Reacciones-adversas-asociadas-en-terapia-de-reemplazo-enzimatico-en-ninos-con-mucopolisacaridosis-tipo-I-en-una-unidad-medica-de-alta-especialidad

•

Biológicas / Saúde

Medicina Fácil

8/8/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE
POSGRADO E INVESTIGACIÓN

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL

UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD: CENTRO MÉDICO
NACIONAL “LA RAZA”
HOSPITAL GENERAL “DR. GAUDENCIO GONZÁLEZ GARZA”

CURSO UNIVERSITARIO DE ESPECIALIZACION EN PEDIATRIA
REACCIONES ADVERSAS ASOCIADAS EN TERAPIA DE REEMPLAZO
ENZIMÁTICO EN NIÑOS CON MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I EN UNA
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD.

TESIS DE POSGRADO:

PARA OBTENER EL TÍTULO EN LA
ESPECIALIDAD DE:

PEDIATRIA

PRESENTA
DRA. MARIA PAOLA CAROLINA GARCIA PAZ
RESIDENTE DE 3ER AÑO DE PEDIATRÍA

ASESOR DE TESIS:
DRA. MARIA EUGENIA VEGA RAMIREZ
MÉDICO ADSCRITO AL SERVICIO DE
MEDICINA INTERNA PEDIATRICA DE LA UMAE
HOSPITAL GENERAL DR. GAUDENCIO
GONZÁLEZ GARZA

2016

Veronica
Texto escrito a máquina
CD.MX.

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso

DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

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del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

IDENTIFICACION DE INVESTIGADORES
INVESTIGADOR PRINCIPAL:
Dra. María Eugenia Vega Ramírez
Medico No Familiar
Adscrito al servicio de medicina interna pediátrica HG del CMN la Raza
E-mail: maaruu_29_13@yahoo.com.mx
Teléfono: 0455532768830

INVESTIGADORES ASOCIADOS

María Paola Carolina García Paz
Residente de pediatría de tercer año de HG del CMN La Raza
Teléfono: 045551389364
Correo electrónico: mpcgp@yahoo.com.mx

INDICE
RESUMEN ......................................................................................................................... 4
MARCO TEÓRICO: ........................................................................................................... 5
JUSTIFICACIÓN ............................................................................................................. 13
PREGUNTA DE INVESTIGACION .................................................................................. 14
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA:............................................................................ 15
OBJETIVOS GENERAL Y ESPECÍFICOS ...................................................................... 16
HIPÓTESIS: .................................................................................................................... 17
MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................................ 18
ANÁLISIS ESTADÍSTICO ............................................................................................... 20
VARIABLES .................................................................................................................... 21
RECURSOS, FINANCIAMIENTO Y FACTIBILIDAD: ...................................................... 24
ASPECTOS ÉTICOS ....................................................................................................... 25
DIFUSIÓN ....................................................................................................................... 26
RESULTADOS ................................................................................................................ 27
ANEXOS ......................................................................................................................... 32

Veronica
Texto escrito a máquina
BIBLIOGRAFÍA............................................................................................................. 34
4

RESUMEN

REACCIONES ADVERSAS ASOCIADAS EN TERAPIA DE REEMPLAZO
ENZIMÁTICO EN NIÑOS CON MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I EN UNA
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD.
Vega Ramírez ME, Cruz Olivo F, Franco Ornelas S, García Paz MPC.
Las mucopolisacaridosis (MPS) son errores innatos del metabolismo de los
glucosaminoglicanos, producidos por la acumulación progresiva de estas
macromoléculas en los lisosomas. La incidencia global de las MPS se estima en
1:10.000 a 1:25.000 recién nacidos vivos. Las MPS tienen compromiso
multisistémico con curso crónico y progresivo, que afecta especialmente al
sistema esquelético y cardio-pulmonar, la piel y los faneros, la córnea, el hígado y
el bazo. La mucopolisacaridosis tipo I o síndrome de hurler. (Mps 1). Este
síndrome está causado por mutaciones en el gen IDUA (4p16.3) del que se han
descrito más de 120 diferentes mutaciones. Existen tres variantes, que difieren
mucho en su gravedad, siendo el síndrome de Hurler el más grave, el de Scheie el
más leve, y el de Hurler-Scheie el intermedio. Las opciones actuales para el
tratamiento del MPSI incluyen el tratamiento de remplazo enzimático (TRE), el
trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).
OBJETIVOS. Identificar la frecuencia de las reacciones adversas en los pacientes
con mucopolisacaridosis tipo I en tratamiento de reemplazo enzimático en una
unidad médica de alta especialidad
MATERIAL Y METODOS. Población: pacientes de ambos sexos de edades de
recién nacidos hasta 16 años de edad que acuden a terapia de reemplazo
enzimático con diagnóstico de mucopolisacaridosis tipo I en el servicio de
Medicina Interna Pediátrica de la UMAE Hospital General Dr. Gaudencio González
Garza Centro Médico Nacional La Raza.
ANALISIS ESTADISTICO: Los datos obtenidos se concentraran en una base de
datos con el programa office Excel 2007, la estadística se realizara mediante
porcentajes, frencuencias, medidas de tendencia central y dispersión de acuerdo a
la distribución de cada una de las variables, utilizando el programa SPSS versión
18.
DIFUSIÓN. Esta investigación servirá para fines de titulación, a manera de tesis
de posgrado de la especialidad de Pediatría Médica. Publicación de un artículo
médico en revista de mediano o alto impacto internacional.

MARCO TEÓRICO:

Las mucopolisacaridosis (MPS) son errores innatos del metabolismo de los
glucosaminoglicanos producidos por la acumulación progresiva de estas
macromoléculas en los lisosomas a consecuencia de la deficiencia de las enzimas
responsables de su degradación dentro de estos organelos.1 La primera
descripción de un caso de MPS, entre los años 1900 y 1913, se atribuye a John
Thompson, de Edimburgo, mientras que la primera publicación sobre este grupo
de enfermedades fue realizada en 1917 por Charles Hunter. Los
glucosaminoglicanos están constituidos por cadenas de disacáridos, que se
repiten en forma secuencial y que se unen a su vez a una proteína central,
constituyendo moléculas más complejas denominadas proteoglicanos. Estos
últimos forman parte de la matriz extracelular de la mayor parte de los tejidos, lo
que se refleja en el carácter multisistémico de las MPS.2 Los glucosaminoglicanos
se degradan en los lisosomas por diferentes vías catabólicas para los diversos
tipos, pero que comparten entre sí algunas de las enzimas involucradas. Este
proceso de degradación se encuentra alterado en las MPS, produciéndose un
depósito intralisosomal progresivo de los sustratos insuficientemente
catabolizados. Esta acumulación conduce finalmente a la muerte celular, a la
liberación de los glucosaminoglicanos hacia los líquidos extracelulares y a su
excreción por la orina. Hasta el momento se han descrito siete tipos de MPS,
algunas de ellas con subtipos clínicos.La incidencia global de las MPS se estima
en 1:10.000 a 1:25.000 recién nacidos vivos. Sin embargo, esta cifra
probablemente es una subestimación de la incidencia real. La herencia de las
MPS es autosómica recesiva, con excepción de la MPS II, que se hereda en forma
recesiva ligada al cromosoma X. Las MPS tienen compromiso multisistémico con
curso crónico y progresivo, que afecta especialmente al sistema esquelético y
cardio-pulmonar, la piel y los faneros, la córnea, el hígado y el bazo.3

CUADRO CLÍNICO
Las MPS presentan características clínicas comunes, pero también hay síntomas
que son más propios de un tipo de patología que de otro. Las diferencias entre los
diversos fenotipos dependen parcialmente del tipo de sustrato acumulado, pero
también del grado de deficiencia enzimática, del genotipo y de otros factores.
Síntomas comunes de todas las MPS son el compromiso multisistémico con curso
crónico y progresivo, que afecta especialmente al sistema esquelético y cardio-
6

pulmonar, la piel y los faneros, la córnea, el hígado y el bazo. En cuanto a las
características clínicas asociadas a los diversos tipos de sustratos, el depósito de
heparán sulfato, un componente de las células del tejido nervioso, lleva por
ejemplo a síntomas predominantemente neurológicos, como se observa en las
MPS I, II y III. El depósito de queratán sulfato, un componente importante de la
córnea y de los cartílagos, produce opacidades corneales y alteraciones
esqueléticas, como las observadas en la enfermedad de Morquio o MPS IV. El
depósito de dermatán sulfato se correlaciona con síntomas como valvulopatías y
miocardiopatía, frecuentes en las MPS I, II y VI.
Entre las manifestaciones clínicas frecuentes en las MPS, se incluyen
- La facie tosca
- El cabello y cejas gruesos
- La opacidad corneal
- La macrocefalia
- El deterioro de la curva de crecimiento (generalmente a partir del segundo
año de vida),
- La valvulopatía mitro-aórtica, la miocardiopatía
- La hipertrofia de amígdalas y adenoides, las infecciones frecuentes de las
vías aéreas superior e inferior,
- La apnea obstructiva del sueño
- La hepa-toesplenomegalia leve a moderada, las hernias umbilicales y/o
inguinales
- Mano con contractura articular en garra, el compromiso esquelético
denominado disostosis múltiple,
- El retraso global del desarrollo psicomotor y la pérdida progresiva de
habilidades motoras e intelectuales ya adquiridas. 4

MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I O SINDROME DE HURLER.
La mucopolisacaridosis tipo 1 (MPS 1), previamente denominada gargolismo o
lipocondrodistrofia, es una enfermedad, crónica y progresiva, autosómica recesiva,
enfermedad por almacenamiento lisosomal del grupo de las mucopolisacaridosis.
Esta patología fue observada por primera vez en 1900 por el doctor John
Thompson, y clasificada como síndrome por la doctora Gertrud Hurler de Munich
en 1919, mientras se formaba como pediatra en el Hospital Hauner Children's, y
publicó varios casos de lactantes de ambos sexos que eran “jorobados,
oligofrénicos y con opacidad corneal”, esta descripción se basó en dos casos
previamente reportados por su jefe el Profesor von Pfaundler en las Sociedad de
Pediatría de Munich, y se denominó Síndrome de Hurler. Posteriormente en 1957
7

se evidencia el aumento de la excreción de glucosaminoglicanos (GAGs) en la
orina de los pacientes con síndrome de Hurler. En 1962 el Profesor Harold
Glendon Scheie, del Departamento de oftalmología del Medical School de la
Universidad de Pensilvania, describió un síndrome basado en la observación de
algunos de sus pacientes que presentaban córnea opaca y que estaban
levemente afectados físicamente y se denominó síndrome de Scheie. En un
principio se pensó que este síndrome era una MPS diferente de la enfermedad de
Hurler, pero en 1971 se descubrió la deficiencia de la enzima causante la alfa-L-
iduronidasa lisosómica, y fue entonces cuando se estableció claramente que eran
diferentes manifestaciones de una misma enfermedad.
Este síndrome está causado por mutaciones en el gen IDUA (4p16.3) del que se
han descrito más de 120 diferentes mutaciones , que provocan un déficit completo
de la actividad del enzima alfa-L-iduronidasa y un acúmulo en los lisosomas de
dermatán sulfato (DS) y de heparán sulfato (HS) . La enfermedad por lo tanto se
caracteriza por el inapropiado almacenamiento de estos glucosaminoglicanos en
los tejidos, con especial afectación del conectivo, y se acompaña de eliminaciones
elevadas de estos GAGs en orina. 3,4,5

FENOTIPOS
Existen tres variantes, que difieren mucho en su gravedad , siendo el síndrome de
Hurler el más grave, el de Scheie el más leve, y el de Hurler-Scheie el intermedio ,
Pero en realidad representan un espectro continuo de severidad del fenotipo. Los
pacientes con enfermedad de MPS 1-H desarrollan los síntomas de un modo
precoz, y tienen marcado retraso mental, sin tratamiento la expectativa de vida se
limita a la primera década. En el otro lado del espectro están los enfermos
diagnosticados de enfermedad de MPS 1-S con inicio de los síntomas en épocas
más tardías como la edad escolar – adolescencia y muestra una progresión de los
síntomas más lenta, suelen presentar una inteligencia normal y superviven hasta
la edad de adulto, aunque con importante morbilidad caracterizada por
contracturas articulares, displasia ósea y disfunción cardiaca y pulmonar. Las
formas intermedias MPS 1-H/S las manifestaciones somáticas de la enfermedad
limitan la vida, sin tratamiento la sobrevida es en la segunda o tercera década de
la vida y suelen tener leve afectación intelectual con afectación somática severa
que limita la calidad de vida. Como los límites en la clasificación de estos tres
fenotipos no son claros, y sobre todo al momento del diagnóstico, en un consenso
internacional se ha determinado que los signos y síntomas más relevantes para
intentar diferenciarlos y se decidieron por seis:
8

1- Edad de inicio de los síntomas.
2- Desarrollo mental
3- Xifosis
4- Contractura de las articulaciones/ artropatía
5- Cardiomiopatía
6.- Cabeza grande con frente prominente.
SOSPECHA DIAGNÓSTICA
La MPS I presenta una gran heterogeneidad clínica, un continuo fenotípico desde
las formas más leves a las más graves. En general, se consideran tres formas
clínicas: grave (Hurler), intermedia (Hurler-Scheie) y ligera (Scheie).
Características clínicas del “fenotipo Hurler” (modificado de Lyon 2006)
Dismorfia facial característica
Disostosis múltiple
Hepatoesplenomegalia
Limitación articular
Retraso mental
Hernias abdominales
Infecciones respiratorias recurrentes
Insuficiencia respiratoria
Opacidad corneal
Sordera
Cardiopatía

FORMAS GRAVES Y FORMAS ATENUADAS
En las formas graves, un tratamiento precoz es imprescindible, por ello un
diagnóstico precoz satisfactorio debería atender a las manifestaciones clínicas del
primer año de vida; es decir, a la asociación de rinitis y otitis crónicas, hipoacusia
hernias inguinales o umbilicales, facies tosca característica, visceromegalias y
giba dorso lumbar, el retraso psicomotor.
FORMAS ATENUADAS (HURLER-SCHEIE Y SCHEIE)
Las manifestaciones son más sutiles y tienden a obviarse o se interpretan de
forma incorrecta. No existe una dismorfia facial llamativa, pero ésta puede ser sutil
en el Hurler-Scheie y estar ausente en el Scheie. Debemos reconocer, pues, otros
9

marcadores clínicos para sospechar la existencia de las formas atenuadas. Los
síntomas de presentación más comunes en el síndrome de Hurler-Scheie fueron:
Rigidez articular (40%), opacidad corneal (13%), síntomas ORL recurrentes (27%)
y hernias umbilicales (27%). Estos mismos síntomas de presentación se
observaron en 50%, 50%, 10% y 10% de los pacientes con síndrome de Scheie.
En los pacientes con Hurler-Scheie el comienzo de los síntomas significativos es
entre los 3 y los 8 años de edad, pero sise realizan evaluaciones cuidadosas más
tempranas podrían revelar visceromegalias moderadas, opacidad corneal y
disostosis múltiple ligera.
En el síndrome de Scheie la mayoría de los síntomas asociados a MPS I aparecen
antes de los 12 años, siendo los más precoces las hernias y las contracturas
articulares no inflamatorias (En la serie de Cimaz et al 6 de 13 pacientes con
síndrome de Scheie, todos tuvieron una presentación reumatológica en la primera
década, si bien hubo un retraso en el diagnóstico de entre 4 y 54 años. El síntoma
más frecuente fue rigidez y/o contractura en los dedos. Otros síntomas musculo
esqueléticos fueron: síndrome del túnel carpiano, dedos en gatillo, cifosis, genu
valgo y disostosis múltiple. Otras alteraciones extra esqueléticas frecuentes
fueron: valvulopatía, opacidad corneal, obstrucción de vías respiratorias
superiores, otitis e hipoacusia. Se sugiere descartar MPS I en cualquier paciente
joven con contracturas en flexión de las manos no inflamatorias, incluso en
ausencia de otros hallazgos de enfermedad. En casos muy sospechosos, debería
determinarse actividad enzimática, pues los GAG pueden ser normales en
algunos. 7,8,9,10

DIAGNÓSTICO.
1.- Datos clínicos de sospecha 11
2.- Determinación enzimática de alfa-L-iduronidasa en linfocitos o fibroblastos.
3.- Determinación de GAS
4.- Estudio Molecular.
TRATAMIENTO.
Las opciones actuales para el tratamiento del MPSI incluyen el tratamiento de
remplazo enzimático (TRE), el trasplante de células madre hematopoyéticas
(HSCT) y el manejo de los síntomas específicos del paciente.12 En MPSI se van a
presentar una gran variedad de complicaciones sistémicas de acuerdo a la
10

presentaciones clínicas fenotípicas/ genotipo de estos pacientes.13 El diagnóstico
precoz y tratamiento adecuado en cada uno de los fenotipos va a determinar una
respuesta más eficaz y como extensión un mejor control de la enfermedad.14
Coadyuvante con el tratamiento etiológico enzimático y/o según los casos HSCT,
estos pacientes precisaran de un tratamiento sintomático de las complicaciones
somáticas que presenten en dependencia de su fenotipo clínico. 15,16 ERT y HSCT
consiguen cambios importantes en la historia natural de la enfermedad pero no la
curación. Por otro lado, también se están abriendo nuevas líneas de investigación.
12,13,17,18
INDICACIONES PARA HSCT EN MPS I
Cuando se realiza un diagnóstico de MPSI es preciso definir el fenotipo del
paciente lo antes posible para determinar la estrategia terapéutica ya que los
pacientes MPSI H precisan tratamiento HSCT antes de los dos años y medio de
edad. La edad previamente establecida limitante de 2 años para el HSCT, no
puede ser utilizada como criterio estricto, siendo los 2 años y medio más
justificable, debido a la gran variabilidad de expresión fenotípica que existe en
MPSI H. El pronóstico a largo plazo con el tratamiento HSCT en pacientes MPSIH
será menos favorable cuanto más tiempo se demore el tratamiento y si existe
previamente afectación neurológica. Definir la severidad de la enfermedad es
difícil. El nivel de actividad enzimática en las líneas celulares de los pacientes es
demasiado bajo para poder ser utilizado, en la clasificación fenotípica y por lo
tanto tampoco para ser utilizado como guía terapéutica o pronostica. La
correlación entre genotipo y fenotipo también es limitada en algunos casos dada la
rareza y gran número de mutaciones que pueden presentarse en esta patología.
Con este propósito se realizó un consenso entre expertos (Consensus Europeo)
para determinar el fenotipo pero sin que se pudiera finalmente establecer una
escala numérica en los síntomas. No obstante, se concluyó que la presencia de 6
ítems de la enfermedad como los síntomas más importantes a la hora de
determinar el fenotipo clínico: la edad de presentación de los signos y síntomas, el
retraso madurativo, la rigidez articular/artropatía/contracturas, cifosis,
cardiomiopatía y frente amplia prominente.
La decisión en la selección del fenotipo clínico del paciente debe de ser evaluado
por un equipo multidisciplinario. Este equipo debe de incluir un médico especialista
en enfermedades metabólicas, un genetista molecular especialista en MPS,
hematólogo especializado en trasplantes de médula ósea y un neuropsicólogo,
todos ellos expertos en MPSI. 17,18
TRATAMIENTO ENZIMÁTICO SUSTITUTIVO: LARONIDASA
11

Laronidasa es la forma recombinante de la enzima humana α-L-iduronidasa,
aprobada para el tratamiento de MPSI y disponible en USA y Europa desde 2003.
En México el uso del TRE esta disponible desde el año 2006. 19
Es una variante polimorfa de la enzima humana producida con tecnología DNA
recombinante, en las líneas de células del ovario de hámster chino. El mecanismo
de acción de la enzima se basa en la habilidad de esta proteína recombinante de
ser absorbida por las células y trasportada al compartimento lisosomal. La enzima
no atraviesa la barrera hematoencefálica. La vida media de la proteína es de
aproximadamente 5 días. Ha sido utilizada en todos los fenotipos y rangos de
edad demostrándose sus beneficios clínicos con mejoría en la calidad de vida,
capacidad vital pulmonar, crecimiento, rango de movilidad de las articulaciones,
deambulación (test de 6 min. de caminata), estabilización de opacidad corneal en
algunos casos, disminución del tamaño del bazo e hígado, mejoría o estabilización
del SAHOS, disminución de la hipertrofia ventricular izquierda y disminución de los
GAG urinarios. 20,21
Se ha determinado que a las 52 semanas de tratamiento hay mejoría y
disminución de: excreción de GAG urinarios, visceromegalias, disminución del
índice de apneas/hipoapneas obstructivas del sueño, mejoría en talla y el peso si
se utiliza antes de la pubertad. 22
El tratamiento precoz antes de las manifestaciones clínicas significativas puede
mejorar el pronóstico. El riesgo/beneficio del uso de la enzima es favorable para
todos los fenotipos MPSI. Las reacciones asociadas con la infusión pueden ocurrir
hasta en un 53% de los pacientes y la mayoría en los primeros 6 meses del
tratamiento. Los anticuerpos contra la enzima IgG se desarrollan en la mayoría de
los pacientes (93%) sin que exista una correlación entre el título de Ac y las
reacciones adversas a la infusión. Los pacientes que presentan Ac IDUA en los
primeros meses del tratamiento desarrollaron posteriormente un fenómeno de
tolerancia con descenso de Ac IgG después de 2 años de tratamiento.
PROTOCOLO DE INFUSIÓN TRATAMIENTO DE LARONIDASA
Presentación y dosificación: La Laronidasa se presenta en viales estériles de uso
único que contienen 5cc en una solución de 2,9 mg de Laronidasa. Se administra
una dosis de 0,58 mgr/kg diluido en 100 cc (peso menor de 20 Kg) o 250 cc
(mayor de 20 kg) de suero salino 0,9 %. Se recomienda el uso de antipiréticos y/o
antihistamínicos 60 minutos antes de la infusión. Ritmo de infusión creciente hasta
La infusión total se administra en 4-6 horas. Se recomienda ingreso hospitalario
para administrar las primeras 4-6 dosis. Las dosis subsiguientes se administraran
por ambulatorio.
12

Precauciones específicas: Si el paciente pertenece al fenotipo MPSI-H o si la
detección de enzima ha sido nula, deben tomarse las siguientes precauciones
específicas, dada la posibilidad de generación más elevada de Ac IDUA, con un
máximo en las primeras 4-6 dosis de infusión (riesgo aumentado de reacción
anafiláctica): Iniciar la perfusión a 2 μ/kg/h e ir aumentando gradualmente cada 15
minutos hasta un máximo de 43 μ/kg/h. y aumentar también el tiempo total de
infusión hasta 6 horas en las 4-6 primeras dosis de infusión.
Se recomienda vigilancia del paciente de al menos 1 hora después de la infusión,
en las primeras 4-6 dosis.

REACCIONES ADVERSAS
Dentro de los efectos adversos descritos en el tratamiento de reemplazo
enzimático se han descrito el riesgo de choque anafiláctico y engeneral
respuestas de hipersensibilidad (IRRs), este tipo de reacciones se observan en las
primeras 24 horas y la mayoría no requiere hospitalización ni descontinuar el
tratamiento. Los eventos adversos de IRRs relacionados a TRE son dolor de
cabeza, eritema, hipertensión, pirexia, flujo nasal, prurito, dolor abdominal, tos,
disnea, sincope vasovagal y urticaria. La mayoría de los efectos adversos ceden a
medidas como prolongar el tiempo de infusión, premedicación con
antihistamínicos y/o cortico esteroides. Cabe mencionar que los resultados en la
mayoría de los estudios han sido homogéneos y ningún paciente decidió retirarse
del tratamiento por efectos adversos.

Ocurre formación de anticuerpos IgG entre 50 - 60% de los pacientes, de IgM se
desconoce. Sin embargo los cambios en la marcha, FVC, volumen hepático y
esplénico, así como la eliminación urinaria de GAGs no parecen afectarse por
anticuerpos neutralizantes.18,20,23

JUSTIFICACIÓN

La MPSI es una enfermedad de depósito lisosomal con afección multisistémica la
cual es progresivamente incapacitante. La terapia de remplazo enzimático ha
permitido una mejoría significativa en estos pacientes. Sin embargo con lleva a un
riesgo de reacciones adversas. Dada su baja frecuencia y el costo de tratamiento,
pocos son los centros que tienen los recursos para el tratamiento y el seguimiento
de estos pacientes. El Centro de Excelencia Diagnóstica de Enfermedades
Lisosomales del Hospital General “Gaudencio Gónzalez Garza” del Centro Médico
Nacional La Raza. En este centro se brinda el diagnóstico y TRE. A pesar de
contar con la experiencia desde el año 2006, los datos acumulados en este tiempo
no han sido analizados, por lo que es una oportunidad para reportar la frecuencia
de las reacciones adversas asociadas al tratamiento de reemplazo enzimático.

PREGUNTA DE INVESTIGACION

¿Cuál es la frecuencia de las reacciones adversas asociadas al tratamiento de
reemplazo enzimático en pacientes con mucopolisacaridosis tipo I, atendidos en
la UMAE “Dr. Gaudencio González Garza, del CMN “La Raza”?

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA:

La mucopolisacaridosis I provoca la acumulación progresiva de
glucoaminoglucanos en distintos órganos, con daño multiorgánico progresivo.
Representa un elevado gasto financiero en las instituciones a cargo de estos
pacientes. El uso de la terapia de reemplazo enzimático, ha mejorado la calidad
de vida de estos paciente en algunos aspectos. Nos enfrentamos a una
enfermedad poco común con alto costo de tratamiento; los reportes sobre las
reacciones adversas causadas por la terapia de reemplazo enzimático son
escasas. Al identificar y analizar este tipo de reacciones se aportarían evidencias
en la literatura médica.

OBJETIVOS GENERAL Y ESPECÍFICOS

OBJETIVO GENERAL

Identificar la frecuencia de las reacciones adversas en los pacientes con
mucopolisacaridosis tipo I en tratamiento enzimático en una unidad médica de
alta especialidad.

OBJETIVO ESPECIFICOS

• Señalar la edad del diagnóstico de pacientes con mucopolisacaridosis tipo I
y el lapso transcurrido al inicio de la terapia de reemplazo enzimático.

• Identificar la frecuencia de cefalea en el tratamiento de reemplazo
enzimático en mucopolisacaridosis tipo I.

• Reportar la frecuencia prurito en pacientes durante el tratamiento de
reemplazo enzimático en mucopolisacaridosis tipo I.

• Reportar la frecuencia uriticaria en pacientes durante el tratamiento de
reemplazo enzimático en mucopolisacaridosis tipo I.

• Reportar la frecuencia de la fiebre en pacientes al momento de tratamiento
de reemplazo enzimático en mucopolisacaridosis tipo I.

• Reportar la frecuencia de la hipotensión en pacientes al momento de
tratamiento de reemplazo enzimático en mucopolisacaridosis tipo I.

• Reportar la frecuencia de hipertensión en pacientes durante el tratamiento
de reemplazo enzimático en mucopolisacaridosis tipo I.

• Reportar la frecuencia de crisis asmática en pacientes durante el
tratamiento de reemplazo enzimático en mucopolisacaridosis tipo I.

• Reportar la frecuencia de choque anafiláctico en pacientes durante el
tratamiento de reemplazo enzimático en mucopolisacaridosis tipo I.

• Señalar las manifestaciones de reacciones adversas con el lapso de inicio
de terapia de reemplazo enzimático en mucopolisacaridosis tipo I.

HIPÓTESIS:
No requiere

MATERIAL Y MÉTODOS

Tipo de estudio

Estudio epidemiológico: descriptivo.
Por el control de la maniobra: observacional.
Por la captación de la información retrospectivo.
Por la medición del fenómeno en el tiempo: transversal.

Serie de casos

Población y muestra

Población: pacientes de ambos generos de edades de recién nacidos hasta 16
años de edad que acuden a terapia de reemplazo enzimático con diagnóstico de
mucopolisacaridosis tipo I de la clínica de enfermedades lisosomales de la UMAE
Hospital General Centro Médico Nacional “La Raza” IMSS.

Tamaño de la muestra: No requiere dado que se trata de un estudio
observacional, serie de casos y se incluirán todos expedientes que cumplieron con
los criterios de selección.

Muestra no paramétrica, casos consecutivos por convenir asi el estudio.

Criterios de selección:
Criterios de inclusión:
A. Pacientes pediátricos de 0 A 16 años
B. Género masculino y femenino
C. Con diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis tipo I de acuerdo a la
guía de práctica clínica IMSS-338-10 Detección oportuna, diagnóstico y
tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo I.

Criterios de no inclusión:
Paciente con diagnóstico previo mucopolisacaridosis tipo I sin tratamiento de
reemplazo enzimático.

Criterios de exclusion
Expediente Clínico incompleto

Métodos

1. Se realizó un estudio retrospectivo, transversal y descriptivo en el cual se
seleccionaran a los pacientes que acuden a la clínica Nacional de
Referencia de Enfermedades por Depósito Lisosomal del Hospital General
“Gaudencio González Garza” del Centro Médico Nacional La Raza, con
diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis.
19

2. Se seleccionaron a los pacientes que se encuentren en terapia de
reemplazo enzimático de la clínica Nacional de Referencia de
Enfermedades por Depósito Lisosomal del Hospital General “Gaudencio
González Garza” del Centro Médico Nacional La Raza.
3. Se realizó la búsqueda de los expedientes.
4. Se llenó la hoja de captura de datos (Anexo 1)
5. Se analizaron los datos
6. Se presentaron en grafica los resultados.
7. Se hicieron conclusiones pertinentes de la investigación.
8. Se imprimio y se presentará como tesis para obtener el diploma de
especialidad de pediaria.
9. Se presentará en congresos, de acuerdo a la especialidad.
10. Se publicará en una revista indexada.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los datos obtenidos se concentraran en una base de datos con el programa office
Excel 2007, la estadística se realizara mediante porcentajes, frencuencias,
medidas de tendencia central y dispersión de acuerdo a la distribución de cada
una de las variables, utilizando el programa SPSS versión 18.

VARIABLES

VARIABLES DEMOGRAFICAS
- Género: Hombres y mujeres
- Edad: menores de 16 años

VARIABLES DE LA ENFERMEDAD
- Mucopolisacaridosis
- Mucopoliscaridosis tipo I
- Alfa l idurunidasa
- Terapia de reemplazo enzimático
- Velocidad de infusión
- Edad al diagnóstico de mucopolisicaridosis tipo I.
- Tiempo de tratamiento reemplazo enzimáticoen paciente con
mucopolisacaridosis tipo I
- Examen físico
- Reacción adversa

VARIABLE DE RELEVANCIA
- Nausea
- Vómito
- Fiebre
- Prurito
- Cefalea
- Hipotensión
- Hipertensión
- Urticaria
- Fiebre
- Crisis asmática.
- Choque anafiláctico

VARIABLES

VARIABLE DEFINICIÓN
CONCEPTUAL

DEFINICIÓN
OPERACIONAL
UNIDAD DE
ANALISIS
ESCALA DE
MEDICIÓN
Edad Tiempo que ha vivido
una persona o ciertos
animales o vegetales. 24
Edad en años
desde el
nacimiento
registrada en el
expediente
Cualitativa
nominal
Años
Sexo Condición orgánica,
masculina o femenina,
de los animales y las
plantas. 24
el señalado en
número de
seguridad social
como F o M; sino
obtenido de
historia clínica
Cualitativa
nominal
dicotómica
Femenino
Masculino
Mucopolisacaridosis Transtorno genético con
deficiencia enzimática
en el metabolismo de
los mucopolisacaridos.
22

Registro en el
expediente clínico.
Cualitativa Presente
Ausente
Muco-
Polisacari-
Dosis
Tipo I
La Mucopolisacaridosis
tipo I MPS I es una
enfermedad del grupo
de errores innatos del
metabolismo de
carácter autosómica
recesivo. Se presenta
con depósito lisosomal
causado por la
deficiencia de la enzima
alfa–Liduronidasa, lo
que conduce a la
acumulación progresiva
de sustratos complejos
de
glucosaminoglucanos:
dermatán y heparán
sulfato en una amplia
variedad de órganos,
que conlleva a una
disfunción multiorgánica
debilitante y fatal, con
Registro en el
expediente clínico.
Cualitativa
Nominal
dicotómica
Presente
Ausente

cuando es moderada o
intensa desencadena
una respuesta motora,
más o menos enérgica,
que es el rascado. 28
ausente
Referido en el
formato especial.
(“Centro para el
diagnostico y
tratamiento de
enfermedades de
deposito
lisosomal”
instrucciones para
la preparacion e
infusion de
laronidasa) o en
notas del
expediente clínico
al momento de
TRE
nominal
dicotómica
Ausente
Uriticaria Entidad cutánea
caracterizada por una
placa eritematosa e
intensamente pruritica,
la cual es
desencadenada por
multiples etiologías
como: fármacos,
comida, picaduras de
animales o infecciones.
29
Presente o
ausente
Referido en el
formato especial.
(“Centro para el
diagnostico y
tratamiento de
enfermedades de
deposito
lisosomal”
instrucciones para
la preparacion e
PPreinfusion de
laronidasa) o en
notas del
expediente clínico
al momento de
TRE
Cualitativa
nominal
dicotómica
Presente
Ausente
Cefalea La cefalea es un
s.ntoma que se refiere
generalmente como
dolor que,
semánticamente,
debería englobar a
todos los dolores
localizados en la
cabeza pero que en la
práctica se restringe a
molestias originadas en
la bóveda craneana, de
características e
intensidad variables
dependiendo de la
causa que las origina. 30
Presente o
ausente
Referido en el
formato especial.
(“Centro para el
diagnostico y
tratamiento de
enfermedades de
deposito
lisosomal”
instrucciones para
la preparacion e
infusion de
laronidasa) o en
notas del
expediente clínico
al momento de
TRE
Cualitativa
nominal
dicotómica
Presente
Ausente
24

RECURSOS, FINANCIAMIENTO Y FACTIBILIDAD:

Investigadores:
Dra. María Eugenia Vega Ramírez
María Paola Carolina García Paz

Capital humano: Medico sub-especialista en Medicina Interna Pediátrica adscrito
al servicio de Medicina Interna Pediátrica, Médico Residente en Pediatría Médica,
Asistentes Médicas del Servicio de Admisión Continua Pediatría y personal de
archivo clínico de la UMAE.

Factibilidad: El protocolo es factible ya que los investigadores están disponibles,
los recursos financieros también y se tiene acceso a la información del universo de
trabajo.

ASPECTOS ÉTICOS

En el presente protocolo de investigación, no se realizarán intervenciones en el
paciente, ya que los estudios y valoraciones requeridas se encuentran dentro de
las guías de práctica clínica del manejo del paciente con mucopolisacaridosis tipo
I.

El presente protocolo se someterá a su aprobación y análisis por el comité local de
Investigación en salud, de esta sede hospitalaria.

Todos los procedimientos se realizarán en apego a las normas del reglamento de
la Ley General de Salud en materia de Investigación para la Salud, del Título
Segundo con aspectos éticos de investigación en seres humanos, así como los
estatutos internos del comité de ética del Hospital, apoyados en las
recomendaciones de las guías propuestas en la Declaración de Helsinki, donde se
involucren seres humanos en la investigación biomédica.

No se requiere carta de consentimiento ya que se utilizarán solo los expedientes
de pacientes, se garantiza la confidencialidad de los datos obtenidos y no se
realizara ninguna maniobra.

DIFUSIÓN

Esta investigación servirá para fines de titulación, a manera de tesis de posgrado
de la especialidad de Pediatría Médica

Publicación de un artículo médico en revista de mediano o alto impacto
internacional.

RESULTADOS

Características generales
Se realizó un estudio retrospectivo, transversal, serie de casos. donde se
encontraron a seis pacientes en la Clínica Nacional de Referencia de
enfermedades por Deposito Lisosomal, de la Unidad Médica de Alta Especialidad,
Hospital General “Dr. Gaudencio González Garza” del Centro Médico Nacional La
Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México D.F. con diagnóstico
confirmado de MPS1 y en TRE.
De estos se valoró su expediente, de acuerdo a nuestros criterios de inclusión y
exclusión, encontrando que todos son aptos para el estudio.
De los seis pacientes se realiza captura de datos obteniendo las siguientes
variables: sexo, edad, edad al diagnóstico, edad al inicio de la TRE, antecedente
de asma, antecedente de rinitis alérgica, antecedente de alergia medicamentosa,
nausea, vómito, prurito, urticaria, hipertensión, hipotensión, fiebre, crisis asmática
y choque anafiláctico.
De estos son del sexo femenino (33%) y 4 corresponden al género masculino
67%. (Gráfico 1)

Grafico 1. Distribución de género de los pacientes con MPS1 en TRE.
28

Tabla 2. Tiempo con TRE y edad de inicio de TRE en pacientes con MPS1.

La edad promedio de los pacientes con MPS1 en TRE es de 9 años 5 meses y el
diagnóstico de la enfermedad es en promedio a los 2 años 8 meses. Dentro de
nuestro estudio se encuentra un caso familiar donde se encontró el antecedente
de hermana con MPS1 y se realiza la sospecha con hermano menor. (Tabla 1)

El tiempo promedio de la terapia de reemplazo enzimático ha sido hasta ahora de
209 semanas. En el caso del sujeto cuatro se contó con el diagnóstico temprano,
la terapia de reemplazo enzimático fue suspendida en dos ocasiones hasta
suspenderse por completo por deseos del familiar. No fue posible el inicio del
trasplante de células madre por no contar con donador compatible.
En el caso de antecedentes personales patológicos ninguno con presencia de
alergia medicamentosa, dos de los pacientes con presencia de rinitis en caso del
diagnóstico de asma ninguno de los pacientes contaba con asma.

Características generales de pacientes con
MPS-1 en TRE
Edad Edad al diagnostico
Sujeto 1 17a 6a
Sujeto 2 11a 3a
Sujeto 3 10a 6a
Sujeto 4 8a 14m
Sujeto 5 6a 1a
Sujeto 6 7a 2a 6 m
Promedio en
años
9a5m 2a8m
Tiempo con TRE y Edad de inicio
Semanas Edad
(años)
Sujeto 1 436 7
Sujeto 2 352 3
Sujeto 3 160 7
Sujeto 4 40 1
Sujeto 5 160 3
Sujeto 6 104 3
Promedio 209 4
Tabla 1. Edad de paciente y edad al diagnóstico. a: años m: meses
29

Gráfico 2. Efectos adversos registrados durante el estudio en TRE en MPS1.
Gráfico 3. Efectosadversos registrados durante el estudio en TRE en MPS1.
Efectos adversos relacionados a la TRE en MPS1
Nausea 0% Vómito 0% Prurito 18%
Uriticaria 37% Hipertensión 0% Hipotensión 0%
Fiebre 9% Crisis asmática 36% Choque anafiláctico 0%
0
1
2
3
4
5
Eventos adversos registrados durante el
estudio en TRE en MPS1
Efectos adversos asociados a TRE
En nuestro estudio se efectuó la búsqueda sistemática de efectos adversos
asociados a la terapia de reemplazo enzimático (laronidasa). Las manifestaciones
clínicas incluidas fueron: nausea, vómito, prurito, urticaria, hipertensión,
hipotensión, fiebre, crisis asmática y choque anafiláctico. Se registraron ocho
efectos adversos asociados a la aplicación de terapia de reemplazo enzimático.
Se presentaron en el 33% de los pacientes (2 sujetos). Ver gráfico 2.

Los efectos adversos registrados fueron: fiebre (9%), prurito (18%), urticaria
(36.5%) y crisis asmática (36.5%). (Ver gráfico 3)
30

El sujeto dos presento fiebre a los 45 minutos del inicio de su sesión. Se utiliza
una velocidad de infusión de 32ml/hr y además del manejo de difenhidramina y
paracetamol. Durante el evento las observaciones por el personal de enfermería
se mostró irritable. En otra ocasión presentó urticaria en tórax anterior la cual se
manejada con difenhidramina y paracetamol, siendo autolimitida. (Tabla 3)
Tabla 3. Manifestaciones clínicas asociadas a TRE y tratamiento en el sujeto dos.
No. De
Infusión
Velocidad
de infusión
al presentar
reacción.
Tiempo
de
infusión.
Manifestaciones
clínicas.
Tratamiento
77 32 ml 1hora Urticaria Pre medicación una hora
antes con difenhidramina y
paracetamol + Difenhridramia
en el momento de la reacción.
81 32ml 45 min Fiebre Pre medicación una hora
antes con difenhidramina y
paracetamol.

Tabla 4. Manifestaciones clínicas asociadas a TRE y tratamiento en el sujeto
cuatro.
No. De
Infusión
Velocidad
de infusión
al presentar
reacción.
Tiempo
de
infusión.
Manifestaciones
clínicas.
Tratamiento
1o 32 ml 1hora Urticaria, prurito. Loradatina 6 meses antes de
la infusión + pre medicación
una hora antes con
difenhidramina y paracetamol
+ Difenhridramia en el
momento de la reacción.
10o 40ml 6hrs Tos,
broncoespasmo
Pre-medicación 12hrs antes
de la infusión con PDN + una
hora antes de la infusión con
Hidrocortisona+
difenhidramina+ paracetamol.
En el momento de la reacción
O2+ broncodilatador+
hidrocortisona.
11o 40ml 7hrs Urticaria +
broncoespasmo
La pre-medicación antes
descrita y en el momento de la
reacción Hidrocortisona+
difenhidramina+ O2+
broncodilatador
13o 40ml 8hrs Urticaria+
prurito+
Pre medicación con PND
cada 8hrs, loratadina 12
31

Tabla 5. Laboratorios durante los efectos adversos durante la TRE del sujeto cuatro.
broncoespasmo meses + más una hora antes
de la infusión con
Hidrocortisona+
difenhidramina+paracetamol +
en el momento de la reacción
O2+ broncodilatador+
difenhidramina y esteroide.

En la primera infusión del sujeto cuatro de TRE (LARONIDASA) se inició con 2ml
por el antecedente de reacción adversa a la enzima , se fue incrementando cada
15minutos, hasta llegar a una infusión de 32ml, que fue una hora de infusión,
presentando reacción adversa manifestada por prurito y urticaria en cara, tronco y
extremidades, se suspendió la infusión de laronidasa, indicando una dosis de
difenhidramina parenteral, desapareciendo la urticaria y el prurito, 30minutos
posterior se inicia nuevamente la infusión de laronidasa a 16mil por minuto,
presentando nuevo evento manifestado con urticaria, prurito a los 15minutos de
infusión, se indicó una dosis de esteroide, segunda dosis de difenhidramina
parenteral y se suspendiendo la TRE, se toma muestra para determinación de
anticuerpos laronidasa, así como prueba de granulación a las 24hrs de la infusión.
Como se observa en la tabla 4 se reinició la infusión de la TRE (Laronidasa) tres
semanas posterior al evento de la reacción adversa, hospitalizándose cada
semana con pre medicación con esteroide, antipirético, antihistamínico una hora
antes de la infusión de TRE. Al paciente ya se le administraba loratadina 6 meses
antes de la infusión de la terapia de reemplazo enzimático por antecedente de
rinitis alérgica. Las 7 infusiones de laronidasa posteriores al evento de reacción
adversa, no presentó alguna reacción infundiéndose durante 6hrs, posteriormente
la madre no lleva al paciente en varias ocasiones. Es importante mencionar la
toma de laboratorios durante las reacciones adversas (Tabla 5).
Laboratorios durante los efectos adversos de la TRE del
Sujeto Cuatro
Laboratorio 13/08/2013 30/05/2014 29/08/2014
IgE 1052U/ml ---- 1452U/ml
IgG ----- ---- 1445 mg/dl
IgM ----- ---- 647 mg/dl
IgG anticuerpos
Laronidasa
----- Positivo Titulo
800
----
Degranulación ---- 16%
negativa
----

ANEXOS

Anexo 1. Recolección de datos.

Nombre:_________________________________________________
Edad:_______________Sexo:_____________
Diagnóstico: _____________________________________________
Fecha y tipo de diagnóstico bioquimico :____________________
Fecha de inicio TRE:______________________________________
Tiempo de administración de TRE:___________
Antecedentes de alergia medicamentosa: SI___ NO____ CUAL___________
Antecedentes de rinitis alérgica: SI___NO___
Antecedentes de asma bronquial:SI___NO______
Velocidad de infusión TRE antes de la reacción alérgica:______

Tiempo de infusión de la TRE al inicio de la reacción adversa_____
Nausea ___________
Fecha en que presento la reacción:___________
Tratamiento utilizado: Difenhidramina____ paracetamol_____ hidrocortisona__
Velocidad final de infusión:___________

Tiempo de infusión de la TRE al inicio de la reacción adversa_____
Vómito:____________________
Fecha en que presento la reacción:______________
Tratamiento utilizado: Difenhidramina_____paracetamol____ hidrocortisona__
Velocidad final de infusión____________

Tiempo de infusión de la TRE al inicio de la reacción adversa_____
Prurito_____________
Fecha en que presento la reacción:___________
Tratamiento utilizado:Difenhidramina____ paracetamol_____ hidrocortisona__
Velocidad final de infusión:___________

Tiempo de infusión de la TRE al inicio de la reacción adversa_____
Urticaria___________________
Fecha en que presento la reacción:___________
Tratamiento utilizado:Difenhidramina____ paracetamol_____ hidrocortisona__
Velocidad final de infusión:___________

Tiempo de infusión de la TRE al inicio de la reacción adversa_____
Cefalea________________
Fecha en que presento la reacción:___________
Tratamiento utilizado:Difenhidramina____ paracetamol_____ hidrocortisona__
33

Velocidad final de infusión:___________

Tiempo de infusión de la TRE al inicio de la reacción adversa_____
Hipotensión_____________
Fecha en que presento la reacción:___________
Tratamiento utilizado:Difenhidramina____ paracetamol_____ hidrocortisona__
Velocidad final de infusión:___________

Tiempo de infusión de la TRE al inicio de la reacción adversa_____
Hipertensión________________
Fecha en que presento la reacción:___________
Tratamiento utilizado:Difenhidramina____ paracetamol_____ hidrocortisona__
Velocidad final de infusión:___________

Tiempo de infusión de la TRE al inicio de la reacción adversa_____
Fiebre_______________________
Fecha en que presento la reacción:___________
Tratamiento utilizado:Difenhidramina____ paracetamol_____ hidrocortisona__
Velocidad final de infusión:___________

Tiempo de infusión de la TRE al inicio de la reacción adversa_____
Crisis asmática____________________
Fecha en que presento la reacción:___________Tratamiento utilizado:Difenhidramina____ paracetamol_____ hidrocortisona__
Velocidad final de infusión:___________

Tiempo de infusión de la TRE al inicio de la reacción adversa_____
Choque anafiláctico_____________________
Fecha en que presento la reacción:___________
Tratamiento utilizado:Difenhidramina____ paracetamol_____ hidrocortisona__
Velocidad final de infusión:___________

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Portada
Índice
Resumen
Marco Teórico
Justificación
Pregunta de Investigación
Planteamiento del Problema
Objetivos General y Específicos
Hipótesis
Material y Métodos
Difusión
Resultados
Anexos
Bibliografía