Quimioterapia-intensiva-con-ifosfamida-carboplatino-VP-16-mas-sorafenib-comparado-con-ifosfamida-carboplatino-VP-16-en-el-tratamiento-de-astrocitomas-CD-133-positivos

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INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI 
HOSPITAL DE PEDIATRIA 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
 
PROYECTO DE INVESTIGACION 
TITULO: 
 
Quimioterapia intensiva con ifosfamida, carboplatino, VP16 mas 
sorafenib comparado con ifosfamida, carboplatino, VP16 en el 
tratamiento de astrocitomas CD 133 positivos. 
 
AUTORES: 
 
Tutor: Dr. Enrique López Aguilar, Médico Oncólogo Pediatra, adscrito al 
servicio de oncología pediátrica. 
Cotutor: Dra. Ana Carolina Sepúlveda Vildosola, Maestro en medicina y 
educación médica, Médico pediatra adscrito a la UMAE Pediatria. 
Tesista: Federico Rojas Puentes, Residente de oncología 
 
ADSCRIPCION: 
CMN S. XXI Hospital de pediatría. 
 
 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
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 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
HOSPITAL DE PEDIATRIA 
CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI 
 
Tesis: 
Quimioterapia intensiva con ifosfamida, carboplatino, VP16 mas sorafenib comparado 
con ifosfamida, carboplatino, VP16 en el tratamiento de astrocitomas CD 133 positivos. 
 
 
Que para obtener el título en Oncología Pediátrica 
Presenta: 
Dr. Federico Rojas Puentes 
 
 
 
Dr. Hugo Federico Rivera Márquez 
P R E S I D E N T E 
 
 
 
 
 
Dr. Héctor González Cabello 
S E C R E T A R I O 
 
 
 
 
 
Dr. Arturo Fajardo Gutiérrez 
S I N O D A L 
 
 
 
 
 
Dra. Verónica Ponce Castañeda 
S I N O D A L 
 
 
 
 
 
Dr. Volkmar Wanzke del Angel 
S I N O D A L 
 
 
 
México DF, Agosto 2010 
 
 3 
“QUIMIOTERAPIA INTENSIVA CON IFOSFAMIDA, CARBOPLATINO, VP16, MAS 
SORAFENIB COMPARADA CON IFOSFAMIDA, CARBOPLATINO, VP16 EN EL 
TRATAMIENTO DE ASTROCITOMAS CD 133 POSITIVOS”. 
 
Introducción. Los pacientes con astrocitoma que expresan el antígeno CD 133 presentan mal 
pronóstico con una sobrevida menor con respecto a los CD 133 negativos, por lo tanto es 
necesario utilizar estrategias más agresivas para el tratamiento de este grupo de pacientes. El 
uso de antiangiogénicos es seguro y ha demostrado un incremento de al menos 10% en la 
respuesta al tratamiento para los pacientes con tumores que presentan angiogénesis 
aumentada. 
Planteamiento del problema. ¿El empleo de sorafenib adicionado al esquema de quimioterapia 
convencional ifosfamida, carboplatino, VP16 (ICE) mejorará la respuesta al tratamiento y la 
sobrevida de los pacientes con astrocitoma CD 133 positivos? 
Objetivos. Comparar la seguridad y eficacia del esquema terapéutico sorafenib mas ICE, en 
pacientes con astrocitoma CD 133 positivo con respecto al esquema convencional con ICE. 
Material y métodos. Estudio fase II de oncología que se realizó en el Hospital de Pediatría de 
Centro Médico Nacional siglo XXI. Se identificaron a los pacientes con diagnóstico de 
astrocitoma CD 133 positivos, a quienes se les realizaron pruebas de función renal y hepática 
antes de cada ciclo de quimioterapia con ICE mas sorafenib, se les realizó resonancia magnética 
de encéfalo antes de la quimioterapia y posterior al 2 y 4 ciclo y después de radioterapia. Se 
comparó la respuesta y la sobrevida de los pacientes con una cohorte histórica de pacientes con 
astrocitoma CD133 positivos, manejada únicamente a base de ICE. 
Resultados. Se realizó un corte para determinar seguridad en el tratamiento y evaluar la 
conclusión de la muestra. Para el grupo de pacientes manejados con ICE-Sorafenib, hubo 5 
pacientes, 4 fueron hombres y 1 mujer, la mediana de edad fue de 7 años con un rango de 7 a 
12 años. La localización fueron 4 supratentoriales y uno infratentorial. La histología reportada 
fueron 4 astrocitomas anaplásicos y un astrocitoma fibrilar. No se encontraron diferencias 
significativas con respecto al grupo control manejado con ICE en todas las variables, excepto en 
la histología del tumor, que fue significativamente de mayor grado histológico en el grupo de ICE-
Sorafenib. La sobrevida a 6 meses para ambos grupos de estudio es similar. La mediana de 
reducción en el volumen tumoral en ambos grupos es similar. La toxicidad encontrada en el 
grupo de ICE-Sorafenib es similar a la encontrada en pacientes manejados con ICE ( 
Conclusiones. 
La supervivencia lograda a 6 meses es del 100% con una respuesta tumoral completa en 3 
pacientes y parcial en 1. La toxicidad presentada hasta el momento ha sido baja y bien tolerada 
por todos los pacientes. 
Los resultados logrados hasta el momento demuestran la seguridad del tratamiento por lo que es 
necesario continuar con este proyecto hasta completar la muestra necesaria y dar seguimiento 
a los pacientes. 
 
 
 
 
 4 
 
ANTECEDENTES: 
 
 
Los tumores del sistema nervioso central son los tumores sólidos más comunes en los niños, 
siendo responsables de 1500-2000 neoplasias malignas por año en niños en Estados Unidos y 
de 2-30% de todos los canceres de la niñez 1,2. Ocupan el segundo lugar en frecuencia después 
de las leucemias y los linfomas, correspondiendo al 20% de todas las neoplasias malignas en 
niños, mas de la tercera parte de los tumores en niños. En México la incidencia es de 17 por 
millón cada año 3, 560 nuevos casos por año. La mortalidad es alta, es la sexta causa de muerte 
en la edad preescolar, y la novena causa en la edad escolar; la mortalidad en estos pacientes ha 
disminuido 23% desde 1975 debido a los avances en el tratamiento con quimioterapia. 
En la niñez los tumores cerebrales son biológica e histológicamente heterogéneos, y varían de 
lesiones localizadas de bajo grado a tumores de alto grado con diseminación en el neuroeje. 
Alrededor del 50% de los tumores cerebrales pediátricos se presentan por encima del tentorium 
y 50% en la fosa posterior. Se clasifican de acuerdo a la célula de origen en tumores gliales 
como astrocitomas, y no gliales como los neuroblastomas. Los gliomas son tumores del tejido 
neuroepitelial en su variedad de tumores astrocíticos. El astrocitoma es el tumor cerebral mas 
común de la niñez, el 40% se encuentra en la fosa posterior, la mayoría son tumores de bajo 
grado con una morfología de célula activa y pocas o ninguna figura mitótica4. 
El pico de incidencia en la primera década de vida es entre los 5 y 7 años de edad, en los 
primeros 2 a 3 años de vida predomina en la raza blanca, siendo mas frecuentes las lesiones 
cerebelares en la primera década de la vida; en la segunda década de vida se presenta mas 
frecuentemente entre los 20 y 25 años de edad, en la región supratentorial, sin diferencia de 
genero, el astrocitoma anaplásico y el glioblastoma multiforme son las presentaciones 
histológicas mas comunes, la resección quirúrgica es difícil, y tiene un mal pronostico. 
La expectativa de vida de acuerdo a la SEER (Surveillance, Epidemiology, End Result) a los 5 
años puede ser de 56%, teniendo el mejor pronóstico aquellos pacientes con astrocitomas de 
bajo grado, en fosa posterior y el peor pronóstico aquellos con glioma del tallo y astrocitomas de 
alto grado5. 
La sobrevida global en 1975 se consideraba de 15% aumentando al 70% debido a los avances 
en el tratamiento. Según la clasificación de la OMS la sobrevida es de 5 a 7 años para el grado I 
y de 2 a 3 años para grado II, raramentesobrepasa los 12 meses, especialmente los de alto 
grado, en los cuales la sobrevida media es a 40-52 semanas. La sobrevida libre de enfermedad 
observada en el Hospital de Pediatría CMN SXXI posterior a quimioterapia con ICE cuatro cursos 
 5 
seguidos de radioterapia hiperfraccionada fue de 67.3% para astrocitoma anaplásico y 56% para 
glioblastoma multiforme a 60 meses después del diagnostico. Los tumores infratentoriales 
tuvieron una sobrevida a 60 meses en un 100%, y los supratentoriales 92%, tallo cerebral 20% a 
18 meses6. 
La Organización Mundial de la Salud clasifica los astrocitomas cerebrales según sus 
características histológicas, presencia de atípia, mitosis, proliferación endotelial y necrosis, 
capacidad de invasión y progresión, en 4 grados 7, el astrocitoma grado I y II (astrocitoma piloide 
y difuso) son de bajo grado los cuales tienen mejor pronostico, en cambio los astrocitomas Grado 
III y Grado IV (Astrocitoma anaplásico y glioblastoma multiforme) pueden aparecer de novo o 
como evolución del astrocitoma de bajo grado. Esto se ha visto asociado a la mutación del gen 
p53 produciendo pérdida de la heterocigosidad del cromosoma 17p, 9q, 13q ó 19q, transición 
que termina con amplificación de los genes del factor de crecimiento epidérmico. 
Muchos patólogos han tomado como norma la presencia de necrosis intratumoral en las 
neoplasias astrocíticas para establecer el diagnóstico de glioblastoma multiforme8. Dentro de sus 
características histológicas el astrocitoma anaplásico es un tumor astrocítico de tipo fibrilar, el 
cual es intermedio en diferenciación entre un astrocitoma y un glioblastoma multiforme. Cerca del 
80 y el 90 % de los astrocitomas invasivos tienen cambios anaplásicos. Son tumores que ocurren 
fundamentalmente en los hemisferios cerebrales y cuando se localizan en el diencéfalo, vías 
ópticas o tallo cerebral producen síndromes especiales. Macroscópicamente las lesiones se ven 
como masas discernibles, generalmente endurecidas. La corteza comprometida es firme, pálida 
y con aplanamiento de las circunvoluciones. Microscópicamente existe moderada 
hipercelularidad, pleomorfismo nuclear y celular, hipercromatismo y algunas mitosis. No hay 
proliferación vascular exagerada ni necrosis. En el sistema de Daumas-Duport un tumor que 
muestre necrosis y sólo una de las otras variables, usualmente atipia citológica, representa un 
grado III 9. 
El glioblastoma multiforme constituye del 50 al 55 % de todos los gliomas, así como el 25 % de 
los tumores intracraneales. Es un tumor difusamente infiltrante y pobremente diferenciado del 
tejido neural normal. En la actualidad se considera como el grado de malignidad extremo de 
continuidad de los tumores astrocíticos. Usualmente se origina en la sustancia blanca, y la 
denominación de multiforme está dada por la heterogeneidad. 
En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es posible llamarlo 
glioblastoma multiforme cuando el tumor contiene proliferación endotelial, y en el sistema de 
Daumas-Duport cuando están presentes 3 criterios histológicos: atipia nuclear, mitosis y 
proliferación endotelial. 
El cuadro clínico de los astrocitomas depende de la localización10. 
 6 
El estudio de gabinete de primera elección para realizar diagnostico por imagen es la resonancia 
magnética (IRM) de cráneo la cual tiene mayor sensibilidad y especificidad que la tomografía 
axial computarizada (TAC)11. 
 
El análisis histopatológico de los tumores cerebrales se lleva a cabo por 3 métodos principales: 
biopsia, análisis fenotípico y medición de la capacidad proliferativa 9. 
La inmunohistoquímica permite la demostración de antígenos asociados al tumor como el ki67, 
facilitando la clasificación tumoral siendo un método directo de medición del potencial de 
malignidad. 
El perfil antigénico de marcadores tumorales incluye varias determinantes antigénicas, las más 
utilizadas son: 
1. Filamentos intermedios. 
2. Marcadores neuroectodérmicos. 
3. Antígenos linfoides o leucocitos. 
4. Marcadores de células epiteliales. 
5. Antígenos vasculares endoteliales. 
Entre los filamentos intermedios está la proteína ácida gliofibrilar, marcador más específico de 
los gliomas y constantemente expresado en los astrocitomas y ependimomas. 
Normalmente los factores de crecimiento celular regulan el crecimiento y la diferenciación 
celular, sin embargo en los tumores malignos existe una sobreexpresión que le confiere mayor 
agresividad12. 
Los Antígenos de proliferación son antígenos nucleares que aparecen durante una o más fases 
del ciclo celular; los estudios se han concentrado en los siguientes antígenos: el antígeno nuclear 
Ki-67, en el antígeno de células proliferantes, en el alfa polimerasa, y el P 105. El objetivo es 
contribuir a definir el riesgo evolutivo dentro de subgrupos morfológicamente similares, para 
predecir pronóstico a través del conocimiento del comportamiento biológico del tumor13. 
El Ki-67 es el marcador de proliferación celular más ampliamente usado y el preferido para medir 
el índice de proliferación celular, por su efectividad diagnóstica, naturaleza no invasiva y fácil 
utilización. El anticuerpo monoclonal MIB-1 estima el crecimiento cuantitativo de la neoplasia y 
por tanto, una variable pronostica significativa en los pacientes con gliomas 13 14. Los mejores 
resultados se han obtenido para distinguir el astrocitoma grado II (según la OMS) del grado III. 
En el Hospital de Pediatría CMN SXXI se observo que los pacientes con astrocitomas de alto 
grado ki67 positivos presentaron una sobrevida 20% menor con respecto a los pacientes ki67 
negativos, expresándose el ki67 en 8 de las 9 defunciones presentadas; por lo que es 
considerado como otro factor de mal pronostico, independientemente de los factores ya 
 7 
conocidos como son la localización a nivel de tallo cerebral, menor porcentaje de resección 
quirúrgica y tipo histológico glioblastoma multiforme 15, 16. 
Recientemente los marcadores moleculares TrKC se han correlacionado con resultados 
favorables, mientras que la expresión C-myc, ERBB2, pérdida de cromosoma 17p o histología 
anaplasica puede identificarse en pacientes de alto riesgo17. A nivel histopatológico los factores 
de mal pronóstico observados son la celularidad densa, índice mitótico elevado, necrosis 
tumoral, sobreexpresión de p53, y el antígeno ki67 positivo ya mencionados 8. 
 
La cirugía es la piedra angular del tratamiento, su objetivo es lograr la máxima resección 
tumoral 10. 
Posterior a la cirugía se inicia quimioterapia (QT) neoadyuvante con Ifosfamida, carboplatino y 
etoposido (ICE) con cuatro cursos seguida de radioterapia (RT) disminuyendo el tamaño del 
tumor en la mayoría (el 72% obtiene una respuesta completa o parcial), con una reducción de 
53% después de QT y 61% después de RT. Mejorando la tasa de sobrevida de estos pacientes a 
67.3% para todos los tumores, excepto los de tallo cerebral 6. 
 
Las investigaciones recientes han introducido nuevas terapéuticas como la administración de 
drogas antiangiogénicas, basados en la hipótesis de que el tumor depende de la generación de 
nuevos vasos dentro del tumor para proveer nutrientes y oxigeno. Más de 75 antiangiogénicos se 
han utilizado en ensayos clínicos en combinaciones con antiangiogénicos y citotóxicos, 
encontrando una reducción significativa en el tumor. 
La angiogénesis es el proceso por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos en el organismo 
por estimulo directo de CD 133. Cuando los tejidos necesitan más oxígeno, segregan sustancias 
que estimulan el crecimiento de los vasos sanguíneos. Por lo que la posibilidad de inhibir este 
proceso y de eliminar el suministro de sangre a los tumores puede conducir a una nueva 
generación de terapias contra el cáncer. 
En el hospital de pediatría del CMN siglo XXI, se realizó un estudio como proyecto de tesis. Fue 
unestudio ambispectivo en el que se incluyeron pacientes con astrocitoma a cuyas muestras se 
determinó el antígeno CD 133 y encontraron positividad para este antígeno en el 66.6% de los 
astrocitomas de alto grado comprado con el 52% en los de bajo grado. La supervivencia del 
grupo CD133+ fue 22.5% menor que la del grupo CD133- (Log Rank Test 0.2749)30 
Ferrara y su equipo de Genentech identificaron hace más de 10 años el gen para inhibir el factor 
de crecimiento endotelial vascular (VEGF) caracterizaron esta proteína como el mayor regulador 
de la angiogénesis en una amplia variedad de circunstancias, incluyendo el desarrollo 
embrionario, funciones reproductivas y la formación de hueso endocondral. Además, 
 8 
demostraron que VEGF es el mediador clave de la angiogénesis de los tumores. El nivel de 
expresión de VEGF en gliomas se correlaciona con la densidad de los vasos sanguíneos, el 
grado de malignidad y el pronóstico. 
En 1998 Judah Folkman, de la Universidad de Harvard afirmó que los medicamentos para 
impedir la angiogénesis habían curado el cáncer en ratones18. 
Uno de los antiangiogénicos usados es la talidomida la cual bloquea el efecto de factores 
angiogénicos como bFGF y VEGF, logrando efectos sobre la progresión de la enfermedad 
neoplásica, la toxicidad consistió en somnolencia, neuropatía, constipación y fatiga 19, 20. En 
tumores de tallo cerebral en niños se han utilizado otras terapias antiangiogénicas como la 
quimioterapia metronómica con talidomida, carboplatino, vincristina y fluvastatina, utilizando a la 
talidomida como antiangiogénicos y la estatina para disminuir el sustrato de colesterol necesario 
para el crecimiento tumoral y estimular la activación linfocitos T citotóxicos contribuyendo a la 
inhibición de la angiogénesis; observando un incremento en la sobrevida de 71.59%21. 
Sorafenib es la primera terapia aprobada por la FDA en el año 2004 para prevenir la 
angiogénesis o formación de nuevos vasos sanguíneos que nutren tumores y metástasis. 
Prolonga la vida de los pacientes por aproximadamente 5 meses cuando se administra de forma 
intravenosa junto con la combinación estándar de quimioterapia para el cáncer de colon o 
"régimen de Saltz", también conocido como IFL, el cual incluye irinotecan, 5- fluorouracilo (5FU) 
y leucovorín. Este anticuerpo monoclonal es una versión genética de un anticuerpo de ratón que 
contiene componentes humanos y de ratón, el cual inhibe la función de la proteína natural VEGF, 
y de esa forma limita la irrigación sanguínea de los tumores, así como la oxigenación y nutrición 
necesarias para su crecimiento22. 
Los tumores sólidos secretan muchos factores de crecimiento y citocinas diferentes, entre ellos 
VEGF y PDGF B, la unión de estos factores de crecimiento a sus receptores en la superficie de 
las células endoteliales activa las vías Raf/MEK/ERK lo que resulta en la inducción de 
angiogénesis y linfangiogénesis. Estas vías de señalización Ras/Raf son un importante mediador 
de la angiogénesis y de la proliferación celular de varios tumores sólidos, esto los convierte en 
blanco para tratamientos dirigidos. La actividad antitumoral en vivo del sorafenib se correlacionó 
con la inhibición de la vía MAPK, lo cual indica una inhibición de Raf cinasa lo que genera una 
inhibición en la formación de los vasos tumorales lo cual se midió por la reducción de la tinción 
de CD34. Estos estudios demuestran que la actividad antitumoral del sorafenib se debe a la 
inhibición de la angiogénesis tumoral, además de inhibir el efecto de proliferación celular29. 
Sorafenib se probó primero en mujeres con cáncer de mama, pero tuvo poco éxito, y después 
comenzó a evaluarse en pacientes con cáncer de colon avanzado obteniendo una sobrevida 
agregada de 5 meses, superior que la quimioterapia previa. 
 9 
Su eficacia y seguridad fue demostrado en un ensayo clínico aleatorizado de más de 800 
pacientes con cáncer colorrectal metastático. La mitad de ellos recibió la combinación estándar 
IFL, y la otra mitad recibió, además de IFL, sorafenib cada 2 semanas. Los pacientes tratados 
con sorafenib, conjuntamente con IFL, sobrevivieron cerca de 5 meses más y el tiempo medio 
antes de que aparecieran nuevos tumores fue de 4 meses, en comparación con los pacientes 
que solamente recibieron IFL. La tasa de respuesta total al tratamiento fue del 45 % comparado 
con el 35 % para el grupo control23. 
Además de probarse en cánceres metastáticos colorrectales y de mama, sorafenib se ha 
evaluado en el cáncer de riñón y se realizan ensayos clínicos iniciales en cánceres de próstata, 
ovario, melanoma y otros tipos de cánceres sólidos y hematológicos. 
 
El sorafenib ya ha sido utilizado en astrocitomas y gliomas malignos recurrentes pero en 
pacientes adultos, el estudio se realizó en 55 pacientes, 33 de los pacientes con diagnostico de 
glioblastoma multiforme, 21 astrocitomas anaplásicos y 1 glioma de alto grado, siendo tratados 
con sorafenib y quimioterapia convencional del año 2005 al 2007. Catorce de los pacientes 
recibieron previamente una terapia antiangiogénica incluyendo talidomida, lenalidomida, imitanib. 
La respuesta radiológica fue de 34.1% completa y parcial (CR, PR) y tasa de control radiográfico 
de la enfermedad en un 93% (CR, PR, MR, enfermedad controlada) esto comparado con los 
datos históricos encontrando una tasa de respuesta del 14% y enfermedad controlada del 39%. 
La mayoría de los efectos secundarios observados se atribuyeron a los agentes de quimioterapia 
citotóxicos; además se observo que una ventaja importante obtenida con el sorafenib puede ser 
la habilidad para disminuir el edema peritumoral, pudiendo disminuir las dosis del 
corticoesteroide y disminuyendo las complicaciones relacionados a la terapia esteroidea24. 
En los tumores renales también se ha demostrado la eficacia del sorafenib, Zhang en un estudio 
prospectivo cuyo objetivo fue valorar la eficacia y toxicidad del sorafenib incluyó 98 pacientes 
adultos con carcinoma renal metastásico, con un seguimiento promedio de 78 semanas, logró un 
control de la enfermedad en 87.7 % con una toxicidad tolerada sin complicaciones, 
suspendiendo el tratamiento sólo en 9 pacientes por toxicidad27. En otro estudio Yang, mediante 
la administración de sorafenib, logró inhibir el crecimiento de células cultivadas de 
meduloblastoma mediante la inhibición del VEGF e indujo la apoptosis inhibiendo la fosforilación 
de STAT3 cuya función está relacionada con la regulación del ciclo celular28. 
 
 
 
 
 10 
JUSTIFICACION 
Los pacientes con astrocitoma que expresan el antígeno CD 133 presentan mal pronóstico con 
una sobrevida 22.5% menor comparado con los que no presentan estas características30, por lo 
tanto es necesario emplear estrategias más agresivas para el tratamiento de este grupo de 
pacientes. El uso de antiangiogénicos es seguro y ha demostrado un incremento de al menos 
10% en la respuesta al tratamiento. 
 
 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y PREGUNTA DE INVESTIGACION 
Es necesario mejorar la sobrevida de los pacientes con astrocitoma CD 133 positivo, por lo que 
se requieren nuevas estrategias terapéuticas. 
 
¿El empleo de sorafenib adicionado al esquema de quimioterapia ICE mejorará la respuesta al 
tratamiento y la sobrevida de los pacientes con astrocitoma CD 133 positivo? 
 
 
HIPÓTESIS 
 
-Los pacientes con tumor astrocitoma CD133 positivo manejados con ICE mas sorafenib 
tendrán un 30% mas de sobrevida comparada con aquellos que recibieron tratamiento con ICE 
en la cohorte histórica (pacientes con astrocitoma con determinación de CD133 positiva). 
 
-Los pacientes con astrocitoma CD133 positivo manejados con sorafenib mas ICE no 
presentaran toxicidad significativa asociada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 11 
OBJETIVOS: 
 
 
General: 
 
 
_ Comparar la seguridad y eficacia del esquema terapéutico con sorafenib mas ICE enpacientes con astrocitoma CD 133 positivo con respecto al esquema con ICE. 
 
 
Específicos: 
 
_ Determinar la sobrevida global de los pacientes con astrocitoma CD 133 positivo tratados con 
ICE mas sorafenib y compararla con los que recibieron tratamiento con ICE. 
 
_ Identificar la toxicidad presentada en los pacientes con astrocitoma CD 133 positivo manejada 
con ICE mas sorafenib. 
 
_ Determinar la respuesta tumoral de los pacientes con astrocitoma CD 133 positivo tratados con 
ICE mas sorafenib y compararla con los que recibieron tratamiento con ICE. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 12 
MATERIAL Y METODOS. 
El presente estudio se realizó en el Hospital de Pediatría de Centro Médico Nacional siglo XXI, 
con pacientes con diagnóstico de astrocitoma, en quienes se determinó el antígeno CD133 y 
resultó positivo, lo que los convierte en pacientes de mal pronóstico. El estudio constó de una 
fase prospectiva durante la cual se administró quimioterapia con ICE mas sorafenib a todos 
aquellos pacientes diagnosticados después de febrero de 2010, y los resultados se compraron 
con una cohorte histórica en donde los pacientes fueron tratados únicamente con ICE, y a 
quienes se les determinó la positividad de CD133 en la pieza quirúrgica a posteriori . 
Diseño de estudio: Estudio fase II etapa I de oncología 
CRITERIOS DE SELECCIÓN 
CRITERIOS DE INCLUSION: 
Para el grupo de estudio: 
1) Pacientes menores de 17 años de edad con diagnostico establecido de astrocitoma CD 
133 positivo. 
2) Pacientes con resección quirúrgica parcial de la tumoración. 
3) Pacientes que no recibieron quimioterapia previa. 
4) Pacientes que no recibieron manejo con radioterapia previa. 
5) Pacientes con pruebas de función hepática y renal normales. 
6) Pacientes con expectativas de sobrevida mayor de 6 meses. 
Para el grupo control: 
1) pacientes que hayan completado protocolo de tratamiento con ICE y cuyos 
expedientes se encuentren completos. 
2) Pacientes cuya determinación de CD133 en la pieza quirúrgica resultaran positivas 
para CD133. 
 13 
CRITERIOS DE ELIMINACION: 
1) Pacientes que no completaron esquema de quimioterapia o radioterapia planeado. 
2) Los pacientes que presentaron progresión tumoral se eliminaron del estudio pero fueron 
considerados en el análisis de los resultados. 
 
Cálculo de tamaño de muestra: Esperando una diferencia de sobrevida de 30% a favor del 
esquema de tratamiento ICE sorafenib, el tamaño de muestra requerido es de nueve pacientes 
de acuerdo a los criterios de Gehan25. 
 
 
VARIABLES: 
Variable Tipo de variable Definición operacional Escala de medición 
Unidad de 
medición 
Tamaño 
tumoral 
Dependiente 
Dimensiones del tumor medido en 
un estudio resonancia magnética 
considerando las 2 mediciones 
mayores. 
Cuantitativa continua 
Centímetros 
cuadrados 
Sobrevida 
global 
Dependiente 
 Tiempo transcurrido, en numero de 
meses, que viven los pacientes 
después de realizar el diagnostico. 
 
Cuantitativa continua 
Meses 
 
Toxicidad Dependiente 
Efecto adverso a nivel renal, 
hepático y hematológico secundario 
a la quimioterapia. De acuerdo a los 
criterios de Miller25 
Cualitativa 
 
 
Renal 
Hepática 
Hematológica 
Respuesta 
tumoral 
Dependiente 
Porcentaje de reducción tumoral 
posterior al 2 y 4 ciclos de 
quimioterapia y radioterapia 
Cualitativa ordinal 
Completa: cuando el 
tumor reduzca 100% 
Parcial : cuando el 
tumor reduzca 50 - 
 14 
99% 
Enfermedad estable: 
Reducción de < 50% 
Progresión Cuando 
el tumor incremente 
> 25% 
Edad Independiente 
Tiempo transcurrido desde el 
nacimiento al momento del 
diagnóstico. 
Cuantitativa discreta Meses 
Sexo Independiente Genero del paciente Cualitativa nominal 
Masculino 
Femenino 
Localización 
del tumor 
 
 
Independiente 
Sitio anatómico donde se encuentra 
el tumor 
Cualitativa nominal 
Supratentorial 
Infratentorial 
Tallo cerebral 
Porcentaje de 
resección. 
Independiente 
Porcentaje de la tumoración 
resecada quirúrgicamente descrita 
en la hoja postquirúrgica. 
Cualitativa ordinal 
Biopsia 
Reseccion parcial 
Histología Independiente 
Tipo histológico encontrado en el 
espécimen del tumor reportado por 
el servicio de patología, de acuerdo 
a los criterios de la OMS. 
Cualitativa ordinal 
Cualquier 
astrocitoma 
reportado por el 
servicio de patología 
Esquema de 
quimioterapia 
Independiente 
Esquema administrado de 
quimioterapia 
Cualitativa ordinal 
-ICE 
-ICE mas 
sorafenib 
 
 
 
 
 
 
 15 
DESCRIPCION GENERAL DEL ESTUDIO: 
Grupo experimental: Se incluyeron pacientes consecutivos con diagnostico histopatológico de 
astrocitoma CD 133 positivos determinados por inmunohistoquímica, a quienes se les realizó 
pruebas de funcionamiento renal y hepático antes de cada ciclo de quimioterapia, además 
estudios de resonancia magnética de cráneo antes del primer ciclo de quimioterapia y después 
del 2 y 4 ciclo, y posterior a radioterapia. 
El tamaño tumoral se midió tomando en consideración las dos mediciones máximas del tumor 
en el estudio de resonancia magnética y fue determinado en centímetros cuadrados por un 
médico radiólogo. 
Posterior a la resección quirúrgica de la tumoración se inició la quimioterapia propuesta 8 días 
después del procedimiento, la cual consistió en: 
-Carboplatino 400mg /m2SC día 1. 
-Ifosfamida 2g/m2SC días 1,2 y 3. 
- MESNA 2g/m2SC día 1,2,3 y 4. 
-VP16 100mg/m2SC día 1,2 y 3. 
-Sorafenib 600mg/m2día VO diario durante 16 semanas de manera simultánea a la 
administración de 4 ciclos de quimioterapia con ICE 
Dicho esquema se administró cada 4 semanas por 4 ciclos. 
Aquellos pacientes que presentaron progresión tumoral posterior a segundo ciclo de 
quimioterapia se excluyeron del protocolo de manejo programado más no del estudio y se 
consideraron como fallas terapéuticas continuando estos pacientes con un manejo alterno de 
quimioterapia o radioterapia. 
La toxicidad se determinó de acuerdo a los criterios de Miller26, para medirla a nivel 
hematológico, hepático y renal. En el caso específico de sorafenib se vigiló también en forma 
estrecha la posibilidad de sangrado de la misma forma que se vigiló a los pacientes expuestos a 
quimioterapia con el mismo riesgo secundario a trombocitopenia. 
 16 
 
Grupo control: Se incluyeron a los pacientes de una cohorte histórica de pacientes con 
astrocitoma CD 133 positivos tratados con ICE a las mismas dosis y en los mismos tiempos que 
el grupo de estudio. Los controles hematológicos y de resonancia magnética fueron efectuados 
en los mismos tiempos que el grupo de estudio. 
 
Metodología para determinar la expresión de CD 133 
 
De las muestras del tumor se realizaron cortes de 3 micras de espesor, se bañaron las laminillas 
en xileno por 5 minutos, se retiró el exceso, se bañaron entonces con alcohol absoluto por 3 min, 
posteriormente en alcohol al 95%, al 70% por tres minutos cada uno, se retiró el exceso de 
alcohol y se lavaron finalmente con agua desionizada por 30 segundos. 
Para exponer el epítope de CD133 se dio tratamiento con una solución a base de citrato 
comercial (DakoCytomation Target Retrieval Solution) en una olla de presión que se calentó 
hasta 120°C. Se permitió el enfriamiento a temperatura ambiente de las muestras. 
Se lavaron dos veces las muestras con TBS-T, se aplicó albúmina sérica de vaca como agente 
bloqueante de sitios inespecíficos de reacción permitiendo una incubación por 10 minutos. Sin 
lavar se aplicó el anticuerpo monoclonal primario de conejo anti CD133 (1:100 clona C24B9, Cell 
Signaling Danvers, MA, USA) y se incubó por media hora. Se lavó dos veces con TBS-T. Se 
agregó finalmente el anticuerpo secundario (anti-conejo) que se incubó por 1 hora. Se lavó en 
dos ocasiones. Se añadió finalmente la solución reveladora (diaminobenzidina) que se incubó 
por 5 minutos y selavó nuevamente y se contratiñó finalmente con hematoxilina. 
 
 
 
 
 
 
 
 17 
ANALISIS ESTADISTICO: 
 
1.- Se realizó mediante medidas de tendencias central, no paramétrica. 
2.- Medidas de dispersión prueba exacta de Fisher, Chi 2, U de Mann Whitney. 
3.- Curvas de sobrevida con el método Kaplan Meier. 
 
FACTIBILIDAD. 
Recursos humanos: 
Tesista médico residente de oncología pediátrica. 
Tutor médico adscrito. 
Asesor metodológico 
Médico patólogo. 
Médico radiólogo 
Histotecnólogo 
 
Recursos materiales 
Hojas blancas, lápices, computadora, impresora, reactivo para realización de 
inmunohistoquímica, paquete estadístico SPSS y los insumos para hacer determinación de 
CD133. 
 
 
 
Recursos financieros 
1.- La obtención del medicamento empleado en este proyecto de investigación se realizó 
utilizando los existentes en cuadro básico sorafenib (clave 5480), ifosfamida, carboplatino y 
etopósido. 
 
2.- El kit de inmunohistoquímica para determinar 50 muestras con antígenos CD 133 tiene un 
costo de 6,000, lo que corresponde un total de 120 pesos por muestra haciendo factible este 
estudio por el bajo costo. Los recursos para determinación de CD133 se obtuvieron mediante 
financiamiento institucional (FIS). 
 
 
 
 
 18 
Aspectos éticos 
De acuerdo a la Declaración de Helsinki tiene riesgo mayor al mínimo, por lo que se solicito 
consentimiento informado de los padres, y en su caso, asentimiento del paciente mayor de 9 
años. Cabe mencionar que los pacientes se encontraban en el postquirúrgico mediato y por tal 
motivo posiblemente no estaban neurológicamente en condiciones de comprender el estudio, por 
lo que no fue posible firmar el asentimiento, lo que justifica que solamente se cuente con el 
consentimiento informado de los padres. 
Se monitorizo diariamente la presencia de reacciones secundarias durante la hospitalización y se 
otorgaron los datos a los familiares para contactar a los investigadores en caso de detectar 
cualquier complicación en el paciente en su domicilio. Los pacientes tuvieron cita abierta a 
urgencias de este hospital en caso de requerirlo 
El esquema ICE ha sido ya utilizado como régimen de primera línea para el manejo de los 
pacientes con astrocitoma de alto grado con buenos resultados y sin toxicidad significativa. 
El sorafenib ha sido ya utilizado en pacientes pediátricos sin demostrar toxicidad alguna por lo 
tanto cualquier intento por mejorar la sobrevida y la calidad de vida de estos pacientes es válida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 19 
RESULTADOS 
 
El presente estudio fue realizado en el Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional Siglo 
XXI y al momento actual se hace un reporte preliminar de 5 pacientes de 9 planeados. El objetivo 
del corte es determinar la seguridad y eficacia del tratamiento hasta este momento para decidir si 
es adecuado completar la muestra de pacientes. 
En la tabla 1 se describen las características de los pacientes estudiados. El grupo experimental 
constó de 5 pacientes, 4 fueron hombres y 1 mujer, la mediana de edad fue de 7 años con un 
rango de 7 a 12 años. Los pacientes de grupo control 7 fueron mujeres y 2 hombres y una 
mediana de edad de 4 años con un rango de 2 a 12 años 
Respecto a la localización, en el grupo experimental, 4 fueron supratentoriales (parietotemporal, 
frontal, tálamo y mesencéfalo) y uno infratentorial. En el grupo control 6 infratentoriales y 3 
supratentoriales 
La histología reportada en el grupo experimental correspondió a 4 astrocitomas anaplásicos y un 
astrocitoma fibrilar (bajo grado), mientras que en el grupo control 6 presentaron astrocitoma de 
bajo grado, 1 anaplásico y 2 glioblastomas. (p=0.034). 
En el grupo experimental se reportó una resección parcial en todos los pacientes. 
De los 9 pacientes tratados con ICE 5 se encuentran con vida y 4 muertos y del grupo con ICE 
sorafenib los 5 están con vida (p=0.126). (ver tabla 2) 
En el grupo de estudio la mediana del tamaño tumoral basal fue de 2.8 cm2 y posterior a 2 
cursos de quimioterapia se logró disminuír a 0 cm2. En 3 pacientes se logró respuesta completa 
y respuesta parcial en uno, sin embargo no hubo diferencia significativa con el grupo control. 
p=0.061 (ver grafica 2). 
La supervivencia global a 6 meses es del 100% en ambos grupos y no es posible hacer la 
diferencia mediante log Rank debido al tamaño de muestra y al poco tiempo de seguimiento. 
(grafica1) 
En cuanto a la toxicidad observamos que en el grupo experimental se han completado 4 ciclos 
de quimioterapia en 1 paciente, 3 ciclos en 2 pacientes y 2 ciclos en 2 pacientes. De los 5 
pacientes y solamente 1 paciente presentó toxicidad hematológica grado III durante cada uno de 
los primeros tres cursos de quimioterapia, quien requirió únicamente manejo con 
antimicrobianos. Dos pacientes presentaron alteración en las pruebas de funcionamiento 
hepático manifestado por elevación de transaminasas 1 vez por arriba de lo normal en 3 ciclos 
de quimioterapia administrados. (ver tabla 3) 
 
 
 20 
 
 
 
 TABLA 1. Características de los pacientes de ambos grupos 
 
 
 
 
 TABLA 2. Comparación de resultados de ambos grupos 
 
 
 
 
 
 
 21 
 
 GRAFICA 1. Curva de sobrevida de pacientes con astrocitomas CD133 positivos de acuerdo al tratamiento recibido 
 
 
 MESES 
 
 
 
 GRAFICA 2. Comparación de la reducción tumoral posterior al 2 ciclo de quimioterapia en ambos grupos 
 
 
 
 
 22 
 TABLA 3. Toxicidad generada en el esquema de quimioterapia ICE sorafenib 
PACIENTES 
(Ciclos de 
quimioterapia 
recibidos) 
HEMATOLOGICA GASTROINTESTINAL RENAL 
HEPATICA NAUSEA 
VOMITO 
 
1 (4) III 0 II 0 
2 (3) 0 I I 0 
3 (3) 0 I I 0 
4 (2) 0 0 II 0 
5 (2) 0 0 II 0 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 23 
Discusión 
 
 
En las últimas décadas se ha trabajado para mejorar significativamente la supervivencia del 
paciente con cáncer. Sin embargo el tratamiento de los tumores del sistema nervioso central 
(SNC) especialmente los astrocitomas de alto grado han tenido poco avance por que han sido 
muy pocas las nuevas estrategias de manejo. 
 La cirugía es el tratamiento angular, sin embargo como tratamiento único solo se logra una 
supervivencia global del 15 a 20% y con radioterapia se incrementa al 25-30%. Con la 
administración de quimioterapia aunada a estas dos modalidades de tratamiento se ha logrado 
incrementar la sobrevida. La mayoría de los estudios internacionales la reportan del 50 a 60% a 
5 años. Esta ha mejorado en los últimos 15 años, debido al empleo de esquemas de 
quimioterapia mas intensivos, que incluyen fármacos que han probado su efectividad in vivo e in 
vitro, tal es el caso del carboplatino y de la sinergia que existe entre este y VP16 e ifosfamida 
(ICE), que ya ha sido probada en numerosos estudios y que han incrementado la supervivencia 
hasta en un 20%. López et al. en un estudio en el que administró quimioterapia con ICE a 
pacientes con astrocitomas de alto grado observó una reducción del 62% después del 2 ciclo, 
75% después del 4 ciclos y 81% después de radioterapia (p=0.02). Recientemente con los 
avances en los métodos diagnósticos, específicamente en biología molecular, se han logrado 
identificar diferentes factores de transcripción y sus receptores cuya función se relaciona con la 
proliferación celular, con las vías de apoptosis o con la angiogénesis. Estos hallazgos han sido 
muy importante, ya que en base a ello se están elaborando fármacos diana que actúen de 
manera específica inhibiendo estos factores, esperando un incremento en la supervivencia y 
limitando la toxicidad sistémica. Tal es el casodel sorafenib, un antiangiogénico que se ha 
empleado en tumores sólidos con gran vascularidad y que abre una gran posibilidad para 
incrementar la supervivencia en los pacientes con estos tumores. Su eficacia y seguridad fue 
demostrado entre otros por Zhang en pacientes adultos con carcinoma renal metastásico 
logrando un control de la enfermedad en 87.7% con una toxicidad bien tolerada. Sin embargo su 
uso se ha limitado en la población adulta con poca experiencia en niños, sin embargo los buenos 
resultados obtenidos alientan a extender su uso en dicha población. Norden y colaboradores 
emplearon bevacizumab un antiangiogénico para astrocitomas de alto grado en adultos 
encontrando, además de un mayor control tumoral, una disminución del edema peritumoral. En 
cultivos celulares, Yang logró disminuir el crecimiento de meduloblastoma mediante la inhibición 
del VEGF cuya acción es lograda con la administración de sorafenib. 
 24 
Nuestro estudio es el primero en utilizar el sorafenib como tratamiento en tumores cerebrales en 
niños y en éste reporte preliminar se ha demostrado la seguridad del tratamiento para continuar 
con el estudio, además de obtener resultados alentadores que justifican la continuidad del 
mismo. En nuestro estudio no se encontró diferencia significativa en la disminución del tamaño 
tumoral ni en la sobrevida a 6 meses, sin embargo es importante señalar que el grupo control 
tuvo mayor número de pacientes con histologías de bajo grado, en quienes se espera un mejor 
pronóstico. El hecho de que en este estudio se hayan obtenido hasta el momento resultados en 
respuesta tumoral y sobrevida similares en ambos grupos, aún con histologías más 
desfavorables para el grupo experimental, significa que es probable que el tratamiento propuesto 
con sorafenib pudiera incrementar el porcentaje de sobrevida. Sin embargo, habrá que continuar 
la inclusión de pacientes y probablemente realizar posteriormente un análisis estratificado por 
grado histológico. 
Otro punto importante a señalar es la toxicidad ya que no se reportó efectos adversos 
secundarios al sorafenib. No se ha documentado alteración de las pruebas de función renal y 
respecto a las alteraciones hepáticas solamente se presentó toxicidad grado I, lo cual es bien 
tolerado y demuestra la seguridad del fármaco para continuar con el estudio. El paciente que 
presentó toxicidad hematológica grado III está relacionado con la quimioterapia con ICE, ya que 
el efecto mielosupresor de este esquema es bien conocido y no se relaciona con el sorafenib, 
dado que el mecanismo de acción de éste fármaco es inhibiendo los receptores del VEGF a nivel 
molecular, de cualquier forma se continuará con las medidas precautorias y vigilancia estrecha 
de los pacientes como se ha hecho hasta el momento. 
 
CONCLUSIONES 
No existen al momento diferencias en la supervivencia de los pacientes a 6 meses de 
seguimiento entre ambos grupos, aun cuando los pacientes del grupo experimental tienen 
histologías más desfavorables. 
No existen diferencias entre ambos grupos en la respuesta tumoral posterior a 2 cursos de 
quimioterapia. 
La toxicidad relacionada con el sorafenib hasta el momento ha sido baja y bien tolerada por 
todos los pacientes. 
Los resultados logrados hasta el momento demuestran la seguridad del tratamiento por lo que es 
posible y necesario continuar con este proyecto hasta completar la muestra necesaria y dar 
seguimiento a los pacientes. 
 
 
 25 
 
 
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 28 
 
ANEXOS 
HOJA DE RECOLECCION DE DATOS: 
 
INICIALES DEL PACIENTE: _____________________________________________ 
NUMERO DE AFILIACION DEL PACIENTE: _______________________________ 
EDAD: ____________MESES SEXO: Femenino ( ) Masculino ( ). 
HISTOLOGIA:_____________________________ PQ: ________________ 
LOCALIZACION____________________________________ 
FECHA DE DIAGNOSTICO______________________________________ 
FECHA DE PROGRESIÓN TUMORAL________________________________________________ 
FECHA DE DEFUNCIÓN Y CAUSAS:_________________________________________________ 
FECHA DE ÚLTIMA CITA____________________________________ 
FECHA DE CIRUGÍA: __________________________________ % DE RESECCIÓN______________ 
QUIMIOTERAPIA RECIBIDA: ________________ RT RECIBIDA:________________ 
IRM BASAL___________________________- 
IRM POST- 2__________________________ 
IRM POST – 4 _________________________ 
IRM POST – RT_________________________ 
BH: Hb_____________ Neutrofilos:_______________ Plaquetas:________________ 
QS: Glucosa:_____________ UREA:_____________ Creatinina:_______________ 
PFH: BD___________ BI___________ TGO_____________ TGP______________ GGT____________ 
CD 133_______________ 
 
 29 
 
 
 
 
 
 
 
PRUEBA 1ER CURSO DE QT 2DO CURSO DEQT 3ER CURSO DE QT 4TO CURSO DE QT 
HEMOGLOBINA 
NEUTRÓFILOS 
PLAQUETAS 
_______________ 
_______________ 
_______________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
 
GLUCOSA 
BUN 
CREATININA 
_______________ 
_______________ 
_______________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
BD 
BI 
TGO 
TGP 
GGT 
_______________ 
_______________ 
_______________ 
_______________ 
_______________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
________________ 
 
 
 
 
 
 
 
 30 
 
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPACION EN PROTOCOLOS DE INVESTIGACION 
Lugar: Hospital de Pediatria, Centro Medico Nacional SIGLO XXI IMSS 
Fecha: _____________________________________________________________________________________ 
Por medio de la presente autorizó que mi hijo (a): ___________________________________________________ 
Participe en el protocolo de investigación titulado: Quimioterapia intensiva con ifosfamida, carboplatino, VP16 mas 
sorafenib comparado con ifosfamida, carboplatino, VP16 en el tratamiento de tumores cerebrales altamente 
vascularizados 
Registrado en el comité local de investigación o la CNCI con el número: ___________________________________ 
Siendo el objeto de este estudio: Comparar la seguridad y eficacia del esquema terapéutico con sorafenib mas 
ifosfamida, carboplatino y VP16, en pacientes con tumores cerebrales altamente vascularizado con respecto al 
esquema convencional con ICE. 
La participación en este estudio consistirá en: Recibir tratamiento con sorafenib agregado al esquema convencional 
con ifosfamida, carboplatino y VP16. 
Declaró que se me ha informado ampliamente sobre los posibles riesgos, inconveniente, molestias y beneficios 
derivados de mi participación en este estudio, los cuales consisten en: 
_____________________________________________________________________________________________ 
El investigador responsable se ha comprometido a darme información sobre cualquier duda que se plantee acerca 
de los procedimientos llevados a cabo, riesgos y beneficios, así como información oportuna sobre cualquier 
procedimiento alternativo adecuado que pudiera beneficiar el tratamiento de mi hijo. 
Entiendo que conservo el derecho de retirarme del estudio en cualquier momento que lo considere conveniente, sin 
que ello afecte la atención médica que recibió en el instituto mexicano del seguro social. 
El investigador responsable me ha asegurado que no se me identificara en las presentaciones o publicaciones que 
se deriven de este estudio y que los datos relacionados con mi privacidad serán manejados en forma confidencial, 
además se ha comprometido a proporcionarme la información actualizada que se obtenga se obtenga durante el 
estudio, aunque esta pudiera hacerme cambiar de parecer respecto a mi permanencia de mi representado (a) en el 
mismo. 
____________________________________________________________________________________________ 
Nombre y firma de ambos padres o tutores o del representante legal. 
 
Nombre, firma y matricula del investigador responsable del estudio 
Dr. Enrique López Aguilar 
Números telefónicos a los cuales se puede comunicar en caso de emergencia y/o dudas relacionadas con el 
estudio: 55276900 Extensión 22500. 
 
Testigos 
Este formato constituye solo un modelo que deberá completarse de acuerdo con las características propias de cada 
protocolo de investigación y sin omitir información relevante del estudio. 
 
 31 
 
CRITERIOS DE MILLER PARA LA EVALUACION DE TOXICIDAD POR 
QUIMIOTERAPIA25. 
 
TIPO DE TOXICIDAD GRADO 
0 
GRADO I GRADO II GRADO III GRADO IV 
ALERGICA Ausente Edema Broncoespasmo sin 
necesidad de 
terapia parenteral 
Broncoespasmo Anafilaxia 
CARDIACA 
RITMO Ausente Taquicardia 
sinusal >110 en 
reposo 
PVC unifocal 
arritmia atrial 
PVC multifocal Taquicardia 
ventricular 
FUNCION Ausente Asintomático pero 
con signos 
anormales 
Disfunción 
sintomática pasajera 
sin necesitar 
tratamiento. 
Disfunción 
sintomática con 
respuesta a 
tratamiento. 
Disfunción 
sintomática sin 
respuesta a 
tratamiento. 
PERICARDITIS Ausente Derramepericardico 
Sintomático que no 
requiere punción 
Tamponade que 
requiere punción 
Tamponade que 
requiere cirugía. 
CUTANEA Ausente Eritema Descamación, seca, 
vesiculacion, prurito. 
 
Descamación 
húmeda, ulceración 
Dermatitis 
exfoliativa, 
necrosis 
necesidad de 
cirugía. 
CABELLO Nada Infección leve Infección moderada Infección grave. Infección grave 
con disminución 
de la presión 
arterial. 
GASTROINTESTINAL 
BILIRRUBINAS <1.25x N** 1.26-2.5Xn 2.6-5Xn 5.1-10xN >10xN 
TRANSAMINASAS TGO, 
TGP 
<1.25x N** 1.26-2.5Xn 2.6-5Xn 5.1-10xN >10xN 
FOSFATASA ALCALINA Ausente 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-10xN >10xN 
ORAL Ausente Irritación. Eritema, ulcera, 
ingiere sólidos. 
Ulcera, requiere dieta 
liquida. 
Alimentación 
imposible. 
NAUSEA, VOMITO Ausente Nausea Vómitos transitorios. Vomito que requiere 
tratamiento. 
Vomito 
incontrolable. 
DIARREA Ausente Transitoria menor 
de 2 días. 
Tolerable mayor de 
2 días. 
Intolerable que 
requiere tratamiento. 
Hemorragia, 
deshidratación. 
HEMATOLOGICA 
HEMOGLOBINA 
(G/100ML) 
>11 9.5-10.9 8-9.4 6.5-7.9 <6.5 
LEUCOCITOS 
(1000/MM3) 
>4.0 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 <1.0 
PLAQUETAS (1000/MM3) >100 75-99 50-74 25-49 <25 
GRANULOCITOS 
(1000/MM3) 
>2.0 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5 
HEMORRAGIA Ausente Petequias Perdida sanguínea 
leve 
Perdida sanguínea 
considerable 
Pérdida 
sanguínea 
debilitante. 
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NEUROLOGICA 
ESTADO DE 
CONCIENCIA 
Alerta Letargo transitorio Somnolencia >50% 
vigilia 
Somnolencia <50% 
de vigilia 
Coma 
PERIFERICO Ausente Parestesias y/o 
disminución de 
reflejos tendinosos 
Parestesias graves 
y/o debilidad ligera 
Parestesias y /o 
perdida marcada de 
función motora. 
Parálisis 
RENAL 
UREA BUN <1.25x N** 1.26-2.5Xn 2.6-5xN 5.1-10xN >10xN 
CREATININA <1.25x N** 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-10xN >10xN 
PROTEINURIA Ausente <0.3g/100ml 0.3-1.0g/100ml >1g/100ml Síndrome 
nefrótico 
HEMATURIA Ausente Microscópica Macroscópica Macroscópica 
coagulo 
Uropatía 
obstructiva. 
PULMONAR Ausente Síntomas leves Disnea de esfuerzo Disnea en reposo Requiere reposo 
completo. 
FIEBRE (INDUCIDA POR 
DROGA) 
Ausente <38 C 38-40 C >40 C Fiebre con 
hipotensión. 
DOLOR ASOCIADO AL 
TRATAMIENTO 
Ausente Ligero Moderado Grave Incontrolable. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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