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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UNIDAD MEDICA DEL ALTA ESPECIALIDAD HOSPITAL DE PEDIATRIA “SILVESTRE FRENK FREUND” CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI “Supervivencia en niños derechohabientes del IMSS con linfoma no Hodgkin incluidos en el Registro de Niños con Cáncer (RNC) de Centro Médico Nacional SXXI: 2010-2013” TESIS DE POSGRADO PARA OBTENER EL TITULODE MEDICO ESPECIALISTA EN PEDIATRÍA Tesista: AbetziJamel Pérez-Murphy Cázares Médico Egresada de Pediatría Matrícula: 98209497 Correo: kn.hamel@gmail.com Tel: 3310202324 Tutor: Dr. Mario Enrique Rendón Macías Investigador titular “B” Pediatra, Maestro en Ciencias Médicas Doctor en Ciencias Unidad de Investigación en Análisis y Síntesis de la Evidencia Hospital de Pediatría CMN Siglo XXI Correo: drmariorendon@gmail.com / mario.rendon@imss.gob.mx Tel: 56 27 69 00 ext. 22497 / 5554129208 Colaboradores: Dr. Arturo Fajardo Gutiérrez Jefe Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI. DSP. Angélica Castro Ríos Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica Dra. Martha Valdés Sánchez Médico Pediatra oncólogo Matrícula: 8953384 Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI. Dra. María de Lourdes Gutiérrez Rivera Médico Pediatra oncólogo Matrícula 98150529 Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI. CD.MX. NOVIEMBRE 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. INDICE 1) RESUMEN 2) MARCO TEÓRICO a. Antecedentes b. Planteamiento del problema d. Justificación e. Hipótesis f. Objetivo general g. Objetivos específicos 3) MATERIAL Y MÉTODO a. Diseño Tipo de estudio b. Definición del universo Lugar de realización Periodo de estudio Criterios de inclusión Criterios de exclusión Tamaño de la muestra c. Variables de estudio Variable independiente Variable dependiente Tabla de variables d. Análisis estadístico e. Aspectos éticos 4) RESULTADOS 5) DISCUSIÓN 6) CONCLUSIONES 7) ANEXOS 8) REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS RESUMEN Los Linfomas son el tercer lugar en frecuencia del cáncer en la edad pediátrica. El 40% de los linfomas son de tipo Hodgkin y el 60% restante corresponde a los de tipo no Hodgkin. Dependiendo del estadio al diagnóstico se han alcanzado tasas de supervivencia hasta del 95% para los estadios I y II, mientras en los avanzados (III, IV) esta ha sido de 80 a 90%. Objetivo. Determinar la supervivencia a 3 años de los linfomas no Hodgkin en niños derechohabientes del IMSS incluidos en el Registro de Niños con Cáncer del Centro Médico Nacional SXXI durante el periodo 2010-2013. Pacientes y método. Pacientes diagnosticados del 2010 a 2013, la supervivencia evaluada fue global a tres años. Los casos fueron obtenidos del registro de cáncer de niños de nuestro hospital. La supervivencia fue determinada por entrevistas directas a los familiares vía telefónica y última nota de expediente. Resultados. 67 pacientes con LNH fueron atendidos, 46 varones (69%) y 21 mujeres (31%; relación hombre: mujer, 2.2:1). La media de edad fue de 9± 4años, (37.4% entre 10 y 14 años, 34.3% el grupo de 5 a 9 años, 19.4% menores de 5 años y 9% en > 14 años). El grupo con más prevalencia fueron los LNH precursoras (24 pacientes, 35.8%), seguido del Linfoma de Burkitt (22; 32.8%), LNH de células maduras T y NK (11; 16.4%), LNH células B (7; 10.4%) y tres casos no especificados (4.5%). Siete (12.5%) pacientes tuvieron enfermedad localizada (estadio I / II) y el resto (49; 88%) avanzada (estadio III / IV). La sobrevida a 3 años en los pacientes con estadio I / II fue del 100%, mientras para los de etapa III / IV de 47.7 y 58.2%, respectivamente; en general fue de60.4%. Los pacientes de 5 a 9 años mostraron mejor supervivencia (71.2%) contra los de 10 a 14 años y de 1 a 4 años (52.3% y 45.2% respectivamente). La supervivencia más baja fue para los de 14 años o más de edad (37.5%). Por grupo de tumores, la mejor sobrevida fueron los LNH de células T/NK (78.5%), seguido de LNH células precursoras y Burkitt con 49.7% y 49.5% respectivamente. El LNH de células maduras B mostró pronóstico más malo (41.3%). Los tres pacientes con LNH no clasificables tuvieron una sobrevida baja (29.6%). Conclusiones. Los LNH se produce desde una edad más temprana entre los pacientes pediátricos en el RNC, con una mayor incidencia de LB y enfermedad en estadio avanzado. La mayor supervivencia se observó en el grupo de edad de 5 a 9 años, en los casos de etapas tempranas y en los linfomas de células maduras T y NK. La supervivencia de nuestros pacientes a 3 años es de alrededor del 60%, situación por debajo de la esperada en países desarrollados. ANTECEDENTES DEFINICIÓN Los linfomas son un grupo heterogéneo de trastornos neoplásicos del sistema linfático, en los que los linfocitos malignos se han detenido en diversas etapas de diferenciación y han adquirido la capacidad de proliferar, evadir el sistema inmune del huésped, y evitar la muerte celular programada (apoptosis celular). Cuando procede de tejidos linfáticos distintos de los ganglios linfáticos es referido como linfomas extra-nodal.1 Las dos formas principales de linfoma son el linfoma de Hodgkin (LH) que representan el 40% de los linfomas; y el linfoma no Hodgkin (LNH) el 60% restante. La Organización Mundial de la Salud ha identificado 6 tipos de linfoma de Hodgkin y 61 tipos de LNH. Éstos últimos son mayor cantidad por ser una colección diversa de diferentes linfomas que incluye todos los linfomas malignos que no están clasificados como Linfoma tipo Hodgkin.2 Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo de neoplasias con características combinadas de las leucemias agudas y los tumores sólidos, esto es, proceden de células que se encuentran normalmente en la sangre, pero desarrolladas en estructuras compactas como son los ganglios linfáticos.3 EPIDEMIOLOGIA El linfoma es la tercera neoplasia maligna más común en pediatría a nivel mundial, y representa aproximadamente el 15% de todas las neoplasias en personas menores de 20 años, después de las leucemias y los tumores de Sistema Nervioso Central (SNC).4 Los linfomas infantiles suceden en todo el mundo, aunque con incidencias variables de un país a otro: en África ecuatorial el 50% de los canceres infantiles corresponden a Linfoma de Burkitt con una incidencia de 5-10 casos por 100, 000 niños menores de 16 años. Según el programa SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) del Instituto Nacional de Cancerología en E.U.A., en el grupo de 0 a 20 años, la incidencia anual promedio de Linfomas en blancos es de 10 casos por millón con una frecuencia estimada en un 7%. De acuerdo a estadísticas en México del 2015, los linfomas se presentan con una frecuencia de 11.4%, con tasas similares a las reportadas en España y Francia. 5 A nivel mundial existe un predominio masculino con una relación 2:1, inclusive de 3:1. Con mayor frecuencia en las dos primeras décadas de la vida. Son neoplasias infrecuentesen menores de 3 años.6 En E.U.A. y Europa, alrededor de una tercera parte de los linfomas en edad pediátrica son de tipo linfoblástico, la mitad es tipo indiferenciado y el resto son tipo células grandes. 7 En el Medio Oriente y África, el Linfoma de Burkitt constituye un 90% de los linfomas de la infancia, en la India casi todos los LNH son linfoblásticos. En México una tercera parte es de tipo linfoblástico. CLASIFICACION Aunque los diferentes tipos de LNH tienen algunas cosas en común -como su origen linfático- difieren en su apariencia bajo el microscopio, las proteínas que se encuentran en la superficie de las células cancerígenas, sus patrones de crecimiento y su impacto en el cuerpo.8 A lo largo del tiempo se han propuesto diversos sistemas de clasificación para los LNH, algunos de ellos han derivado de los desarrollados para enfermedad de Hodgkin y otros toman en cuenta la biología de estas neoplasias, que muestran un rápido crecimiento, diseminación hematógena y presentación característicamente extra ganglionar. Existen alrededor de 6 clasificaciones patológicas para LNH, entre las cuales se pueden mencionar: de Rappaport (1966), Dorfman (1974), Kiel (1974), Lukes y Collins (1976), Working Formulation for Clinical Usage (1982). Estos sistemas de clasificación son limitados porque contemplan casi exclusivamente características morfológicas, aunque algunos incluyen métodos inmunológicos.9 En 1994 se realizó el Consenso Internacional sobre neoplasias linfoides, proponiéndose una clasificación que separa entidades basándose en características histológicas, inmunológicas, genéticas, presentación y curso clínico, la Revised European American Lymphoma (REAL), que distingue tres categorías principales de neoplasias linfoides malignas: Células B, Células T/NK y Enfermedad de Hodgkin.10 Esta clasificación aportó nuevas entidades, y aunque requiere el uso de técnicas de inmunohistoquímica y de biología molecular, es la más aceptada a nivel internacional y a su vez es la base de la clasificación considerada al momento como “estándar de oro” publicada en el 2001 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) con su última actualización en el 2008 (cuadro 1), que fundamenta su clasificación básicamente en el fenotipo (linaje B, T y NK) y en su diferenciación (células precursoras o maduras), y además toma en cuenta aspectos como las características citogenéticas y moleculares.11 Cuadro 1. Clasificación histopatológica y su correlación inmunológica, citogenética y clínica. CLASIFICACIÓN INMUNOFENOTIPO PRESENTACION CLINICA CITOGENETICA (OMS)/REAL Burkitt y Burkitt "Like" (atípico) Células B maduras Intrabdominal, cabeza y cuello t(8;14) t(2;8) t(8:22) Linfoma Células Grandes B Difuso Células B maduras CD 30+ (puede) Ganglios, abdomen, hueso, SNC y mediastino Ninguna identificada Linfoma Linfoblástico Precursor de células T Linfoma Linfoblástico precursores células B Células Pre-T Mediastino, médula ósea, hueso, piel t(1:14) Pre-B t(11;14) Linfoma de Células Grandes Anaplásico Sistémico CD30+ (Ki-1+) Variable, pero los síntomas sistémicos son importantes (2;5) ALK, NPM Células T o nulas (NK) Linfoma de Células Grandes Anaplásico Cutáneo CD 30+ (Ki-1) generalmente Piel (lesión única o con lesiones múltiples Carece de t(2;5) Células T Cuando la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud publicó su primera monografía sobre Cáncer Infantil en 1988, el Dr. R. Marsden publicó un anexo con un esquema de clasificación para el cáncer infantil que consistía en 12 grupos basados principalmente en tipo histológico. La clasificación de Marsden ha sido modificada y ahora se llama Clasificación Internacional de Cáncer Infantil (CICI). En su última actualización de los códigos para patologías hematopoyéticas, basada en la Clasificación de la OMS de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides del 2008, agrupa estos tumores como: Linfomas de Hodgkin, Linfomas No Hodgkin (exceptuando Burkitt), Linfoma de Burkitt, Neoplasias linforeticulares misceláneas y linfomas inespecíficos.12 (Cuadro 2) Como se puede observar, en ésta 3ra edición, el Linfoma de Burkitt, ya no es codificado bajo la categoría de Linfoma No Hodgkin, sino ha sido distinguido como una entidad separadapor propiedades morfológicas distintas y una naturaleza altamente agresiva. Cuadro 2. Clasificación de los linfomas no Hodgkin de la CICI. CICI (Clasificación Internacional de Cánceres Infantiles) OMS II b. Linfoma no Hodgkin (excepto Linfoma de Burkitt) II b1. Neoplasias de precursores linfoides Leucemia/Linfoma linfoblástico de células B Células Precursoras: Linfoma/leucemia linfoblástico B Leucemia/Linfoma linfoblástico de células T Células Precursoras: -Linfoma/Leucemia linfoblástico de células T II b2. Neoplasias de células B maduras Linfoma de células B grandes difuso (DLBCL) con linfoma primario mediastinal de células B grandes Células Maduras: -Linfoma de Burkitt -Linfoma B difuso de células grandes no especificado -Leucemia linfocítica crónica B linfoma de linfocitos pequeños -Leucemia prolinfocítica B -Linfoma B esplénico de la zona marginal (+/- linfocitos vellosos) -Leucemia de células peludas -Linfoma linfoplasmocítico -Linfoma de células del manto -Linfoma folicular -Linfoma B de la zona marginal, de tejido linfoide asociado a mucosas -Linfoma ganglionar de la zona marginal -Linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes -Linfoma B de células grandes intravascular Linfoma de células B, no clasificable, con características intermedias entre linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de Burkitt II b3. Células T maduras y células NK Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) Células Maduras: -Linfoma anaplásico de células grandes -Linfoma extranodal T o NK -Linfoma cutáneo de las células T (Síndrome de Sézary y micosis fungoide) -Linfoma angioinmunoblástico de células T II c. Linfoma de Burkitt II d. Neoplasia linforreticular miscelánea Inmunodeficiencias-Trastornos linfoproliferativos asociados. II e. Linfomas inespecíficos En niños y adolescentes la mayor parte de los LNH que se presentan (90%) se concentran en tres variedades histológicas principales: 1) LNH de células B maduras(50-55%): linfoma tipo Burkitt o leucemia L3 FAB; células B CD20+, Sig+, t (8-14) o variante t (2-8) ó t (8-22). 2) Linfoma Linfoblástico (25-30%): de células T, mediastino y con menor frecuencia de células precursoras B. 3) Linfoma de células grandes (~20%),con otros dos subtipos: - Linfoma de células grandes anaplásico: positivo a CD30 (Ki1); t (2-5). - Linfoma de células B grandes: de células B CD 20+, Sig+.13 Para fines diagnósticos y como sistema de estadificación, actualmente se debe utilizar la clasificación de Estadificación Clínica de Murphy Modificada, realizada en el hospital de investigación St. Jude para estimar la extensión de la enfermedad, el pronóstico, y la mejor estrategia de tratamiento.14 (Cuadro 3) Cuadro 3. Sistema de estadificación para linfoma no Hodgkin del Hospital St. Jude. ESTADIO LOCALIZACION I Un solo tumor extra-ganglionar o afección de un área anatómica (excepto mediastino y abdomen). II Tumor único extra-ganglionar con invasión a ganglios regionales. Dos o más áreas ganglionares en mismo lado del diafragma. Dos tumores extra-ganglionares con o sin invasión a ganglios regionales a un solo lado del diafragma. Tumor primario de tracto gastrointestinal (área ileocecal generalmente) con o sin invasión a ganglios mesentéricos, que se limita a un segmento con resección en forma completa por excisión segmentaria. III Dos o más tumores extra-ganglionares a ambos lados del diafragma. Dos o más áreas ganglionares en ambos lados del diafragma.Tumor torácico primario (mediastinal, pleural o tímico). Tumor intra-abdominal primario extenso. Todos los tumores paraespinales o epidurales. IV Cualquiera de los arriba mencionados, con invasión inicial a Médula ósea, Sistema Nervioso Central o ambos. PRESENTACIÓN CLÍNICA El LNH en la niñez se caracterizan por ser una enfermedad predominantemente extra ganglionares y pueden afectar tejido linfoide de la pared intestinal, timo, tejidos blandos, hueso, anillo de Waldeyer y regiones ganglionares. 15 Su presentación clínica se relaciona con el subtipo histológico y depende del sitio primario y la extensión de la enfermedad.16 El linfoma de Burkitt es típicamente infradiafragmático, la forma esporádica es casi siempre abdominal o cervical y raras veces involucra órbita, huesos faciales y región paraespinal. La forma endémica, frecuente en África, se presenta como tumor mandibular en 50% de los casos, aunque puede localizarse en abdomen. Puede involucrar íleon distal, región ileocecal o ciego, produciendo invaginación intestinal manifestada por abdomen agudo con oclusión intestinal. En otras ocasiones puede presentarse como distensión y dolor abdominal progresivo resultante de crecimiento tumoral abdominal, pélvico, retroperitoneal u ovárico con líquido de ascitis.17 El linfoma linfoblástico se localiza característicamente por arriba del diafragma, con o sin invasión extratorácica y típicamente se manifiesta como tumor mediastinal, con o sin derrame pleural. Puede causar compresión de la vía aérea produciendo tos, taquipnea e incluso datos de dificultad respiratoria; o bien producir síndrome de vena cava superior con edema y plétora faciales. En abdomen puede infiltrar hígado y bazo. El linfoma de células grandes puede presentarse como tumor cervical, mediastinal anterior o abdominal. Suele asociarse con mayor frecuencia a localizaciones poco comunes como piel, testículos, ojos, anillo de Waldeyer, hueso y sistema nervioso central.18 Cualquiera de las variedades puede diseminar a médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Los subtipos Burkitt y linfoblástico tienen gran velocidad de crecimiento y suelen acompañarse de síndrome de lisis tumoral por destrucción de las células neoplásicas que liberan potasio, fósforo y ácidos nucleicos y el metabolismo de estos últimos producir ácido úrico, originando la tríada característica de hiperuricemia, hipercalemia e hiperfosfatemia.19 DIAGNOSTICO El diagnóstico de LNH requiere una hábil interpretación del tejido tumoral, estudiando la estructura y características celulares de la neoplasia. Es básico conocer a fondo la historia clínica con interrogatorio detallado de los síntomas y factores epidemiológicos; en la exploración física debe ponerse especial atención en las regiones ganglionares, hígado, bazo, tumores abdominales, testículos, pares craneales, fondo de ojo y piel. Entre los estudios necesarios para la evaluación diagnóstica deben incluirse biometría hemática, pruebas de función hepática y renal, electrolitos séricos, radiografías de tórax, ultrasonografía, tomografía computada del sitio afectado, gamagrafía con galio en algunos casos, citología del líquido cefalorraquídeo y biopsia/aspirado de médula ósea, éstos últimos como parte de la extensión cuando ya se tiene diagnóstico, aunque la médula ósea puede ser útil para obviar la biopsia del tumor en algunos casos. La tipificación de células B o T es complementaria a la interpretación histopatológica. Ya establecido el diagnóstico, será de utilidad cuantificar la extensión mediante la clasificación por estadios.20, 21 TRATAMIENTO La dramática mejoría en la supervivencia de los LNH en pediatría puede atribuirse al desarrollo de quimioterapia altamente efectiva y apropiada según el estadio, el subtipo histológico y el inmunofenotipo. La modalidad terapéutica primaria para el LNH es la quimioterapia. La radioterapia juega un papel importante en un selecto grupo de pacientes en quienes están involucrados sistema nervioso central, testículo y en enfermedad paraespinal. La cirugía tiene un papel limitado a la toma de biopsia, aunque desempeña un papel importante en pacientes con linfomas de células B en quienes se realiza resección completa, ya que esto disminuye la etapa y reduce el tiempo e intensidad del tratamiento. En el LNH linfoblástico es común emplear protocolos de Leucemias Agudas Linfoblásticas de Alto Riesgo durante 18 a 24 mese. En LNH tipo Burkitt se obtienen buenos resultados con esquemas que incluyen ciclofosfamida o ifosfamida y altas dosis de metotrexate durante 2 a 6 meses. El LNH de células grandes con estirpe B y los linfomas de células grandes anaplásicos (con excepción de aquellos ALK negativos) responde bien a los esquemas usados en linfoma de Burkitt. La duración de la quimioterapia varía de acuerdo al estadio, histología e inmunofenotipo de la enfermedad. En pacientes con tumores de células B extensos se reportan buenos resultados usando ciclos cortos, repetitivos e intensivos de quimioterapia. En linfomas linfoblásticos de células T, donde la terapia similar a la usada en leucemia linfoblástica aguda ha mostrado buenos resultados, se recomienda una duración de 18 a 24 meses. La quimioterapia intratecal es parte integral del tratamiento para prevenir enfermedad en sistema nervioso central; aquellos que desde el diagnóstico presentan afección del sistema nervioso central, son tratados con altas dosis de quimioterapia sistémica, intratecal y radioterapia cráneo-espinal.22 El estadio clínico es la variable que significativamente influye más en el pronóstico y los niños con infiltración inicial a la médula ósea o al sistema nervioso central tienen un peor pronóstico.23 PRONÓSTICO A pesar de que la mayoría de los LNH de la edad pediátrica son neoplasias de alto grado de malignidad, su pronóstico ha mejorado notablemente en los últimos años. En términos epidemiológicos, la supervivencia general (SG) es de 65 a 90%. La piedra angular para el tratamiento de LNH es la terapéutica convencional con multiagentes de acuerdo a la variedad histológica y etapa clínica. En los estadios I y II, los esquemas recomendados son capaces de brindar una SG y una supervivencia libre de eventos(SLE) en hasta 100% de los casos, con efectos adversos mínimos.24 Estas cifran contrastan con las de la era anterior a 1980, cuando la mayoría de los niños presentaban recaída dentro del primer año de diagnóstico y la supervivencia no pasaba del 50%.25 Linabery y Ross reportan entre 1975 a 1079 una supervivencia general de 46.9%, que incrementó en 1980 a 68%, para tener ya en la década de los 90 una supervivencia entre el 70-89%.26, 27 En el actual mileno se ha observado un aumento sustancial de la supervivencia llegando incluso a 90% en países como E.U.A., aunque en algunos países del sureste de Europa y Medio Oriente no es tan alta (48- 77%). 28 , 29 En nuestro país conocemos una SG de 54-64% a 5 años 30 y de 52% a 85 meses.31 Esto esta relacionado también al subtipo de LNH, teniendo el de células B maduras, principalmente el linfoma de Burkitt, una SG de 92%, con una SLE de 87%,32 mientras que lo subtipos de células T/NK como el linfoblástico de células T, tiene una SG de 79% y SLE de 67%.33, 34, 35, 36, 37 Entre los factores limitantes en el tratamiento, la toxicidad aguda mediada por la quimioterapia es de las más importantes. La mielosupresión es la más frecuentemente encontrada al iniciar el tratamiento 38 , con la neutropenia secundaria como el factor que mas pone en riesgo la vida del paciente.39 Sin embargo, como se ha mencionado, en países desarrollados más del 80% de los niños con LNH ahora se pueden curar con terapia moderna, incluso los pacientes con enfermedad diseminada. Es notable, sin embargo, que estos extraordinarios avances no son debido al desarrollo de nuevos agentes más eficaces, ya que todoslos medicamentos que aparecen en los protocolos de tratamiento modernos fueron descubiertos a principios de 1970. Más bien los sistemas de clasificación se volvieron más racionales, hubo mejoras en las estatificaciones de riesgo clínicos; así como avances en la atención y apoyo para reducir las complicaciones potencialmente mortales de los LNH y de la terapia; y sobre todo una aplicación más racional de la quimioterapia con el desarrollo empírico de regímenes intensivos para niños que se presentan con enfermedad en estadio avanzado, han contribuido a la mejora de los resultados en niños con LNH.40 A continuación mostramos los artículos más recientes publicados en donde se mencionan las diferentes supervivencias. (Cuadro 4) Cuadro 4. Publicaciones sobre sobrevida de LNH en pacientes pediátricos. Publicación País Periodo Años Clasificación Estad No. Pac SG LINABERY and Ross, 2008 EUA 1975 - 1979 5 - - - 46.9% 1985 - 1989 68.6% 1995- 1999: 81.0% Hispanos 79.6% PULTE et al., 2008 EUA 1990 - 1994 5 - - 126 76.6% 1995 - 1999 136 82.6% 2000 - 2004 191 87.7% BINESH et al., 2014 Irán 2004 - 2012 3 - - 44 48% 5 30% KARIM-KOS et al., 2016 Austria 1994 - 1998 5 - - 27 85.2% 1999 - 2003 37 89.2% 2004 - 2008 40 90.0% KARALEXI et al., 2016 SEE 1990 - 2014 48 meses - - - 65% 2005 - 2014 69% 2010 - 2014 69% SEER, EUA 1990 - 2012 87% 2003 - 2012 90% 2008 - 2012 92% GOUBIN et al., 2006 Francia 1990 - 2000 5 Burkitt - 519 92% Others B 210 87% Lymphoblastic T 194 79% Anaplastic 124 86% Other or NOS 81 76% DOKMANOVIC et al., 2012 Belgrado, Serbia 1997 - 2010 5 LBL, B-NHL, ALCL I 8 93% II 7 III 33 IV 9 LEE et al., 2013 Corea 1996 - 2011 5 LC-B Maduras - 68 92.1±3.5% LC-T/NK 42 79.5±6.5% LBL 36 76.9±7.2% SHERIEF et al., 2015 Egipto 2004 - 2012 5 BL, LBL, LCL, ALCL. I / II 16 100% III / IV 126 87.3% BL 98 90.8% LBL 26 80.7% FUJITA et al., 2011 Japón 1998 - 2002 75 meses B-NHL I 7 89.5% II 23 III 16 IV 7 GERRARD et al., 2013 Estudio internacional cooperativo: Francia, Bélgica, Holanda, Estados Unidos, Canadá, Australia, Reino Unido. 1996 - 2001 5 MLBL III 42 73% DLCL No-MLBL 69 TSURUSAWA et al., 2014 Japón 2004 - 2011 47 meses B-NHL I 321 100% II 100% III 92.0%±2.9% IV 84.6%±5.8% BONN et al., 2013 Alemania 1995 - 2012 66 meses T-LBL I 1 - II 10 III 295 IV 90 *GAO et al., 2014 Shanghai, China 2001 - 2010 40 meses T-LBL (92), pB-LBL (16) I 2 - II 5 III 55 IV 46 PILLON et al., 2015 Italia 1997 - 2007 7 T-LBL, pB-LBL I - II 11 82±4% III 71 IV 32 BERGERON et al., 2015 Francia 1997 - 2003 87 meses T-LBL I / II 3 89% III 47 IV 22 ATTARBASCHI et al., 2011 European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma: Austria, RU, Bélgica, Italia, Suiza, Francia, Japón, Polonia, Holanda, Alemania. 1999 - 2006 6 ALCL I 36 97% II 78 94% III / IV 349 91% *HAN, et al., 2014 Seoul, Corea 1998 - 2013 5 ALCL I 2 88% II 6 III 15 IV 5 III 4 IV 1 Definiciones de la terminología utilizada para reportar estadísticas de supervivencia del cáncer. 1) Supervivencia General: es el porcentaje de personas con un tipo específico y etapa de cáncer que no han muerto de ninguna causa durante un cierto período de tiempo después del diagnóstico. Tiempo hasta la muerte, independientemente de la causa, no hay que especificar si la muerte se debió a la enfermedad o no. 2) Tiempo de supervivencia: Es la transformación a meses continuos del periodo de seguimiento del paciente. 3) Pacientes con seguimiento completo: Se calcula como el número de meses transcurridos desde la fecha de diagnóstico hasta la fecha de defunción o cierre del estudio. 4) Pacientes con seguimiento censurado: Se calcula como el número de meses transcurridos desde la fecha de diagnóstico hasta la fecha de la última observación. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Aunque los LNH son un grupo de tumores que suelen ser más agresivos y de alto grado de involucro al momento del diagnóstico, actualmente tienen un alto índice de curación. Éste éxito terapéutico ha sido posible gracias al reconocimiento de que, las distintas variedades histológicas, representan entidades diferentes, con biología y respuesta a tratamiento variable. Actualmente está claro que el tratamiento debe estar dirigido básicamente a la histología y etapa clínica, y aunque la supervivencia en países desarrollados actualmente está por arriba del 80%, en países en vías de desarrollo no se ha alcanzado esta meta. En específico, nuestra población difiere notablemente de la de países desarrollados, particularmente en aspectos socioculturales que seguramente repercuten en las tasas de curación. Estos hallazgos hacen pensar sobre posibles diferencias en la sobrevida en México comparada con países desarrollados, situación que en la actualidad se sabe muy poco. En México a nuestro conocimiento solo hay una revisión previa en linfomas no Hodgkin de células B en pacientes del CMN La raza y otra de pacientes conjunto de Linfomas en menores 18 años en el Hospital Infantil de México, ambos no publicados aún. Estudios previos en nuestra institución y en particular en nuestra unidad de investigación han analizado las características epidemiológicas de los linfomas en niños en forma general. Al momento no contamos con los resultados de nuestra experiencia en el tratamiento de estas neoplasias, ni un análisis más detallado de la supervivencia para el grupo de linfomas no Hodgkin. PREGUNTA DE INVESTIGACION. 1. ¿Cuál es la supervivencia general en pacientes con Linfoma no Hodgkin según los diferentes grupos de diagnóstico de CICI en niños derechohabientes del IMSS incluidos en el Registro de Niños con Cáncer (RNC) durante el periodo de 2010-2013? JUSTIFICACION Los linfomas representan la tercera causa de neoplasias en menores de 15 años y es el segundo lugar en frecuencia de tumores sólidos, después de los tumores de SNC, casuística que vemos en el Hospital de Pediatría del CMN SXXI. Tomando en cuenta que los LNH son neoplasias con altas tasas de curación, en el Hospital de Pediatría de CMN SXXI y en el Hospital La Raza, como Unidades Medicas de Alta Especialidad, uno de nuestros objetivos es alcanzar en LNH tasas de supervivencia cercanas a las reportadas por los mejores centros del mundo, sin embargo, para ello es necesario conocer los resultados obtenidos con los esquemas de tratamiento actualmente empleados. Este estudio observacional nos permitirá conocer cuál es la supervivencia a mediano plazo, específicamente en nuestra población, ya que si bien existen numerosos reportes que muestran buenos resultados en pacientes con LNH, estos están descritos en su mayoría en una población anglosajona, de la cual distamos mucho en características no solo físicas sino de expresión genética. Conocer los resultados de supervivencia obtenidos en nuestros pacientes es el primer paso para posteriormente realizar estudios que nos permitan definir la causa de las variaciones que pudiéramos encontrar. Todo con la finalidad de mejorar los resultados y proporcionar una mejor atención en nuestra población. HIPÓTESIS La supervivencia general en pacientes con linfoma no Hodgkin según los diferentes grupos de diagnóstico de CICI en niños derechohabientes del IMSS incluidos en el Registro de Niños con Cáncer (RNC) durante el periodo de 2010- 2013, en relación con las características de tiempo, lugar y persona es menor del 80%. OBJETIVOS Objetivo General Determinar la supervivencia general de los linfomas no Hodgkin en niños derechohabientes del IMSS incluidos en el Registro de Niños con Cáncer durante el periodo 2010-2013. Objetivos Específicos 1. Determinar la supervivencia general de pacientes con diagnóstico de linfoma no Hodgkin en niños derechohabientes del IMSS incluidosen el Registro de Niños con Cáncer (RNC) durante el periodo de 2010-2013 según los diferentes grupos de diagnóstico basado en CICI y en OMS, de acuerdo a grupo de edad y a estadio. MATERIAL Y MÉTODOS Tipo de estudio Estudio de una cohorte retrospectivo. Descripción del área de estudio El Hospital de Pediatría es una Unidad Médica de Alta Especialidad de referencia estatal y de los estados circunvecinos, localizado en la región central del país ubicado en la esquina de la calle Cuauhtémocy Eje 3. Ésta institución cuenta con el servicio de oncología constituido por 5 médicos oncólogas pediatras, quienes cubren el servicio de hospitalización, consulta externa, procedimientos e interconsultas, otorgando el 55% del total de la consulta total en esta unidad. Se apoyan con los servicios de estudios de imagen y de diagnostico paraclínicos; como estudios bioquímicos generales y bioquímicos específicos dentro de los que encontramos a citometría de flujo, inmunohistoquímica y cariotipo. Estudios de medicina nuclear como gammagrafía con diferentes marcadores como Tecnecio 99, MIBI, Talio, Galio, así como patología clínica. Definición del universo Lugar de realización UMAE Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social. Período de estudio Se estudiaron los casos registrados durante el periodo de 2010 a 2013 en el Registro de Niños con Cáncer (RNC). Criterios de inclusión: a) Niños derechohabientes del IMSS con diagnóstico confirmado histopatológicamente de linfoma no Hodgkin en sus diferentes variedades histológicas. b) Edad entre 0 y 15 años de edad. c) Residentes en la Ciudad de México, Estado de México, Morelos, Guerrero y Chiapas. d) Casos diagnosticados por primera vez en el periodo de 2010-2013 (para asegurar tres años de seguimiento) e) Pacientes sin tratamiento con quimioterapia previo al primer ingreso a la institución. Criterios de exclusión: a) Traslado a otra institución. b) Pacientes que no estén siendo tratados por el servicio de oncología. Criterios de eliminación: a) Expedientes no localizados. Población: Se estudió el universo total de pacientes con el diagnóstico de linfoma no Hodgkin y que se encuentren ingresados en el RNC. Muestra: El tamaño de la muestra fue a conveniencia y se incluyeron todos los pacientes que hayan en el RNC de enero de 2010 a enero del 2013, fechas desde donde se mantienen la mayoría de los expedientes físicos y en el sistema de expedientes electrónicos. Variables de estudio Variables independientes: sexo, edad, variedad de linfomas no Hodgkin, estadio clínico, año de diagnóstico. Variables dependiente: Supervivencia general. Cuadro 5. Definición de variables. Variable Definición Conceptual Definición Operacional Tipo de variable Escala de medición Sexo Rol socialmente constituido de comportamiento, actividades y atributos que una sociedad dada considera apropiados para los hombres y las mujeres. Sexo del paciente: Masculino, Femenino Cualitativa Nominal dicotómica Masculino Femenino Edad Término que se utiliza para hacer mención al tiempo que ha vivido un ser vivo Tiempo que ha vivido un individuo expresado en años al momento del diagnóstico Cualitativa Ordinal 1) 1- 4 años, 2) 5 – 9 años, 3) 10 – 14 años 4) 15 y 16 años Subtipos de Linfomas no Hodgkin en CICI Tipo de neoplasias de los tejidos linfoides. Se agruparán de acuerdo a la clasificación del CICI Cualitativa Nominal 1) Linfoma de Burkitt 2) Linfoma de células grandes 3)Linfoma Linfoblástico Estadio de enfermedad Etapa o periodo determinado de un proceso como evolución de una enfermedad. Grado de diseminación del tumor, utilizando el sistema de Murphy del Hospital St. Jude Cualitativa ordinal Estadio I, II, III y IV Condición Actual Condición dentro de la enfermedad en la que se encuentra en la última visita registrada. Condición en la que se encuentra en la última visita registrada después de 3 años de diagnóstico. Cualitativa nominal dicotómica 1) Vivo 2) Muerto Supervivencia general Tiempo de vida desde el diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa. Tasa de supervivencia a 3 años: porcentaje de pacientes que viven al menos 3 años después del diagnóstico de cáncer. Cuantitativa continua Porcentajes Metodología Recolección de datos La recolección de la información se abordó en dos etapas: en la primera etapa se seleccionaron a los pacientes con el diagnóstico de linfoma No Hodking del RNC de la cohorte del 2010 al 2013. Una vez identificados se buscó su evolución de los siguientes 3 años a la fecha de diagnóstico en el expediente clínico (físico y electrónico). Cuando no cumplía los 3 años la última información se anotó la condición de la última nota y se procedió a buscar a los familiares ó tutores, y de ser localizados se preguntó sobre su condición clínica (vivo o fallecido), en caso de muerte se indagó la fecha, la cual, si había sido después de los 3 años de seguimiento se consideró como vivo a los 3 años del diagnóstico y si fue antes se consideró como muerte del periodo; también se indagó la causa de la muerte en el registro de certificados de defunción del IMSS. Las variables se recolectaron en una base de datos en donde se registró la información como número expediente, edad, sexo, tipo de LNH, fecha de diagnóstico, fecha de último seguimiento, estadio, fecha de defunción. El diagnóstico se estableció por examen histológico de muestras de biopsia de los ganglios linfáticos y / o por examen citológico e inmunológico de las células malignas de los exudados. Para codificar los diferentes casos de cáncer se utilizó el código topográfico y morfológico para los casos recolectados a partir del año 2010 con la tercera edición (ICD-0-3). La estadificaciónal diagnóstico se definió de acuerdo con la Clasificación de LNH infantil de St Jude. En la segunda etapa se vaciaron los datos recolectados en una base de datos del sistema SPSS. Análisis estadístico Se hizo un análisis univariado y se utilizó estadística descriptiva usando frecuencias y porcentajes, medias y rangos de las variables analizadas. Se obtuvo la frecuencia absoluta y relativa de linfomas no Hodgkin en forma general y específica según grupo y subgrupos, así como la frecuencia por edad y sexo para los años de estudio. La edad se estratificó de 1 a 4, de 5 a 9, de 10 a 14 años y de 15 a 16 años Para el estudio de supervivencia de cada paciente se calculó el tiempo de sobrevida, y se estimó la sobrevida general a 3 años por el método de cohorte. Supervivencia general a 3 años mediante método de cohortes Se incluyeron todos los individuos diagnosticados en un año específico desde el cual haya transcurrido al menos “t” años calendario. Estimación de función de supervivencia Se estimó la función de supervivencia (probabilidad de llegar vivo al tiempo “t”) mediante el estimador no-paramétrico de Kaplan-Meier. S(t) = Pr(T≥ t) con T: tiempo de vida del paciente De la base de datos construida para la obtención de la información se exportaron los datos al sistema SPSS para realizar curvas de supervivencia según los subtipos de los Linfomas no Hodgkin, se procedió a la elaboración de tablas y al final se graficó la estadística descriptiva. Aspectos éticos. Previo a la realización del estudio, se firmó un acuerdo de confidencialidad con el coordinador del Registro de Niños con Cáncer del IMSS (RNC) del Hospital de Pediatría CMN Siglo XXI para realizar el estudio de supervivencia y uso de datos para este estudio. El RNC cuenta con aprobación de la Comisión Nacional Científica del IMSS con el proyecto: “Registro poblacional de niños con cáncer en niños derechohabientes del Instituto Mexicano del SeguroSocial atendidos en hospitales del Distrito Federal” con número de registro 2003/718/070. Para este estudio no fue necesaria la autorización por parte de los familiares de los pacientes, ya que se trabajó exclusivamente con los expedientes clínicos y no influyó sobre el manejo establecido, y según el Reglamento General de Salud en Materia de Investigación y según el artículo 17 el estudio se considera como una investigación sin riesgo para los pacientes. Los datos obtenidos fuera del expediente clínico solo fueron utilizados con fines de investigación clínica de las enfermedades y fueron manejados con discreción y confidencialidad, atendiendo a los principios científicos y éticos que orientan la práctica medica y solo era posible dar a conocer a terceros mediante orden de la autoridad competente (NOM 168-SSA7 1998 del expediente clínico y la Ley General de transparencia Art. 29-30). En el presente trabajo se respetaron las normas éticas y de seguridad del paciente como se encuentra dispuesto en la Ley General De Salud, las Normas Internaciones De Investigación y la Declaración de Helsinki para investigación biomédica 2013. El estudio fue autorizado por el comité de investigación y ética de nuestro hospital registro R-2017-3603-22. RESULTADOS Pacientes. Entre enero de 2010 y enero de 2013, 67 pacientes con LNH fueron atendidos en el servicio de Oncología Pediátrica del Instituto Mexicano del Seguro Social región centro. En la Tabla 3 se representan las características generales de los pacientes.La población de pacientes con LNH incluyó 46 pacientes varones (69%) y 21 mujeres que representaron el 31% (relación hombre: mujer, 2.2 : 1) (Fig. 1). La edad de presentación varió entre 1 y 16 años, con una media 9± 4.32años. La mayoría se encontraba en el grupo entre 10 y 14 años (37.3%), seguido por el grupo de 5 a 9 años (34.3%) con menos presencia en los grupos de menores de 5 años (19.4%) y en el de mayores de 14 años (9%) (gráfica 2). Tipos de LNH. Con base en la clasificación de CICI para neoplasias hematolinfoides, el LNH se clasificó en cinco grupos principales, de células precursores, madurasB, maduras T y NK, Burkitt y no especificados.El tipo, de acuerdo a la clasificación CICI, con mayor prevalencia fue el de células precursoras con un total de 24 pacientes (35.8%) de todos los casos de NHL, el Linfoma de Burkitt se presentó en segundo lugar con22 (32.8%), mientras que el de células maduras T y NK se encontraron 11 (16.4%), y de célulasB solo 7 (10.4%), los no especificados incluyeron3 casos (4.5%). Estadificación de la enfermedad. Solo 7 (12%) pacientes tenían enfermedad localizada (estadio I / II) y 49 (88%) presentaban enfermedad avanzada (estadio III / IV). La mayoría de los pacientes en etapa avanzada (28) tenían linfoma en estadio III. (Tabla 3). Figura 1.Distribución de presentación por género. Figura 2. Distribución de presentación por grupos de edad. 69% 31% MASCULINO FEMENINO 20% 34% 37% 9% 1 a 4 años 5 a 9 años 10 a 14 años 15 y 16 años Tabla 6. Características generales de los pacientes con Linfoma No Hodgkin (N=67) Datos Frecuencia Porcentaje Sexo Masculinos Femeninos 46 21 68.7% 31.3% Grupos de edad 1 a 4 años 5 a 9 años 10 a 14 años 15 y 16 años 13 23 25 6 19.4% 34.3% 37.3% 9.0% Clasificación CICI [IIb] Células precursoras [IIb1] Células maduras B (excepto Burkitt) [IIb2] Células maduras T y NK [IIb3] Burkitt [IIc] No especificados [IId] 24 7 11 22 3 35.8% 10.4% 16.4% 32.8% 4.5% Clasificación de la OMS Linfoma Burkitt Linfoma linfoblástico NOS Linfoma células grandes anaplásico Linfoma linfoblástico de células T Linfoma linfoblástico de células B Linfoma células B grandes difuso Linfoma maligno Linfoma cutáneo de células T Linfoma folicular Micosis fungoide 22 12 7 6 6 6 3 1 1 1 32.8% 17.9% 10.4% 9.0% 9.0% 9.0% 4.5% 1.5% 1.5% 1.5% Estadios al diagnóstico I II III IV No estadificado 2 5 28 21 11 3.6% 8.9% 50.5% 37.5% Hospital de atención UMAE Hospital de Pediatría UMAE La Raza 38 29 56.7% 43.3% Resultados de supervivencia. Se obtuvo una supervivencia global hasta por 3 años del 60.4% por medio del estudio de gráficas con Kaplan-Meier (Fig. 3). El tiempo de supervivencia fue de 30.5 meses. La SG a 3 años para los casos de etapa I / II fueron ambos del 100%, mientras que para los casos de la etapa III / IV fueron 47.7 y 58.2%, respectivamente (Fig. 4). Figura 3. Gráfica de Kaplan-Meier. Representa la supervivencia de los pacientes con LNH del Hospital de Pediatría, la cual arrojó un porcentaje de 60.4% de supervivencia global. Figura 4. Supervivencia a 3 años por estadio de la enfermedad al diagnóstico. NE = No Especifico. En nuestro estudio vimos que el grupo de edad con mayor supervivencia fue el de 5 a 9 años con 71.2%, seguidos por los de 10 a 14 años y de 1 a 4 años con 52.3% y 45.2% respectivamente, el de peor pronostico fue el de mayores de 14 años con 37.5% (Fig. 5). Figura 5. Supervivencia a 3 años por grupo de edad. El tipo, de acuerdo a la clasificación CICI, con mayor sobrevida fue el de células maduras T y NK, con 78.5%, seguido de células precursoras y Burkit con 49.7% y 49.5% respectivamente, el de células maduras B presentó una I II III IV NE Supervivencia 100% 100% 47.70% 58.20% 50.20% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1 a 4 años 5 a 9 años 10 a 14 años 15 y 16 años Superviviencia 45.2% 71.3% 52.3% 37.5% 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% 60.0% 70.0% 80.0% 90.0% 100.0% supervivencia de 41.3% y se encontraron 3 pacientes que no fueron clasificables que obtuvieron la menor sobrevida con 29.6%. (Fig. 6) Figura 6. Supervivenciaa 3 años de acuerdo a clasificación CICI. NE = No Especifico. Dentro de la clasificación de la OMS el Linfoma cutáneo de células T, el folicular y la micosis fungoide tuvieron un 100% de supervivencia. Seguidos del Linfoma de células grandes anaplásico con 76.7% y el Linfoma maligno con 66.7% el resto con supervivencia menor al 50%, con peor sobrevida el linfoma linfoblástico NOS con 34.2%. (Fig. 7) Figura 7. Supervivencia a 3 años de acuerdo a clasificación de la OMS. Celulas maduras T y NK Celulas precursoras Burkitt Celulas madruas B NE Supervivencia 78.5% 49.7% 49.5% 41.3% 29.6% 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% 60.0% 70.0% 80.0% 90.0% 100.0% Células maduras B 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% N =1 N =1 N =1 N =7 N =3 N =6 N =2 2 N =6 N =6 N =1 1 Tabla 7. Supervivencia global a 3 años de los pacientes con Linfomas No Hodgkin. Datos % Supervivencia [ IC 95%] General Hospital de Pediatría Hospital la Raza 60.4 55.8 60 [ 51.7 a 69 ] [ 43.8 a 67.9 ] [ 49.8 a 70.2 ] Grupos de edad 1 a 4 años 5 a 9 años 10 a 14 años 15 y 16 años 45.2 71.3 52.3 37.5 [ 26.7 a 63.6 ] [ 62.6 a 80.1 ] [ 37.9 a 66.8 ] [ 20.2 a 54.8 ] Clasificación CICI [IIb] Células precursoras [IIb1] Células maduras B (excepto Burkitt) [IIb2] Células maduras T y NK [IIb3] Burkitt [IIc] No especificados [IId] 49.7 41.3 78.5 49.5 29.6 [ 37.2 a 62.2 ] [ 27.6 a 55 ] [ 66.6 a 90.4 ] [ 35.1 a 63.8 ] [ 16.3 a 43 ] Clasificación de la OMS Linfoma Burkitt Linfoma linfoblástico NOS Linfoma células grandes anaplásico Linfoma linfoblástico de células T Linfoma linfoblástico de células B Linfoma células B grandes difuso Linfoma maligno Linfoma cutáneo de células T Linfoma folicular Micosis fungoide 49.5 34.2 76.7 50.0 47.6 39.866.7 100 100 100 [ 35.1 a 63.8 ] [ 21.7 a 46.8 ] [ 61.6 a 91.7 ] [ 22.8 a 77.1 ] [ 36.3 a 58.9 ] [ 23.6 A 55.9 ] Estadios al diagnóstico I II III IV No estadificado 100 100 47.7 58.2 50.2 [ 35.7 a 59.6 ] [ 45 a 71.4 ] [ 30 a 70.4 ] DISCUSIÓN El presente estudio describe las características epidemiológicas y sobrevida de 67 pacientes mexicanos pediátricos con LNH admitidos en dos Unidades de Oncología Pediátrica. Nuestros datos confirman un predominio del sexo masculino (63,4%) que el femenino (36,6%), que es similar a lo que se describe en la literatura41. La razón de este predominio en sexo es desconocida; sin embargo, puede reflejar una diferencia en el estado inmunológico de los hombres en comparación con las mujeres. El grupo etario más afectado fue el de escolares que constituyeron el 71.6% con tendencia hacia una disminución al aumentar la edad (9% en el grupo de adolescentes), siendo estos datos concordantes con los reportes de la literatura.7 Aunque rara vez se diagnostica antes de los 3 años de edad6, en nuestra muestra se reportaron varios casos en lactantes; nosotros pensamos podría estar relacionado con la exposición e infección temprana a un agente infeccioso (principalmente asociada con el virus de Epstein-Bar). Lo anterior con base en observaciones previas, donde se ha encontrado que poblaciones con menor nivel socioeconómico suelen tener esta exposición más temprana.42 En nuestra serie predominaron los casos de Linfoma no Hodgkin de células precursoras (Linfoma linfoblástico) con 35.8%, situación mayor a la informada en otros estudios como el de Mendoza y colaboradores en México30; así como en otros países como en Corea43, Japón44 e India45 (29.6%). Así mismo, también tuvimos menor proporción de casos de Linfoma de Burkitt que los informados para países como Brasil, Kuwait, Egipto, Alemania y Reino Unido (78.2, 77.2, 69, 68, 48.2 y 42.2%, respectivamente contra 32.8%) 24, 46, 47, 48, 49, pero no tan bajos como en India, Pakistán y China (Shanghái) (9-12%). 28, 50, 51 Sin embargo, dentro de la clasificación de la OMS, el Linfoma linfoblástico fue el segundo grupo con 17.9%, concordante con la literatura7. Mientras para los LNH de células B maduras (células grandes B difuso, pero sin incluir loslinfomas de Burkitt),y para los de células T maduras (anaplásico de células grandes T) las frecuencias fueron muy semejantes al mundo8. Las posibles razones de las diferencias geográficas con los tipos de linfoma siguen siendo desconocidas, principalmente debido a un desconocimiento de su etiología, donde factores de riesgo, como los genéticos, anomalías inmunitarias, susceptibilidad individual, estilo de vida, exposiciones ambientales; así como, varias infecciones causadas por bacterias, virus, Mycoplasma y Chlamydia han sido postulados.13 A diferencia de los adultos, en los niños la mayoría de los linfomas son de alto grado. En el presente estudio, al momento del diagnóstico, encontramos a nuestros LNH en estadios avanzados (III y IV) en el 50.5% y 37.5% (total 88%) de los casos. Esta alta frecuencia no es diferente a la informada en otros países, donde los estadios tempranos suelen presentarse en menos del 20% de los casos 14. Nosotros tuvimos un 12.5%. Esta alta prevalencia de estadios avanzados posiblemente se relacione, entre otros factores, a la alta prevalencia de tumores abdominales no fácilmente detectables en un inicio sino hasta un volumen suficiente para ser palpables o den sintomatología. Otros tumores poco detectables al inicio son los de localización mediastinal. Estos tumores también serán detectados cuando generen compresión de la vía aérea o como investigación de síndromes febriles no infecciosos. Los tumores más factibles de ser detectados en sus etapas iniciales suelen ser los localizados en cadenas ganglionares de cuello y cabeza.14 La supervivencia a 3 años de nuestros pacientes con linfomas en general fue de 60.4%. Esta sobrevida es inferior a la informada en países desarrollados como en Europa, Canadá, Egipto, Japón y EUA que tiene entre el 73 y 92%. 24, 25, 52 Un aspecto interesante fue el no encontrar una diferencia muy significativa en la proporción de casos avanzados al diagnóstico entre nuestros pacientes y los informados en otros centros53, ni de la supervivencia de 100% en estadios tempranos; sin embargo se nota una clara diferencia en la supervivencia por estadios, ya que en los estadios avanzados se reportan una SG entre el 87 y 92% comparado con el peor pronostico con 47.7% en nuestros estadios III y 58.2% en los IV. Lo cual, refleja que no parece ser un problema de diagnóstico tardío sino posiblemente de oportunidades terapéuticas recibidas y/o complicaciones. De acuerdo al tipo vimos que para el LNH variedad Burkitt se reporta una supervivencia de 80% en la literatura32 y en nuestro hospital fue de 49.5%. La supervivencia total para el linfoblástico reportada en la literatura es mayor (65% a 80%) a la reportada en nuestra población (34.2%). La supervivencia total entre las diferentes histologías es más favorable para la de células grandes anaplásico por una gran diferencia entre ellas. En quienes se observó baja sobrevida fue en precursores (49.7%) y maduros B (41.3%) incluyendo los Burkitt contra países como Francia, Corea, Egipto y Japón donde han alcanzado sobrevidas arriba del 70%.24, 26, 43, 44 En cuanto a grupo de edad, la mayor sobrevida estuvo entre los 5 y 9 años, con peor pronóstico en mayores de 14 años, lo cual es igual a lo ya reportado que el LNH que se presenta en la adolescencia es un factor de riesgo independiente para un peor pronóstico en comparación con el que ocurre en niños menores de 15 años.54 En nuestro medio encontramos en el análisis que el 85% de los casos se encuentran en estadios avanzados (III y IV) lo cual es similar reporte internacional, pero en nuestro caso, este rubro si afecta el pronóstico en la supervivencia. En países en desarrollo, como es México, la limitada disponibilidad de recursos es un obstáculo para el uso de protocolos complicados e intensivos. Como resultado, a menudo se utilizan protocolos muy simples, como el protocolo CHOP, para tratar a pacientes pediátricos con linfoma no Hodgkin, lo que dio como resultado tasas de supervivencia bajas. Además, el linfoma no Hodgkin infantil es una enfermedad heterogénea y diferentes subtipos biológicos requieren estrategias de tratamiento adaptadas específicamente. En cuanto a la identificación de los factores pronósticos, nuestro estudio confirmó una mejor supervivencia entre las edades de 5 y 14 años, contra los mayores de 14 años, como ya se ha descrito en otros estudios.54 En cuanto a la histopatología, la mayor sobrevida se alcanzó en el LNH de células maduras T y NK con 78.5% concordante con lo descrito en la literatura, sin embargo para los linfomas de Burkitt aún estamos lejanos a las tasas del 92% informadas en países como Francia, nosotros obtuvimos una supervivencia de 49.5%.32 Sin embargo, es necesario realizar un estudio que analice con detalle los factores pronósticos que estén afectando la supervivencia. Cabe señalar que este estudio tiene algunas limitaciones: El tamaño de la muestra de nuestra serie aún es pequeña para lograr estimados mas confiables. Sin embargo, se espera que los resultados de este análisis formen la base de los próximos estudios. Aunque el objetivo de este trabajo no fue el determinar las causas de las diferencias si se encontraban, esta menor sobrevida nos obliga a reflexionar sobre las mismas. Por el momento, consideramos, esta diferencia como una meta a mediano o corto plazo para una oportunidad de mejora, desarrollando estudios futuros para evaluar estrategias terapéuticas específicas para superar esta diferencia en la supervivencia entre nuestros pacientes y de otros países. Una mejor supervivencia del linfoma no Hodgkin depende de recibir la terapia apropiada.Por lo tanto, entre los esfuerzos para mejorar la supervivencia estala colaboración en el tratamiento para valorar adecuadamente los diferentes protocolos y mantener una óptima vigilancia tanto de complicaciones como efectos secundarios. CONCLUSIONES En conclusión, el LNH se produce desde una edad más temprana entre los pacientes pediátricos en el Registro de Niños con Cáncer (RNC), con una mayor incidencia de LB y enfermedad en estadio avanzado. El grupo de edad con mayor supervivencia fue el de 5 a 9 años y el de peor pronóstico fue el de mayores de 14 años. Los casos de etapas tempranas tuvieron una supervivencia del 100%, mientras que para los casos de etapas avanzadas tuvieron entre el 47.7 y 58.2%. Los linfomas de células maduras T y NK tuvieron el mejor pronóstico, mientras que los tumores de células maduras B mostraron el pronóstico más desfavorable. La supervivencia general de pacientes con diagnóstico de linfoma no Hodgkin en niños derechohabientes del IMSS incluidos en el RNC durante el periodo de 2010-2013, a 3 años es de alrededor del 60%, menor a la alcanzada por grupos colaborativos de tratamiento de cáncer infantil al año 2015, ya que se encuentra por debajo del límite inferior (intervalo de 65 a 90%). Anexo I Clasificación Internacional del Cáncer en Niños (CICI), Tercera Edición: clasificación extendida Clasificación CICI ICD-O-3 Código Morfología IIb1 Precursores de células linfoides: 9727 Linfoma linfoblástico de células precursoras, NOS (M-9835) Linfoma maligno, linfoblástico NOS (M-9835) Linfoma maligno, complejo celular Linfoblastoma Neoplasia de células blásticas plasmocíticas dendríticas Linfoma de células blásticas NK 9728 Linfoma linfoblástico de precursores células B (M-9836) 9729 Linfoma linfoblástico de precursores células T (M-9837) IIb2 Linfoma de células B maduras (excepto linfoma de Burkitt): 9670 Linfoma maligno linfocítico de células B pequeñas, NOS (M-9823) Linfoma maligno linfocítico de células pequeñas, NOS Linfoma maligno, linfocítico de células bien diferenciadas, difuso Linfoma maligno, linfocítico, NOS Linfoma maligno linfocítico difuso, NOS Linfoma maligno, de células pequeñas, NOS Linfoma maligno, linfocítico celular difuso Linfoma maligno, de células pequeñas difuso 9671 Linfoma maligno, linfoplasmocítico (M-9671) Linfoma maligno, linfoplasmocitoide Inmunocitoma Linfoma maligno, plasmocitoide Linfoma plasmocítico 9673 Linfoma de células del manto (incluye todas las variantes: blástico, pleomórfico, células pequeñas) Linfoma de zona del manto Linfoma maligno, linfocítico, diferenciación intermedia, difuso Linfoma maligno, centrocítico Linfoma linfomatoso poliposis 9675 Linfoma maligno, mixto de células grandes y pequeñas, difuso (M-9690) Linfoma maligno, mixto linfocítico-histiocítico, difuso Linfoma maligno, tipo celular mixto, difuso Linfoma maligno, centroblastocentrocítico, NOS Linfoma maligno, centroblastocentrocítico, difuso 9678 Linfoma de derrame primario 9679 Linfoma mediastinal de células B grande (tímico) (C38.3) Lifnoma tímico de células B grandes (C37.9) IIb2 Linfoma de células B maduras (excepto linfoma de Burkitt): 9680 Linfoma maligno, de células B grande, difuso, NOS Linfoma difuso de células B grande, NOS Linfoma maligno de células grande, NOS Linfoma maligno, de células B grande, NOS Linfoma maligno, histiocítico, NOS Linfoma maligno, histiocítico, difuso Linfoma maligno, células grandes escindido y no escindido Linfoma maligno, células grandes, difuso, NOS Linfoma maligno, escindido células grandes , NOS Linfoma maligno, células grandes, escindido, difuso Linfoma maligno, células grandes, escindido, NOS Linfoma maligno, células grandes, no escindido, difuso Linfoma maligno, células grandes, no escindido, NOS Linfoma maligno, no escindido, difuso, NOS Linfoma maligno, no escindido, NOS Linfoma maligno, células B grandes, difuso, centroblástico, NOS Linfoma maligno, centroblástico, NOS Linfoma maligno, centroblástico, difuso Linfoma anaplásico de células B grandes Linfoma difuso de células B grandes asociado a inflamación crónica Linfoma de células B, no clasificado, con características intermedias entre linfoma de células B grandes difuso y linfoma de Burkitt Linfoma de células B grandes difuso positivo a VEB de los ancianos Linfoma de células B grandes difuso primario del SNC Linfoma de células B grande difuso cutáneo primario, en pierna (C44.7) IIb2 Linfoma de células B maduras (excepto linfoma de Burkitt): 9684 Linfoma maligno, células B grandes, difuso, inmunoblástico, NOS Linfoma maligno, inmunoblástico, NOS Sarcoma inmunoblástico Linfoma maligno, de células grandes, inmunoblástico 9689 Linfoma de células B de la zona marginal esplénica (C42.2) Linfoma de zona marginal esplénica, NOS (C42.2) Linfoma esplénico con linfocitos vellosos (C42.2) 9690 Linfoma folicular, NOS (M-9675) Linfoma maligno, folicular, NOS Linfoma maligno, del centro del folículo, folicular Linfoma maligno, del centro del folículo, NOS Linfoma maligno, centroblastocentrocítico, folicular Linfoma maligno, nodular NOS Linfoma maligno, linfocítico, nodular, NOS 9691 Linfoma folicular grado 2 Linfoma maligno, mixto linfocítico-histiocítico, nodular Linfoma maligno, mixto de células escindidas y células grandes, folicular Linfoma maligno, tipo celular mixto, folicular Linfoma maligno, tipo celular mixto, nodular 9695 Linfoma folicular grado 1 Linfoma maligno, de células pequeñas escindido folicular Linfoma folicular, de células pequeñas escindido Linfoma maligno, linfocítico, pobremente diferenciado, nodular 9698 Linfoma folicular grado 3 Linfoma maligno, células grandes, folicular NOS Linfoma maligno, células grandes, no escindido, folicular Linfoma maligno, histiocítico nodular Linfoma maligno, de células escindidas, folicular, NOS Linfoma maligno, de células grandes escindidas, folicular Linfoma maligno, centroblástico, folicular Linfoma maligno, linfocítico, de células bien diferenciadas, nodular Linfoma folicular, grado 3A Linfoma folicular, grado 3B 9699 Linfoma de células B de zona marginal, NOS Linfoma de zona marginal, NOS Linfoma de tejidos linfoides asociado a mucosas Linfoma MALT Linfoma de tejidos linfoides asociado a tejido bronquial Linfoma BALT Linfoma tisular linfoide asociado a piel Linfoma SALT Linfoma de células B monocitoide Linfoma de zona marginal nodal Linfoma de zona marginal extranodal de tejidos linfoides asociado a mucosas IIb2 Linfoma de células B maduras (excepto linfoma de Burkitt): 9731 Plasmocitoma, NOS Tumor de células plasmáticas Mieloma solitario Plasmocitoma solitario Plasmocitoma de hueso (C40, C41) 9732 Mieloma múltiple (C42.1) Mielomatosis (C42.1) Mieloma de células plasmáticas (C42.1) Mieloma, NOS (C42.1) 9733 Leucemia de células plasmáticas (C42.1) Leucemia plasmocítica (C42.1) 9734 Plasmocitoma, extramedular (no ocurre en hueso) Plasmocitoma extraóseo 9761 Macroglobulinemia de Waldenstrom (C42.0) (M-9671) 9762 Enfermedad de cadenas pesadas, NOS Enfermedad de cadenas pesadas alfa Enfermedad de cadenas pesadas mu Enfermedad de cadenas pesadas gamma Enfermedad de Franklin 9764 Enfermedad intestinal inmunoproliferativa pequeña (C17._) Linfoma mediterráneo 9765 Gammapatía monoclonal de significancia indeterminada MGUS Gammapatía monoclonal, NOS 9766 Lesión inmunoproliferativa angiocentrico Granulomatosis linfomatoide 9769 Enfermedad de depósito de inmunoglogulinas Enfermedad sistémica de cadenas ligeras Amiloidosis primaria 9970 Desorden linfoproliferativo, NOS Enfermedad linfoproliferativa, NOS IIb3 Linfoma de células T maduras y células NK 9700 Micosis fungoide (C44._) Reticulositosis paguetoide 9701 Síndrome de Sezary Enfermedad de Sezary 9702 Linfoma de células T maduras, NOS Linfoma de células T periférico, NOS Linfoma de célulasT, NOS Linfoma de células T periférico, pleomórfico de células pequeñas Linfoma de células T periférico, pleomórfico de células medianas y grandes Linfoma de células T periférico, de células grandes Linfoma de zona T Linfoma linfoepitelioide Linfoma de Lennert Linfoma de células grandes anaplásico, negativo ALK 9705 Linfoma de células T angioinmunoblástico Linfoma de células T periférico, AILD (Linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia) Linfoma angioinmunoblástico 9708 Linfoma de células T, parecido a Panniculitis subcutánea 9709 Linfoma de células T cutáneo, NOS (C44._) Linfoma cutáneo, NOS (C44._) Linfoma de células T citotóxico epidermotrópico agresivo cutáneo primario positivo a CD8 Linfoma de células T primario cutáneo positivo a CD4 9714 Linfoma de células grandes anaplásico, linfoma de células T y células Null Linfoma de células grandes (Ki-1+) Linfoma de células grandes anaplásico, NOS Linfoma de células grandes anaplásico, CD30+ Linfoma de células grandes anaplásico, ALK positivo 9716 Linfoma de células T hepatoesplénico Linfoma de células ᵞᵟ hepatoesplénico (gamma-delta) 9717 Linfoma de células T intestinal Linfoma de células T intestinal tipo enteropatía Linfoma de células T asociado a enteropatía 9718 Desorden linfoproliferativo de células T CD30+ primario cutáneo (C44._) Papulosis linfomatoide (C44._) Linfoma de células grandes anaplásico primario cutáneo (C44._) Lingoma de células T grande CD30+ cutáneo primario (C44._) 9719 Linfoma de células T/NK, nasal y tipo nasal Linfoma de células T angiocéntrico Reticulosis maligno, NOS Reticulosis maligno de línea media Linfoma de células T/NK Reticulosis polimórfica Linfoma de células T/NK extranodal, tipo nasal 9767 Linfadenopatía angioinmunoblástica 9768 Enfermedad linfoproliferativa gamma-T II Linfoma no Hodgkin NOS 9591 Linfoma maligno, no Hodgkin, NOS Linfoma no Hodgkin, NOS Linfoma maligno, difuso, NOS Linfoma maligno, celular no escindido, NOS Linfoma de células B, NOS Linfosarcoma, NOS Linfosarcoma difuso Linfoma maligno, células pequeñas, no escindido, difuso Linfoma maligno, tipo celular no diferenciado, NOS Linfoma maligno, células indiferenciadas, no Burkitt Linfoma maligno, linfocítico, diferenciación intermedio, nodular Sarcoma de células reticulares, NOS Sarcoma de células reticulares, difuso Reticulosarcoma, NOS Reticulosarcoma, difuso Linfoma maligno, de células escindidas pequeñas, difuso Linfoma maligno, linfocítico, pobremente diferenciado, difuso Linfoma maligno, de células pequeñas escindido, NOS Linfoma maligno, de células escindidas, NOS Leucemia/linfoma de células B esplénico, no clasificable Linfoma de células B pequeñas esplénico difuso de pulpa roja Variante de leucemia de células Hairy 9760 Enfermedad inmunoproliferativa, NOS REFERENCIAS 1 Reiter A, Ferrando A. 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