Descarga la aplicación para disfrutar aún más
Vista previa del material en texto
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO T E S I S QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: SUBESPECIALISTA EN CIRUGÍA ONCOLÓGICA PRESENTA: DR. OSVALDO ARMANDO QUIROZ SANDOVAL FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA CURSO DE ESPECIALIDAD EN GINECOLOGÍA ONCOLÓGICA EVALUACIÓN DE UN SISTEMA DE CLASIFICACIÓN POSTQUIRURGICO PARA SARCOMAS DE RETROPERITONEO DR. MARIO CUELLAR HUBBE DIRECTOR DE TESIS PROFESOR TITULAR DEL CURSO MÉXICO, D.F. 2012 D. en C. JUAN MANUEL MEJÍA ARANGURÉ CO-TUTOR: M en C. MANUEL C. ORTEGA ALVAREZ UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. II AUTORIZACIÓN DE TESIS EVALUACIÓN DE UN SISTEMA DE CLASIFICACIÓN POSTQUIRURGICO PARA SARCOMAS DE RETROPERITONEO ________________________________________________ Dr. Mario Cuellar Hubbe Profesor Titular y Jefe del Servicio de Piel y Partes Blandas Director de Tesis Instituto Nacional de Cancerología ________________________________________________ Dr. Rosa Angélica Salcedo Hernández Primera Vocal Instituto Nacional de Cancerología ________________________________________________ Dra. Sylvia Verónica Villavicencio Valencia Coordinadora de Enseñanza Instituto Nacional de Cancerología ________________________________________________ Dr. Osvaldo Armando Quiroz Sandoval Médico Residente de Tercer Grado Cirugía Oncológica Autor Instituto Nacional de Cancerología III DEDICATORIA Esta tesis está dedicada a Mi Familia: IV AGRADECIMIENTOS Gracias a mi Familia por ser mi apoyo y por enseñarme aquello que solo se aprende cuando uno forma parte de ella, a vivir. A cada uno de los pacientes que día a día ponen su vida en nuestras manos como residentes Gracias al INCAN por permitirme ser parte de él y por darme una oportunidad V ÍNDICE Capítulo No. 1 Introducción 1 Resumen 3 Abstract 5 Planteamiento del Problema 7 Marco Teórico 8 Capítulo No. 2 Objetivos 15 Hipótesis 16 Justificación 17 Material y Métodos 18 Capítulo No. 3 Resultados 24 Capítulo No. 4 Discusión 28 Conclusiones 32 Capítulo No. 5 Bibliografía 33 1 CAPÍTULO 1 INTRODUCCIÓN Los sarcomas constituyen un grupo raro y heterogéneo de neoplasias mesenquimales que muestran diferenciación hacia células mesenquimatosas (tejido adiposo, musculo esquelético, tejido óseo y fibroblástico, etc…) con características clínicas y patologías distintas. Los sarcomas de retroperitoneo representan aproximadamente el 12% de los sarcomas de tejidos blandos, con una incidencia media anual de aproximadamente 2,7 casos por cada millón de habitantes según una serie basada en la población de la base de datos de vigilancia, epidemiología y resultados finales (SEER).2 A diferencia de los sarcomas de extremidades, la mortalidad en los sarcomas de retroperitoneo se debe principalmente a la recurrencia local (77%), sin enfermedad metastásica asociada.3 El sistema utilizado por la American Joint Committee on Cancer (AJCC) para la estadificación de sarcomas de tejidos blandos fue validado en base a sarcomas de tejidos blandos de las extremidades, pero para los sarcomas de retroperitoneo la 2 aplicación de este sistema es limitada, tanto por el tamaño tumoral al momento del diagnóstico así como por su localización; pues se consideran tumores profundos por definición, lo que no permite una adecuada estratificación en grupos de riesgo. La gran mayoría de los sarcomas de retroperitoneo se estadifican como enfermedad T2b (profundos y mayores de 5cm), situación que implica que no existen el estadio clínico I y IIA del sistema utilizado por la AJCC para la estadificación de sarcomas de tejidos blandos. El Memorial-Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en conjunto con un grupo multicéntrico Holandés desarrollaron un sistema de clasificación postquirúrgico con fines de determinar grupos de riesgo que se correlacionen con supervivencia, que ofrece ser fácilmente reproducible para ser utilizado como herramienta en la práctica clínica y poder así evaluar las estrategias de tratamiento en los sarcomas de tejidos blandos situados en el retroperitoneo. 3 RESUMEN Objetivo: Establecer la utilidad de un sistema de clasificación postquirúrgico con fines ponósticos en los pacientes con sarcoma de retroperitoneo tratados en el Instituto nacional de Cancerología. Material y Métodos: Estudio observacional analítico, retrospectivo y transversal. Se analizó la información de 61 pacientes con sarcoma retroperitoneal operados en el Instituto Nacional de Cancerología entre el 01 de enero del 2006 y el 31 de diciembre del 2010 con el análisis de asociaciones para sugerir hipótesis de trabajo y curvas de Kaplan-Meier para supervivencia y recurrencia. Resultados: Se analizaron 61 casos de los cuales el subtipo histológico más común fue liposarcoma desdiferenciado (21.3%), el tamaño promedio de las neoplasias retroperitoneales fue 28.45cm. El 96.8% de los casos fueron T2b, solo en un caso se demostró metástasis ganglionares y en el 9.8% se encontró enfermedad metastásica a la presentación, el 26.2% fueron G1, 6.5% G2 y 67.2% G3. Según la estadificación de la AJCC, 3.2% fueron EC IA, 26.2% fueron EC IB, 1.6% IIA, 1.9% fueron IIB, 57.3% fueron EC III 9.8% fueron EC IV. De acuerdo a la clasificación quirúrgica del MSKCC y el multicéntrico Holandés, 14.75% fueron CLASE I, 44.26% fueron CLASE II, 32.7% fueron CLASE III y 8.1% fueron CLASE IV. Los factores asociados a mejor supervivencia fueron el subtipo histologico (p 0.052), el tipo de reseccion (p 0.001), el uso de radioterápia (p 0.042) y el uso de la clasificación del MSKCC con el multicéntrico Holandés (p 0.035). Se demostró 4 mejor supervivencia en los pacientes con CLASE I con respecto a las demás clases (p 0.035). Conclusiones: Se necesitan de mas estudios para determinar un tipo de escala que pueda categorizar de manera adecuada a los pacientes con sarcoma de retroperitoneo en términos de supervivencia, pues hoy en día no existe una escala que sea eficaz en dividir aquellos subgrupos de mejor y peor pronóstico respectivamente o que sugiera de algún termino en cuanto a adyuvancia se refiere; sin embargo factores identificados como el grado del tumor, la presencia o ausencia de enfermedad metastásica al momento del diagnóstico, así como la importancia de llevar al paciente a una resección completa sea esta categorizada como R0 o R1 identifican de manera adecuada aquel subgrupo de pacientes con mejor pronóstico de supervivencia. 5 ABSTRACT Objective: To establish the usefulness of a system of classification with outcome purposes in the patientswith retroperitoneal sarcoma treated in the National Cancer Institute. Material and Methods: Analytical and observational study, retrospective and cross-sectional. The information was analyzed 61 patients with retroperitoneal sarcoma operated at the Instituto Nacional de Cancerología between the January 01 2006 and 31 December 2010 in association analysis to suggest a working hypothesis and Kaplan-Meier curves for survival and recurrence. Results: We analyzed 61 cases of which the most common histologic subtype was dedifferentiated liposarcoma (21.3%), the average size of the retroperitoneal tumor was 28.45cm. 96.8 % of the cases were T2b disease, only in a case it was shown nodal metastases and metastatic disease was found in the 9.8 % at time of presentation, the 26.2% were G1, 6.5% G2 and 67.2% G3. According to the staging of the AJCC, 3.2% were EC IA, 26.2% were EC IB, 1.6% IIA, 1.9% were IIB, 57.3% were EC III and 9.8% were EC IV. The factors associated with better survival were the histological subtype (p 0.052), the type of resection (p 0.001), the use of radiation therapy (p 0.042) and the use of the classification of the MSKCC with multicenter Dutch group (p 0.035). We demonstrated better survival in patients with class I with respect to other classes (p 0.035). Conclusions: More studies are needed to determine a type of scale that can be categorized appropriately to patients with sarcoma of retroperitoneum in terms of survival, since nowadays there is not a scale effective dividing those subgroups of 6 best and worst prognosis respectively, neither suggests of some term for adjuvant refers; However factors identified as the grade of the tumor, the presence or absence of metastases at the time of the diagnosis, as well as the importance of having the patient to a complete resection is this categorized as R0 or R1, identified adequately the subgroup of patients with better prognosis of survival. 7 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El sistema utilizado por la AJCC-TNM para la estadificación de sarcomas de tejidos blandos fue validado en base a sarcomas de tejidos blandos de las extremidades. Para los sarcomas de retroperitoneo la aplicación de este sistema TNM es limitada e impide una adecuada división en subgrupos pronósticos como en el caso de los sarcomas de las extremidades. En la actualidad se han identificado factores predictores de supervivencia de mayor peso que no son tomados en cuenta por el sistema utilizado por la AJCC, entre ellos la resección completa del tumor. El Memorial-Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en conjunto con un grupo multicéntrico Holandés, desarrollaron un sistema de clasificación basado en el grado de malignidad (bajo y alto grado), el tipo de resección (completa e incompleta) y la presencia de enfermedad metastásica a distancia. Los autores de dicha clasificación ofrecen un sistema novedoso y fácilmente reproducible como una herramienta en la práctica clínica con fines pronósticos de supervivencia en sarcomas de retroperitoneo. 8 MARCO TEÓRICO Los sarcomas representan aproximadamente el 1% de las neoplasias malignas del adulto, constituyen un grupo raro y heterogéneo de neoplasias solidas con diferenciación mesenquimal con características clínicas, histopatológicas, moleculares y pronosticas distintivas. En los Estados Unidos de Norteamerica la incidencia anual de sarcomas de tejidos blandos para el 2012 se estima en aproximadamente 11,280 casos, con una mortalidad calculada de alrededor de 3,900 casos por año, incluyendo adultos y niños. El subtipo histológico, el grado de diferenciación y la resección quirúrgica completa son los factores pronósticos para supervivencia de mayor peso que se han identificado en la literatura9,10,11. El sitio anatómico de la neoplasia primaria representa también una variable importante que influye tanto en el tratamiento como en el pronóstico; se distribuyen principalmente en las extremidades, representando el 60% de su localización, 19% en el tronco, 15% en retroperitoneo y 9% en cabeza y cuello1. La resección quirúrgica con márgenes negativos continúa siendo el tratamiento estándar, potencialmente curativo para sarcomas de tejidos blandos en el retroperitoneo. Los márgenes quirúrgicos microscópicamente positivos se asocian 9 a un porcentaje mayor de recurrencia local así como a un menor periodo libre de enfermedad4,5,6. Dos análisis retrospectivos reportaron mejoría respecto al control local en pacientes con sarcoma de retroperitoneo tratados mediante resecciones compartamentales completas7,8. Basados en estos parámetros antes descritos, y algunos otros como la invasión vascular y la presencia de metástasis se han diseñado sistemas de estadificación que tratan de predecir el comportamiento clínico de estas neoplasias. El sistema de estadificación mas frecuentemente utilizado es el propuesto por el American Joint Committee on Cancer AJCC. El cual estadifica a los tumores de acuerdo al tamaño tumoral (menor o mayor de 5 cm), así como por el grado (G1, G2 y G3) y su localización respecto a los planos faciales de cada compartimento anatómico al que pertenecen (superficiales y profundos). Sabiendo de antemano que esto no es útil para aquellos sarcomas que se originan en el retroperitoneo ya que todos los tumores son por definición profundos y su presentación casi siempre es mayor a los 5cm. Además, incluso en tejidos blandos de las extremidades este sistema de estadificación muestra sobreposición de sus categorías en cuanto a las curvas de supervivencia; siendo un ejemplo que en la mayoría de los estudios la supervivencia es la misma en los estadios IB y IIA. 10 El sistema de estadificación de la AJCC ha utilizado históricamente un sistema de cuatro grados de diferenciación histológica (G1, G2, G3 y G4), incluso recomendando reducirlo a dos (alto y bajo grado), siendo bajo grado todos aquellos tumores clasificados como G1 y G2 y alto grado aquellos G3 y G4. Actualmente a partir del año 2010 en su 7ª edición la AJCC ya solo recomienda tres grados y de estos el grado bajo corresponde únicamente a tumores clasificados como G1, definiendo como de alto grado a todos aquellos G2 y G3. Este nuevo sistema correlaciona mejor con los dos sistemas más ampliamente empleados en la práctica clínica, el sistema propuesto por la French Federation on Cancer Centers Sarcoma Group (FNCLCC) y el utilizado por el National Cancer Institute (NCI); ambos sistemas basados en tres grados de diferenciación histológica (G1, G2, G3). Lamentablemente la mayoría de los estudios publicados sobre sarcomas de retroperitoneo están basados en la clasificación de la AJCC en su 6ª edición, con revisión en el año 2002. TABLA 1. DEFINICION TNM TX Tumor primario que no puede ser evaluado T0 Sin evidencia de tumor primario T1 Tumor de 5cm o menos en su mayor dimensión* T1a Tumor superficial T1b Tumor profundo T2 Tumor de más de 5cm en su mayor dimensión* T2a Tumor superficial T2b Tumor profundo *Nota: El tumor superficial está localizado exclusivamente por arriba de la fascia superficial sin invasión de la misma; el tumor profundo está localizado ya sea exclusivamente por debajo de la fascia superficial, superficial a la fascia con invasión de ésta o a través de la fascia, o de manera superficial por debajo de la fascia. 11 TABLA 2. GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES (N) NX Ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse N0 Sin metástasis en ganglios linfáticos regionales N1* Con metástasis en ganglios linfáticos regionales *Nota: La presencia de ganglios positivos (N1) en tumores M0 se considera etapa III. TABLA 3. METÁSTASIS A DISTANCIA(M) M0 Sin metástasis a distancia M1 Con metástasis a distancia TABLA 4. ESTADIO CLÍNICO / PRONOSTICO POR GRUPOS ESTADIO IA T1a T1b N0 N0 M0 M0 G1, GX G1, GX ESTADIO IB T2a T2b N0 N0 M0 M0 G1, GX G1, GX ESTADIO IIA T1a T1b N0 N0 M0 M0 G2, G3 G2, G3 ESTADIO IIB T2a T2b N0 N0 M0 M0 G2 G2 ESTADIO III T2a, T2b Cualquier T N0 N1 M0 M0 G3 Cualquier G ESTADIO IV Cualquier T Cualquier N M1 Cualquier G TABLA 5. Rangos de supervivencia a los cinco años en sarcomas de tejidos blandos Estadio N Ausencia de recidiva local (%) Supervivencia libre de enfermedad (%) Supervivencia global (%) I 137 88.04 86.13 90.00 II 491 81.97 71.68 80.89 III 469 83.44 51.77 56.29 Fuente: Datos del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) del periodo del 1ro de Julio de 1982 hasta el 30 de Junio del 2000. 12 El sistema de la NCI evalúa la histología del tumor, localización y porcentaje de necrosis; el sistema utilizado por la FNCLCC evalúa el grado de diferenciación, número de mitosis y la presencia de necrosis 1,2. Guillou et al, demostraron en un estudio comparativo entre los dos sistemas (FNCLCC vs NCI) en 410 pacientes adultos con sarcomas de tejidos blandos mostrando un ligero incremento en la predicción del desarrollo de metástasis a distancia así como de mortalidad específica por cáncer utilizando el sistema de la FNCLCC3. 13 TABLA 6. Puntuación de acuerdo a la histología especifica de la diferenciación del tumor TIPO HISTOLOGICO GRADO Tumor lipomatoso atípico / liposarcoma bien diferenciado 1 Liposarcoma mixoide 2 Liposarcoma de células redondas 3 Liposarcoma pleomórfico 3 Liposarcoma desdiferenciado 3 Fibrosarcoma 2 Mixofibrosarcoma (Histiocitoma fibroso maligno mixoide HFM) 2 HFM típico estoriforme (Sarcoma, NOS) 2 HFM tipo pleomórfico (Sarcoma con menor patrón pleomórfico) 3 HFM de células gigantes e inflamatorio (sarcoma pleomórfico, NOS de células gigantes o células inflamatorias) 3 Leiomiosarcoma bien diferenciado 1 Leiomiosarcoma convencional 2 Leiomiosarcoma epitelioide / pleomórfico / Pobremente diferenciado 3 Sarcoma sinovial monofásico / Bifásico 3 Sarcoma sinovial pobremente diferenciado 3 Rabdomiosarcoma pleomórfico 3 Condrosarcoma mesenquimatoso 3 Osteosarcoma extraesquelético 3 Sarcoma de Ewing / Tumor neuroectodérmico primitivo 3 Tumor rabdoide maligno 3 Sarcoma indiferenciado 3 NOTA: La clasificación del tumor maligno de la vaina nerviosa periférica, rabdomiosarcoma alveolar y embrionario, angiosarcoma, condrosarcoma mixoide extraesquelético, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma de células claras y el sarcoma epitelioide no se recomienda bajo este sistema Modificado de Guillou L, Coindre JM, Bonichon F, et al. Estudio comparativo del Instituto Nacional del Cáncer y la Federación Francesa de Centros de Cáncer. Sistema de clasificación de los sarcomas en una población de 410 pacientes adultos con sarcomas de tejidos blandos J Clin Oncol. 1997;15:350–62 14 El Memorial-Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en conjunto con un grupo multicéntrico Holandés, desarrollaron un sistema de clasificación basado en el grado de malignidad (bajo y alto grado), el tipo de resección (completa e incompleta) y la presencia de enfermedad metastásica a distancia. TABLA 7. Sistema de clasificación postquirúrgico propuesto por el MSKCC: CLASE I Bajo grado / Resección completa / Sin evidencia de metástasis CLASE II Alto grado / Resección completa / Sin evidencia de metástasis CLASE III Cualquier grado / Resección incompleta/ Sin evidencia de metástasis CLASE IV Cualquier grado / Cualquier resección / Con evidencia de metástasis Basados en el grado histológico, el tipo de resección y la presencia de enfermedad metastásica a distancia, los autores de dicha clasificación ofrecen un sistema novedoso y fácilmente reproducible como una herramienta en la práctica clínica con fines pronósticos de supervivencia en sarcomas de retroperitoneo. 15 CAPÍTULO 2 OBJETIVOS Objetivo general. Establecer la utilidad de un sistema de clasificación postquirúrgico con fines ponósticos en los pacientes con sarcoma de retroperitoneo tratados en el Instituto nacional de Cancerología. Objetivos específicos I. Establecer la utilidad del sistema de clasificación postquirúrgico del MSKCC para pacientes con sarcoma de retroperitoneo. II. Identificar factores pronóstico y establecer el peso que tiene cada uno de ellos, así como su significancia estadística. 16 HIPOTESIS O LINEAMIENTOS HIPOTESIS El sistema de clasificación de la AJCC 7ª edición para sarcomas de retroperitoneo es ineficaz como predictor de supervivencia. El sistema desarrollado por el MSKCC basado en factores pronósticos de mayor peso es útil como herramienta pronóstica en los pacientes con sarcomas de retroperitoneo. HIPÓTESIS NULA No existe un sistema de clasificación para sarcomas de retroperitoneo eficaz como predictor de supervivencia para uso en la práctica clínica. 17 JUSTIFICACIÓN El sistema utilizado por la AJCC para la estadificación de sarcomas de tejidos blandos del retroperitoneo es ineficaz pues impide una adecuada división en subgrupos pronósticos, pues en la actualidad se han identificado factores pronósticos de supervivencia de mayor peso que no son tomados en cuenta por este sistema. El Memorial-Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en conjunto con un grupo multicéntrico Holandés, desarrollaron un sistema de clasificación con fines pronósticos de supervivencia en sarcomas de retroperitoneo que ofrece ser novedoso y fácil de reproducir en la práctica clínica. 18 MATERIAL Y MÉTODOS Se revisaron 452 expedientes de pacientes con diagnóstico de sarcomas en cualquier localización, registrados en el Instituto Nacional de Cancerología entre el 01 de Enero del 2006 y el 31 de Diciembre del 2010, de los que se excluyeron todos aquellos sarcomas que se encontraran fuera de la localización del retroperitoneo, que no hayan recibido tratamiento quirúrgico como modalidad de tratamiento, aquellos casos con recurrencias tratadas de manera inicial en años previos, y aquellos en los que la información en el expediente se encontraba incompleta para fines de la investigación, quedando para el análisis 61 casos. Los datos documentados fueron la edad, el sexo, la localización del tumor, tipo histológico, grado histológico, tamaño del tumor, situación profunda o superficial, estado ganglionar, presencia o ausencia de metástasis, tipo de resección quirúrgica y estadio clínico al momento del diagnóstico. Se utilizó el sistema de la AJCC8 en su séptima revisión (2010), tomando en cuenta los hallazgos clínicos, radiológicos y patológicos (incluyendo los límites quirúrgicos) con objeto de reclasificar todos los casos, además de los establecidos por el College of American Pathologists (CAP)9 en el mismo año. En resumen, una resección R2 se consideró como la presencia de tumor macroscópicamente visible en el límite de sección, R1 como la presencia de tumor microscópico en el límite de sección y R0 como un límite quirúrgico libre de 19 neoplasia. El sistema de gradificación histológica empleada fue el sistema francés FNCLCC modificado (Fédération Nationale de Centres de Lutte Contre le Cancer) basado en 3 grados2 para los cuales se utilizan los criterios establecidos por Trojani10 que consisten en el grado de necrosis, atipia e índice de mitosis. Todos los especímenes quirúrgicos o biopsias fueron revisados histopatológicamente para determinar el estado de los márgenes, corroborar el diagnóstico histológico y gradificaciónde los tumores. Para comparar diferencias entre grupos estudiados con variables cualitativas nominales u ordinales se utilizó una prueba no paramétrica de Chi cuadrada de Pearson con significancia estadística menor con una p< 0.05, y para el análisis de supervivencia el análisis de Kaplan Meier, utilizando el paquete de software de estadísticas SPSS 15.0 (SPSS, Chicago, Illinois). Se realizó una revisión de la literatura en las bases de datos OVID y MEDLINE bajo las palabras clave “retroperitoneal sarcomas y soft tissue sarcomas”, limitando la búsqueda únicamente por trabajos escritos en idioma inglés, español, francés, italiano y estudios en adultos para comparación con las series y estudios previamente publicados. 20 DISEÑO DEL ESTUDIO Transversal CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO EN RELACIÓN AL MÉTODO DE OBSERVACIÓN Observacional EN RELACIÓN AL TIPO DE ANÁLISIS Analítico EN RELACIÓN A LA TEMPORALIDAD Retrospectivo LUGAR Y DURACIÓN Se realizó una revisión de los expedientes físicos y electrónicos de los pacientes con el diagnóstico de sarcoma de retroperitoneo que fueron operados en el Instituto Nacional de Cancerología entre el 01 de Enero del 2006 y el 31 de Diciembre del 2010. UNIVERSO DE TRABAJO Pacientes con diagnóstico de sarcoma retroperitoneal operados en el Instituto Nacional de Cancerología que cuenten con expediente clínico y electrónico y que cumplan con los criterios de inclusión. 21 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN CRITERIOS DE INCLUSIÓN Todo paciente con diagnóstico de sarcoma de tejidos blandos de retroperitoneo que haya sido tratado quirúrgicamente (tratamiento de primera vez) en el Instituto Nacional de Cancerología entre el 1 de Enero del 2006 y el 31 de Diciembre del 2010. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Pacientes con sarcomas del cuerpo uterino o de alguna otra localización no correspondiente al retroperitoneo. Pacientes con enfermedad recurrente que hayan sido tratados quirúrgicamente por primera vez antes del 1 de Enero del 2006 CRITERIOS DE ELIMINACIÓN Pacientes en los que no sea posible determinar el resultado por falta de datos o pérdida de seguimiento en el expediente clínico. 22 DEFINICIÓN, CLASIFICACIÓN Y OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES EN ESTUDIO Todos los pacientes incluídos serán evaluados por el sistema de clasificación de la AJCC de la 7ª edición así como por el sistema de clasificación del MSKCC. Se define como resección completa a toda aquella resección donde se extirpe de manera completa el tumor del paciente independientemente de los márgenes microscópicos de resección. El grado histopatológico será establecido en base al sistema de clasificación de Trojani y Coindre, incluyendo a los sarcomas de grado intermedio como de alto grado según lo establecido por la UICC desde el año 2002. Se define como enfermedad metastásica a toda aquella evidencia clínica o imagenológica de enfermedad a distancia, excluyendo a toda aquella manifestación de extensión locorregional linfática. El seguimiento será documentado a partir del día de la cirugía con fines curativos. 23 TAMAÑO DE LA MUESTRA Se decide una muestra por conveniencia de 61 pacientes atendiendo a las observaciones dadas por el investigador y experto principal. RECOLECCIÓN DE DATOS Revisión de expedientes en archivo clínico de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión. Vaciamiento de los datos obtenidos a la base de datos PLAN DE ANÁLISIS Para comparar diferencias entre grupos estudiados con variables cualitativas nominales u ordinales se utilizó una prueba no paramétrica de Chi cuadrada de Pearson con significancia estadística menor con una p< 0.05, y para el análisis de supervivencia el análisis de Kaplan Meier, utilizando el paquete de software de estadísticas SPSS 15.0 (SPSS, Chicago, Illinois). Debiendo realizar según el tipo de variable los siguientes análisis de datos: Estadística descriptiva para variables cuantitativas discretas y continuas frecuencias y proporciones. Estadística analítica para variables cuantitativas continuas usando: 1. Asociaciones para sugerir hipótesis de trabajo 2. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia y recurrencia 24 CAPÍTULO No. 3 RESULTADOS Características demográficas y clínicas: De los 61 casos analizados, hubo 29 mujeres (47.5%) y 32 hombres (52.5%). La edad promedio de presentación fue de 49. 52 años (rango de 23 a 87 años). El subtipo histológico más común fue liposarcoma desdiferenciado con 13 casos (21.3%), liposarcomas esclerosante 9 casos (14.7%), leiomiosarcoma 9 casos (14.7%), tumor maligno de vaina de nervio periférico 5 casos (8.1%), liposarcoma bien diferenciado tipo lipoma 4 casos (6.5%), tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) 4 casos (6.5%), liposarcomas mixoides 3 casos (5%), sarcoma sinovial 3 casos (5%), fibrosarcomas 2 casos (3.2%), rabdomiosarcomas 2 casos (3.2%), sarcomas no clasificables 2 casos (3.2%) y tumor fibroso solitario maligno 1 caso (1.6%). El tamaño promedio de las neoplasias retroperitoneales fue 28.45cm (rango de 4.5 a 56 cm). Solo 2 casos (3.2%) fueron menores de 5 cm (T1b), los 59 casos restantes fueron T2b los cuales subdividimos en: 5 – 10 cm 4 casos (6.5%) 10.1 – 15 cm 9 casos (14.75%) 15.1 – 20 cm 15 casos (24.5%) 25 20.1 – 25 cm 5 casos (8.1%) 25.1 – 30 cm 12 casos (19.6%) 30.1 – 40 cm 9 casos (14.7%) más de 40 cm 5 casos (8.1%) Solo en un caso se demostró metástasis ganglionares, correspondió a un rabdomiosarcoma, que es uno de los subtipos histológicos que se conocen tienen más frecuencia de enfermedad ganglionar. En 6 casos se encontró enfermedad metastásica a la presentación. 3 en pulmón, 1 en tejido óseo (columna lumbar) y 2 en hígado. De los 61 casos analizados, 16 casos (26.2%) fueron G1, 4 casos (6.5%) G2 y 41 casos G3 (67.2%). Según la estadificación de la AJCC, 2 casos (3.2%) fueron EC IA, 16 casos (26.2%) fueron EC IB, 1 caso (1.6%) IIA y otro fue IIB. 35 casos (57.3%) fueron EC III y 6 casos (9.8%) fueron EC IV. De acuerdo a la clasificación quirúrgica del MSKCC y el multicéntrico Holandés, 9 casos (14.75%) fueron CLASE I, 27 casos (44.26%) fueron CLASE II, 20 casos (32.7%) fueron CLASE III y por ultimo 5 casos (8.1%) fueron CLASE IV. Además de que se evaluó la supervivencia utilizando esta misma clasificación la cual se 26 puede observar en la FIGURA 1 que demuestra mejor supervivencia en los pacientes con CLASE I con respecto a las demás clases (P 0.035). Se realizo ademas un analisis univariado que se resume en la tabla 1 de la que podemos destacar que los factores asociados a mejor supervivencia fueron: el subtipo histologico (p 0.052), tipo de reseccion ( p 0.001), el uso de radioterápia ( p 0.042) y el uso de la clasificación del MSKCC con el multicéntrico Holandés ( p 0.035. SUPERVIVENCIA (MESES) 6040200 S u p e rv iv e n c ia a c u m 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 CLASE IV-censurado CLASE III-censurado CLASE II-censurado CLASE I-censurado CLASE IV CLASE III CLASE II CLASE I CLASE CLASIIFICACIÓN HOLANDESA Funciones de supervivencia 27 TABLA 8. ANÁLISIS UNIVARIADO PARA SUPERVIVENCIA VARIABLE P (LOG RANK) Sexo 0.595 Subtipo histológico 0.033 pT 0.283 Tamaño tumoral 0.440 pN 0.700 pM 0.463 Estadío clínico 0.841 Grado tumoral OMS 0.985 Grado FNLCC 0.319 Tipo resección 0.001 Resección MSKCC 0.272 Uso de QT 0.304 Uso de RT 0.042Recurrencia 0.467 Clase holandesa 0.035 Se analizaron múltiples factores asociados con recurrencia y se observo que era significativo el uso de radioterápia adyuvante. Los demás factores se muestran en la tabla 2. TABLA 9. PERIODO LIBRE DE RECURRENCIA VARIABLE P (LOG RANK) Subtipo histológico 0.516 Tamaño tumoral 0.178 pN 0.514 pM 0.214 Estadío clínico 0.621 Grado tumoral OMS 0.508 Grado FNLCC 0.471 Tipo resección 0.779 Resección MSKCC 0.529 Uso de QT 0.056 Uso de RT 0.040 Clase Holandesa 0.613 28 CAPÍTULO No. 4 DISCUSIÓN Los sarcomas de Retroperitoneo son neoplasias malignas raras y heterogéneas; constituyen sólo el 1% de todos los cánceres y representan en 12-15% de los casos de sarcomas en adultos. Sus manifestaciones clínicas dependen del sitio afectado, tamaño del tumor, órganos adyacentes comprometidos, en donde la recurrencia puede ser la regla en aquellos sarcomas de alto grado principalmente a nivel local (77-90%) con una capacidad metastasica menor (30%), los cuales afectan ganglios linfáticos en un 3%; a distancia el lugar más afectado el pulmón, seguido de higado14-22. El análisis de los sarcomas de retroperitoneo, tal y como se ha reportado en series previas plantea problemas en específico. Primero, para alcanzar un número adecuado de muestra para un análisis estadístico es difícil, debido a la poca frecuencia de estas neoplasias, además se incluyen subtipos de sarcomas con conducta clínica muy diferente. Segundo, la evaluación y seguimiento de los pacientes se ha basado en estudios radiográficos cuya tecnología (equipos y software) ha cambiado con el paso de los años, mejorando la evaluación de los pacientes en los últimos años. Tercero, la clasificación de los sarcomas ha ido evolucionando, y actualmente son un grupo heterogéneo de al menos en 50 subtipos histológicos, cada uno con sus propias variantes histológicas clasificados de acuerdo a su supuesto tejido de origen2; sin embargo, hoy en día sabemos que los sarcomas se originan de 29 una célula madre pluripotencial capaz de diferenciarse a cualquier componente mesenquimal, por lo que la clasificación hoy en día se basa en el fenotipo del tumor. Sin embargo hasta 20% de los sarcomas no son clasificados14 En la tabla 8 se resumen las 13 series publicadas hasta 2011 y los datos de nuestro estudio. Sólo existen 4 series con una población mayor a 100 pacientes, analizadas por de Bree y colaboradores2 Uno de los principales determinantes de la conducta biológica de estos sarcomas es el grado tumoral, el cual correlaciona con metástasis ganglionares, metástasis a distancia, recurrencia, margen positivo y supervivencia global2,5,22. Los sistemas de gradificación basados en parámetros histológicos fueron introducidos en la década de los 80’s para proveer información más precisa del grado de malignidad de los tumores. Muchos y diversos sistemas fueron ideados con la finalidad de discriminar entre tumores de bajo grado y de alto grado. Por regla general, el HFM, angiosarcoma, sarcoma sinovial y el sarcoma alveolar son por definición lesiones de grado alto. El dermatofibrosarcoma protuberans y el liposarcoma bien diferenciado son lesiones de bajo grado. Otros subtipos son gradificados individualmente basados en parámetros morfológicos como necrosis, pleomorfismo y mitosis10. Observando las series publicadas vemos que a groso modo la proporción entre tumores de grado bajo (G1) y grado alto (G2 y G3) es cercana al 1:1; en números, el G1 varía de un 22-45%, el G2 de 15- 53% y el G3 de 16-58%. En series donde se unifican como alto grado G2 y 30 G3, estos predominan ligeramente sobre los de bajo grado, aunque hay series como la de Le Vay19 y Chen22 donde corresponden a 71 y 74% de los casos. Nuestra serie no dista mucho de estas últimas, ya que sumando grados 2 y 3 tenemos 40% de tumores de grado alto y 60% de grado bajo. El tamaño del tumor y su profundidad son factores importantes a considerar en la posibilidad de resección del tumor. la proporción entre tumores de menos de 10 cm y mayores de 10 cm es mucho mayor en los grandes tumores 95%. Esto es reflejo de la cultura de nuestra población, donde el paciente busca atención médica cuando el tumor se vuelve un problema al ser una lesión grande. Respecto a la profundidad del tumor, este dato es difícil de encontrar en las diferentes series analizadas, pues sólo la serie de Chen22 informa 36 casos (92%) como profundos y 3 (8%) superficiales. Los datos de nuestra serie son similares pues el 10% resultaron lesiones superficiales y 90% profundas. Con base en las etapas clínicas definidas por el sistema de estadificación de la séptima edición de la AJCC en 2010 podemos dividir la enfermedad en 3 grupos, a saber: una etapa temprana con neoplasias de grado bajo que tiene poco o ningún potencial metastásico (Etapas IA, IB), una etapa localmente avanzada y agresiva con neoplasias de grado alto con potencial metastásico elevado (etapa IIA y IIB) y una etapa con enfermedad metastásica, ya sea ganglionar (Etapa III) o a otros sitios (Etapa IV). En las series publicadas son escasos los datos para estadificar y hay series como la de Colville5 en que los 31 datos ausentes en 47% de los casos no permitieron estadificar. La serie que reporta estadificación por etapas clínicas es la de Chen22 quien encontró 26% en etapa I, 38% en etapa II 2% y 52% en etapa III, basados en la AJCC del 2002. Así, basados en los datos anteriores, el 44% de la población (casi la mitad de la muestra) se presenta en etapa localmente avanzada y sólo un 10% en etapas tempranas. Esto nuevamente, está en relación con el tamaño tumoral, profundidad de la lesión y tipo histológico, pues en nuestra población predominaron los tumores mayores de 10 cm y de grado alto. El manejo de los sarcomas de retroperitoneo es fundamentalmente quirúrgico. El tipo de cirugía es determinado por varios factores como son profundidad y sitio del tumor, involucro de estructuras adyacentes, necesidad de reconstrucción y estado funcional del paciente. Los avances en cirugía permiten escisiones más amplias, con potencial mejora de los resultados oncológicos y funcionales. Debido a la baja prevalencia de metástasis ganglionares la disección ganglionar electiva no está justificada. En nuestra serie, de 72 de los pacientes llevados a cirugía un 72% fue llevado a resección completa (R0/ R1). 32 CONCLUSIONES La clasificación intenta ser pronostica dependiendo la clase en la que se encuentre el paciente pero aun no norma ningún tipo de adyuvancia (la adyuvancia en retroperitoneo no existe, con excepción de la RT intraoperatoria, la QT solo se da de forma paliativa con un mínimo porcentaje de respuesta)12. Se necesitan de mas estudios para determinar un tipo de escala que pueda categorizar de manera adecuada a los pacientes con sarcoma de retroperitoneo en términos de supervivencia, pues hoy en día no existe una escala que sea eficaz en dividir aquellos subgrupos de mejor y peor pronóstico respectivamente o que sugiera de algún termino en cuanto a adyuvancia se refiere; sin embargo factores identificados como el grado del tumor, la presencia o ausencia de enfermedad metastásica al momento del diagnóstico, así como la importancia de llevar al paciente a una resección completa sea esta categorizada como R0 o R1 identifican de manera adecuada aquel subgrupo de pacientes con mejor pronóstico de supervivencia; factores que deben ser evaluados en un futuro con fines de ampliar lo que hasta hoy sabemos sobre la naturaleza de los sarcomas de retroperitoneo. 33 CAPÍTULO No. 5 BIBLIOGRAFÍA1) Siegel R, Naishadhamm D, Jemal A. Cancer Statics 2012. CA Cancer J Clin 2012; 62: 10-29. 2) Coindre J, Terrier P, Guillou L et al. Predictive Value of Grade for Metastasis Development in the Main Histologic Types of Adult Soft Tissue Sarcomas: A Study of 1240 Patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. Cancer 2001; 91: 1914-1926. 3) Guillou L, Coindre JM, Bonichon F, et al. Comparative Study of the National Cancer Institute and French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group Grading Systems in a Population Of 410 Adult Patients with Soft Tissue Sarcoma. J Clin Oncol 1997; 15:350-362. 4) Anaya DA, Lev DC, Pollock RE. The Role of Surgical Marging Status in Retroperitoneal Sarcoma. J Surg Oncol 2008; 98: 607-610. 5) Bevilacqua RG, Rogatko A, Hajdu SI, Brennan MF. Prognostic Factors In Primary Retroperitoneal Soft Tissue Sarcomas. Arch Surg 1991; 126: 328- 324. 6) Heslin MJ, Lewis JJ, Nadler E, et al. Prognostic Factors Associated with Long-term Survival for Retroperitoneal Sarcoma. J Clin Oncol 1997; 15: 2832-2839. 7) Bonvalot S, Rivoire M, Castaing M, et al. Primary Retroperitoneal Sarcomas: A Multivariate Analysis Of Surgical Factors Associated with Local Control. J Clin Oncol 2009; 27: 31-37. 8) Gronchi A, Lo Vullo S, Fiore M, et al. Aggressive Surgical Policies in a Retrospectively Reviewed Single-Institution Case Series of Retroperitoneal Soft Tissue Sarcoma Patients. J Clin Oncol 2009; 27: 24-30. 9) Singer S, Corson JM, Demetri GD, et al. Prognostic Factors Predictive of Survival for Truncal and Retroperitoneal Soft Tissue sarcoma. Ann Surg 1995; 221: 185-195. 10) Lewis JJ, Leung D, Woodruff JM, et al. Retroperitoneal Soft Tissue Sarcoma: Analysis of 500 Patients Treated and Followed at a Single Institution. Ann Surg 1998; 228: 355-365. 11) Jenkins MP, Alvaranga JC, Thomas JM, et al. The Management of Retroperitoneal Soft Tissue Sarcomas. Eur J Cancer 1996; 32A: 622-626. 12) Thijs van Dalen, Adriaan Hennipman, Frits van Coevorden, et al. Evaluation of a Clinically Applicable Post-Surgical Classification System for Primary Retroperitoneal Soft-Tissue Sarcoma. Ann Surg Oncol 2004; 11: 483-490. 34 13) Liles JS, Tzeng CW, Short JJ, et al. Retroperitoneal and intra-abdominal sarcoma. Curr Probl Surg 2009; 46:445. 14) Pham TH, Iqbal CW, Zarroug AE, et al. Retroperitoneal sarcomas in children: outcomes from an institution. J Pediatr Surg 2007; 42:829. 15) Evans HL. Atypical lipomatous tumor, its variants, and its combined forms: a study of 61 cases, with a minimum follow-up of 10 years. Am J Surg Pathol 2007; 31:1. 16) Perez EA, Gutierrez JC, Moffat FL Jr, et al. Retroperitoneal and truncal sarcomas: prognosis depends upon type not location. Ann Surg Oncol 2007; 14:1114. 17) Nathan H, Raut CP, Thornton K, et al. Predictors of survival after resection of retroperitoneal sarcoma: a population-based analysis and critical appraisal of the AJCC staging system. Ann Surg 2009; 250:970. 18) Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F. World Health Organization Classification of tumours: Pathology and Genetics of tumours of soft tissue and bone, IARC Press, Lyon 2002. 19) Chung L, Lau SK, Jiang Z, et al. Overlapping features between dedifferentiated liposarcoma and undifferentiated high-grade pleomorphic sarcoma. Am J Surg Pathol 2009; 33:1594. 20) Hostein I, Pelmus M, Aurias A, et al. Evaluation of MDM2 and CDK4 amplification by real-time PCR on paraffin wax-embedded material: a potential tool for the diagnosis of atypical lipomatous tumours/well- differentiated liposarcomas. J Pathol 2004; 202:95. 21) Lahat G, Tuvin D, Wei C, et al. New perspectives for staging and prognosis in soft tissue sarcoma. Ann Surg Oncol 2008; 15:2739. 22) Singer S, Antonescu CR, Riedel E, Brennan MF. Histologic subtype and margin of resection predict pattern of recurrence and survival for retroperitoneal liposarcoma. Ann Surg 2003; 238:358. 23) Stoeckle E, Coindre JM, Bonvalot S, et al. Prognostic factors in retroperitoneal sarcoma: a multivariate analysis of a series of 165 patients of the French Cancer Center Federation Sarcoma Group. Cancer 2001; 92:359. 24) Alldinger I, Yang Q, Pilarsky C, et al. Retroperitoneal soft tissue sarcomas: prognosis and treatment of primary and recurrent disease in 117 patients. Anticancer Res 2006; 26:1577. 25) Lahat G, Madewell JE, Anaya DA, et al. Computed tomography scan-driven selection of treatment for retroperitoneal liposarcoma histologic subtypes. Cancer 2009; 115:1081. 26) Jaques DP, Coit DG, Hajdu SI, Brennan MF. Management of primary and recurrent soft-tissue sarcoma of the retroperitoneum. Ann Surg 1990; 212:51. http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/7 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/7 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/8 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/8 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/9 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/9 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/9 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/10 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/10 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/10 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/11 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/11 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/11 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/13 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/13 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/13 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/14 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/14 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/14 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/14 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/15 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/15 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/16 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/16 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/16 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/4http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/4 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/4 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/4 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/21 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/21 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/21 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/22 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/22 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/22 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/23 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/23 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/23 35 27) AJCC (American Joint Committee on Cancer). Cancer Staging Manual, 7th edition, Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al (Eds), Springer, New York 2010. p.291. 28) Singer S, Corson JM, Demetri GD, et al. Prognostic factors predictive of survival for truncal and retroperitoneal soft-tissue sarcoma. Ann Surg 1995; 221:185. 29) Heslin MJ, Lewis JJ, Nadler E, et al. Prognostic factors associated with long-term survival for retroperitoneal sarcoma: implications for management. J Clin Oncol 1997; 15:2832. 30) van Dalen T, Hennipman A, Van Coevorden F, et al. Evaluation of a clinically applicable post-surgical classification system for primary retroperitoneal soft-tissue sarcoma. Ann Surg Oncol 2004; 11:483. 31) Hassan I, Park SZ, Donohue JH, et al. Operative management of primary retroperitoneal sarcomas: a reappraisal of an institutional experience. Ann Surg 2004; 239:244. 32) Catton CN, O'Sullivan B, Kotwall C, et al. Outcome and prognosis in retroperitoneal soft tissue sarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29:1005. 33) Lehnert T, Cardona S, Hinz U, et al. Primary and locally recurrent retroperitoneal soft-tissue sarcoma: local control and survival. Eur J Surg Oncol 2009; 35:986. http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/25 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/25 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/25 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/26 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/26 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/26 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/27 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/27 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/27 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/28 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/28 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/28 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/29 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/29 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/29 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/30 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/30 http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-treatment-of-retroperitoneal-soft-tissue-sarcoma/abstract/30 Portada Índice Texto
Compartir