	
   9	
  
y metástasis; por otro lado, las células transfectadas con inhibidores de angiogénesis han 
mostrado decremento del crecimiento y de las metástasis4. 
El desarrollo de tumores sólidos requiere, entre otros factores, de la producción y 
regulación de factores de crecimiento que inducen angiogenesis, de tal manera que se 
asegure el aporte nutricio y una vía de desecho para el tumor. Esto se conoce como el 
“switch- angiogénico” y se presenta en etapas muy tempranas de la tumorogénesis-5. 
En enfermos con CaM, la regulación del endotelio vascular dada por el Factor de 
Crecimiento del Endotelio Vascular, VEGF por sus siglas en ingles, y el incremento de la 
densidad de los vasos capilares se presentan en etapas muy tempranas, aún en algunas 
lesiones cancerígenas “in situ”6-7, sin embargo, la regulación del VEGF no está 
relacionada con el estado de expresión de los receptores estrogénicos, ganglios linfoides 
metastáticos o con el tamaño del tumor8. 
Recientemente se ha presentado evidencia apoyando el papel de la angiogénesis en la 
patogénesis del Cáncer de mama avanzado/metastático, habiéndose realizado estudios con 
terapia molecular antiangiogénica combinada con quimioterapia, los cuales han arrojado 
resultados a favor de la terapia combinada contra quimio-monoterapia. Un ejemplo es el 
bevacizumab, un agente molecular biológico denominado anticuerpo monoclonal (Ac. Mo.) 
dirigido contra el VEGF 9,10. 
	
   10	
  
ANTECEDENTES 
 
Como se comentó previamente, el bevacizumab en combinación con quimioterapia ha 
mostrado beneficio en el tratamiento del CaM metastásico, en especial en histologías con 
receptores hormonales negativos y HER2Neu negativo. Es por esto que se ha buscado 
encontrar nuevas terapias antiangiogénicas que actuen en contra de las células tumorales 
del CaM. Actualmente se han descubierto y aprobado nuevas drogas contra el cáncer que 
actúan de manera similar al bevacizumab, inhibiendo la angiogénesis. Dos de ellas son 
sorafenib y sunitinib, también considerados terapias moleculares que inhiben múltiples vías 
de señalización a través de la fosforilación de la cinasa de tirosina del receptor del VEGF 
(subtipos 2 y 3) y del factor de crecimiento derivado de plaquetas beta (PDGFR-B), entre 
otras, con la consiguiente inhibición de la angiogénesis13. 
La seguridad y eficacia de la combinación de sorafenib y capecitabina ha sido estudiada 
en un estudio Fase I en tumores sólidos irresecables y/o mestatáticos reportando eficacia y 
seguridad y mostrando que el sorafenib causa un moderado incremento (30 al 40%) en la 
exposición del capecitabine11. Asimismo, el estudio SOLTI-0701, demostró incremento en 
sobrevida libre de progresión de 6.4 meses para la combinación sorafenib/capecitabina 
contra 4.1 meses de capecitabina monodroga, con una reducción del riesgo de progresión o 
muerte en un 42% (p=0.0006), sin embargo, las pacientes desarrollaron toxicidad 
dermatológica importante con un 89% de síndrome mano pie grado 1 a 4 y 45% de 
síndrome mano pie grado 3 para la combinación contra 13% para la monoterapia14. 
El estudio ACORN, valoró la combinación sorafenib/paclitaxel contra paclitaxel 
monodroga, obteniéndose beneficio en sobrevida libre de progresión a favor de la 
combinación (6.9 meses) contra la monoterapia (5.6 meses) con reducción del riesgo de 
	
   11	
  
progresión o muerte del 21% sin significancia estadística y con toxicidad dermatológica 
grado 3 del 30% para la combinación15. 
Como se mencionó anteriormente, una de las principales desventajas que se han encontrado 
al utilizar terapias combinadas con capecitabina y una terapia blanco es el incremento en las 
toxicidades. La dosis habitual de capecitabina en CaM metastásico es de 2500mg/m2 al día, 
dividido en 2 dosis, por 14 días y 7 días de descanso, siendo la duración de un ciclo 
completo de 3 semanas. Con el objetivo de disminuir la toxicidad de la capecitabina, 
algunos autores han generado un esquema de tratamiento basado en el modelo matemático 
de Norton Simon del crecimiento de las células tumorales que consiste en administrar 
capecitabine en un esquema de 7 días de tratamiento seguido de 7 días de descanso, en vez 
del esquema habitual de tratamiento, y de esta manera disminuir los efectos adversos sin 
sacrificar la efectividad de la quimioterapia. 
	
   12	
  
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
Los antiangiogénicos del tipo de los inhibidores multicinasa (por estar dirigidos contra 
tirosin cinasas de distintos receptores, por ejemplo VEGFR, PDGFR, entre otros), han 
tratado de ser introducidos en el tratamiento del CaM avanzado/metastásico, sin embargo 
su uso está limitado por el desarrollo de efectos adversos severos que no permiten continuar 
con el tratamiento, en especial cuando son combinados con quimioterapia. Un ejemplo de 
ello es la combinación de sorafenib con capecitabina, la cual resultó en buenas respuestas 
tumorales pero con toxicidad dermatológica importante. 
Si asumimos que el tratamiento combinado de quimioterapia monodroga con terapias 
blanco resulta en buenas respuestas tumorales, es importante desarrollar esquemas que 
brinden el beneficio de una opción más de tratamiento con menor toxicidad. Por lo que se 
plantea la siguiente pregunta de investigación: ¿Será un esquema modificado de 
capecitabina en combinación con sorafenib seguro y eficaz para el tratamiento de pacientes 
con CaM avanzado/metastásico, receptores hormonales positivos, HER2neu negativo, 
resistente a antraciclinas y taxanos? 
	
   13	
  
JUSTIFICACION 
 
Ante la evidencia clínica probando el papel de la angiogénesis en la patogénesis del Cáncer 
de mama avanzado/metastásico, y los resultados de los estudios realizados con terapia 
molecular principalmente con un Ac. Mo. combinado con quimioterapia 
(bevacizumab+paclitaxel o bevacizumab+ capecitabina) vs. quimo-monoterapia (paclitaxel 
o capecitabina)10, con resultados favorables para la terapia combinada, resulta 
conveniente combinar un nuevo anti angiogénico con quimioterapia. 
Los diferentes agentes citotóxicos están dirigidos a la muerte y reducción del tumor, los 
agentes antiangiogenicos apuntan a estabilizar a los procesos de la enfermedad, por lo que 
la combinación de estos fármacos actúa de manera sinérgica mostrando beneficio clínico, 
reflejado en la sobrevida globaly en la sobrevida libre de progresión. 
Sin embargo, como se mencionó con anterioridad, estos medicamentos pueden exacerbar 
ciertos efectos adversos como es la toxicidad dermatológica, es por eso que son necesarios 
estudios clínicos para evaluar la seguridad de estas combinaciones. 
La interpretación de los estudios clínicos con el uso de agentes antiangiogenicos en 
combinación con capecitabina sugieren que utilizando a éste fármaco como base más el uso 
de un agente antiangiogenico en un tiempo óptimo de la enfermedad avanzada/metastático 
del CaM, podría modificar el curso de la enfermedad. 
Tomando en cuenta la farmacocinética y mecanismo de acción de los diferentes agentes 
antiangiogenicos, consideramos que si se utiliza un agente antiangiogenico el cual 
interfiera en el mayor número y principales vías de señalización de la angiogenesis 
(sorafenib)11, combinado con capecitabina, podríamos obtener un beneficio clínico con 
relativamente poca toxicidad para la enferma con CaM avanzado/metastático, refractario a 
	
   14	
  
taxanos y antraciclinas, o que haya superado la dosis acumulativa máxima de antraciclinas 
(Doxorrubicina 450 mg/m2 y Epirrubicina 950 mg/m2). 
En este estudio Fase II se utilizará sorafenib en dosis de 600 mg vía oral dos veces al día 
(200-400 mg) con capecitabina 2,000 mg/m2 vía oral dividido en dos dosis ( 1000 mg/m2 
dos veces al día) por 7 dias con 7 días de descanso16,17,18, estas dosis calculadas por el 
incremento en la toxicidad dermatológica previamente descrita. Estas modificaciones 
permitirán utilizar dichas combinaciones, disminuyendo los efectos adversos, permitiendo 
desarrollar estudios fase 3 para valorar las respuestas clínicas, y finalmente, haciendo 
disponible otra opción terapéutica para las pacientes con CaM metastásico. 
	
   	
  
	
   15	
  
HIPÓTESIS 
La combinación de sorafenib en dosis de 600 mg vía oral dos veces al día (200-400 mg) 
con capecitabina 2,000 mg/m2 vía oral dividido en dos dosis (1000, mg/m2 dos veces al 
día) por 7 dias con 7 días de descanso, mostrará tener un perfil de toxicidad seguro y una 
respuesta clínica favorable en el tratamiento de pacientes con CaM metastásico, HER-2 
negativo, resistente a antraciclinas y taxanos. 
OBJETIVOS: 
Primario: 
• Valorar la seguridad y la eficacia de un esquema modificado con Sorafenib + 
Capecitabina en pacientes con CaM metastático refractarias a antraciclinas y 
taxanos, HER-2 negativo, en población derechohabiente del CMN 20 de noviembre, 
ISSSTE. 
Específicos: 
• Conocer los eventos tóxicos y la morbilidad asociada al tratamiento con un esquema 
modificado de capecitabina en combinación con sorafenib, esto medido de acuerdo 
a la escala de Criterios de Terminología Común para Efectos Adversos versión 3.0 
del Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE)18, cada 4 
semanas al termino e inicio de cada ciclo, buscando determinar la incidencia de 
efectos adversos. 
	
   16	
  
• Conocer la respuesta clínica de la enfermedad de acuerdo a criterios de RECIST 1.1 
(ANEXO 2) con evaluaciones al término de cada ciclo, considerando cada ciclo de 
28 días. 
• Conocer la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global. 
	
  
	
   	
  
	
   17	
  
MATERIAL Y MÉTODO 
 
Tipo de estudio 
Ensayo clínico prospectivo, no aleatorizado, cuasiexperimental. 
 
Tamaño de la muestra 
Los estudios oncológicos fase 2, frecuentemente se tratan de estudios piloto por lo que no 
se cuenta con antecedentes suficientes para calcular el tamaño de muestra, por lo que para 
propósitos de este estudio se utilizará una población de 30 pacientes. 
 
Criterios de inclusión 
1.- Mujeres mayores de 18 años. 
2.- Diagnóstico adenocarcinoma de mama citológico o histológicamente confirmado con 
inmunohistoquímica positiva o negativa para receptores hormonales (estrógenos o 
progesterona) y HER2NEU negativo. 
3.- Enfermedad metastática medible. 
4.- Pacientes con recaída o refractariedad a regimenes terapéuticos que hayan incluido 
taxanos y/o antraciclinas o para quienes las antraciclinas y taxanos están contraindicadas. 
5.- No haber recibido quimioterapia, hormonoterapia o radioterapia al menos 3 semanas 
antes del inicio del tratamiento. 
6.- ECOG PS de 0 a 1 (ANEXO 3). 
7.- Función adecuada de: medula ósea, hepática y renal valorada por: 
 - Hb ≥ 9.0 g/dl 
 - Cuenta absoluta de neutrofilos ≥ 1,500/mm3 
	
   18	
  
 - Cuenta de Plaquetas ≥ 100,000/mm3 
 - Bilirrubina Total ≤ 1.5 x arriba del limite normal. 
 - Alanino Aminotransferasa (ALT) y Aspartato Aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 x ULN 
(≤ 5 x arriba del limite normal(ALN) para pacientes con involucramiento hepático) 
 - Índice Internacional Normalizado (INR) para el Tiempo de Protrombina ≤ 1.5 y un 
Tiempo de Tromboplastina Parcial activado (TTPa) dentro de limites normales. 
 - En pacientes con manejo con warfarina se tomará INR basal y se continuará 
monitorización para corroborar estabilidad del mismo. 
 - Creatinina ≤ 1.5 x ALN 
8.- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo por arriba del 60%, evaluada por 
ecocardiograma. 
9.- Que acepten ser incluidas en el protocolo y que firmen carta de consentimiento 
informado (ANEXO 4). 
Criterios de exclusión 
1.- Pacientes a quien no ha sido posible realizar la determinación de HER-2 (Her2 +, FISH 
negativo, CISH negativo o desconocido). 
2.- Pacientes que solo tengan como enfermedad medible lesiones òseas, derrame pleural, 
ascitis, derrame pericardico, infiltracion difusa en piel y metastasis cerebrales. Se permite 
pacientes con enfermedad medible. 
y con metàstasis cerebrales controladas. 
3.- Uso de esteroides en los 3 meses previos a inicio del tratamiento. 
4.- Uso previo de capecitabina y/o sorafenib. 
	
   19	
  
5.- Cirugía mayor, biopsia abierta o trauma importante en las últimas 4 semanas previas al 
inicio del tratamiento. 
6.- Antecedentes de retraso en: cicatrización, ulceras o fracturas. 
7.- Antecedentes de abuso de fármacos, alteraciones psicológicas y/o sociales que puedan 
interferir con la adecuada participación del paciente en el estudio. 
8.- Enfermedades cardiacas: 
 - Enfermedad cardiaca congestiva > clase II de acuerdo a los criterios de la New York 
Healt Association ( NYHA) (ANEXO 5). 
 - Enfermedad isquemica coronaria inestable o no controlada de reciente diagnóstico 
(últimos 3 meses). 
 - Infarto al miocardio en los 6 meses previos. 
 - Arritmias ventriculares bajo terapia. 
9.- Hipertensión arterial (HTA) no controlada (Presión sistólica >150 mm Hg o diastólica 
>90 mm Hg ). 
10.- Eventos tromboembolicos arteriales o venosos, accidentes vasculares cerebrales 
incluyendo ataques isquemicos transitorios dentro de los 6 meses previos. 
11.- Eventos pulmonares hemorrágicos > grado 2 de acuerdo a los criterios del National 
Cancer Institute Common terminology Criteria for Adverse Events ( NCI-CTCAE) dentro 
de las 4 semanas previas. 
13.- Cualquier evento hemorrágico ≥ grado 3 de acuerdo ala NCI-CTCAE dentro de las 4 
semanas previas. 
14.- Infección clínicamente seria sintomática > grado 2 de la NCI-CTCAE. 
15.- Infección por virus: inmunodeficiencia humana, hepatitis B o C. 
	
   20	
  
16.- Cáncer primario concurrente o previo distinto al sitio primario o de histología 
diferente de CaM EXCEPTO el Ca Cu in- situ, Carcinoma de células básales tratado, 
Tumor superficial de vejiga (Ta y Tis), o cualquier cáncer curado dentro de los 5 años 
previos al ingreso al estudio. 
17.- Sospecha o conocimiento de alergia a los componentes de la formula de cualquiera de 
los fármacos a utilizar en éste estudio (Sorafenib y Capecitabina). 
18.- Sospecha o conocimiento de alergia a los componentes de fluorouracilo o 
fluoropirimidina 
19.- Pacientes con conocimiento o sospecha de deficiencia de Dihidropirimidinadeshidrogenasa. 
20.- Conocimiento de uso de Rifampicina dentro de las 3 semanas previas al estudio. 
21.- Conocimiento de uso de bevacizumab o cualquier otro fármaco con blanco molecular 
del Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF) o receptores de éste. 
22.- Terapias concurrentes anti-cáncer (Quimioterapia, radioterapia, Cirugía, 
inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral). 
23.- Embarazo o lactancia (mujeres en edad reproductiva deberán contar con prueba de 
embarazo negativa dentro de los 7 días previos a ingreso y utilizar método anticonceptivo 
de barrera todo el tiempo que esten bajo tratamiento). 
24.- Uso de cualquier medicamento en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias 
de uso. 
Criterios de eliminación 
1.- Retiro del consentimiento por parte de la paciente. 
2.- Que no hayan cumplido con al menos 90% del seguimiento. 
	
   21	
  
Definición de variables 
VARIABLES INDEPENDIENTES: 
Esquema de tratamiento 
-­‐ Capecitabina 2000mg/m2 VO, BID, por 7 días, seguido por 7 días de descanso. 
-­‐ Sorafenib 600 mg. Vía oral, BID (200 mg. por la mañana y 400 mg. por la 
noche). 
 
• 1 ciclo correspondera a 28 dias de sorafenib continuo y 2 semanas de 
capecitabina alternadas con 2 semanas de descanso. 
 
 NOTA: El esquema de tratamiento solo se suspendera por toxicidad o progresión 
tumoral. 
 
- Edad. Variable cuanititativa discreta. Medición en años. 
- Sexo. Variable cualititativa nominal, dicotómica. 
- Estadio clínico. Variable cualitativa nominal. Se definirá de acuerdo a la clasificación de 
la American Joint Committee on Cancer (ANEXO 6). 
- Receptores hormonales. Variable cualitativa nominal, dicotómica. Se medirán receptores 
de estrógenos y de progesterona. Se tomarán como positivo si existe más del 1% de 
receptores medido por inmunohistoquímica. 
- Sitio de metástasis. Variable cualitativa nominal. Órgano u órganos con metástasis al 
inicio del estudio. 
	
   22	
  
- Número de sitios metastásicos. Variable cuantitativa discreta. Número de sitios 
metastásicos al inicio del estudio. 
 
VARIABLES DEPENDIENTES: 
- Tamaño del tumor. Variable cuantitiva continua. Medida en milimetros de la 
enfermedad medible (tumor). 
- Eficacia: Evaluación de la respuesta tumoral de acuerdo a los Criterios de Respuesta de 
los Tumores Sólidos (RECIST Modificado). Basal y monitoreo mensual, en caso de 
requerir estudios de imagen, éstos se realizarán cada 6 semanas durante las primeras 24 
semanas y posteriormente cada 9 semanas, o antes si presenta otros datos clínicos de 
progresión tumoral. Deberá cumplir al menos uno de los criterios para considerarse como 
respuesta favorable (respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable): 
- Respuesta clínica: Variable cualitativa nominal definida de acuerdo a los siguientes 
criterios: 
 1.- Respuesta Completa (RC): Desaparición de toda evidencia clínica y 
radiológica de tumor (tanto diana como no diana). 
 2.- Respuesta Parcial (RP): Disminución de por lo menos 30% en la suma de DM 
de las lesiones diana tomando como referencia la suma de DM basal. 
3.- Enfermedad Estable (EE): Estado estable de la enfermedad. Ni suficiente 
reducción para ser considerada RP ni suficiente crecimiento para ser considerada EP. 
4.- Enfermedad Progresiva (EP): Incremento de por lo menos 20% en la suma de 
DM de las lesiones medidas tomando como referencias la menor suma de DM registrada 
	
   23	
  
desde el inicio del tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas. La aparición de 
nuevas lesiones también constituirá enfermedad progresiva. En circunstancias 
excepcionales la progresión inequívoca de una lesión no medida puede ser aceptada como 
evidencia de progresión de la enfermedad. 
- Duración de la Respuesta. Variable cuantitativa discreta, medida en meses. La 
duración de la respuesta será medida desde el momento en que se cumplen por primera vez 
los criterios de medición para RC/RP (la que se registre primero) hasta la primera fecha en 
que se documenta objetivamente enfermedad recurrente o progresiva. 
- Duración de la Enfermedad Estable. Variable cuantitativa discreta, medida en 
meses. La duración de la enfermedad estable será medida desde el momento de inicio del 
tratamiento hasta que se cumplan los criterios de progresión, tomando como referencia las 
mediciones menores registradas desde el inicio del tratamiento. 
- Sobrevida libre de progresión. Variable cuantitativa discreta, medida en meses. Tiempo 
entre el inicio del tratamiento experimental y la progresión de la enfermedad definida por 
los criterios de RECIST. 
- Seguridad. Variable cualitativa nominal: Grado 1, 2, 3, 4 o 5. Se evaluará empleando la 
escala de Criterios de Terminología Común para Efectos Adversos versión 3.0 del 
Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (NCI-CTCAE)18, cada 4 semanas 
al termino e inicio de cada ciclo, hasta progresión y buscando determinar la incidencia de 
efectos adversos. Se anexa formato para recolección de datos (Anexo 7). 
 
 
	
   24	
  
Seguimiento (ANEXO 8) 
El paciente será visto en la Consulta Externa cada vez que finalice un ciclo (4 semanas). 
Dicha visita consistirá en una entrevista clínica y una exploración física completa para 
detectar toxicidades o datos de progresión tumoral. Además se pedirán estudios 
paraclínicos de laboratorio para evaluar la tolerancia al tratamiento o datos indirectos de 
progresión de la enfermedad. 
Los estudios de imagen para valorar respuesta se realizarán cada 6 semanas durante las 
primeras 24 semanas y posteriormente cada 9 semanas o antes en caso de sospecha de 
progresión de la enfermedad. 
Métodos de Medición 
- Expediente clínico. 
- Lesiones clínicas – Las lesiones clínicas sólo serán consideradas medibles cuando sean 
superficiales (nódulos cutáneos, ganglios linfáticos palpables). En los casos de las lesiones 
de piel se recomienda documentarlas con fotografía a color que incluya una regla para 
estimar el tamaño de la lesión. 
- ECOG PERFORMANCE STATUS .- ANEXO 3 
- Evaluación clínica de acuerdo a la “ THE 2002 AMERICAN JOINT COMMITTEE 
ON CANCER (AJCC) (Anexo 4). 
 
 
	
   25	
  
- Estudios de Radiología e Imagen. 
Para	
   calificar	
   cada	
   una	
   de	
   las	
   lesiones	
   identificadas	
   y	
   reportadas	
   en	
   forma	
   basal	
   y	
   durante	
   el	
  
seguimiento	
   se	
   debe	
   utilizar	
   el	
   mismo	
  método	
   de	
   evaluación	
   y	
   la	
   misma	
   técnica.	
   Se	
   realizarán	
  
copias	
  de	
  todos	
  los	
  estudios	
  de	
  imagen	
  usados	
  para	
  evaluar	
  la	
  respuesta	
  del	
  tumor	
  para	
  que	
  sean	
  
revisadas	
  por	
  un	
  radiólogo. 
TC / RM – La TC y la RM pueden ser los mejores métodos reproducibles 
actualmente disponibles para medir las lesiones diana seleccionadas para la 
evaluación de la respuesta. La TC convencional y la RM deben realizarse con 
cortes contiguos de 10 mm o menos de grosor. La TC espiral se debe realizar 
usando un algoritmo de reconstrucción contiguo de 5 mm. Esto aplica al tórax, el 
abdomen y la pelvis. Cabeza, cuello y extremidades generalmente requieren 
protocolos específicos. 
Ultrasonido – Cuando el principal criterio de valoración del estudio es la 
evaluación de la respuesta objetiva, el ultrasonido (US) no debe ser usado para 
medir lesiones tumorales que clínicamente no son fácilmente accesibles. Es una 
posible alternativa a mediciones clínicas de ganglios palpables superficiales, 
lesiones subcutáneas y nódulos tiroideos. El US también podría ser útil para 
confirmar la desaparición completa de las lesiones superficiales generalmente 
evaluadas por examen clínico. 
Citología / Histología – Estas técnicas se pueden usar para diferenciar entre RP y 
RC en algunos casos raros (por ejemplo, lesiones residuales en algunos tumores 
de células germinales, dondepueden permanecer tumores residuales benignos 
conocidos). 
	
   26	
  
La confirmación citológica del origen neoplásico de cualquier derrame que 
apareciese o empeorase durante el tratamiento -cuando el tumor medible ha 
cumplido los criterios para respuesta o enfermedad estable- es indispensable para 
poder diferenciar entre respuesta o enfermedad estable (un derrame puede ser un 
efecto colateral del tratamiento) y enfermedad progresiva. 
- Estudios paraclínicos de laboratorio. 
-­‐ Biometría hemática completa. 
-­‐ Química Sanguínea: Gluocosa, creatinina, BUN, relación BUN/creatinina. 
-­‐ Pruebas funcionales hepáticas: AST, ALT, FA, DHL, BT, BI, BD, albúmina. 
-­‐ Tiempos de coagulación: TP, INR, TTP. 
- Eficacia. Se analizará por medio de Criterios de Respuesta de los Tumores Sólidos 
(RECIST Modificado). 
- Toxicidad. Se analizará la toxicidad empleando la escala de Criterios de Terminología 
Común para Efectos Adversos versión 3.0 del Common Terminology Criteria for Adverse 
Events v3.0 ( NCI-CTCAE) (Anexo 7). 
 
Análisis estadístico: 
-­‐ Se realizará análisis univariado o descriptivo obteniendo frecuencias, medianas y 
percentilas para las variables cualitativas y medias, medianas y desviaciones 
estándar para las variables cuantitativas. 
-­‐ Se realizarán curvas de Kaplan Meier para evaluar la sobrevida libre de progresión. 
CONSIDERACIONES ETICAS 
	
   27	
  
Este estudio obedece las normas de la Declaración de Helsinski. Todas las paciente 
incluídas en el estudio firmarán una hoja de Consentimiento Informado en donde se le 
explica el propósito del estudio, el tipo de tratamiento que recibirán, los efectos adversos 
esperables así como su autonomía de retirar dicho consentimiento informado en el 
momento que ellas crean conveniente. El estudio será evaluado por el Comité de 
Investigación y Ética del Centro Médico Nacional 20 de novimebre antes de iniciar el 
reclutamiento de las pacientes. 
RECURSOS HUMANOS 
Medicos adscritos. Responsables de evaluar a las pacientes que sean candidatas para 
ingresar al protocolo. Asesoría a los médicos residentes sobre las modificaciones o 
suspensión del tratamiento de acuerdo a la tolerancia al mismo. 
 - Medicos residentes. Se encargaran del seguimiento de los pacientes y de tomar 
decisiones acerca de las modificaciones del tratamiento o a la suspensión del mismo, de 
acuerdo a la tolerancia al medicamento, con asesoría de los médicos adscritos. 
 - Personal de enfermeria. Se encargaran de la toma de signos vitales a los pacientes que 
sean valorados en las valoraciones por consulta externa. 
RECURSOS MATERIALES 
Medicamentos: 
 Capecitabine. Tabletas de 500 mg, caja con 100 tabletas. 
 Sorafenib. Tabletas de 200mg, caja con tabletas. 
 Estudios de gabinete 
 Emisor y placas de Rx; Tomógrafo y placas , Resonador magnético y placas 
Estudios de Laboratorio 
 Equipo y reactivos de Biometría hemática 
	
   28	
  
 Equipo y reactivos para análisis de suero para Química sanguínea (glucosa, 
creatinina), electrolitos séricos (sodio, potasio, cloro, enzimas hepaticas (ALT, AST, 
fosfatasa alcalina) y de pruebas de función hepática (albumina, bilirrubinas). 
	
   	
  
	
   29	
  
RESULTADOS 
 
De abril del 2012 hasta el 1 de agosto del 2013 unicamente 2 pacientes cumplieron los 
criterios de inclusión. La principal causa para la no inclusión fue la elevación de enzimas 
hepáticas. A continuación se describen las características, los efectos adversos y la 
respuesta al tratamiento. 
 
Caso 1. 
Mujer de 58 años de edad con diagnóstico de Cáncer de Mama estadio clínico IIIC 
(T4dN3M0). 
Carga genética para cáncer: Padre con cáncer de colon, hermana con linfoma, hermana con 
cáncer cervicouterino, 3 hermanos con cáncer de colon menores de 50 años. 
Antecedentes de importancia: Tabaquismo positivos, 10 cigarrillos/día. Hipertensión 
arterial sistémica de 26 años de diagnóstico en adecuado control con metoprolol y captopril. 
Padecimiento oncológico: En julio del 2011 presenta cambios en la coloración de la piel, 
aumento de volúmen de mama derecha. 
Biopsia (septiembre del 2011) con reporte hitopatológico de: Invasión a dermis reticular de 
carcinoma ductal infiltrante, con extensa permeación linfática (inflamatorio), permeación 
vascular y perineural, tejido fibroconectivo y adiposo maduro con invasión de carcinoma 
ductal. 
Inmunohistoquímica: Her2neu 1 +; Receptores de progesterona negativos; Receptores de 
estrógenos negativos. 
Exploración física (18/10/13): Tumor que abarca toda la mama derecha, de 21x11 cm, 
múltiples cutánides que se extienden hacia línea axilar media ipsilateral; región 
	
   30	
  
supraclavicular ganglio linfático de 2x2 cm, conglomerado ganglionar de 2.5x8 cm, al 
menos 8 cutánides menores de 1 cm; a nivel axilar ipsilateral, adenopatía de 1x1 cm. 
TAC de abdomen, tele de tórax y rastreo óseo negativos para actividad tumoral. 
En novimebre del 2011 inicia tratamiento neoadyuvante con esquema FEC (5FU, 
Epirubicina, Ciclofosfamida) por 4 ciclos secuencial con docetaxel por 4 ciclos con 
respuesta clínica parcial. 
Enviada para valorar tratamiento qurúgico el cual no se lleva al cabo por progresión a nivel 
locorregional. 
En junio del 2012 inicia radioterapia a región axilar y supraclavicular y a mama derecha, 50 
Gy en 25 sesiones y posteriormente segunda fase de 20 Gy en 10 sesiones, finalizando en 
julio del 2012. 
Revalorada en Oncología Médica en mayo del 2012 corroborando progresión de la 
enfermedad a nivel local. 
EF: Placa cutánide de mama derecha que se extiende desde región infraclavicular derecha 
hasta línea axilar posterior y hasta hipocondrio derecho, con placa en región de hipogastrio 
que mide 4.6x4.6 cm, eritematosa, linfedema de brazo. 
Estudios de extensión: 
TAC de abdomen basal: Sin datos de actividad tumoral. 
TAC de tórax basal: Se observan tejidos blandos de pared torácica anterior hiperintensos, a 
nivel de mama derecha. Campos pulmonares y mediastino sin datos de actividad tumoral. 
	
   31	
  
	
  
Fig.	
  1.	
  Tomografía	
  computada	
  de	
  tórax	
  al	
  inicio	
  del	
  tratamiento.	
  Se	
  observa	
  actividad	
  tumoral	
  que	
  infiltra	
  la	
  mama	
  derecha	
  
	
  
	
  
Rastreo óseo basal: Julio 2012: Sin datos de patología metastásica. 
Ecocardiograma: Agosto 2012: FEVI 66%; disfunción diastólica ligera; esclerosis aórtica 
ligera sin repercusión hemodinámica. 
El 22 de agosto del 2012 inicia tratamiento bajo protocolo de estudio con sorafenib 600mg 
de manera continua y capecitabina 1000mg/m2 cada 12 hrs por 7 días y 7 días de descanso 
con dosis total de 1500mg día. Firma hoja de consentimiento informado. 
Tabla 1. Resultados de laboratorio. 
 
 
 
Tabla 2. Eventos adversos y ajustes de tratamiento. 
 
 
El 26 de septiembre del 2012 se corrobora progresión clínica a nivel locorregional 
encontrándose en la exploración física placa cutánide que se extiende desde la región 
infraclavicular derecha hasta línea axilar posterior y hasta hipocondrio derecho, con placa 
 Hb Leu Neu Plt FA ALT AST BT DHL 
Basal 14.7 5000 3700 107000 142 17 19 0.48 167 
Ciclo 1 14.4 5810 4540 154000 118 16 24 0.52 210 
Ciclo	
  1	
  
Toxicidad	
   Grado	
   Comentarios	
  
Hipertensión	
   3	
   Capecitabina	
   D1-­‐14	
   por	
   decisión	
   de	
   la	
   paciente.	
  
Descanso	
  D15-­‐21.	
  Reinicia	
  D22-­‐28.	
  
Sorafenib	
  suspendido	
  al	
  día	
  5.	
  	
  
Ajuste	
  antihipertensivos	
  y	
  descanso	
  D15-­‐21.	
  
Reinicia	
  D22	
  y	
  suspendido	
  al	
  día	
  25.	
  	
  
Estreñimiento	
   2	
  
Astenia	
   2	
  
Taquicardia	
   2	
  
	
   32	
  
en región de epigastrio que mide 4.6x4.6cm, eritematosa, ulcerada; placa cutánide 
inframamaria, ulcerada; placa ulcerada en tórax posterior a nivel de línea axilar posterior. 
Octubre del 2013. Inicia tratamiento con ixabepilona bevacizumab,recibiendo 2 ciclos. Se 
suspende tratamiento por proteinuria y la paciente se pierde en el seguimiento. 
Enero del 2013 la paciente acude a admisión continua por vértigo. Se realiza TAC de 
craneo en donde se observa una lesión cerebelosa izquierda de 40x39 mm. 
 
 
 
Fig. 3. Tomografía de craneo contrastasa que muestra lesión metastásica cerebelosa izquierda. 
 
Inicia radioterapia 20 Gy en 10 sesiones a sistema nerviosos central. 
El 26 de enero del 2013 se da de alta a la paciente por máximo beneficio. 
	
   33	
  
Caso 2. 
Mujer de de edad con diagnóstico de Cáncer de mama EC IIIA (T3N2M0). 
Antecedentes de importancia: Hipertensión arterial sistémica diagnosticado en el 2009, en 
tratamiento con enalapril 5 mg cada 12 hrs. 
Padecimiento oncológico. Inició en el 2008 al palparse tumor de aproximadamente 1 cm en 
mama izquierda. Acude con facultativo quien realiza mastografía con reporte BIRADS 0 y 
se decide dejar en vigilancia. Presenta aumento del tamaño tumoral se realiza mastografía 
en el 2010 con reporte BIRADS 5. Se toma biopsia por trucut de la lesión con reporte de 
carcinoma canalicular infiltrante. 
Exploración física febrero 2010. Tumor en mama izquierda de aproximadamente 5x5 cm. 
Conglomerado ganglionar axilar ipsilateral, fijo. 
Reporte histopatológico de biopsia por trucut: Carcinoma ductal infiltrante SBR II, grado 
nuclear 3. 
Inmunohistoquímica: Receptores de estrógenos negativos; Receptores de progesterona 
negativos; HER2neu 1+. 
Estudios de extensión: TAC de abdomen, tele de tórax y rastreo óseo negativos para 
actividad tumoral. 
Ingresa a protocolo de estudio recibiendo esquema TC (Docetaxel/Ciclofosfamida) por 8 
ciclos con respuesta clínica parcial. 
En octubre del 2010 se realiza mastectomía radical modificada documentándose respuesta 
patológica parcial, con tumor residual de 2.5cm y ganglios negativos. Recibió radioterapia 
ciclo mamario completo finalizando en enero del 2011. 
En enero del 2012 presenta eritema y edema progresivo a nivel de lecho quirúrgico. Acude 
a valoración por la Clínica de Tumores de Mama realizándose biopsia en marzo del 2012 
	
   34	
  
con reporte histopatológico de: 2 fragmentos de tejido adiposo con invasión de carcinoma 
ductal; un fragmento que corresponde a hueso con invasión de carcinoma de carcinoma 
ductal. Inmunohistoquímica: Receptores de estrógenos negativos, Receptroes de 
progesterona negativos, HER2neu negativo. 
Rastreo óseo con lesión única sospechosa a nivel de sacro. Ultrasonido de hígado sin datos 
de actividad tumoral metastásica y TAC de tórax con infiltración a tejidos blandos, sin 
datos de actividad tumoral pulmonar. 
Abril del 2012 inicia tratamiento con quimioterapia a base de esquema 
paclitaxel/bevacizumab por 7 ciclos. En septiembre del 2012 presenta progresión a nivel 
axilar derecho e izquierdo y aumento de la actividad cutánea. En octubre del 2012 inicia 
tratamiento con esquema FEC75 (5 flourouracilo, epirubicina, ciclofosfamida) por 5 ciclos. 
El 29 de enero del 2013 se corrobora progresión con hallazgo a la exploración física de 
múltiples cutánides en lecho quirúrgico, la más representativa de 3.7cm, area indurada 
eritematosa de 12x12cm en hemitórax anterior izquierdo. Adenopatía axilar izquierda de 8 
cm, adenopatía axilar derecha de 2 cm, adenopatía supraclavicular izquierda de 1cm. 
Rastreo óseo 1 de febrero 2013: Datos gamagráficos positivos para actividad osteoblástica 
de tipo metastásica en sacro y huesos iliacos, de predominio derecho. 
TAC abdomen 1 febrero 2013. Sin datos de actividad tumoral hepática. 
Ecocardiograma 6 febrero 2013. FEVI 65%. 
TAC tórax 6 febrero 2013. Gran actividad tumoral en pared torácica izquierda que abarca 
tejidos blandos, músculo, tejido subcutáneo y que se extiende hasta octavo arco costal 
anterior izquierdo. Derrame pleural izquierdo 10%. 
	
  
	
  
	
  
	
   35	
  
	
  
a	
  
Fig. 3. TAC de tórax en donde se muestra gran actividad tumoral a nivel de pared torácica y derrame pleural izquierdo. 
	
  
El 7 de febrero del 2013 se decide inicio de tratamiento bajo protocolo de investigación con 
capecitabina 1000mg/m2 con DT de 3500mg por 7 días con 7 días de descanso y sorafenib 
600mg cada 24 hrs, continuo. Firma hoja de consentimiento informado. 
Ciclo 1. Dolor a nivel de miembro toracico izquierdo secundario a linfedema. Dolor sacro. 
Actividad tumoral en lecho quirúrgico, con depresión, xerosis, múltiples cutánides de 1 cm 
aproximadamente. Actividad tumoral en axila izquierda de 7cm, axila derecha 2 cm, 
lenfedema +++ con extensión supraclavicular. 
	
   36	
  
Ciclo 2. Lecho quirúrgico de mama izquierda con múltiples costras y tejido necrótico, 
ulcerada, con cutánides eritematosas en la periferia, linfedema brazo izquierdo +++, con 
secreción serosa. Enfermedad estable 
Tabla 3. Resultados de laboratorio. 
 
 
Tabla 4. Efectos adversos y cambios de tratamiento. 
El 27 de abril del 2013, la paciente acude a admisión continua por disnea de medianos 
esfuerzos. Se toma tele de tórax que muestra derrame pleural izquierdo de 
aproximadamente 70%. Se realiza toracocentesis y se envia citológico con reporte 
histopatológico de carcinoma metastásico. La paciente falleció 2 días después de su 
hospitalización. 
	
  
	
  
	
  
 
 
 
 
 	
   
 Hb Leu Neu Plt FA ALT AST BT DHL 
Basal 13.8 4550 2366 308000 85 34 47 0.69 276 
Ciclo 1 15.6 5400 6760 307000 121 33 59 0.38 330 
Ciclo 2 14.8 6760 4780 292000 113 15 49 0.89 359 
Toxicidad	
   Grado	
   Comentarios	
  
Ciclo	
  1	
  
Hipertensión	
   1	
   Sin	
  ajustes	
  al	
  tratamiento	
  
Astenia	
   1	
  
Ciclo	
  2	
  
Mucositis	
   1	
   Sin	
  ajustes	
  al	
  tratamiento	
  
Nausea	
   1	
  
Astenia	
   1	
  
Ciclo	
  3	
  
Hiporexia	
   3	
   Tratamiento	
  suspendido	
  al	
  D2.	
  	
  
Ingreso	
  a	
  admisión	
  continua	
  por	
  disnea.	
  	
  Nausea	
   3	
  
	
   37	
  
DISCUSIÓN 
La terapia antiangiogénica con bevacizumab ha mostrado incrementar la sobrevida libre de 
progresión en pacientes con cáncer de mama metastásico o recurrente. Otras terapias 
antiangiogénicas como el sorafenib han mostrado tener beneficio en estas pacientes en 
combinación con quimioterapia, a expensas de mayor toxicidad. 
El objetivo primario de este trabajo de investigación es el de valorar si un esquema de 
capecitabina modificado con 7 días de tratamiento con 7 días de descanso, en combinación 
con sorafenib a dosis de 600 mg/m2 tiene un perfil de toxicidad aceptable, conservando la 
eficacia del tratamiento, en pacientes con cáncer de mama metastásico o recurrente, HER2 
negativo. Al momento en el que se realiza este escrito, se habían incluído solamente 2 
pacientes, por lo que no fue posible realizar el análisis final. La razón principal del bajo 
reclutamiento fue por elevación de las enzimas hepáticas por arriba del límite requerido por 
el estudio. 
En este trabajo se reportan los casos de las pacientes incluídas hasta julio del 2013. Como 
se pudo observar, una de las pacientes no tuvo apego al tratamiento debido a hipertensión 
arterial sistémica grado 3 que evitaba el uso de sorafenib por más de 3 a 5 días, por lo que 
solo fue posible administrar un ciclo de tratamiento, tras lo cual presentó progresión de la 
enfermedad. La segunda paciente tuvo mejor tolerancia a la combinación, desarrollando 
unicamente toxicidades grado 1 durante los primeros 2 ciclos, sin embargo presentó 
progresión a los 2 meses de tratamiento y falleció por insuficiencia respiratoria secundaria a 
a enfermedad metastásica pulmonar. 
En el estudio SOLTI-0701, el cual analizó la seguridad y eficacia de la combinación con 
capecitabina a 2000mg/m2/día por 14 días, con 7 días de descanso, en combinación con 
sorafenib a dosis de 800mg/día de manera continua, demostró eficacia en términos de 
	
   38	
  
sobrevida libre de progresión en comparación con el brazo de tratamiento con capecitabina, 
con una medianade 6.4 meses para las pacientes tratadas con la combinación, contra 4.1 
meses de las pacientes tratadas con capecitabina monodroga, con una disminución del 
riesgo de progresión de 42% y una p significativa de 0.00119. Las pacientes que obtuvieron 
mayor beneficio fueron aquellas con receptores hormonales positivos, con enfermedad 
visceral y que recibieron la combinación como primera línea de tratamiento. Por otro lado, 
el esquema con capecitabina y sorafenib resultó tener mayor frecuencia de efectos 
adversos, en especial síndrome mano-pie grado 2 y 3, diarrea y mucositis. Esto tuvo como 
consecuencia reducciones de dosis de hasta 50% para sorafenib y de hasta 75% de 
capecitabina, e interrupciones de tratamiento en hasta 75% de las pacientes del estudio. En 
nuestro estudio una paciente interrumpió el tratamiento con sorafenib por hipertensión 
arterial grado 3, sin desarrollar toxicidad dermatológica; la segunda paciente toleró 
adecuadamente el tratamiento por 2 ciclos, presentando unicamente mucositis G1. Ninguna 
de las 2 pacientes tuvo una sobrevida libre de progresión mayor de 2 meses. En la primera 
paciente, la eficacia de tratamiento no fue valorable ya que no fue posible completar 1 ciclo 
de tratamiento antes de la progresión. La segunda paciente presentó enfermedad estable por 
2 meses y posteriormente presentó progresión pulmonar que resultó en muerte. Es 
importante mencionar que las 2 pacientes tenían receptores hormonales negativos, lo cual 
con lleva un peor pronóstico, además de ser pacientes multitratadas, que no recibieron el 
tratamiento como una primera línea, lo cual pudo influir en la eficacia y tolerancia del 
esquema. Una de las pacientes recibió un esquema posterior con ixabepilona y 
bevacizumab, con progresión tras 2 meses de tratamiento, lo cual traduce una enfermedad 
agresiva. 
	
   39	
  
Por otro lado, se ha intentado introducir otras terapias antiangiogénicas en el tratamiento de 
estas pacientes. Un ejemplo es la publicación de un estudio fase 3 de la combinación de 
sunitinib con capecitabina, el cual no resultó en mejoría de la sobrevida libre de progresión 
y si tuvo un aumento significativo en la toxicidad20. 
Los resultados de nuestro estudio no son valorables por el bajo reclutamiento que se 
obtuvo. Es necesario continuar la inclusión de pacientes en el estudio para obtener una 
valoración objetiva de nuestro esquema modificado. 
 
	
   40	
  
CONCLUSIONES 
El tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o recurrente, HER2 negativo 
en el Centro Medico Nacional 20 de noviembre del ISSSTE, con un esquema modificado 
de tratamiento con capecitabina con 7 días de tratamiento y 7 días de descanso, en 
combinación con sorafenib a dosis de 600mg diarios de manera continua no pudo ser 
valorado debido al bajo reclutamiento obtenido. Se requiere la inclusión de un mayor 
número de pacientes y una muestra más homogenea para valorar si este esquema es mejor 
tolerado que el esquema original con capecitabina por 14 días con una semana de descanso 
en combinación con sorafenib a dosis de 800mg/día de manera continua, conservando el 
beneficio en sobrevida libre de progresión. 
	
   41	
  
Bibliografía 
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9. Miller KD, Wang M, Gralow J, et al. E2100: a randomized phase III trial of 
paclitaxel vs paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent 
or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:LBA. 
	
   42	
  
10. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al. Randomized phase III trial of capecitebine 
compared with bevacizumab plus capecitibine in patients with previously treated 
metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:792-799. 
11. Awada A, Gil T, Burk K. A phase I study of sorafenib in combination with 
capecitabine in patients with advanced, solid tumors. Abstract presentation at 
EORTC-NCI-AACR, Prague, November 7-10, 2006. Eur J Cancer 2006;4(Suppl 
12):33. 
12. Ershler WB. Capecitabine monotherapy: safe and effective treatment for metastatic 
breast cancer. Oncologist 2006;11:325-335. 
13. Grem JL, Chabner BA, Ryan DP, Wadlow RC. 5-Fluoropyrimidines en Cancer 
Chemotherapy and Biotherapy, 5ta edición, Lippincott Williams and Wilkins, 2011. 
pp 139-170. 
14. Baselga J, Roché H, Costa F, Getúlio Martins Segalla J, Pinczowski H, et al. 
SOLTI-0701: A Multinational Double-Blind, Randomized Phase 2b Study 
Evaluating the Efficacy and Safety of Sorafenib Compared to Placebo When 
Administered in Combination with Capecitabine in Patients with Locally Advanced 
or Metastatic Breast Cancer (BC). General Session IV at SABCS, San Antonio, 
December 11, 2009. 
15. Zielinski C, Gralow J, Martin M. Optimising the dose of capecitabine in metastatic 
breast cancer: confused, clarified or confirmed? Ann Oncol 2010;21(11):2145-2152. 
16. Naughton. Evolution of Capecitabine Dosing in Breast Cancer, Clinical Breast 
Cancer 2010;10(2):130-135. 
	
   43	
  
17. Tiffany A et al. Phase I Study of a Novel Capecitabine Schedule Based on the 
Norton-Simon Mathematical Model in Patients With Metastatic Breast Cancer. J 
Clin Oncol 2008;26:1797-1802. 
18. EORTC. Criterios de Terminología Común para Efectos Adversos versión 3.0 
(Versión electrónica. Consulta 18 de enero 2011 
www.eortc.be/services/doc/ctc/ctcaev3.pdf). 
19. José Baselga, José Getúlio Martins Segalla, Henri Roché, Auro del Giglio, Hélio 
Pinczowski, et al. Sorafenib in Combination With Capecitabine: An Oral Regimen 
for Patients With HER2-Negative Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer. J 
Clin Oncol 2012;30(13):1484-91. 
20. John P. Crown, Véronique Diéras, Elzbieta Staroslawska, Denise A. Yardley, 
Thomas Bachelot, et al. Phase III Trial of Sunitinib in Combination With 
Capecitabine Versus Capecitabine Monotherapy for the Treatment of Patients With 
Pretreated Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2013;31(23):2870-78. 
	
   	
  
	
   44	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
ANEXOS	
   	
  
	
   45	
  
ANEXO	
  1	
  
Criterios	
  RECIST	
  	
  VERSION	
  1.1	
  
La	
   respuesta	
   y	
   la	
   progresión	
   serán	
   evaluadas	
   en	
   este	
   estudio	
   usando	
   los	
   nuevos	
   criterios	
  
internacionales	
   propuestos	
   por	
   el	
   comité	
   RECIST	
   (Criterios	
   de	
   Evaluación	
   de	
   la	
   Respuesta	
   en	
  
Tumores	
  Sólidos).	
  En	
  los	
  criterios	
  RECIST	
  sólo	
  se	
  utilizan	
  cambios	
  en	
  el	
  diámetro	
  mayor	
  (medición	
  
unidimensional)	
  de	
  las	
  lesiones	
  tumorales.	
  	
  	
  
Enfermedad	
  medible:Las	
   lesiones	
  medibles	
  se	
  definen	
  como	
  aquellas	
  que	
  pueden	
  ser	
  medidas	
  
con	
   exactitud	
   en	
   por	
   lo	
   menos	
   una	
   dimensión	
   (se	
   debe	
   registrar	
   el	
   diámetro	
   mayor)	
  
encontrándose	
  que	
  son	
  ≥	
  20	
  mm	
  con	
  técnicas	
  convencionales	
  (PE,	
  TC,	
  RX,	
  RM)	
  o	
  ≥	
  10	
  mm	
  con	
  TC	
  
espiral.	
   Todas	
   las	
   mediciones	
   tumorales	
   deben	
   ser	
   registradas	
   en	
   milímetros	
   (o	
   fracciones	
  
decimales	
  de	
  centímetros).	
  	
  
Enfermedad	
   no	
   medible:	
   Todas	
   las	
   otras	
   lesiones	
   (o	
   sitios	
   de	
   enfermedad),	
   incluyendo	
   las	
  
lesiones	
   pequeñas	
   (diámetro	
  mayor	
   <	
   20	
  mm	
   con	
   técnicas	
   convencionales	
   o	
   <	
   10	
  mm	
   con	
   TC	
  
espiral)	
   se	
   consideran	
   enfermedad	
   no	
   medible.	
   Son	
   lesiones	
   no	
   medibles:	
   lesiones	
   óseas,	
  
enfermedad	
   leptomeníngea,	
   ascitis,	
   derrames	
  pleurales/pericárdicos,	
   linfangitis	
   cutis/pulmonis,	
  
enfermedad	
  inflamatoria	
  de	
  la	
  mama,	
  masas	
  abdominales	
  (no	
  seguidas	
  por	
  TC	
  o	
  RM)	
  y	
  lesiones	
  
quísticas.	
  
Lesiones	
  diana:	
  Todas	
  las	
  lesiones	
  medibles	
  hasta	
  un	
  máximo	
  de	
  10	
  lesiones	
  representativas	
  de	
  
todos	
   los	
   órganos	
   involucrados	
   deben	
   ser	
   identificadas	
   como	
   lesiones	
   diana	
   y	
   deben	
   ser	
  
registradas	
  y	
  medidas	
  de	
  manera	
  basal.	
  Estas	
  10	
  lesiones	
  deben	
  ser	
  seleccionadas	
  basándose	
  en	
  
su	
  tamaño	
  (lesiones	
  con	
  los	
  mayores	
  diámetros)	
  y	
  en	
  lo	
  idóneas	
  que	
  son	
  para	
  realizar	
  mediciones	
  
repetidas	
   exactas	
   (ya	
   sea	
   por	
   técnicas	
   de	
   imagen	
   o	
   clínicamente).	
   Se	
   calculará	
   la	
   suma	
   de	
   los	
  
diámetros	
  mayores	
  (DM)	
  de	
  todas	
  las	
   lesiones	
  diana	
  y	
  se	
  reportara	
  como	
  la	
  suma	
  de	
  DM	
  basal.	
  
La	
  suma	
  de	
  DM	
  basal	
  se	
  usará	
  como	
  referencia	
  para	
  caracterizar	
  mejor	
  la	
  respuesta	
  objetiva	
  del	
  
tumor	
   en	
   cuanto	
   a	
   la	
   dimensión	
   medible	
   de	
   la	
   enfermedad.	
   Si	
   hay	
   >	
   10	
   lesiones	
   medibles,	
  
aquellas	
  que	
  no	
  hayan	
  sido	
  seleccionadas	
  como	
   lesiones	
  diana	
  serán	
  consideradas	
   junto	
  con	
   la	
  
enfermedad	
  no	
  medible	
  como	
  lesiones	
  no	
  diana.	
  	
  
Lesiones	
   no	
   diana:	
   Todas	
   las	
   lesiones	
   no	
   medibles	
   (o	
   sitios	
   de	
   enfermedad)	
   más	
   toda	
   lesión	
  
medible	
  no	
  incluida	
  entre	
  las	
  10	
  enlistadas	
  como	
  lesiones	
  diana.	
  No	
  se	
  requieren	
  las	
  mediciones,	
  
pero	
   estas	
   lesiones	
   deben	
   ser	
   registradas	
   de	
   manera	
   basal	
   y	
   deben	
   ser	
   seguidas	
   como	
  
“presentes”	
  o	
  “ausentes”.	
  Todas	
  las	
  lesiones	
  que	
  aparezcan	
  durante	
  el	
  estudio	
  y	
  las	
  lesiones	
  que	
  
	
   46	
  
cambien	
  de	
  no	
  medibles	
  a	
  medibles	
  durante	
  el	
  estudio	
  deben	
  ser	
  registradas	
  como	
  lesiones	
  no	
  
diana.	
  	
  
Mejor	
  Respuesta:	
  
Todos	
  los	
  sujetos	
  tendrán	
  su	
  MEJOR	
  RESPUESTA	
  en	
  el	
  estudio	
  la	
  cual	
  se	
  clasificará	
  de	
  la	
  siguiente	
  
manera:	
  	
  	
  
Respuesta	
  Completa	
   (RC):	
  desaparición	
  de	
  toda	
  evidencia	
  clínica	
  y	
   radiológica	
  de	
   tumor	
   (tanto	
  
diana	
  como	
  no	
  diana).	
  	
  
Respuesta	
  Parcial	
  (RP):	
  una	
  disminución	
  de	
  por	
  lo	
  menos	
  30%	
  en	
  la	
  suma	
  de	
  DM	
  de	
  las	
  lesiones	
  
diana	
  tomando	
  como	
  referencia	
  la	
  suma	
  de	
  DM	
  basal.	
  	
  
Enfermedad	
   Estable	
   (EE):	
   estado	
   estable	
   de	
   la	
   enfermedad.	
   Ni	
   suficiente	
   reducción	
   para	
   ser	
  
considerada	
  RP	
  ni	
  suficiente	
  crecimiento	
  para	
  ser	
  considerada	
  EP.	
  
Enfermedad	
   Progresiva	
   (EP):	
   un	
   incremento	
   de	
   por	
   lo	
   menos	
   20%	
   en	
   la	
   suma	
   de	
   DM	
   de	
   las	
  
lesiones	
  medidas	
  tomando	
  como	
  referencias	
  la	
  menor	
  suma	
  de	
  DM	
  registrada	
  desde	
  el	
  inicio	
  del	
  
tratamiento	
   o	
   la	
   aparición	
   de	
   una	
   o	
   más	
   lesiones	
   nuevas.	
   La	
   aparición	
   de	
   nuevas	
   lesiones	
  
también	
   constituirá	
   enfermedad	
   progresiva.	
   En	
   circunstancias	
   excepcionales	
   la	
   progresión	
  
inequívoca	
   de	
   una	
   lesión	
   no	
  medida	
   puede	
   ser	
   aceptada	
   como	
   evidencia	
   de	
   progresión	
   de	
   la	
  
enfermedad.	
  
Lesiones	
  diana	
  	
   Lesiones	
  no	
  diana	
  	
  
Lesiones	
  
nuevas	
  	
  
Respuesta	
  
global	
  	
  
Mejor	
   respuesta	
   para	
   esta	
  
categoría	
  también	
  requiere	
  
RC	
   RC	
   No	
   RC	
   >4	
  sem	
  confirmación	
  
RC	
   No	
  RC/No	
  EP	
   No	
   RP	
  
>4	
  sem	
  confirmación	
  
RP	
   No-­‐EP	
   No	
   RP	
  
EE	
   No-­‐EP	
   No	
   EE	
  
Documentada	
   por	
   lo	
  
menos	
  una	
  vez	
  >	
  6	
  sem	
  de	
  
la	
  basal	
  
EP	
   Cualquiera	
   Si	
  o	
  No	
   EP	
  
No	
  EE,	
  RP	
  o	
  RC	
  previa	
  Cualquiera	
   EP	
   Si	
  o	
  No	
   EP	
  
Cualquiera	
   Cualquiera	
   Si	
   EP	
  
*Los	
   sujetos	
   con	
   un	
   deterioro	
   global	
   del	
   estado	
   de	
   salud	
   que	
   requieren	
   descontinuación	
   del	
  
tratamiento	
  sin	
  evidencia	
  objetiva	
  de	
  progresión	
  de	
  la	
  enfermedad	
  en	
  ese	
  momento	
  deben	
  
ser	
  reportados	
  como	
  con	
  “deterioro	
  sintomático”.	
  Se	
  deben	
  realizar	
  todos	
  los	
  esfuerzos	
  para	
  
documentar	
  la	
  progresión	
  objetiva	
  incluso	
  después	
  de	
  la	
  descontinuación	
  del	
  tratamiento.	
  	
  
	
  
	
  
	
   47	
  
Duración	
  de	
  la	
  Respuesta	
  	
  
La	
  duración	
  de	
  la	
  respuesta	
  será	
  medida	
  desde	
  el	
  momento	
  en	
  que	
  se	
  cumplen	
  por	
  primera	
  vez	
  
los	
  criterios	
  de	
  medición	
  para	
  RC/RP	
  (la	
  que	
  se	
  registre	
  primero)	
  hasta	
  la	
  primera	
  fecha	
  en	
  que	
  se	
  
documenta	
  objetivamente	
  enfermedad	
  recurrente	
  o	
  progresiva.	
  	
  
Duración	
  de	
  la	
  Enfermedad	
  Estable	
  
La	
  duración	
  de	
  la	
  enfermedad	
  estable	
  será	
  medida	
  desde	
  el	
  momento	
  de	
  inicio	
  del	
  tratamiento	
  hasta	
  que	
  se	
  
cumplan	
  los	
  criterios	
  de	
  progresión,	
  tomando	
  como	
  referencia	
  las	
  mediciones	
  menores	
  registradas	
  desde	
  el	
  
inicio	
  del	
  tratamiento.	
  
	
   	
  
	
   48	
  
ANEXO	
  2	
  
3.-­‐	
  Tabla	
  de	
  ECOG	
  PS	
  
	
  
 
	
   	
  
ECOG DEFINICIÓN 
0 Completamente activo, capaz de realizar toda actividad previa a la enfermedad sin 
restricciones. 
1 Restringido en la actividad física enérgica, pero está en régimen ambulatorio y es 
capaz de realizar el trabajo de naturaleza ligera o sedentaria (como trabajo de la 
casa ligero, o trabajo de oficina). 
2 En régimen ambulatorio y capaz de cuidar de sí mismo, pero incapaz de realizar 
ninguna actividad de trabajo. Tiene que quedarse encamado durante < 50% de 
las horas de vigilia. 
3 Capacidad limitada de cuidar de sí mismo, confinado a la cama o una silla durante 
más del 50% de las horas de vigilia. 
4 Totalmente incapaz. No puede cuidar de sí mismo. Totalmente confinado a la cama 
o una silla. 
5 Muerto 
	
   49	
  
ANEXO	
  3	
  
CARTA	
  	
  DE	
  CONSENTIMIENTO	
  INFORMADO	
  	
  
	
  
México,	
  D.F.,	
  a_______________________________________________________Por	
   medio	
   de	
   la	
   presente	
   yo,	
  
_____________________________________________________________	
  
Autorizo	
   mi	
   participación	
   en	
   el	
   proyecto	
   de	
   investigación	
   titulado	
   “Estudio	
   	
   Clínico	
   Fase	
   II	
   para	
  
evaluar	
  Seguridad	
  y	
  Eficacia	
  de	
  Capecitabina	
  más	
  sorafenib	
  en	
  pacientes	
  con	
  Cáncer	
  de	
  mama	
  
metastásico	
  o	
  recurrente	
  HER2	
  negativo”.	
  
El	
  objetivo	
  de	
  este	
  estudio	
  es	
  conocer	
  si	
  la	
  combinación	
  de	
  la	
  quimioterapia	
  oral	
  capecitabina	
  más	
  la	
  
terapia	
  blanco	
  oral	
  sorafenib	
  es	
  bien	
  tolerada,	
  es	
  decir,	
  que	
  tenga	
  pocos	
  efectos	
  tóxicos,	
  y	
  que	
  tenga	
  
buena	
  respuesta	
  sobre	
  el	
  tumor	
  en	
  pacientes	
  con	
  cáncer	
  de	
  mamá	
  metastásico	
  HER2	
  negativo,	
  que	
  ya	
  
hayan	
  sido	
  tratadas	
  con	
  antraciclinas	
  y	
  taxanos.	
  
Se	
  me	
  ha	
  explicado	
  que	
  mi	
  participación	
  consistirá	
  en:	
  saber	
  que	
  no	
  realizaré	
  gasto	
  alguno,	
  que	
  no	
  
recibiré	
  recompensa	
  económica	
  por	
  ingresar	
  y	
  que	
  mi	
  única	
  responsabilidad	
  al	
  ingresar	
  al	
  estudio	
  es	
  
responder	
  a	
  las	
  preguntas	
  acerca	
  de	
  los	
  síntomas	
  de	
  mi	
  enfermedad	
  y	
  sobre	
  los	
  efectos	
  tóxicos	
  que	
  
los	
  medicamentos	
   puedan	
   tener	
   sobre	
  mi	
   cuerpo,	
   así	
   como	
  guardar	
   los	
  medicamentos	
   y	
   tomarlos	
  
como	
  se	
  me	
  indica	
  y	
  realizarme	
  estudios	
  de	
  laboratorio	
  y	
  de	
  rayos	
  x	
  cuando	
  lo	
  indiquen	
  los	
  médicos.	
  
Declaro	
  que	
  se	
  me	
  ha	
  informado	
  ampliamente	
  sobre	
  los	
  posibles	
  riesgos,	
  inconvenientes	
  y	
  molestias	
  
de	
  mi	
  participación	
  en	
  el	
  estudio,	
  que	
  son	
  los	
  siguientes:	
  
Riesgos	
  y	
  molestias:	
  	
  
a) Capecitabina:	
  
1. Diarrea.	
  
2. Síndrome	
  mano-­‐pie:	
  cambios	
  de	
  coloración	
  en	
  mis	
  manos	
  y	
  uñas,	
  descamación	
  y	
  o	
  
aparición	
  de	
  úlceras,	
  sensación	
  de	
  hormigueos	
  en	
  manos	
  y	
  pies.	
  
3. Aparición	
  de	
  úlceras	
  en	
  la	
  boca.	
  
4. Baja	
  de	
  células	
  de	
  la	
  sangre	
  que	
  puede	
  provocarme	
  principalmente	
  anemia	
  y	
  baja	
  de	
  
defensas.	
  
5. Nausea	
  y	
  vómito.	
  
b) Sorafenib:	
  
1. Cansancio.	
  
2. Cambios	
  en	
  el	
  color	
  de	
  mi	
  piel	
  o	
  aparición	
  de	
  ronchas.	
  
3. Síndrome	
  mano-­‐pie.	
  	
  
4. Diarrea.	
  
5. Hemorragias.	
  
6. Hipertensión	
  o	
  presión	
  alta.	
  
	
   50	
  
	
  
Entiendo	
   que	
   si	
   cualquiera	
   de	
   estos	
   síntomas	
   se	
   llegan	
   a	
   presentar	
   los	
   médicos	
   me	
   darán	
  
medicamentos	
  para	
  aliviar	
   las	
  molestias,	
  o	
  disminuirán	
  las	
  dosis	
  de	
  la	
  capecitabina	
  o	
  el	
  sorafenib,	
  o	
  
incluso	
  suspenderán	
  el	
  tratamiento	
  si	
  lo	
  creen	
  necesario.	
  	
  
	
  
Entiendo	
   que	
   conservo	
   el	
   derecho	
   de	
   retirar	
   mi	
   consentimiento	
   de	
   participar	
   en	
   el	
   estudio	
   en	
  
cualquier	
   momento	
   en	
   que	
   lo	
   considere	
   conveniente,	
   sin	
   que	
   ello	
   afecte	
   la	
   atención	
  médica	
   que	
  
recibo	
  en	
  el	
  Instituto.	
  	
  
	
  
El	
   investigador	
   principal	
   se	
   ha	
   comprometido	
   a	
   darme	
   información	
   oportuna	
   sobre	
   cualquier	
  
procedimiento	
   alternativo	
   adecuado	
   que	
   pudiera	
   ser	
   ventajoso	
   para	
   mi	
   tratamiento,	
   así	
   como	
   a	
  
responder	
  cualquier	
  pregunta	
  y	
  aclarar	
  las	
  dudas	
  que	
  le	
  plantee	
  acerca	
  de	
  los	
  procedimientos	
  que	
  se	
  
llevarán	
  a	
  cabo,	
  los	
  riesgos,	
  beneficios	
  o	
  cualquier	
  otro	
  asunto	
  relacionado	
  con	
  la	
  investigación	
  o	
  con	
  
su	
  tratamiento.	
  
El	
   investigador	
  principal	
  ha	
  dado	
  seguridades	
  de	
  que	
  no	
  se	
  me	
   identificará	
  en	
   las	
  presentaciones	
  o	
  
publicaciones	
   que	
   deriven	
   de	
   este	
   estudio	
   y	
   que	
   los	
   datos	
   relacionados	
   con	
   mi	
   privacidad	
   serán	
  
manejados	
   en	
   forma	
   absolutamente	
   confidencial.	
   Para	
   cumplir	
   la	
   anterior,	
   el	
   investigador	
   utilizará	
  
para	
  la	
  creación	
  de	
  la	
  base	
  de	
  datos	
  (que	
  tendrán	
  mi	
  información	
  clínica,	
  así	
  como	
  las	
  respuestas	
  del	
  
cuestionario	
  acerca	
  de	
  mis	
  datos	
  que	
  se	
  me	
  aplicará),	
  número	
  de	
  folio	
  (NO	
  empleará	
  mi	
  nombre)	
  para	
  
identificarme	
  y	
  de	
  esa	
  forma	
  conservar	
  mi	
  anonimato.	
  
	
  
Datos	
   de	
   la	
   investigadora	
   principal	
   a	
   los	
   cuales	
   puede	
   comunicarse	
   en	
   caso	
   de	
   dudas	
   o	
   preguntas	
  
relacionadas	
   con	
   el	
   estudio:	
   Dra.	
   Nora	
   Sobrevilla	
   Moreno,	
   Dr.	
   Alejandro	
   Juárez	
   Ramiro,	
   Dra.	
  
Guadalupe	
  Cervantes	
  Sánchez	
  y	
  Dra.	
  Aura	
  A	
  Erazo	
  Valle	
  Solís,	
  Teléfono	
  de	
  contacto:	
  52005003	
  Ext.	
  
14436.	
   Domicilio	
   de	
   contacto:	
   Félix	
   Cuevas	
   #540,	
   Col.	
   Del	
   Valle,	
   Del.	
   Benito	
   Juárez,	
   México,	
   D.F.	
  
Presidente	
  del	
  Comité	
  de	
  Ética	
  Dr.	
  Abel	
  Archundia	
  García,	
  tel.	
  52005003,	
  ext.	
  14622	
  
 
 
	
   	
  
	
   51	
  
	
  
Paciente:	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Médico:	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Nombre	
  y	
  Firma	
  
Teléfono	
  de	
  Contacto:	
  ________________	
  
Nombre	
   y	
   Firma	
   del	
   Médico	
   Tratante	
   o	
  
Investigador	
  
Teléfono	
  de	
  contacto	
  52005003	
  Ext.	
  14448	
  *	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Testigo	
  1:	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Testigo	
  2:	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Nombre	
  y	
  Firma	
  
Teléfono	
  de	
  Contacto:	
  _______________	
  
Nombre	
  y	
  Firma	
  
Teléfono	
  de	
  Contacto:	
  ________________	
  
	
   	
  
	
  
*Investigadores	
   Principales:	
   Dra.	
   Nora	
   Sobrevilla	
   Moreno,	
   Dr.	
   Alejandro	
   Juárez	
   Ramiro.	
   Teléfono	
   de	
  
contacto:	
  52005003	
  Ext.	
  14436.	
  Domicilio	
  de	
  contacto:	
  Félix	
  Cuevas	
  #540,	
  Col.	
  Del	
  Valle,	
  Del.	
  Benito	
  Juárez,	
  
México,	
  D.F.	
  	
  
	
  
	
  
	
   	
  
	
   52	
  
ANEXO	
  4	
  
Valoración	
  funcional	
  de	
  Insuficiencia	
  Cardíaca	
  de	
  la	
  New	
  York	
  Heart	
  Association	
  (NYHA).	
  
Clase DEFINICIÓN 
I No limitación de la actividad física. La actividad ordinaria no ocasiona 
excesiva fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. 
II Ligera limitación de la actividad física. Confortables en reposo. La actividad 
ordinaria ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. 
III Marcada limitación de la actividad física. Confortables en reposo. Actividad física 
menor que la ordinaria ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. 
IV Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física sin disconfort. Los 
síntomas de insuficiencia cardíaca o de síndrome anginoso pueden estar presentes 
incluso en reposo. Si se realiza cualquier actividad física, el disconfort aumenta. 
	
  
	
   	
  
	
   53	
  
ANEXO	
  5	
  
Cáncer	
  de	
  mama	
  Clasificación	
  TNM	
  	
  	
  de	
  la	
  AJCC	
  
	
  Cuadro 1. Tumor primario (T)a,b 
TX No se puede evaluar el tumor primario. 
T0 No existe prueba de tumor primario. 
Tis Carcinoma in situ. 
Tis 
(CDIS) 
CDIS. 
Tis 
(CLIS) 
CLIS. 
Tis 
(Paget) 
Enfermedad de Paget del pezón que NO está relacionada con el carcinoma invasor o 
carcinoma in situ (CDIS o CLIS) en el parénquima mamario subyacente.Los 
carcinomas del parénquima mamario relacionados con la enfermedad de Paget se 
clasifican sobre la base del tamaño y las características de la enfermedad 
parenquimal, aunque la presencia de la enfermedad de Paget aún se debería señalar. 
T1 El tumor mide ≤20 mm en su mayor dimensión. 
T1mi El tumor mide ≤1 mm en su mayor dimensión. 
T1a El tumor mide >1 mm pero ≤5 mm en su mayor dimensión. 
T1b El tumor mide >5 mm pero ≤10 mm en su mayor dimensión. 
T1c El tumor mide >10 mm pero ≤20 mm en su mayor dimensión. 
T2 El tumor mide >20 mm pero ≤50 mm en su mayor dimensión. 
T3 El tumor mide >50 mm en su mayor dimensión. 
T4 El tumor mide cualquier tamaño con extensión directa a la pared pectoral o a la piel 
(ulceración o nódulos cutáneos).c 
T4a Extensión a la pared torácica que no solo incluye adherencia o invasión a los músculos 
pectorales. 
T4b Ulceración o nódulos satélites ipsilaterales o edema (incluyendo la piel de naranja) la 
cual no satisface el criterio de carcinoma inflamatorio. 
T4c Ambos, T4a y T4b. 
T4d Carcinoma inflamatorio. 
 
CDIS = carcinoma ductal in situ; CLIS = carcinoma lobular in situ. 
 
 
 
	
   54	
  
Cuadro 2. Ganglios linfáticos regionales (N)a 
Clínico 
NX No se puede evaluar el ganglio linfático regional (p.ej., se extirpó previamente). 
N0 No hay metástasis regional a los ganglios linfáticos. 
N1 Metástasis en grado ipsilateral movible I, II ganglio linfático axilar o axilares. 
N2 Metástasis en grado ipsilateral I, II ganglios linfáticos axilares que están clínicamente fijos 
o apelmazados. 
O 
Metástasis en ganglios mamarios ipsilaterales internos detectados clínicamenteb en 
ausencia de metástasis a ganglio linfático axilar clínicamente manifiesta. 
N2a Metástasis ipsilateral en grado I, II a ganglios linfáticos axilares fijos unos a otros 
(apelmazados) o a otras estructuras. 
N2b Metástasis solamente en ganglios mamarios internos ipsilaterales detectados clínicamenteb 
en ausencia de metástasis clínicamente manifiesta a ganglio linfático axilar de grado I, II. 
N3 Metástasis en ganglio(s) linfático(s) infraclavicular ipsilateral (grado III axilar) con 
implicación de ganglio linfático axilar de grado I, II. 
O 
Metástasis en ganglio(s) linfático(s) mamarios ipsilaterale(s) interno(s) clínicamente 
detectado(s)b con metástasis manifiesta en ganglios linfáticos axilares grados I, II. 
O 
Metástasis en ganglio(s) linfático(s) supraclaviculare(s) ipsilaterale(s) con implicación 
axilar o mamaria interna de ganglios linfáticos o sin esta. 
N3a Metástasis en ganglio(s) linfático(s) infraclaviculares ipsilaterales. 
N3b Metástasis en ganglio(s) linfático(s) mamarios internos ipsilaterales y ganglio(s) 
linfático(s) axilares. 
N3c Metástasis en ganglio(s) linfático(s) ipsilaterales supraclaviculares. 
	
  
	
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
   55	
  
Cuadro 3. (pN) Patológicoa,b 
 
pNX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (p.ej., extirpación previa o 
no se extirpó para un estudio patológico). 
pN0 No se identificó metástasis en ganglios linfáticos regionales por medios 
histológicos. 
Nota: los ITC se definen como pequeños grumos de células ≤0.2 mm, o células de un solo tumor 
o una aglomeración de <200 células en una sección histológica cruzada única. Las ITC podrían 
localizarse mediante una histología rutinaria o mediante métodos IHC. Los nódulos que solo 
contienen ITC se excluyen del recuento total de nódulos positivos para el proceso de clasificación 
N, pero se deben incluir en el número total de nódulos evaluados. 
pN0(i–) Histológicamente, no hay metástasis regional a ganglio linfático regional, IHC 
negativo. 
pN0(i+) Células malignas en ganglio(s) linfático(s) regionale(s) ≤0.2 mm (detectado 
mediante H&E o IHC, incluyendo la ITC). 
pN0(mol–) Histológicamente no hay metástasis a ganglio linfático regional, hallazgos 
moleculares negativo (RT-PCR). 
pN0(mol+) Hallazgos moleculares positivos (RT-PCR), pero no se localizó metástasis a ganglio 
linfático regional alguno mediante histología o IHC. 
pN1 Micrometástasis. 
O 
Metástasis en 1–3 ganglios linfáticos axilares. 
O 
Metástasis en ganglios mamarios internos con detección de metástasis localizada 
mediante biopsia de ganglio linfático centinela pero sin detección clínica.c 
pN1mi Micrometástasis (>0,2 mm o >200 células pero ninguna >2,0 mm). 
pN1a Metástasis en 1–3 ganglios linfáticos axilares, al menos una metástasis >2,0 mm. 
pN1b Metástasis en ganglios mamarios internos con micrometástasis o macrometástasis 
detectada mediante biopsia de ganglio linfático centinela pero sin detección 
clínica.c 
pN1c Metástasis en 1–3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos mamarios 
internos con micrometástasis o macrometástasis localizado mediante biopsia de 
ganglio linfático pero sin detección clínica. 
pN2 Metástasis in 4–9 ganglios linfáticos axilares. 
O 
Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos detectadas clínicamented en 
ausencia de metástasis a ganglio linfático axilar. 
pN2a Metástasis en 4–9 ganglios linfáticos axilares (al menos un depósito tumoral >2 
mm). 
pN2b Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos detectados clínicamented en 
ausencia de metástasis a ganglio linfático axilar. 
	
   56	
  
pN3 Metástasis en ≥10 ganglios linfáticos axilares. 
O 
Metástasis en ganglios linfáticos infraclaviculares (grado III axilar). 
O 
Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales detectados 
clínicamentec en presencia de ≥1 ganglios linfáticos axilares positivos de grado I o 
II. 
O 
Metástasis en >3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos internos 
mamarios con micrometástasis o macrometástasis localizada mediante biopsia de 
ganglio linfático centinela pero sin detección clínica.c 
O 
Metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales supraclaviculares. 
pN3a Metástasis en ≥10 ganglios linfáticos axilares (por lo menos un depósito tumoral 
>2,0 mm). 
O 
Metástasis a los ganglios infraclaviculares (ganglio axilar de grado III). 
pN3b Metástasis en >3 ganglios linfáticos axilares y ganglios mamarios internos 
detectados clínicamented en presencia de metástasis a ganglio linfático axilar de 
≥1 ganglio linfático axilar positivo; 
O 
Metástasis en >3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos internos 
mamarios con micrometástasis o macrometástasis localizada mediante biopsia de 
ganglio linfático centinela pero sin detección clínica.c 
pN3c Metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales supraclaviculares. 
Postratamiento ypN 
–Postratamiento yp "N" se deberían evaluar como métodos clínicos (pretratamiento) "N" arriba. 
El modificador "sn" solo se usa si una evaluación de un ganlio linfático fue llevada a cabo luego 
del tratamiento. Se asume que la evaluación del ganglio axilar fue mediante DGA. 
–Se usará la clasificación X (ypNX) si no se llevó a cabo el postratamiento yp SN o DGA. 
–N las categorías son las mismas que se usan para la pN. 
 
DGA = disección ganglionar axilar; H&E = tinción de hematoxilina y eosina; IHC = 
inmunohistoquímico; ITC = células tumorales aisladas; RT-PCR = reacción en cadena de la 
transcriptasa/polimerasa inversa. 
	
  
	
  
	
  
	
   57	
  
Cuadro 4. Metástasis a distancia (M)a 
aReproducido con permiso del AJCC: Breast. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: 
AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347–76. 
M0 No hay prueba clínica o radiográfica de metástasis a distancia. 
cM0(i+) No hay prueba clínica o radiográfica de metástasis a distancia, pero si detección de 
depósitos células tumorales moleculares o microscópicas en la sangre circulante, 
médula ósea u otros tejidos ganglionares no regionales que tienen ≤0.2 mm en 
pacientes sin signos o síntomas de metástasis. 
M1 Hay metástasis a distancia según lo determinan medios clínicos o radiográficos clásicos 
o se comprueba por medios histológicos que tiene >0.2 mm. 
	
  
 
Cuadro 5. Estadio anatómico/grupos