Nuevo-metodo-de-sntesis-de-pirazinas-di-y-trisustituidas

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MEXICO 
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS QUÍMICAS 
 
Nuevo Método de Síntesis de Pirazinas di y trisustituidas. 
 
TESIS 
 
PARA OPTAR POR EL GRADO DE 
DOCTOR EN CIENCIAS 
 
PRESENTA 
M. en C. NORA ERICKA ROJAS LÓPEZ 
 
 
Dr. Gustavo A. García de la Mora 
Facultad de Química 
 
 
 
Ciudad Universitaria, CMX, Enero 2017 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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JURADO ASIGNADO 
 
Presidente: Dra. Martha Eugenia Albores Velasco Facultad de Química, UNAM 
 
Vocal: Dr. Roberto Martínez Instituto de Química,UNAM 
 
Vocal: Dr. Moisés Romero Ortega Universidad Aut. del Edo. de México 
 
Vocal: Dr. Luis Demetrio Miranda Gutiérrez Instituto de Química,UNAM 
 
Secretario: Dr. José Gustavo Ávila Zárraga Facultad de Química, UNAM 
 
El Presente trabajo se desarrolló en el Lab. 205 del Departamento de Química Orgánica, 
Facultad de Química, UNAM, bajo la dirección del Dr. Gustavo Alberto García de la Mora. 
 
 
M. en C. Nora Ericka Rojas López 
Sustentante 
 
 
Dr. Gustavo Alberto García de la Mora 
Tutor 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
El trabajo desarrollado en esta tesis fue presentado en el siguiente 
congreso: 
 
46
0
 Congreso Mexicano de Química. Síntesis de Pirazinas a partir de 
Aminoácidos. Querétaro, México, 0ctubre de 20011.. 
 
Parte del trabajo realizado en esta tesis se describe en la siguiente 
publicación: 
Rojas, N.; Grillasca, Y.; Acosta, A.; Audelo, I.; García de la Mora G. J. 
Heterocyclic Chem. 2013, 50, 982. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE 
1.0 RESUMEN 1 
2.0 ABSTRACT 2 
3.0 ABREVIACIONES y ACRÓNIMOS 3 
4.0 INTRODUCCIÓN 5 
5.0 ANTECEDENTES 7 
5.1 Pirazinas. 7 
5.2 Reactividad de las pirazinas. 8 
5.3 Síntesis de pirazinas. 16 
5.4 Síntesis por transformación de diferentes anillos. 33 
6.0 OBJETIVOS 42 
7.0 ESTRATEGIA SINTÉTICA 43 
8.0 RESULTADOS Y DISCUSIÓN 48 
 8.1 Preparación de metiléster de aminoácidos. 48 
 8.2 Preparación de las pirazinas 2,5-disustituidas simétricas. 51 
8.3 Síntesis de una pirazina natural. 56 
8.4 Protección de la amina en un metiléster de aminoácido. 57 
 8.5 Obtención de la pirazina 2,5 disustituida a partir de 2-(Tert-
butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoato de metilo. 
59 
 8.6 Síntesis de las pirazinas 2,5 disustituidas asimétricas. 60 
 8.7 Síntesis de la pirazina I 64 
8.8 Ruta sintética para la preparación de pirazinas trisustituidas. 67 
9.0 CONCLUSIONES 71 
10.0 PARTE EXPERIMENTAL 72 
10.1 Preparación general de los metilésteres de aminoácidos. 73 
10.2 Preparación general de las pirazinas 2,5-disustituidas simétricas a partir de 
metilésteres de aminoácidos. 
76 
10.3 Preparación de las pirazinas 2,5-disustituidas asimétricas a partir de 
metilésteres de aminoácidos. 
79 
10.4 Preparación de la protección del grupo amino de un metiléster de aminoácido. 81 
ANEXO 1: Espectroscopía 82 
ANEXO 2: Publicación 101 
 
1 
 
 
1.0 RESUMEN 
En el presente trabajo, se describe un procedimiento novedoso y sencillo 
para la obtención de pirazinas simétricas 2,5-disustituidas, a través de una 
secuencia de reacciones en un solo paso; reducción, autocondensación y 
aromatización, sin la necesidad de aislar ninguno de los intermediarios, y 
partiendo de aminoácidos naturales con un rendimiento global del 49-53 %, lo 
que representa un 80 % de rendimiento promedio por cada paso. El paso 
clave de esta síntesis consiste en llevar a cabo la reducción de los ésteres 
metílicos de α-aminoácidos a α-aminoaldehídos, empleando el hidruro de 
diisobutilaluminio. 
La utilidad del procedimiento descrito se demostró mediante la síntesis de 
pirazinas simétricas así como la obtención de una pirazina de origen natural. 
Adicionalmente, se muestran algunos experimentos para la obtención de la 
pirazina I. 
Inicialmente, se intentó desarrollar una ruta sintética basada en el uso de la 
pirazina (151d), obtenida por nuestro método a través del aminoácido natural 
metionina, sin embargo, los resultados no fueron satisfactorios. Asimismo, se 
discute porqué no es posible la síntesis de pirazinas trisustituidas a partir de 
los α-aminoaldehídos, cuando sí es posible su obtención a partir de α-
aminocetonas. 
 
 
 
 
 
 
2 
 
 
2.0 ABSTRACT 
In this manuscript, a new and simple synthetic method for preparing 2,5-
disubstituted symmetrical pyrazines through a reduction reaction, self-
condensation and aromatization without isolating any of the intermediates 
described, using natural aminoacids as precursors with an overall yield of 49-
53% which represent an average of 80 % for each step. The key step of the 
method consists in carrying out a reduction of the methylesters of α-
aminoacids to α-aminoaldehydes using diisobutylaluminum hydride. 
The usefulness of the procedure was demonstrated by the synthesis of 
symmetrical pyrazines and obtaining a naturally occurring pyrazine. In 
addition, some experiments are shown for obtaining pyrazine I. 
Initially, it was tried to develop a synthetic route based on the use of pyrazine 
(151d) obtained by our method by naturally-occurring aminoacid methionine; 
However, the results were not satisfactory. Additionally, it is discussed the 
reasons for the impossibility to obtain trisubstituted pyrazines from the α-
aminoaldehydes, when it is possible to obtain them from α-amino ketones. 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
 
3.0 ABREVIACIONES Y ACRÓNIMOS 
AcOEt Acetato de etilo 
Ac2O Anhídrido acético 
AcOH Ácido acético 
(Boc)2O Ditertbutildicarbonato 
BuOAc Acetato de butilo 
ccf Cromatografía en capa fina 
d Señal doble 
DAMN Diaminomaleonitrilo 
Darco KB-B Carbón Activado 
DCC Diciclohexilcarbodiimida 
DCM Diclorometano 
DMF-DEA N,N-Dimetilformamida dietilacetal 
DIBAL-H Hidruro de diisobutilaluminio 
DISN Diiminosuccinitrilo 
DMF N,N-Dimetilformamida 
DMAP 4-Dimetilaminopiridina 
DMHP Dimetilheptilpirano 
DMSO Dimetilsulfoxido 
EM Espectrometría de masas 
EP Farmacopea Europea 
equiv. Equivalentes 
Et3N Trietilamina 
Et2O Éter etilico 
EtOH Etanol 
FDA Oficina de Administración de Alimentos y Drogas. 
IE Impacto electrónico 
IPA Isopropanol 
IR Infrarrojo 
HCONH2 Formamida 
hv Luz ultravioleta 
J Constante de Acoplamiento 
m Señal multiple 
mCPBA Ácido meta-cloroperbenzoico 
MeCN Acetonitrilo 
MeNH2 Metilamina 
MeC(OEt)3 Ortoacetato de trietilo 
MeOH Metanol 
Me4Si Tetrametilsilano 
MHz Megahertz 
MMPP Magnesiomonoperoxiftálico 
NBS N-bromosuccinimida 
Oxone® Compuesto de monopersulfato 
ppm Partes por millón 
PPTS p-Toluenosulfonato de Piridinio 
PTSA Ácido p-toluensulfonico 
q Señal quintuple 
RMN Resonancia Magnética Nuclear 
4 
 
s Señal simple 
sept Señal séptuple 
t Señal triplete 
TBAB Bromuro de tetrabutilamonio 
t-BuONO Nitrito de t-butilo 
t-BuOOH Hidroperóxido de t-butilo 
TFA Ácido trifluoroacético 
THF Tetrahidrofurano 
TMSCN Cianuro de trimetilsililo 
p-TsOH Ácido p-toluenosulfonico 
δ Desplazamiento químico 
λ Longitud de onda 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
 
4.0 INTRODUCCIÓN 
El ácido clavulánico I (Figura 1) es una β-lactama producida por Streptomyces clavuligerus. 
Este ácido clavulánico, actúa como un inhibidor potente de β-lactamasas, producidas por 
varios microorganismos patógenos resistentes a los antibióticos,de tal modo que permite el 
tratamiento eficiente de enfermedades infecciosas.1 
Durante la producción industrial del ácido clavulánico, así como de su sal de potasio, se 
generan impurezas en cantidades del orden de partes por millón. Entre las impurezas que 
se forman, se encuentran las pirazinas II-IV (Figura 1) que fueron identificadas por métodos 
analíticos.2 Es así que surge la necesidad de obtener las pirazinas (II-IV), que sirvan como 
control analítico y así poder garantizar que el producto principal, contenga las cantidades 
mínimas de impurezas establecidas en el cumplimiento de las especificaciones regulatorias 
de la FDA y de la EP3. 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 1. Pirazinas presentes en el ácido clavulánico como impurezas. 
 
 
 
1
 
a) 
Brethauer, S.; Held M. M.; Panke, S. J. Pharm. Scien. 2007, 97, 3451.b) Brethauer, S.; Held M. M.; Panke, 
S., Biotec Bioen. 2008, 100, 439. 
2
 Haginaka, J.; Yasuda, H.; Nakagawa, T. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33,218. 
3
 European Pharmacopoeia, 7° Ed. Vol. II 2011, 2764. 
6 
 
Las pirazinas son componentes esenciales para el sabor y el olor de algunos alimentos y 
vinos como el Cabernet Sauvignon4, así como en las feromonas de algunas especies de 
insectos,5 en química medicinal, se pueden encontrar como intermediarios importantes;6 y 
en la naturaleza, estos compuestos heterociclicos son enzimáticamente producidas a través 
de α-aminoácidos, formando unidades comunes de una gran variedad de productos 
naturales marinos con propiedades citotóxicas y antitumorales.7 
El trabajo que a continuación se presenta, describe un método de síntesis novedoso para la 
obtención de pirazinas 2,5 disustituidas tratando de obtener las pirazinas I-III, pero 
principalmente la pirazina I. 
La metodología que se propone para la síntesis de pirazinas 2,5-disustituidas se basa en la 
reacción de autocondensación de α-aminoaldehídos provenientes de α-aminoácidos 
naturales. Se podrá apreciar que de todas las metodologías preparativas para la obtención 
de las pirazinas 2,5-disustituidas, descritas hasta la fecha, la presente podría ser una de las 
más versátiles y con cualidades interesantes. 
 
 
 
 
4
 a) Shu, C. K. J. Agric. Food Chem. 1998, 46, 1515. b) Musada, H.; Yoshida, M.; Shibamoto, T. J. Agric. Food 
Chem. 1981, 29, 944. c) Amrani-Hemaimi, M.; Cerny, C.; Fay, L. B. J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 2818. 
5
 Elmaaty, T. A.; Castle, L. W. Org. Lett. 2005, 7, 5529. 
6
 a) Aparicio, D.; Attanas, O. A.; Filippone, P.; Ignacio, R.; Lillini, S.; Mantellini, F.; Palacios, F.; De los Santos, J.M. 
J. Org. Chem. 2006, 71, 5897. b) Mosrin, M.; Bresser, T.; Knochel, P. Org. Lett. 2009, 11, 3406. 
7
 a) Betancor, C.; Freire, R.; Perez-Martín, I.; Prange, T.; Suárez, E. Tetrahedron 2005, 61, 2803.b) Li, W.; 
Fuchs, P. L. Org. Lett. 2003, 5, 2849.c) Morsin, M.; Bresser, T.; Knochel, P. Org. Lett. 2009, 11, 3406. d) LaCour, 
T. G.; Guo, C.; Boyd, M. R.; Fuchs, P. L. Org. Lett. 2000, 2, 33. 
 
 
 
 
 
7 
 
5.0 ANTECEDENTES 
5.1 PIRAZINA 
La pirazina es un compuesto heterocíclico aromático de 6 átomos, el cual contiene dos 
heteroátomos de nitrógeno. Además, la pirazina se asemeja a la piridina, por tratarse de un 
compuesto aromático deficiente en electrones. La energía de resonancia es 24.3 Kcal/mol, 
lo que sugiere un menor grado de aromaticidad con respecto al benceno. La pirazina es un 
sólido incoloro soluble en agua, tiene un punto de fusión de 54 0 C y punto de ebullición 
115.5-115.8 0 C/755 torr. Su numeración es como se indica en la Figura 2. 
 
 
 
 
Figura 2 
La molécula de la pirazina puede ser representada como un híbrido de resonancia de las 
estructuras cononicas A-D (Esquema 1). 
 
 
 
 
Esquema 1. Estructuras resonantes de la pirazina. 
 
8 
 
5.2 REACTIVIDAD DE LAS PIRAZINAS 
5.2.1 SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA 
La pirazina per se, es resistente a la sustitución electrofílica aromática debido a su 
deficiencia de electrones atribuida a la presencia de los dos átomos de nitrógeno. Sin 
embargo, las pirazinas sustituidas por grupos fuertemente electrodonadores (NH2, OH, 
OCH3) dan la sustitución electrofílica en las posiciones orto y para. La bromación 
electrofÍlica es el método más conveniente para la síntesis de halopirazinas, como es el 
caso de la pirazinamina 1, que es fácilmente bromada con reactivos como bromo, NBS o 
tribromuro de tetrametilamonio para producir la 2-amino-5-bromopirazina o la 2-amino-3,5-
dibromopirazina, dependiendo de las condiciones de reacción8,9 (Esquema 2) 
 
 
 
 
Esquema 2. Síntesis de la 5-bromopirazin-2-amina y la 3,5-dibromopirazin-2-amina. 
La cloración directa en las alquilpirazinas, se efectúa fácilmente con cloro y cloruro de 
sulfurilo en DMF 10 (Esquema 3). 
 
 
 
Esquema 3. La cloración directa de las pirazinas con cloruro de sulfurilo. 
 
 
8
 De Bie, D. A.; Ostrowicz, A.; Geurtsen, G.; van der Plas, C. Tetrahedron 1988, 44, 2977. 
9
 Sato, N.; Takeuchi, R. Synthesis 1990, 659. 
10
 Bramwell, A. F.; Wells, R. D. Tetrahedron 1972, 28, 4155. 
9 
 
La yodación electrofílica se lleva también a cabo en los derivados de las pirazinaminas y 
sus N-óxidos para dar pirazinaminas yodo sustituidas11; aquí la sustitución se logra por la 
adición de la trietilamina o el uso de DMSO como disolventes (Esquema 4). 
 
 
 
Esquema 4. La yodación de las pirazinaminas. 
La reacción de los N-óxidos de pirazina con el cloruro de fosforilo es un método 
importante para introducir un sustituyente cloro en el anillo de la pirazina.12,13,14,15,16 La 
reacción involucra la formación inicial de un éster N-diclorofosfato, el ataque nucleofílico 
por un ión cloruro y la aromatización acompañada de la ruptura de un enlace N-O. Una 
variedad de las cloropirazinas sustituidas, se sintetizan por este método en rendimientos 
que van del 59-92 % (Esquema 5). 
 
 
 
 
Esquema 5. La cloración desoxidativa de los N-óxidos de las pirazinas. 
 
 
11
 Jovanovic, M. V. Heterocycles 1984, 22, 1195. 
12
 Ohta, A.; Akita, Y.; Nakane, Y. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 2980. 
13
 Ohta, A.; Akita, Y.; Nakane, Y. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 2027. 
14
 Ohta, A.; Imazeki, A.; Itoigawa, Y.; Yamada, H.; Suga, C.; Takagai, C.; Sano, H.; Watanabe, T. J 
Heterocycl. Chem. 1983, 20, 311. 
15
 Inoue, M.; Abe, R.; Tamamura, H.; Ohta, M.; Asami, K.; Kitani, H.; Kamei, H.; Nakamura, Y.; Watanabe, 
T.; Ohta, A. J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 1291. 
16
 Klein, B.; Hetman, N. E.; O
,
Donnell, M. E. J. Org. Chem. 1963, 28, 1682. 
10 
 
Tabla 1 Cloración desoxidativa de los N-óxidos de pirazinas. 
R1 R2 R3 Condiciones Rendimiento % 
Me Me H Reflujo, 20 min. 78 
Ph Ph H Reflujo, 0.5 h 89 
Ph H Ph Reflujo, 0.5 h 59 
Et Cl Et Reflujo, 1 h 85 
Ph Me Cl Reflujo, 1 h 92 
Ph Ph Cl Reflujo, 0.5 h 85 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11 
 
5.2.2 SUSTITUCIÓN NUCLEFÍLICA AROMÁTICA 
El reemplazo directo de un hidrógeno por un nucleófilo en las pirazinas es inusual, pero 
existe un ejemplo exitoso, la reacción de Chichibabin; en la cual, la pirazina A se convierte 
directamente en la pirazinamina 1, con un rendimiento del 63 % por el tratamiento con 
amiduro de potasio en amoniaco líquido,17 seguido por una oxidación con permanganato de 
potasio, (Esquema 6). 
 
 
 
Esquema 6. La aminación directa de la pirazina. 
 
El desplazamiento nucleofílico de un halógeno en la pirazina, se lleva a cabo fácilmente 
para proporcionar una variedad de pirazinas sustituidas como: azidopirazinas,18 
pirazinaminas,19 alcoxipirazinas20 o pirazincarbonitrilos21 (Esquema 7). 
 
 
 
 
 
17
 Hara, H.; van der Plas,H. C. J. Heterocycl. Chem. 1982, 19, 1285. 
18
 a) Sato, N.; Miwa, N.; Hirowaka, N. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 885. b) Sato, N.; Hirowaka, T.; 
Miwa, N. Synyhesis 1994, 931. 
19
 a) Karmas, G.; Spoerri, P.E. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1580. b) Ellingson, R. C.; Henry, R. L. J. Am. 
Chem. Soc. 1948, 70, 1257. c) Gumprecht, W. H.; Beukelman, T. E.; Paju, R. J. Org. Chem. 1964, 29, 2477. 
d) Okada, S.; Kosasayama, A.; Konno, T.; Uchimaru, F. Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 1344. e) Erickson, A. 
E.; Spoerri, P. E. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 400. f) Mitsuhashi, K.; Nagae, Y.;Suzuki, T. J. Heterocycl. 
Chem. 1986, 23, 1741. 
20
 Pié, N.; Turck, A.; Couture, K.; Quéguiner, G. Synyhesis 1996, 838. 
21
 a) Karmas, G.; Spoerri, P. E. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2141. b) Sato, N.; Takeuchi, R. Synyhesis 1990, 
659. c) Hirschberg, A.; Peterkofsky, A.; Spoerri, P. E. J. Heterocycl. Chem. 1965, 2, 209. d) Akita, Y.; 
Shimazzaki, M.; Ohta, A. Synthesis 1981, 974. e) Sato, N.; Suzuki, M. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1371. 
12 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 7. Síntesis de azidopirazinas, pirazinaminas, alcoxipirazinas y pirazincarbonitrilos 
a partir de halopirazinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
13 
 
El grupo nitro22 así como los grupos ciano23 y fenilsulfonilo24 adyacentes a sustituyentes 
electroatractores, pueden comportarse como grupos salientes y son fácilmente sustituidos 
por agentes nucleofílicos (Esquema 8). 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 8. Síntesis de 3-cloro-5,6-difenilpirazin-2-ol, 3-aminopirazina-2-carbonitrilo y 3-
(metilamino)pirazina-2-carbonitrilos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
22
 Karmas, G.; Spoerri, P. E. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4071. 
23
 Tsuzuki, K.; Tada, M. J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 1299. 
24
 Sato, N.; Matsui, N. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1689. 
14 
 
Los N-óxidos de las pirazinas experimentan sustitución nucleofílica desoxidativa al 
producir pirazincarbonitrilos25, halopirazinas26, acetoxipirazinas27 o azidopirazinas. La 
facilidad de la sustitución, depende de los sustituyentes en los N-óxidos de las pirazinas 
(Esquema 9). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 9. La cianación, cloración y acetoxilación desoxidativa de los N-óxidos de las 
pirazinas. 
 
 
 
 
25
Sato, N.; Shimomura, Y.; Ohwaki, Y.; Takeuchi, R. J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1991, 2877. 
26
 Ohta, A.; Watanabe, T.; Akita, Y.; Yoshida, M.; Toda, S.; Akamatsu, T.; Ohno, H.; Suzuki, A. J. 
Heterocycl. Chem. 1982, 19, 1061. 
27
 a) Ohta, A.; Akita, Y.; Nakane, Y. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 2980. b) Ohta, A.; Imazeki, A.; It oigawa, 
Y.; Yamada, H.; Suga, C.; Takagai, C.; Sano, H.; Watanabe, T. J Heterocycl. Chem. 1983, 20, 311. c) Inoue, 
M.; Abe, R.; Tamamura, H.; Ohta, M.; Asami, K.; Kitani, H.; Kamei, H.; Nakamura, Y.; Watanabe, T.; Ohta, 
A. J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 1291. d) 
Jing, H.; Murakami, K.; Aoyagi, Y.; Ohta, A. Heterocycles 1992, 34, 1847. 
 
15 
 
5.2.3 REACCIÓNES HOMOLÍTICAS 
Las pirazinas son susceptibles a la acilación28, alcoxicarbonilación29 y amidación30 
homolítica, mediante el método tipo Minisci, (Esquema 10). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 10. La acilación, alcoxicarbonilación y amidación homolítica. 
 
 
 
 
 
 
 
28
 Ried, W.; Russ, T. Synthesis 1991, 581. 
29
 Heinisch, G.; Lötsch, G. Tetrahedron 1986, 42, 5973. 
30
 Dlabal, K.; Palát, K.; Lycka, A.; Odlerovä, Z. Collect. Czech. Chem. Commun. 1990, 55, 2493. 
16 
 
5.3 SÍNTESIS DE PIRAZINAS 
Existen varias rutas de síntesis para producir pirazinas a partir de fragmentos alifáticos, y 
los métodos son, por lo tanto, subdivididos de acuerdo al número y tipo de enlaces 
formados. A continuación se presentan las diferentes rutas más representativas, por las 
cuales es posible la formación de pirazinas sustituidas a través de fragmentos alifáticos 
desde el año 1959 al 2001. 
 
5.3.1 A PARTIR DE UN COMPUESTO 1,2-BIFUNCIONAL Y AMONIACO O SALES DE 
AMONIO 
 
Una ruta sintética simple para producir pirazinas tetrasustituidas, es a partir de 
compuestos 1,2-bifuncionales con amoniaco o una sal de amonio, (Esquema 11). Por 
ejemplo, la benzoina 35 se cicla, en presencia de acetato de amonio, a temperatura de 
reflujo en etanol, para dar un 47 % de rendimiento de tetrafenilpirazina 36. Comúnmente los 
productos se obtienen en rendimientos bajos, debido a la formación de isómeros o 
subproductos indeseables. Por otro lado, se muestra una ruta alternativa para obtener 
pirazinas tetrasustituidas a partir de los nitrooxiranos 37, cuando se calienta en presencia 
de amoniaco líquido bajo presión,31,32 ( Esquema 11) 
 
 
 
 
Esquema 11. Síntesis de pirazinas simétricas tetrasustituidas 
 
31
 Goodwin, H. A.; Lions, F. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 6415. 
32
 Fischer, R. H.; Weitz, H. M. Synthesis 1976, 53. 
17 
 
5.3.2. A PARTIR DE CUATRO EQUIVALENTES DE UN NITRILO 
La síntesis de las pirazinas tri y tetrasustituidas se llevan a cabo a través de una ciclación 
reductiva de cuatro equivalentes de alquil o aril cianuros, en presencia de cloruro de titanio 
y zinc33 39. Las tretraalquil y trialquilpirazinas se obtienen en rendimientos de moderados a 
buenos bajo estas condiciones, (Esquema 12). 
 
 
 
 
Esquema 12. Síntesis de tetraalquilpirazinas a partir de carbonitrilos. 
5.3.3 A PARTIR DE 1,2-DIAMINOALCANOS 
La síntesis de las pirazinas que involucra la condensación de un compuesto 1,2-diamino y 
un compuesto 1,2-dicarbonilo seguido por una oxidación, es la ruta más antigua, la más 
general y la mejor que existe para la formación de las pirazinas 2,3-disustituidas,34,35,36 
(Esquema 13 y Tabla 2). 
 
 
 
 
Esquema 13. Síntesis de las pirazinas por condensación de compuestos 1,2-diamino con 
1,2-dicetonas. 
 
33
 Chen, W.-X.; Zhang, J.-H.; Hu, M.-Y.; Wang, X.-C. Synthesis 1990, 701. 
34
 Felder, E.; Pitré, D.; Boveri, S.; Grabitz, E. B. Chem. Ber. 1967, 100, 555. 
35
 Flament, I.; Stoll, M. Helv. Chim. Acta 1967, 50, 1754. 
36
 Ohta, A.; Takahashi, H.; Miyata, N.; Hirono, H.;Nishio, T.; Uchino, E.;Yamada, K.;Aoyagi, Y.;Suwabe, 
Y.;Fujikate, M.; Suzuki, T.;Okamoto, K. Bio. Pharm. Bull. 1997, 20, 1076. 
18 
 
Tabla 2 Síntesis de las pirazinas por condensación de compuestos 1,2-diamino 
con 1,2-dicetonas. 
R1 R2 R3 R4 Condiciones Rendimiento % 
H H Ph H EtOH, KOH, 5h 34 
H H Ph Ph 1. EtOH, reflujo, 30 min. 
2. S, 140 0 C, 30 min. 
71 
H H 4-MeOC6H4 4-MeOC6H4 1. EtOH, reflujo, 30 min. 
2. S, 140 0 C, 30 min. 
77 
H H Me iPr 1. EtOH, 0 0 C a Tamb, después 
calentamiento. 
2. 2CuO Cr2O3, 300 0 C 
70 
H Me 4-Tol 4-Tol 1. EtOH, reflujo, 1 h. 
2. S, 140 0 C 
96 
CO2H H Ph Ph 1.MeOH, NaOH, reflujo, 30 min. 58 
 
De esta ruta, existen diferentes variantes de los compuestos 1,2-diamino y 1,2-dicarbonilo o 
de sus equivalentes sintéticos respectivos,37,38 así como distintas condiciones, pero la ruta 
sintética sigue siendo la misma. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
37
 Bergeron, R.; Hoffman, P. J. Org. Chem. 1980, 45, 161. 
38
 Shoji, T.; Nakaishi, T.; Mikata, M. Chem. Abs. 1996, 125, 301020. 
19 
 
5.3.4. A TRAVÉS DE 1,2-DIAMINOALQUENOS 
El diaminomaleonitrilo39 (DAMN), un tetrámero de cianuro de hidrógeno, es un importante 
precursor para la síntesis de pirazina-2,3-dicarbonitrilos, 40,41,42,43 (Esquema 14 y Tabla 3). 
 
 
 
Esquema 14. Síntesis de las 2,3-dicarbonitrilpirazinas a partir de DAMN y de las 1,2-
dicetonas. 
 
La condensación con las 1,2-dicetonas, procede a temperatura de reflujo en etanol y es a 
menudo iniciada por la adición de ácido acético. 
 
Tabla 3 Síntesisde las 2,3-dicarbonitrilpirazinas a partir de DAMN y de las 1,2-dicetonas. 
R1 R2 Condiciones Rendimiento % 
H H EtOH, 80 0 C, 30 min. 64 
Me H EtOH, H2O, reflujo, 30 
min. 
52 
CH2Br CH2Br MeCN, 70 0 C, 1h. 96 
CF3 H H2SO4 (dil), 0 0 C,1h 94 
CF3 CF3 CHCl3, ta, 20 h 42 
C≡CPh C≡CTlPS AcOH, ta, 5 min. 72 
Ph Ph AcOH, EtOH, 80 0 C, 30 
min 
80 
4-BrC6H4 4-BrC6H4 AcOH, BuOAc, reflujo, 1h 49 
 
 
 
39
 Rothkopf, H. W.; Wöhrle, D.; Miller, R.; KoBmehl, G. Chem. Ber. 1975, 108, 875. 
40
 Popp, F. D. J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 79. 
41
 Faust, R.; Weber, C.;Fiandanese, V., Machese, G.;Punzi, A. Tetrahedron 1997, 53,14655. 
42
 Kamitori, Y. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9267. 
43
 Kamitori, Y. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 773. 
20 
 
5.3.5 A TRAVÉS DE -AMINOAMIDAS 
La condensación de una α-aminoamida44,45 con un compuesto 1,2-dicarbonilo, es el rumbo 
más práctico para la construcción de los pirazinoles 49, esta ciclación a menudo requiere 
condiciones alcalinas, (Esquema 15 y Tabla 4). Además, cuando se emplea una dicetona 
asimétrica, es posible la formación de dos isómeros. 
 
 
 
 
Esquema 15. Condensación de las α-aminoamidas con las 1,2-dicetonas para dar 
pirazinoles. 
 
Tabla 4 Condensación de las α-aminoamidas con 1,2-dicetonas para dar 
pirazinoles 
R1 R2 R3 Condiciones Rendimiento % 
H H H MeOH, NaOH, -30 0 C, luego ta, 3 h 51 
H Me H MeOH, NaOH, -30 0 C, luego ta, 3 h 27 
Me H H MeOH, NaOH, -30 0 C, luego ta, 3 h 85 
H 2-furilo H MeOH, H2O, NaOH, -30 0 C a 10 0 C ta, 3 h 28 
Me Ph H H2O, NaOH, 10 0 C a ta, 5 h 33 
Pr Ph Ph MeOH, piperidina, reflujo, 2h 60 
CONH2 H H H2O, NaOH, 10 0 C a ta, 90 
CONH2 H Ph MeOH, H2O, -30 0 C a 00 C 28 
CONH2 Me H H2O, 5-10 0 C 59 
CONH2 H Me 1.NaHSO3, H2O, NaOH, 80 0 C, 3h 
2.H2O2, 60 0 C 
45 
 
 
 
44
 Sato, N.; Matsumoto, K.; Takishima, M.; Mochizuki, K. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 3167. 
45
 a) Jones, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 78. b) Karmas, G.; Spoerri, P. E. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 
1580. c) Sato, N.; Arai, S. J. Heterocycl. Chem, 1982, 19, 407. d) Sato, N. J. Heterocycl. Chem. 1978, 15, 
665. e) Muehlmann, F. L.; Day, A. R. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 242. 
21 
 
5.3.6 A PARTIR DE -AMINOOXIMAS 
Un número de N-óxidos de pirazinas (1R, 2S, 3R)-tetrahidroxibutil sustituidas46 se han 
sintetizado a partir de derivados de las α-aminooximas de monosacáridos. Por ejemplo, la 
condensación de la oxima 2-amino-2-desoxi-D-glucosa o –D-manosa 51 con el glioxal 50, 
producen los N-óxidos de pirazinas 52 en rendimientos modestos (Esquema 16). 
 
 
 
 
 
Esquema 16. Síntesis del 1-óxido 3-[(1R, 2S, 3R)-1,2,3,4- tetrahidroxibutil)]pirazina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
46
 a) Fujii, S.; Kobatake, H. J. Org. Chem. 1969, 34, 3842. b) Fujii, S.; Kobatake, H. J. Org. Chem. 1972, 37, 
2635. c) Fujii, S.; Matsumoto, M.; Kabatake, H. J. Org. Chem. 1980, 45, 1693. 
22 
 
5.3.6 A PARTIR DE 1,4-DIAZABUTADIENOS 
El diiminosuccinonitrilo47 (DISN) 53, sufre una reacción de cicloadición [4+2] con dienólifos 
ricos en electrones por ejemplo con el 1,2-dimetoxieteno 54 o las inaminas 57, donde el 
primer dienofilo da el 5,6-dimetoxi-1,4,5,6-tetrahidropirazina-2,3-dicarbonitrilo 55, que 
fácilmente elimina metanol para producir la 2,3-dicarbonitrilopirazina 56, (Esquema 17). 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 17. Cicloadición de diiminosuccinonitrilo. 
 
El dienófilo 57 genera la pirazina 58 directamente, debido al exceso de DISN que provoca 
una deshidrogenación en el intermediario dihidro. 
 
 
 
 
 
47
 a) Begland, R. W.; Cairncross, A.; Donald, D. S.; Hartter, D. R.;Sheppard, W. A.;Webster, O. W. J. Am. 
Chem. Soc. 1971, 93, 4953. b) Fukunaga, T.;Begland, R. W. J. Org. Chem. 1984, 49, 813. 
23 
 
5.3.7 A TRAVÉS DE CIANÓGENO 
El cianógeno 59, sufre cicloadición con el bromuro de oxalilo 60, bajo catálisis con el 
bromuro de hidrógeno y el bromuro de tetrabutilamonio48 (TBAB), para producir la 2,3,5,6-
tetrabromopirazina 61, en un rendimiento de 73 %, Esquema 18. Sin embargo, la reacción 
con cloruro de oxalilo bajo condiciones catalíticas análogas, no produce la 
tetracloropirazina esperada. 
 
 
 
Esquema 18. Síntesis de la 2,3,5,6-tetrabromopirazina. 
5.3.8 CICLODIMERIZACIÓN DE AZIRINAS O ISOXAZOLONAS 
Las azirinas se dimerizan por irradiación49, catálisis ácida50, escisión por un metal del 
anillo51, termólisis52 o hidrólisis53 para producir las dihidropirazinas. La utilidad de este 
método, sin embargo, es pobre debido a la baja accesibilidad de las azirinas de partida y 
los bajos rendimientos de los productos deseados, (Esquema 19). 
 
 
 
Esquema 19. Dimerización de las azirinas o isoxazolonas a 2,5-difenilpirazina. 
 
 
48
 Sundermeyer, J.;Roesky, H. W. Angew. Chem. 1988, 100, 1417. 
49
 Padwa, A.;Clough, S.; Dharan, Smolanoff, J.; Wetmore, J. S. L. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 1395. 
50
 Wade, T. N.; Khéribet, R. J. Org. Chem. 1980, 45, 5333. 
51
 a) Alper, H.; Wollowitz, S. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 3541. b) lper, H.; Prickett, J. E. J. Chem. Soc. 
Chem. Commun. 1976, 983. c) Alper, H.; Prickett, J. E.; Wollowitz, S. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4330. 
52
 Knittel, D. Synthesis 1985, 186. 
53
 Smolinsky, G. J. Org. Chem. 1962, 27, 3557. 
24 
 
Sin embargo, la fotólisis de 3-fenilisoxazol-5-(4H)-ona 64, produce la 2,5-difenilpirazina en 
buenos rendimientos; lo más probable es que la isoxazolona experimente descarboxilación 
por fotólisis y la especie resultante, el diradical 3-azaalilo se ciclodimerice para dar la 
respectiva pirazina. 
5.3.9 POR AUTOCONDENSACIÓN 
Uno de los métodos clásicos para la síntesis de pirazinas, involucra una autocondensación 
de las α-aminocetonas54. En general, el clorohidrato de una α-aminocetona se trata con 
una base, para llevar a la formación espontanea de la dihidropirazina, que se aromatiza 
por oxidación in situ, bajo varias condiciones, (Esquema 20 y tabla 5). 
 
 
 
Esquema 20. Dimerización cíclica de las α-aminocetonas a pirazinas. 
 
Tabla 5 Dimerización cíclica de las α-aminocetonas a pirazinas 
R1 R2 Condiciones Rendimiento % 
H s-Bu 1.H2O, NaOH; 
2. MeOH, H2O2, ta, 4 h 
3. Pd/C, ta, 12 h 
60 
CO2Et Me NaOAc, aire, 75-80 0 C, 4h 85 
CO2Me Me NaOAc, aire, 75-80 0 C, 4h 84 
CONHMe Me NaOAc, aire, 75-80 0 C, 4h 93 
CONMe2 Me NaOAc, aire, 75-80 0 C, 4h 45 
 
 
 
 
54
 a) Iida, H.; Hayashida, K.; Yamada, M. Synth. Commun. 1973, 3, 225. b) Newbold, G. T.; Spring, F. S. J. 
Chem. Soc. 1947, 373. c) Sumoto, K.; Mibu, N.; Miyano, S.; Nakashima, Y.; Watanabe, K.; Yamaguchi, T. 
Chem. Bull. Pharm. 1991, 39, 792. 
25 
 
Los compuestos α-aminocarbonilos, son generados a partir de varios precursores, en el 
que uno o ambos grupos amino y carbonilo son previamente protegidos y cuya 
autocondensación lleva a las pirazinas deseadas. Como en el caso del hemiacetal 67 de un 
α-aminoaldehído, que se rompe por el tratamiento con solución acuosa de hidróxido de 
sodio produciendo la pirazina 2,5-disustituida 68,55 (Esquema 21). Otro ejemplo, es la 
hidrogenación catalítica del 6-oxo-1,2-oxazina-3-carboxilato 69 que produce, en un 84 % de 
rendimiento, el 3,6-dimetilpirazin-2,5-dicarboxilato de dimetilo 70.56 
 
 
 
 
 
 
Esquema 21. Síntesis de las pirazinas simétricas sustituidas. 
 
También las oximas se utilizan con frecuencia como materias primas, para generar aminas 
por una gran variedad de procesos reductivos. Los ésteres o amidas del ácido 2-
(hidroxiimino)-3-oxobutanóico 71, que se forma por nitrosación del derivado del ácido 2-
oxobutanóico, que se pueden reducir porla hidrogenación catalítica,57 o por la reducción 
inducida por titanio (III),58 para producir las pirazinas tetrasustituidas, (Esquema 22). Otro 
 
55
 Kuhn, R.; Weiser D. Justus Leibigs Ann. Chem. 1957, 602, 208. 
56
Birkofer, I.; Feldmann, H. Justus Leibigs Ann. Chem. 1964, 677, 150. 
57
 a)Ueda, T.; Shibata, Y.; Sakakibara, J.; Inoue, M.; Ishida, T. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 3424. b) 
Zupet, R.; Tisler, M.; Golic, L. J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 1731. 
58
 Zercher, C. K.; Miller, M. Heterocycl. 1988, 27, 1123. 
26 
 
ejemplo para construir pirazinas, procede a través de la dimerización cíclica, de una α-
aminocetona O-metiloxima 7259 por calientamiento. 
 
 
 
Esquema 22. La dimerización cíclica de una α-aminocetona a pirazinas 
5.3.10 POR CONDENSACIÓN DE DOS DIFERENTES -AMINOCETONA O CIANUROS 
La forma de preparar pirazinas por condensación de dos diferentes α-aminocetonas o 
cianuros, es representada por la síntesis de Taylor.60 La manipulación involucra 
condensación de una α-oxoaldoxima 73 con el aminomalononitrilo 74, utilizado el complejo 
de ácido p-toluensulfónico, generalmente en una disolución de isopropanol, a temperatura 
ambiente. Este método proporciona un gran número de 1-óxido 2-aminopirazinas 3,5-
disustituidas, cuyos rendimientos van de moderados a buenos, (Esquema 23 y Tabla 6). 
 
 
 
 
Esquema 23. Síntesis de las 1-oxido 2-aminopirazinas 3,5-disustituidas. 
 
 
59
 a) Smith, S. C.;Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1992, 57, 6379. b) Heathcock, C. H.; Smith, S. C. J. Org. 
Chem. 1994, 59, 6828. 
60
a)Taylor, E.C.; Perlman, K. L.; Sword, I. P.; Séquin-Frey, M.; Jacobi, P. A. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6407. b) 
Taylor, E.C.; Perlman, K. L.; Kim, Y.-H.; Sword, I. P.; Jacobi, P. A. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6413. c) De 
Meeste, J. W. G.; van der Plas, H. C.; Middelhoven, W. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 441. d)Sato, N.; Saito, 
N. J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1737. 
27 
 
Tabla 6 Síntesis de las 1-oxidos 2-aminopirazin 3,5-disustituidas. 
R1 R2 Condiciones Rendimiento % 
H CN H2O, ta, 18 h 36 
Me CN iPrOH, ta, 4 h 83 
Pr CN iPrOH, ta, 12 h 84 
2-Furilo CN iPrOH, ta, 88 h 68 
Me CONH2 AcOH, 20-25 0 C, 16 h 62 
Ph CONH2 AcOH, ta, 7 d 64 
4-Tol CO2Et MeOH, 35 0 C, 5d 90 
Ph CO2Et MeOH, ta, 5d 90 
 
5.3.11. DE AMINAS (O AMIDAS) SECUNDARIAS ´-DIFUNCIONALES CON 
AMONIACO. 
 
El tratamiento de derivados de (2-oxoalquilamino)acetato 76 con amoniaco en disolución 
de metanol a temperatura ambiente, proporcionan las pirazinas trisustituidas 77 con 
rendimientos moderados,61 (Esquema 24). 
 
 
 
 
Esquema 24. Ciclación de aminas secundarias β,β´-difuncionales con amoniaco. 
A diferencia de las aminas como 76, que se obtienen mediante rutas sintéticas 
involucrando varios pasos, la amida 78 es directamente preparada por una condensación 
de clorohidrato de aminoacetofenona con benzoilformato de sodio en presencia de 
diciclohexilcarbodiimida e hidrato de benzotriazol-1-ol. El tratamiento de las amidas 78, 
 
61
 a) Adachi, J.; Sato, N., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1963, 36, 1177. b) Chigira, Y.; Masaki, M.; Ohta, M. Bull. 
Chem. Soc. Jpn. 1966, 39, 1014. 
28 
 
con acetato de amonio en etanol, produce los 3-alquil-5-arilpirazinoles62 79, con 
rendimientos entre 53-70 %, (Esquema 25). 
 
 
 
 
Esquema 25. La ciclación de las amidas secundarias β,β´-difuncionales y amoniaco. 
5.3.12 A PARTIR DE 2,3-DIAMINOACRILONITRILO Y UN ALDEHÍDO U ORTO-ÉSTER 
 
El (E,E)-3-amino-2-(bencilidenamino)-3-metoxiacrilonitrilo63 80 que se prepara a partir del 
aminomalononitrilo 4-metilbencenosulfonato con benzaldehído en metanol y acetato de 
sodio, experimenta una reacción de ciclación con orto-ésteres para formar derivados de las 
pirazinas en rendimientos entre 43-91 %. 
Cuando se emplea el ortoacetato de trietilo, el intermediario 82 puede ser aislado con un 
rendimiento de 35 %, y cuantitativamente convertido en la pirazina 81, por el tratamiento 
con una base como la piridina o la trietilamina. Por otra parte la reacción de este acrilonitrilo 
80 con un aldehído, da la 6-aril-2-metoxi-5-fenilpirazina 83 en buenos rendimientos, 
(Esquema 26). 
 
 
 
 
 
 
62
 a) Bradbury, R. H.; Griffiths, D.; Rivett, J. E. Heterocycles 1990, 31, 1647. b) Jiang, B.; Gu, X.-H., 
Heterocycles 2000, 53, 1559. 
63
 Freeman, F.; Kim, D. S. H. L. J. Org. Chem. 1992, 57, 550. 
29 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 26. La ciclación de un 2,3-diaminoacrilonitrilo con ortoésteres o aldehídos. 
 
 
 
 
 
 
30 
 
5.3.13 POR DIMERIZACIÓN DE UN 2-AZAPROPENO O UNA CETOCIMA 
Un ejemplo de la formación de pirazinas a partir de dos fragmentos por formación de dos 
enlaces C-C, es la ciclodimerización de la sal N-(benzilideno)bencilamina 84,64 por el 
tratamiento con un equivalente del bromuro de cobre (II), en un rendimiento de 18 %, 
(Esquema 27). 
 
 
 
Esquema 27. La dimerización de un 2-azapropeno. 
Otro ejemplo es la dimerización de iluro de nitrilo 87 que se forma por una transposición 
de Beckmann,65 a partir de clorhidrato de la oxima de la dibencilcetona 86, produciendo la 
2,5-dibencil-3,6-difenilpirazina 88, (Esquema 28). 
 
 
 
 
 
 
Esquema 28. La dimerización de una cetoxima. 
 
 
64
 Kauffmann, T.; BieBner, G.; Berg, H.; Köppelmann, E.; Legler, J.; Schönfelder, M. Angew. Chem. 1968, 
80, 565. 
65
 Chandrasekhar, S.; Gopalaiah, K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8123. 
31 
 
5.3.14 CICLACIÓN INTRAMOLECULAR 
Una metodología prometedora para la síntesis de las pirazinas, es la ciclación de 
derivados 2-aza-1,3-butadieno. Esta reacción fue realizada mediante la manipulación de 
policianoazadienos. Un ejemplo, es el cierre del anillo de trinitrilo 89, preparado por la 
condensación de diaminomaleonitrilo con el cianuro de benzoilo. Esta base de Schiff es 
más estable que el mismo diaminomaleonitrilo, pero cuando se calienta con etanol se 
convierte en 5-amino-6-fenilpirazina-2,3-dicarbonitrilo 90 cuantitativamente,66 (Esquema 
29) 
 
 
 
 
 
 
Esquema 29. La ciclación intramlecular a pirazinas. 
Como resultado de la hidrolisis del grupo ciano, se formó la 6-amino-3-cianopirazina-2-
carboxamida 91, bajo condiciones acuosas con peróxido de hidrógeno y molibdato de 
sodio67, (Esquema 29). 
Además, los compuestos tetracianos 92, preparados a partir de la condensación del (O-
tosilisonitroso)malononitrilo68 con aminomalononitrilo, bajo condiciones catalíticas, se cicla 
a la 3-aminopirazina-2,6-dicarbonitrilos 93, cuando se calienta en un disolvente prótico 
con ácido, (Esquema 30). 
 
 
66
 Ohtsuka, Y. J. J. Org. Chem. 1976, 41, 629. 
67
 Ohtsuka, Y. J. J. Org. Chem. 1979, 44, 827. 
68
 a)Friedrich, K,; Ertel, W. Tetrahedron Lett. 1974, 3967. b) Perchais, J.; Fleury, J.-P. Tetrahedron 1974, 
30, 999. 
32 
 
 
 
 
Esquema 30. La ciclación intramlecular a pirazinas. 
Por otro lado numerosas 5,6-diaril-3-cianopirazina-2-carboxamidas 97, pueden sintetizarse 
mediante una transposición de Cope-diazo 94 seguido de la deshidrogenación que 
produce la 3,4- o la 5,6-dihidropirazina (Esquema 31).69 Estas dihidropirazinas son 
relativamente estables hacia la oxidación, la aromatización se realiza principalmente por un 
tratamiento con óxido de manganeso (IV) o peróxido de hidrógeno. 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 31. Transposición de Cope-diazo de las 3-cianoacrilamidas a pirazinas. 
 
 
 
69
 Ohtsuka, Y.; Tohma, E,; Kojima, S,; Tomita, N. J. Org. Chem. 1979, 44, 4871. 
 
33 
 
5.4 SÍNTESIS POR TRANSFORMACIÓNDE DIFERENTES ANILLOS 
5.4.1 TRANSFORMACIÓN A LAS PIRAZINAS A TRAVÉS DE 1,2,4-TRIAZINAS, O 
1,2,5-OXADIAZINAS 
 
La fotoexitación de la tetracloropiridazina 98 en disolución de 1,1,2-tricloro-1,2,2-
trifluoroetano, da como resultado una transposición suave a tetracloropirazinas 99. Esta 
transposición fue optimizada a un 80 % de rendimiento por irradiación, (Esquema 32). Sin 
embargo, la irradiación se debe llevar a cabo en disoluciones diluidas, y por lo tanto la 
aplicación de cloropirazinas no es práctica.70 
La termólisis de la 5,6-difenil-1,2,4-triazina 100, que posee una cadena lateral con un 
grupo nitrilo terminal, procede a 225-235 0 C y dirige a la formación de la pirazina 101. Esta 
reacción involucra cicloadición [4+2] donde el del dienófilo es el grupo cianuro, a través de 
C3 y C6 de la 1,2,4-triazina y la sucesiva aromatización del intermediario.71 
 
 
 
 
 
 
Esquema 32. Síntesis de las pirazinas por transformación del anillo de las piridazinas y 
las 1,2,4-triazinas. 
 
 
 
70
Fox, M.A.; Lernal, D. M.; Johnson, D. W.; Hohman, J. R. J. Chem. Soc. 1982, 47,398. 
71
 Taylor, E.C.; French, L. G. J. Org. Chem. 1989, 54, 1245. 
34 
 
La ciclación intramolecular de la 1,3-dimetiluracil-oxadiazinona 102, experimenta 
cicloadición con el enolato de un compuesto 1,3-dicarbonilo,72 con enaminas73 o con enol 
éteres de O-trimetilsililo,74 proporcionando la respectiva pirazina 104, (Esquema 33). 
 
 
 
 
Esquema 33. Síntesis de las pirazinas por transformación del anillo de las 1,2,5-
oxadiazinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
En la actualidad se siguen sintetizando pirazinas, debido a que son metabolitos activos 
biológicamente importantes. Se encuentran ampliamente distribuidos como saborizantes, 
 
72
 Giori, P.; Poli, T.; Veronese, A. C.; Vicentini, C. B.; Manfrini, M.; Guarneri,M. J. J Heterocycl. Chem. 
1986, 23, 1661. 
73
 Igarashi, M.; Tada, M. J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 807. 
74
 Igarashi, M.; Tada, M. Synthesis 1996, 465. 
35 
 
como alguna alquilpirazinas presentes en el vino, carne y papas o como 2-alquil-3-
metoxipirazinas presentes en vinos como el Cabernet-Sauvignon.75 Desde la 
perspectiva de la química ecologica, las alquilpirazinas también han sido 
reconocidas como feromonas en varias especies de insectos.76 En especial las 
pirazinas 2,5-disustituidas, que son unidades comunes en una amplia variedad de 
productos marinos naturales con propiedades antitumorales y citostáticas.77 A 
continuación se presentan algunas rutas de síntesis de pirazinas realizadas del 
año 2002 a 2010. 
En el año 2002 se desarrolló un proceso simple para la formación de las pirazinas 
mediante una condensación de Taylor que generó inicialmente N-óxidos 2-aminopirazinas 
107, que mediante una doble reducción a través de una hidrogenación catalítica usando 
platino sobre carbono y Darco KB-B (75 %), dió como resultado la pirazina 108, 
(Esquema 34). Las condiciones de este método son suaves y los rendimientos son 
relativamente buenos.78 
 
 
 
 
 
Esquema 34. Síntesis de la 2-amino-5-fenilpirazina. 
 
 
75
 Mosrin, M.; Bresser, T.; Knochel, P. Org. Lett. 2009, 10, 3406. 
76
 Elmaaty, T. A.; Castle, L.W. Org. Lett. 2005, 7, 5529. 
77
 a) Buron, F.; Turck, A.; Plé, N.; Bischoff, L.; Marsais, F. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4327. b) Palacios, F.; Gil, 
J. I.; López, R. Org. Lett. 2002, 4, 2405. 
78
 Albaneze-Walker, J.; Zhao, M..; Baker. M. D.; Dormer, P. G.; McNamara, J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 
6747. 
36 
 
Palacios79 obtuvo una pirazina 2,5-disustituida de una forma muy interesante, a partir de 
cetonas y fosfazenos 110, a través de una reacción aza-Wittig, con la formación de 111 y 
112 produce en 60 % de rendimiento el compuesto 113 (Esquema 35). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 35. Síntesis de las pirazinas 2,5-disustituidas. 
 
En el año 2004 se describió una síntesis para obtener una pirazina 2,5-disustituida a 
partir de 114 [Tos-Δ Ala(N-Boc)-oMe], a través de la formación de una tetrahidropirazina 
115, que por tratamiento de una base forma una dihidropirazina 116, que posteriormente 
fue tratada con TFA para dar la pirazina 117 en un rendimiento de 71 %, (Esquema 36).80 
 
 
 
 
79
 Palacios, F.; Ochoa de Retana, A. M.; Martinez de Marogorta E.; Rodriguez, M.; Pagalday, J. Tetrahedron 
2003, 59, 2617. 
80
 Rodrigues, A.; Ferreira, P. M. T.; Monteiro, L. Tetrahedron 2004, 60, 8489. 
37 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 36. Síntesis de la 2,5-dimetoxicabonilpirazina. 
Asimismo, en el año 2004 Matsushita, utilizó una serie de α-diazo-β-cetoesteres81 118 que 
reaccionaron con las amidas de aminoácidos protegidas con BOC, en la presencia de un 
catalizador de octanoato de rodio. Los productos de inserción resultantes, se trataron con 
ácido, proporcionando los intermediarios 1,4-azina que fueron oxidados con el aire para 
formar las correspondientes pirazina-6-onas 121. Las pirazina-6-onas con oxibromuro de 
fósforo en 1,2-dicloroetano, generaron las correspondientes 6-bromopirazinas. 
Posteriormente, estas 6-bromopirazinas fueron sujetas a una reacción de acoplamiento de 
Susuki, dando las 6-arilpirazinas se obtuvieron en rendimientos moderados, (Esquema 
37). 
 
 
 
 
 
 
81
 Matsushita, H.; Lee, S.-H.; Yoshida, K.; Clapham, G. K.; Zimmermann, J.; Janda, K. D. Organic Lett. 2004, 6, 
4627. 
 
38 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 37. Síntesis de pirazinas tetrasustituidas. 
 
La estrategia de síntesis de Elmaaty, se basa en la reacción de α-nitrocetonas69 con 
clorhidratos de α-aminocetonas bajo condiciones reductoras donde el octilviologeno se 
usa como agente reductor, los rendimientos fueron moderados. 
 
 
 
 
 
Esquema 38. Síntesis de trialquilpirazinas. 
 
 
39 
 
Tabla 7. Síntesis de trialquilpirazinas 
R1 R2 R3 % 
CH3 Hexil CH3 57 
CH3 Propil C2H5 60 
CH3 Hexil C2H5 57 
 
 
 
Un método para la preparación de pirazinas tetrasustituidas,82 se llevó a cabo a través de 
los 1,2-diaza-1,3-butadienos 126, y compuestos diamino 127 a temperatura ambiente que 
mediante una adición [1,4] produce las dihidropirazina 128 y 129. La oxidación de las 1,2-
dihidropirazinas con p-benzoquinona en dioxano bajo su temperatura de reflujo condujo a 
la formación de las pirazinas tetrasustituidas 130 que fueron descritas por Aparicio y 
colaboradores, en el 2006. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 39. Síntesis de pirazinas tetrasustituidas. 
 
La apertura de los epóxidos 131 con 1,2-aminoalcoholes 132 y en presencia de una 
cantidad catalítica de Yb(OTf)3 dan los amino dioles 133, como lo describió Taber83 y sus 
colaboradores. Los productos aminodioles fueron entonces oxidados mediante la reacción 
 
82
 Aparicio, D.; Attanasi, O. A.; Filippone, P.; Ignacio, R.;Lillini, S.; Mantellini, F.; Palacios, F.; de los Santos, J. 
M. J. Org. Chem. 2006, 71, 5897. 
83
Taber, D.F.; DeMatteo, P. W. Taluskie, K. V. J. Org. Chem. 2007, 72, 1492. 
 
40 
 
de Swern utilizando anhidrido trifluoroacético, las aminocetonas producidas se 
condensaron posteriormente con hidroxilamina para dar las pirazinas sustituidas 134, 
(Esquema 40). 
 
 
Esquema 40. Síntesis de una pirazina asimétrica. 
La ruta sintética propuesta por Ioannidis84 y colaboradores, se ilustra en el Esquema 41. 
La reacción del p-toluensulfonato de aminomalonitrilo 135 con glioxal, conduce a la N-
óxido pirazina 136. La consiguiente desoxigenación y cloración de N-óxido con POCl3 
seguido de una reacción tipo Sandemeyer, proporciona la pirazina 140 en buenos 
rendimientos. De un modo similar, la pirazina140 se preparó de la reacción de 
acoplamiento de p-toluensulfonato de aminomalonitrilo con la 1-oxima 1,2-propanodiona 
siguiendo la misma metodología descrita. 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 41. Síntesis de pirazinas tetrasustituidas. 
 
84
 Ioannidis, S.; Lamb, M. L.; Davies, A. M.; Almeida, L.; Bebernitz, G.; Ye, M.; Bell, K.; Alimzhanov, M.; Zinda, 
M. Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 2009, 19, 6524. 
 
41 
 
Una ruta sintética original para derivados de pirazinas asimétricas sustituidas, fue descrita 
por Candelon85 y su grupo de investigadores, donde el primer paso de la síntesis es la 
condensación de 1,2-aminoalcoholes con aminoácidos alifáticos N-BOC protegidos, 
seguido por la formación de dihidropirazinas y aromatización, a través de la cloración con 
oxicloruro y pentacloruro de fósforo. La introducción de un grupo metoxi con metóxido de 
sodio fue entonces obtenida por una SNA. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 43. Síntesis de las metoxipirazinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
85
 Candelon, N.; Shinkaruk, S.; Bennetau, B.; Bennetau-Pelissero, C.; Dumartin, M.-L.; Deguelil, M.; Babin, P. 
Tetrahedron 2010, 66, 2463. 
 
42 
 
6.0 OBJETIVOS 
6.1 OBJETIVO PRINCIPAL 
 Desarrollar una metodología novedosa para la preparación de pirazinas 2,5-
disustituidas simétricas, a partir de ésteres metílicos de aminoácidos naturales. 
 Desarrollar una metodología novedosa para la preparación de pirazinas 2,5-
disustituidas asimétricas. 
 
6.2 OBJETIVOS PARTICULARES 
 Obtener pirazinas 2,5-disustituidas, a través de la reducción de ésteres de 
aminoácidos con DIBAL-H. 
 Optimizar la metodología de síntesis de pirazinas 2,5-disustituidas, para la 
construcción de la pirazina I. 
 Sintetizar un producto natural con el nuevo método de síntesis de pirazinas 2,5-
disustituidas. 
 Estudio sintético para la construcción de una pirazina 2,3,6-trisustituida, a partir α-
aminoaldehídos. 
 Estudio del mecanismo de reacción por el cual, se llevaría a cabo la síntesis de 
pirazinas 2,5-disustituidas. 
 
 
 
 
43 
 
7.0 ESTRATEGIA SINTÉTICA 
Como se vio en los antecedentes, el diseño de una estrategia sintética para la preparación 
de las pirazinas, puede llevarse a cabo fundamentalmente de dos maneras: la primera es a 
través de la formación del heterocíclico a partir de precursores lineales y la segunda 
mediante la modificación del anillo heterocíclico, utilizando las reacciones apropiadas. La 
reactividad del anillo, su grado de funcionalización, la influencia electrónica y/o estérica de 
los grupos sustituyentes, son factores importantes para elegir cuál de las dos posibles 
rutas seria la es más conveniente. 
Desde hace algunos años, nuestro grupo de investigación ha tenido interés por sintetizar 
compuestos orgánicos heterocíclicos y la filosofía de trabajo ha sido basada en que el 
método tenga el menor número de pasos posibles, que se base en reacciones sencillas, 
que sea versátil y que se obtengan productos con buenos rendimientos. 
Algunos de los métodos descritos para la obtención de pirazinas, consisten en la 
condensación de las α–aminocetonas, las que producen las dihidropirazinas que, por una 
posterior oxidación, finalizan en las pirazinas simétricas.86 
La aplicación de este método para la obtención de la pirazina I, y de las pirazinas 
disustituidas, implicaría el uso de α-aminocetonas. Sin embargo, existen problemas de 
estabilidad en estas α-aminocetonas, además de necesitar varios pasos para su obtención. 
Se han desarrollado numerosas síntesis de compuestos α-aminocarbonilos y otros nuevos 
continúan en proceso para facilitar el acceso a estos importantes intermediarios químicos. 
Sin embargo, la mayoría de los métodos tienen sus desventajas, la más común es la 
preparación de α-aminocetonas que procede a través de aminación de α-halocetonas,87 
pero las reacciones secundarias como la deshalogenación seguido por una adición de 
Michael, transposición de Favorskii88 y la transposición tipo Voigt-Amadori, compiten cuando 
se utilizan determinadas combinaciones de sustratos y aminas. La aminación de las α-
hidroxicetonas para la síntesis de α-aminocetonas, puede producir compuestos cruzados no 
deseados. La apertura del anillo de alcoxiepóxidos con aminas, resultaron específicas 
 
86
 a) Iida, H.; Hayashida, K.; Yamada, M. Synth. Commun. 1973, 3, 225. b) Newbold, G. T.; Spring, F. S. J. 
Chem. Soc. 1947, 373. c) Sumoto, K.; Mibu, N.; Miyano, S.; Nakashima, Y.; Watanabe, K.; Yamaguchi, T. 
Chem. Bull. Pharm. 1991, 39, 792. d) Kuhn, R.; Weiser D. Justus Leibigs Ann. Chem. 1957, 602, 208. 
 
87
 a) Fischer, L. E.; Muchowski, J. M. Org. Prep. Proced.Int. 1990, 22, 403. b) Katritzky, A. R.; Cheng, D.; 
Musgrave, R. P. Heterocycles 1996, 42, 273. 
88
 a) Stevens, C. L.; Ash, A. B.; Thuillier, A.; Amin, J. H.; Balys, A.; Dennis, W. E.; Dickerson, J. P.; Glinski, 
R. P.; Hanson, H. T.; Pillai, M. D.; Stoddard, J.W. J. Org. Chem. 1966, 31, 2593. b) Stevens, C. L.; 
Blumbergs, P.; Monk, M. J. Org. Chem.1963, 28, 331. 
44 
 
únicamente con cetonas α,α-dialquiladas y cetonas α-aminoarilos,89 mientras que la 
apertura del anillo de epóxidos de fenilsulfinilos con aminas, está limitado para algunas α-
alquilaminocetonas y α-aminoaldehídos.90 La transposición de Neber de los tosilatos de 
oxima y los metilyoduros de dimetilhidrazona, para dar los correspondientes intermediarios 
de azirinas, seguido de un tratamiento ácido, lleva a la síntesis muy específica de α-
aminocetonas.91 
Por esas razones, la obtención de α-amino carbonilos no es sencilla; lo anterior nos 
condujo a modificar la estructura del amino carbonilo necesario para la condensación 
deseada; además de tener la posibilidad de obtenerlo de una manera más práctica y 
sencilla a partir de α- aminoácidos naturales. 
Con la oportunidad de plantear este nuevo método sintético, nos dimos a la tarea de 
desarrollar una ruta sintética corta y sencilla, que permitiera construir pirazinas 2,5-
disustituidas, el reto principal de esta metodología consistió en la construcción del anillo 
de la pirazina vía condensación de α-aminoaldehídos derivados de aminoácidos naturales. 
La estrategia sintética (Esquema 44) se planteó de la siguiente manera: 1) partir de un α-
aminoácido natural, que se caracteriza por poseer una amina primaria en posición alfa a un 
grupo carboxílico. 2) Mediante una reacción de esterificación, se anexará un grupo metilo 
para así obtener un α-aminoéster 148. 3) El paso clave de la síntesis es efectuar una 
reducción, para la generación de una α-aminoaldehído 149, conduciendo a la construcción 
simultanea de la dihidropirazina 150 y finalmente a través de una oxidación oxidación 
espontanea o con un agente oxidante para la obtención de la pirazina 2,5-disustituida 151. 
 
 
 
 
 
 
 
89
 Sharma, V.; Kelly, G.T.; Foulke-Abel, J.; Watanabe, C. M. H. Org. Lett. 2009, 11, 4006. 
90
 a) Satoh, T.; Kaneko, Y.; Sakata, K.; Yamakawa, K. Chem. Lett. 1985, 585. b) Satoh, T.; Oohara, T.; Ueda, 
Y.;Yamakawa, K. J. Org. Chem. 1989, 54, 3130. 
91
 a) Parcell, R. F.; Sanchez, J. P. J. Org. Chem. 1981, 46, 5229. b) Lantos, L.; Gombatz, K.; McGuire, M.; 
Pridgen, L.; Remich, J.; Shilcrat, S. J. Org. Chem. 1988, 53, 4223. c) Ueda, S.; Naruto, S.; Yoshida, T.; 
Sawayama, T.; Uno, H. Chem. Commun. 1985, 218. d) Zawalski, R. C.; Lisiak, M.; Konacic, P.; Luedtke, A.; 
Timberlake, J. W. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 425. e) Morrow, D. F.; Butler, M. E.; Huang, E. C. Y. J. Org. 
Chem. 1965, 30, 579. 
45 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 44. Ruta sintética para la preparación de pirazinas 2,5-disustituidas. 
Esta misma metodología, sirvió para sintetizar una pirazina natural que seencuentra 
presente en bacterias marinas y bacterias terrestres como un compuesto volátil,92 la 
función específica de estos compuestos no es muy clara aunque se piensa que sirve 
como quimioprotector contra algunos microorganismos. 
Asimismo, el mismo procedimiento nos llevó a formar tres pirazina 2,5-disustituidas 
asimétricas (Esquema 45). 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 45. Ruta sintética para las pirazinas 2,5-disustituidas asimétricas. 
 
 
92
 a) Schulz, S; Dickschat, J. S.; Kunze, B.; Wagner-Dobler, I.; Diestel, R.; Sasse, F. Mar. Drugs 2010, 8, 
2976. b) Beck, H. C.; Hansen, A. N.; Lauritsen, L. R. Microbiology Lett. 2003, 220, 67. 
46 
 
Puesto que se logró la obtención de diferentes pirazinas 2,5-disustituidas simétricas y 
asimétricas a través de este método, involucrando más de una reacción en el mismo 
matraz, el rendimiento total fue de 50-55 %. 
Con base en esta metodología, se planteó su uso para la obtención de las pirazinas 
trisustituidas. La ruta sintética tentativa se programó de la siguiente manera: 1) La 
reducción del grupo éster del aminoácido. 2) La formación de los isómeros 158 y 159 
de la pirazina. 3) La adición de un aldehído para la formación de la dihidropirazina 160. 4) 
La aromatización espontanea de la dihidropirazina nos conduciría a la formación de la 
pirazina trisustituida 161, (Esquema 46). 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 46. Ruta sintética para la preparación de las pirazinas trisustituidas. 
Finalmente, para la obtención de la pirazina I, la ruta de síntesis se basó en el trabajo 
realizado por nuestro grupo de trabajo93, para la síntesis de pirazinas 2,5-disustituidas. La 
estrategia sintética (Esquema 47), se planteó de la siguiente forma: 1) Esterificar la 
metionina 162 para obtener el compuesto 2-amino-4-(metiltio)butanoato de metilo 163. 2) 
Reducir el grupo éster aminoácido y oxidarlo para formar la pirazina 164. 3) Llevar a cabo 
una tiometilación para así obtener el compuesto 165. 4) Sustitución del grupo 
dimetilsulfuro por un grupo hidroxilo para lograr la síntesis de la pirazina I. 
 
 
93
 Rojas, N.; Grillasca, Y.; Acosta, A.; Audelo, I.; García de la Mora G. J. Heterocyclic Chem. 2013, 50, 982. 
47 
 
 
 
 
 
 
Esquema 47. Ruta sintética para la obtención de la pirazina I. 
Otra alternativa para la obtención de la pirazina I (Esquema 48) inicia con la obtención de 
la pirazina 164, seguida de una oxidación del metil sulfuro para obtener el respectivo 
sulfóxido 166 y finalmente llevar a cabo la reacción de Pummerer seguido de una 
reducción para la obtención de la pirazina I. 
 
 
 
 
 
 
Esquema 48. Alternativa de síntesis para la obtención de la pirazina I. 
 
 
 
48 
 
8.0 RESULTADOS Y DISCUSIÓN 
8.1 PREPARACIÓN DE METLÉSTERES DE AMINOÁCIDOS. 
De los métodos más eficientes que existen para realizar la esterificación de los 
aminoácidos naturales, se encuentra la versión que hace uso de un ácido mineral y un 
exceso del alcohol como disolvente. Sin embargo, en el caso de los α-aminoácidos 
nosotros encontramos un mejor método para obtener el éster metílico que consiste en 
disolver el aminoácido en metanol y burbujear HCl(g), y posteriormente extraer el éster del 
aminoácido 148 (Esquema 49).94 Mediante este procedimiento se obtuvieron los 
metilésteres de aminoácidos naturales en muy buenos rendimiento Tabla 8. 
 
 
 
 
 
 
Esquema 49. Esterificación de los aminoácidos naturales. 
 
 
Tabla 8 Rendimientos de la esterificación de los aminoácidos naturales. 
148 R % 
A Fenilalanina 95 
B Valina 96 
c Isoleucina 96 
d Metionina 92 
e Triptofano 94 
f Tirosina 94 
g Leucina 95 
 
Con base en los resultados favorables obtenidos con este método, no fue necesario utilizar 
alguna otra metodología para la preparación de los metílésteres de α-aminoácidos. 
 
 
94
 M. Bodanszky; A. Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis Second Edition, Springer Verlag; New 
York, 1994, pp 29. 
49 
 
8.1.1 CARACTERÍSTICAS ESPECTROSCÓPICAS GENERALES DE LOS METILÉSTER 
DE AMINOÁCIDOS. 
 
Las observaciones en el IR (infrarrojo) están en cm-1, los desplazamientos químicos (δ) en 
RMN de 1H en ppm y las constantes de acoplamiento se encuentran en Hz. 
El espectro de IR del material crudo, por ejemplo de 148a muestra una banda intensa en 
1735 característica del grupo carbonilo y dos bandas en 3375 y 3316 correspondientes a la 
amina primaria el espectro de RMN de 1H se observa un señal multiple en 7.33-7.17, para 
los cinco hidrógenos correspondientes al fenilo, una señal triple (J=5.9) en 3.74 para un 
hidrógeno del metino, una señal simple en 3.71, para los hidrógenos del metilo del éster, un 
doble de dobles (J=5.1, J=8.1) para los dos hidrógenos del metileno y una señal simple 
para los hidrógenos de la amina en 1.21. En los espectros de IR de los otros α-
aminoésteres presentan, como es de esperarse, el mismo tipo de señales para el grupo 
carbonilo y la amina primaria Tabla 9. 
Tabla 9. Frecuencias características de infrarojo (IR) 
Compuesto Asignación Frecuencia 
148b C=O; NH2 1732;3318,3376 
148c C=O; NH2 1731;3319,3386 
148d C=O; NH2 1730;3311,3375 
148e C=O; NH2 1738;3170,3296 
148f C=O; NH2 1742;3301,3355 
148g C=O; NH2 1733:3314,3381 
 
Para el caso de RMN de 1H de los mismos compuestos, la señal característica que indica la 
esterificación de los aminoácidos, es la presencia de una señal simple para los hidrógenos 
del éstermetílico. En sus espectros de RMN de 13C, se observó la señal correspondiente al 
carbono del metilo del grupo metoxi, ver Tabla 10. 
 
 
 
 
 
 
 
 
50 
 
Tabla 10. Desplazamientos químicos de los hidrógenos y carbonos (δ ppm) 
Compuesto Asignación RMN 1H RMN 13C 
148b CH3O 3.72 51.6 
148c CH3O 3.71 51.5 
148d CH3O 3.73 51.9 
148e CH3O 3.70 51.3 
148f CH3O 3.72 51.7 
148g CH3O 3.74 51.8 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
51 
 
8.2 PREPARACIÓN DE LAS PIRAZINAS 2,5-DISUSTITUIDAS SIMÉTRICAS. 
El segundo paso consiste en la reducción del metiléster con DIBAL-H en una disolución 
tolueno, bajando la temperatura del sistema de reacción a -78 0 C durante dos horas, al 
término de este tiempo, se adiciona una mezcla de AcOEt/H2O (6:4), se deja en agitación 
por una hora más para la precipitación de las sales de alumino, se filtra sobre celita para 
retirar las sales de aluminio y se trabaja de manera usual extrayendo con AcOEt. La 
purificación se realizó por cromatografía en columna flash de SiO2, los rendimientos fueron 
entre 35-40%. Dada a la retención de la pirazina en la columna debido a su naturaleza 
básica, se llevó a cabo la cromatografía en columna, neutralizándola con trietilamina, en 
cuyo caso se lograron obtener los productos deseados puros en un rendimiento de 
alrededor de 50 % Esquema 50. 
 
 
 
Esquema 50. Síntesis de las pirazinas 2,5-disustituidas simétricas. 
Los primeros experimentos se realizaron empleando NaH2PO4 como ácido, pensando en la 
hidrólisis total del alcóxido de aluminio (ver Esquema 51) hasta el α-aminoaldehído. 
También se llevó a cabo sin la presencia del fosfato monosódico, pero no hubo un cambio 
notable en los rendimientos obtenidos, por lo que decidimos no agregar este ácido débil. 
 
 
 
 
 
Esquema 51. Mecanismo para la formación del α-aminoaldehído mediante el uso de 
NaH2PO4 
 
52 
 
Asimismo, para mejorar los rendimientos, otro factor importante que se consideró fue el uso 
de cuatro diferentes disolventes. El primero de ellos fue el THF, después benceno, 
diclorometano y tolueno. Los mejores resultados se obtuvieron con tolueno debido a la alta 
solubilidad de los metilésteres de aminoácidos, ya que en algunos casos, con el uso de 
THF y diclorometano no se lograba la solubilidad total algunos de los compuestos. El 
benceno tambiénes un buen disolvente, pero imposible de llevar la temperatura a -78 0 C. 
La baja temperatura es necesaria para impedir la formación del respectivo α-aminoalcohol, 
el cual se forma a temperaturas mayores. El tolueno se usó a concentraciones altas para 
obtener los mejores rendimientos (ver parte experimental). 
La oxidación de la dihidropirazina se puede llevar a cabo mediante la presencia del oxígeno 
del aire o bien con un agente oxidante, en nuestro caso se utilizó oxone®. La presencia de 
un agente oxidante diferente al oxígeno del aire, no afecta el rendimiento de la pirazina 
obtenida, pero sí la rapidez de la oxidación y la limpieza de la reacción. Mediante este 
procedimiento, se obtuvieron las pirazinas 2,5-disustituidas simétricas en un rendimiento 
total de 50 % para los tres pasos, en un solo matraz de reacción. Por lo tanto se trata de 
un rendimiento promedio de 80 % para cada paso, ver Tabla 11. 
 
Tabla 11. Rendimientos para las pirazinas 2,5-disustituidas simétricas 
Compuesto R % 
151a 
 
53 
151b 
 
52 
151c 
 
50 
151d 
 
50 
151e 
 
50 
151f 
 
49 
151g 
 
52 
53 
 
 
8.2.1 CARACTERÍSTICAS ESPECTROSCÓPICAS GENERALES DE LAS PIRAZINAS 
2,5-DISUSTITUIDAS SIMÉTRICAS. 
 
Para la caracterización de las pirazinas obtenidas, se usó la espectroscopia de Resonancia 
Magnética Nuclear de 1H y de 13C, así como espectrometría de masas y en algunos casos, 
análisis elemental. A continuación sólo se discutirá los espectros de RMN de 1H y de 13C, 
los desplazamientos químicos (δ) están en ppm y las constantes de acoplamiento se 
encuentran en Hz. 
 
2,5-dibenzilpirazina (151a). 
En el espectro de RMN de 1H, se observa una señal simple en 8.32 para los dos 
hidrógenos de la pirazina, una señal múltiple en 7.21-7.33 para los diez hidrógenos de los 
grupos fenilos; otra señal simple en 4.12 para los cuatro hidrógenos de los dos metilenos. 
En el espectro de RMN de 13C se observa una señal a 153.6 asignada a los carbonos 
cuaternarios de la pirazina; una señal en 143.7 dada a los carbonos metinos de la pirazina, 
para los carbonos de los fenilos, las señales se observaron en 138.3, 129.0, 128.7, 126.7 y 
para los dos metilenos la señal se apreció en 41.5, ver Figura 3. 
 
2,5-diisopropilpirazina (151b). 
En el espectro de RMN de 1H, se observó una señal simple en 8.39 para los dos 
hidrógenos de la pirazina, una señal séptuple para los dos hidrógenos de los dos metinos 
en 3.08 (J=6.9) y una señal doble en 1.32 (J=6) para los doce hidrógenos de los dos 
metilos. En el espectro de RMN de 13C se observó a frecuencias altas, en 159.3 una señal 
para el carbono cuaternario y otra en141.8 para el carbono del metino de la pirazina. En 
frecuencias bajas se observaron las señales restantes de los carbonos metino y metilos en 
33.5 y 22.2, respectivamente, Figura 4 
 
2,5-di-sec-butilpirazina (151c). 
En el espectro de RMN de 1H, se observa en 8.37 la señal simple asignada a los dos 
hidrógenos de la pirazina, una señal séxtuple en 2.8 (J=6.9) para los dos hidrógenos del 
metino, una señal múltiple para los cuatro hidrógenos de los dos metilenos en 1.81-1.61, 
54 
 
una señal doble para los seis hidrógenos de los dos metilos en 1.31 (J= 6.9) y por último 
una señal triple en 0.85 (J= 7.4), para los seis hidrógenos restantes de los dos metilos 
alejados del anillo de la pirazina. En el caso de RMN de 13C se observaron a frecuencias 
altas, dos señales en 158.6 y 142.8, que se asignaron a los carbonos cuaternarios y 
metinos del anillo de la pirazina, el resto de los carbonos se observaron en 40.7, 29.7 20.0 
y 12.1 para los metinos, metilenos y metilos respectivamente del resto de la molécula, 
Figura 5. 
 
2,5-bis(2-(metiltio)etil))pirazina (151d). 
En el espectro de RMN de 1H, se observa una señal simple en 8.42 dada para los dos 
hidrógenos de la pirazina, una señal triple en 3.08 (J=6.0), para los cuatro hidrógenos de 
los dos metilenos unidos al anillo de la pirazina, otra señal triple en 2.91 (J=6.0), para los 
cuatro hidrógenos de los metilenos unidos al azufre y una señal simple en 2.13, para los 
seis hidrógenos de los dos metilos presentes en la molécula. En el espectro de RMN de 13C 
se observaron a frecuencias altas dos señales en 153.3 y 144.0 que se asignaron a los 
carbonos cuaternarios de la pirazina y metinos, a frecuencias bajas se encontró el resto de 
las señales para los carbonos de los metilenos y metilos en 34.9, 33.6 y 15.7, Figura 6. 
 
2,5-bis((1H-indol-3-il)metil)pirazina (151e). 
En el espectro de RMN de 1H, se observa una señal simple asignada para los hidrógenos 
de la pirazina en 8.45, una señal múltiple para los diez hidrógenos de los dos índoles 
presentes en 7.46-6.89 y una señal simple para los cuatro hidrógenos de los dos metilenos. 
En el caso de RMN de 13C se asignaron a frecuencias altas, las señales de los carbonos 
cuaternarios de la pirazina en 153.8 y en 143.0, los carbonos propios de los dos indoles se 
asignaron en 136.3-111.5, a frecuencias bajas se encontró en 30.9 la señal asignada a los 
carbonos de los metilenos, Figura 7. 
 
2,5-bis(4-hidroxibenzil)pirazina (151f). 
En el espectro de RMN de 1H, se observa una señal simple en 8.36 asignada para los dos 
hidrógenos de la pirazina, una señal doble en 6.71 (J=8.7), para los cuatro hidrógenos de 
55 
 
los fenilos que se asignaron a los hidrógenos orto al grupo hidroxilo, una señal doble en 
7.06 (J=8.7) para los otros cuatro hidrógenos de los fenilos y una señal simple en 4.03 para 
los cuatro hidrógenos de los dos metilenos de la molécula. En el espectro de RMN de 13C 
se observaron cinco señales a frecuencias altas: en 155.9 la señal que se le asignaron a 
los carbonos cuaternarios de los fenilos (155.9) unidos al grupo hidroxilo, en 154.0 para los 
carbonos cuaternarios de la pirazina, la señal que se observó en 143.3, se les dieron a los 
carbonos metinos de la pirazina, la señal en 129.2 se asignó a los carbonos cuaternarios 
de los fenilos unidos al metileno de la molécula y las señales 129.9 y 115.4 a los carbonos 
metinos de los fenilos, en frecuencias bajas la única señal que se observa en 39.6 asignada 
a los carbonos de los metilenos, Figura 8. 
 
8.2.2 MECANISMO PARA LA OBTENCIÓN DE LAS PIRAZINAS 2,5-DISUSTITUIDAS. 
 
Se propone que la obtención de las pirazinas 2,5-disustituidas se lleva a cabo de la 
siguiente manera: 1) un hidruro del DIBAL-H se adiciona al oxígeno del carbonilo para 
formar el alcóxido de aluminio, 2) La adición de H2O o ácido para la formación del α-
aminoaldehído, 3) al estar presente el grupo nucleófilo (amina primaria) y un grupo 
electrófilo (carbonilo) en la misma molécula, se lleva a cabo una reacción de condensación 
de dos equivalentes de la molécula formando la dihidropirazina, 4) el último paso es la 
oxidación espontanea de la dihidropirazina a la pirazina 2,5 disustituida Esquema 52. 
 
 
 
 
 
 
Esquema 52. Mecanismo para la obtención de las pirazinas 2,5-disustituidas. 
 
56 
 
8.3 SÍNTESIS DE LA PIRAZINA NATURAL 151g 
Las pirazinas son moléculas encontradas en una variedad de moléculas que se producen 
mediante reacciones químicas o se forman a través de metabolitos primarios y secundarios 
en plantas y microorganismos95. Al tener la metodología desarrollada, se precedió a 
sintetizar una pirazina de origen natural, la cual se ha encontrado en algunos 
microorganismos, como por ejemplo Paenibacillus polymyxa. Se cree que estos 
compuestos son metabolitos secundarios que sirven como defensa frente a otros 
depredadores. Mediante este método sencillo se obtuvo la pirazina 151g a partir del 
metiléster de aminoácido 148g, en un rendimiento total de 52%. La obtención de este 
producto natural se podría utilizar como referencia para extraer los compuestos presentes 
en los microorganismos, dado que este compuesto no se encuentra disponible 
comercialmente.96 
 
8.3.1 CARACTERÍSTICAS ESPECTROSCÓPICASGENERALES DE LA PIRAZINA 
NATURAL. 
 
En el espectro de RMN de 1H, se observa una señal simple en 8.33 asignada para los dos 
hidrógenos de la pirazina, una señal doble en 2.64 (J= 7.2) para los cuatro hidrógenos de 
los dos metilenos, una señal séptuple en 2.09 (6.9) para los hidrógenos de los metinos y 
una señal doble en 0.94 (J=6.6) para los doce hidrógenos de los cuatro metilos. En el 
espectro de RMN de 13C, se observaron a frecuencias altas dos señales; una en 153.8 
asignada para el carbono cuaternario de la pirazina y la en 143.9 dada para el carbono 
metino de la pirazina, a frecuencias bajas se encontraron el resto de los carbonos metileno 
en 44.0, metino en 29.0 y metilos en 22.3, ver Figura 9. 
 
 
 
 
 
 
95
 Micetich, R. G.; MacDonald J.C. J. Biol .Chem. 1965,240,1692. 
96
 Dickschat, J. S.; Reichenbach, H.; Wagner-Döbler, I.; Schulz S. Eur. J. org. Chem. 2005, 4141. 
57 
 
8.4 PROTECCIÓN DEL GRUPO AMINO DE UN METILÉSTER DE AMINOÁCIDO. 
Con el objetivo de conocer los rendimientos de cada uno de los pasos de la reducción y 
posteriormente de la condensación y oxidación, se decidió proteger el grupo amino con 
BOC. Pensábamos que había una pérdida de producto en los últimos pasos de la síntesis, 
y se tenía la sospecha de una sobrereducción con DIBAL, dado que es posible obtener el 
α-aminoalcohol 169, lo cual no conduce a la formación de la pirazina 151a, Esquema 53. 
Es por esa razón que procedimos a llevar a cabo la síntesis por pasos. Sin embargo, 
bajo estas condiciones no se observó hubo mejoría en el rendimiento total. 
 
 
Esquema 53. Formación de un α-aminoalcohol. 
El grupo t-butoxicarbonilo (BOC), es uno de los más utilizados, especialmente para la 
protección de aminas.97 Para efectuar la protección de la amina del aminoácido natural 
(fenilalanina), se tomó como base la ruta sintética desarrollada para derivados de ácido 
dihidroamino,98 en la cual mediante una secuencia de adición del pirocarbonato de 
diterbutilo, acetronitrilo y DMAP, se lleva a cabo la protección en la amina primaria. Este 
es uno de los métodos más eficientes y sencillos que existen para realizar esta 
transformación. Aunque se exploraron otras condiciones (ver Tabla 12) y a pesar de 
obtener rendimientos moderados, preferimos usar el de Ferreira y sus colaboradores, 
principalmente por el alto rendimiento que se obtuvo para el aminoácido. 
 
 
 
 
 
97
 Jones J. Amino Acid and Peptide Syntesis Second Edition, Oxford, New York, 2002, pp 17. 
98
 Ferreira, P.M.T.; Maia, H. L. S.; Monteiro L.S. T. Lett. 1998, 39, 9575. 
58 
 
Tabla 12 Diferentes condiciones empleadas para la protección de una amina primaria. 
Condiciones Rendimiento 
(Boc)2O, Et3N, DMAP, DCM
 99 70 % 
(Boc)2O, CH3CN, rt, 6h
100 80 % 
(Boc)2O, Et3N, CH2Cl2, 00C, 38h
101 89% 
(Boc)2O, NaOH, dioxano, 00C, 6h
 
102 
77% 
 
La síntesis se llevó a cabo según lo descrito en la literatura5, pero con una variación en el 
método de síntesis, la cual fue la adición de piridina en lugar de acetonitrilo (CH3CN) 
debido al mejor rendimiento obtenido (90 %). El primer paso consistió en disolver el metil 
2-amino-3-fenilpropanoato 148a en piridina, enseguida se adicionó DMAP al mismo 
tiempo que el (Boc)2O a 00C y después se dejó la mezcla de reacción a temperatura 
ambiente por 24 horas. Al término del tiempo, se trabajó la reacción de manera usual 
extrayendo el producto con AcOEt, la purificación se realizó por cromatografía en columna 
flash SiO2 mejorándose el rendimiento hasta un 96%. 
 
 
 
Esquema 54. Protección de la amina primaria de la fenilalanina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
99
 Ranatunga, S.; Del Valle J.R. T. Lett. 2009, 50, 2464. 
100
 Kumar, P. S.; Baskaran S. T. Lett. 2009, 50, 3489. 
101
 Li, G.-L.; Zhao G. Org. Lett. 2006, 8, 633. 
102
 Tanaka, A.; Usuki T. T. Lett. 2011, 52, 5036. 
59 
 
8.5 OBTENCIÓN DE LA PIRAZINA 2,5 DISUSTITUIDA (170A) A PARTIR DE 2-(TERT-
BUTOXICARBONILAMINO)-3-FENILPROPANOATO DE METIL. 
 
Empleando el α-aminoaldehído 169, el cual se obtiene de la reducción de 168 con DIBAL-
H en un 90 % de rendimiento, se llevó a cabo la reacción de autocondensación 
(Esquema 55) disolviendo éste en diclorometano, para después burbujear la mezcla de 
reacción con HCl(g) por 20 min, y desproteger la amina primaria. Al desprotegerse la amina, 
se forma inmediatamente la dihidropirazina y después se llevó a cabo la oxidación para 
formar finalmente la pirazina. El aceite amarillo obtenido se purificó por cromatografía en 
columna flash, obteniéndose el mismo rendimiento total de 53 %. Los espectros de 1H RMN 
y 13C RMN se corroboraron con los espectros antes obtenidos del mismo compuesto 151a. 
El mecanismo por el cual se obtiene la pirazina 151a, sería el mismo que se describió para 
la obtención de pirazinas 2,5 disustituidas. 
 
 
 
 
Esquema 55. Síntesis de la pirazina 151a a partir de α-amino(Boc)aldehído 169. 
 
 
 
 
 
 
60 
 
8.6 SÍNTESIS DE LAS PIRAZINAS 2,5 DISUSTITUIDAS ASIMÉTRICAS. 
Con base en los resultados obtenidos para la obtención de las pirazinas 2,5 disustituidas 
simétricas, se procedió a tratar de obtener pirazinas asimétricas utilizando el mismo 
método. La única variación fue la utilización de dos diferentes aminoácidos, aún cuando se 
tenía la seguridad de las tres pirazinas posibles. Sin embargo, debido a la pureza 
enantiomérica de los aminoácidos, era posible esperar alguna selectividad por la 
aproximación de dos aminoaldehídos enantiomericamente puros. Con este método de 
síntesis se prepararon tres pirazinas asimétricas (ver Tabla 13), Esquema 56. 
 
 
 
 
 
 
 
Esquema 56. Síntesis de pirazinas 2,5-disustituidas asimétricas. 
 
 
 
 
 
61 
 
Tabla 13. Rendimientos para pirazina 2,5-disustituida asimétrica 
Compuesto Pirazina % 
170a 
 
28 
 
170b 
 
27 
170c 
 
28 
 
8.6.1 CARACTERÍSTICAS ESPECTROSCÓPICAS GENERALES DE LAS PIRAZINAS 
2,5 DISUSTITUIDAS ASIMÉTRICAS. 
 
2-Benzil-5-isopropilpirazina (170a). 
El espectro de IR de 170a, muestra una banda en 3048 característica para compuestos 
aromáticos, dos bandas en 2967 y 2928 características para metileno y metilo y dos 
bandas en 708 y 696 característica de un anillo de benceno monosustituido. En el espectro 
de RMN de 1H se observa en 8.39 (J=1.5) una señal doble asignada para un hidrógeno de 
la pirazina y otra señal doble asignada para el otro hidrógeno de la pirazina en 8.38 (J=1.5), 
en 7.22-7.34 se observa una señal multiplete dada para los cinco hidrógenos del fenilo, en 
4.13 se observa una señal simple dada para los dos hidrógenos del metileno, una señal 
séptuple en 3.07 (J= 6.9) concedida para un hidrógeno del metino y una señal doble en 
1.30 (J=6.9) atribuida para los seis hidrógenos de los metilos. En su espectro de RMN 13C 
a frecuencias altas, se encuentran en 159.6 y 153.3 las señales asignadas a los carbonos 
cuaternarios de la pirazina, en 143.4 y 142.1 se observan las señales dadas a los metinos 
de la pirazina, en 138.5, 129.0, 128.7 y 126.6 se muestran las señales de los carbonos 
cuaternario y carbonos metinos de grupo fenilo, a frecuencias bajas, se observan el resto 
de las señales asignadas al metileno, metino y metilo en 41.5, 33.5 y 22.1 
respectivamente, ver Figura 10 (anexo 1). 
 
 
62 
 
4-((5-isopropilpirazin-2-il)metil)fenol (170b). 
En el espectro de IR del compuesto 170b, muestra una banda ancha en 3176, señal 
característica de un OH, en 3029 una señal de baja intensidad para los añillos aromáticos, 
en 1513 una señal de alta intensidad correspondiente al anillo fenólico y en 823 y 801 dos 
señales de intensidad media correspondientes a la señal del benceno para-disustituido. En 
el espectro de RMN de 1H, se muestra una señal