Validacion-de-procesos-asepticos--aspectos-generales

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FACULTAD DE QUÍMICA 
 
 
 
 
 
 
“Validación de Procesos Asépticos: Aspectos General es” 
 
 
 
 
TRABAJO ESCRITO VÍA CURSOS DE EDUCACIÓN CONTINUA 
 
 
 
 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
 
“QUÍMICO FARMACÉUTICO BIOLOGO” 
 
 
PRESENTA 
 
“CAÍN HERIBERTO ROSAS GONZÁLEZ” 
 
 
 
 
 
 MÉXICO,D.F 2010 
 
Universidad Nacional Autónoma 
de México 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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JURADO ASIGNADO 
 
 
 
PRESIDENTE: Georgina Margarita Maya Ruiz 
 
 
VOCAL: María del Socorro Alpízar Ramos 
 
 
SECRETARIO: Pedro Salvador Valadez Eslava 
 
 
1ER SUPLENTE: Jorge Rafael Martínez Peniche 
 
 
2do SUPLENTE: Ricardo Meza Pérez 
 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLO EL TEMA: FACULTAD DE QUIM ICA 
 
 
 
ASESOR: María del Socorro Alpízar Ramos 
 Nombre Firma 
 
SUSTENTANTE: Caín Heriberto Rosas González 
 Nombre Firma 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
…Lo importante en una carrera no es quien llega 
primero a la meta, sino quien disfruta el trayecto y 
continua corriendo… ¡Gracias Lulú! 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE 
 
Página 
 
1. INTRODUCCIÓN 1 
2. INFORMACIÓN GENERAL SOBRE EL TEMA 4 
2.1 Requerimientos previos a la validación 4 
2.1.1 Esterilización de componentes 4 
2.1.2 Esterilización del producto 5 
2.2 Equipos de esterilización 5 
2.2.1 Calificación y validación 6 
2.2.2 Controles de equipo y calibración de la instrumentación 7 
2.3 Diseño del estudio 12 
2.4 Intervenciones 13 
2.5 Frecuencia y número de pruebas (corridas) 14 
2.6 Duración de las pruebas (corridas) 15 
2.7 Tamaño de las pruebas (corridas) 15 
2.8 Condiciones ambientales 16 
2.8.1 Área Crítica – clase 100 (ISO 5) 18 
2.8.2 Áreas limpias de soporte 20 
2.8.3 Separación de áreas limpias 20 
2.8.4 Filtración del aire 21 
2.8.4.1Membranas 21 
2.8.4.2 High – Efficiency Air (HEPA) 22 
2.8.5 Monitoreo Ambiental 23 
2.8.5.1 Programa General Escrito 23 
2.8.5.2 Establecimiento de niveles y un programa de tendencias 25 
2.8.5.3 Eficacia de la desinfección 26 
2.8.5.4 Monitoreo de personal 27 
2.8.5.4.1 Uniforme 29 
2.8.5.5 Métodos de monitoreo 30 
2.8.5.5.1 Monitoreo de superficie 30 
2.8.5.5.2 Monitoreo de aire activo 31 
2.8.5.5.3 Monitoreo de aire pasivo 32 
2.8.6 Control y monitoreo de partículas no viables 32 
2.9 Diseño 34 
2.10 Medio de Cultivo 35 
2.11 Incubación e inspección 35 
2.12 Interpretación de los resultados 36 
2.13 Eficacia de la filtración 37 
3. DISCUSIÓN 38 
4. CONCLUSIONES 38 
5. BIBLIOGRAFÍA 39 
 
 
 
 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
1. INTRODUCCIÓN 
Existen básicamente dos vías para la fabricación de medicamentos estériles 
cuya metodología de elaboración puede ser mediante el empleo de procesos 
asépticos o esterilización terminal, es importante señalar que el presente 
documento se enfoca primordialmente en la Validación del Proceso Aséptico por 
medio de un Dosificado Aséptico Simulado. 
 
El objetivo de un proceso de esterilización farmacéutico es destruir todos los 
microorganismos presentes en un medicamento estéril, y asegurar de esta 
manera, que el producto esté libre de contaminación microbiana, de partículas y 
de pirógenos que puedan poner en riesgo la salud e integridad, y en ciertos 
casos hasta la vida del paciente, ya que en general los productos farmacéuticos 
estériles se administran parenteralmente. Por tal motivo, para confirmar la 
esterilidad de los productos farmacéuticos estériles es necesario que las 
operaciones de manufactura así como las condiciones ambientales implicadas 
en la elaboración del producto se encuentren controladas ya que incluso el 
proceso de esterilización más efectivo puede no serlo si los elementos 
esterilizados de un producto son sometidos bajo condiciones no estériles. La 
naturaleza de la potencial contaminación es importante en la preparación de los 
medicamentos estériles, por lo que debe prestarse atención particular a la carga 
microbiana procedente de materias primas, envases, así como el personal 
operativo y ambiente de trabajo (instalaciones y equipos). 
 
Debido al elevado riesgo de contaminación microbiana y a su capacidad para 
crecer prácticamente en cualquier medio, es importante tomar en cuenta las 
características generales de los microorganismos como a continuación se 
describen: algunos microorganismos, bacterias, hongos, levaduras etc. son 
capaces de desarrollarse en frío (psicrófilos) y otros a temperaturas de hasta 
60°C (termófilos). Los microorganismos pueden varia r en sus requerimientos de 
oxígeno desde los anaerobios estrictos, que no pueden tolerar el oxígeno, hasta 
los aerobios, que lo demandan. Medios de cultivo ligeramente alcalinos 
promocionarán la multiplicación de muchos microorganismos, mientras que otros 
 
 
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crecerán en ambientes ácidos. Algunos microorganismos tienen la posibilidad de 
utilizar el nitrógeno y el dióxido de carbono del aire (autótrofos) y pueden por 
tanto, multiplicarse sencillamente en agua destilada, sin embargo, la mayoría de 
las bacterias patógenas requieren para su desarrollo de medios de cultivo 
selectivos con temperaturas óptimas de 30°C a 37°C (mesófilos) y pH de 7.0 
(neutrófilos). Las levaduras y hongos contaminantes se pueden desarrollar 
fácilmente en glucosa y otras soluciones azucaradas (sacarolíticos). 
 
Los microorganismos que crecen activamente son, en su mayoría, formas 
vegetativas con poca resistencia al calor y a los desinfectantes. Sin embargo, 
algunas bacterias, entre las que se encuentran las que causan el carbunco 
(ántrax), tétanos y gangrena gaseosa, tienen la posibilidad de asumir forma 
esporulada, muy resistente tanto al calor como a muchos desinfectantes, por tal 
razón, un método excelente para comprobar una esterilización, por ejemplo por 
vía húmeda, es utilizando esporas de bacterias no patógenas, puesto que la 
muerte de formas esporuladas es indicativo de condiciones estériles. 
 
El conocimiento de la naturaleza de los contaminantes antes de la esterilización 
y la aplicación de métodos que minimicen tal contaminación (Buenas Prácticas 
de Fabricación) contribuyen al éxito del procedimiento de esterilización. Como 
ejemplo de esas buenas prácticas pueden citarse: el mantenimiento de 
instalaciones estériles, la desinfección frecuente de suelos y superficies, la 
minimización del tráfico en las instalaciones de trabajo, el almacenamiento 
refrigerado de las materias primas y preparaciones que propicien el desarrollo 
microbiano, así como el uso de sistemas de flujo de aire unidireccional para 
ciertas operaciones críticas (zonas asépticas) y finalmente el uso de agua de la 
calidad requerida. 
 
El procedimiento a utilizar en la esterilizaciónde un producto farmacéutico estéril 
está determinado en gran medida por la naturaleza del producto, es importante 
recordar que una misma técnica de esterilización no puede aplicarse 
 
 
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universalmente debido a que determinadas propiedades de algunos productos 
pueden modificarse o destruirse. 
 
Los métodos de esterilización se pueden efectuar por agentes físicos, por calor 
seco, flameado (directo, al rojo vivo o con alcohol), aire caliente (proceso 
estático o dinámico), por calor húmedo, por radiaciones ultravioletas o 
ionizantes, por filtración o manipulación aséptica, por agentes químicos, 
antisépticos líquidos y antisépticos gaseosos. 
 
Bajo este panorama, un proceso aséptico debe ser validado utilizando un medio 
de cultivo que promueva el crecimiento microbiano en vez del producto. Este 
proceso Aséptico Simulado o Dosificado Aséptico Simulado es también conocido 
como “media fil”, el cual incluye la exposición del medio de cultivo que favorece 
el desarrollo microbiano en contacto con las superficies del equipo, el sistema 
contenedor – cierre, condiciones ambientales críticas y las operaciones 
habituales del proceso, para simular la misma exposición bajo la cual se 
encuentra sujeto el producto en el Área Aséptica. El contenedor sellado con el 
medio, son incubados para detectar contaminación microbiana. Los resultados 
son interpretados para evaluar el potencial de una unidad de producto 
farmacéutico que se contamine durante las operaciones (Arranque, adición de 
ingredientes estériles, conexiones asépticas, llenado, sellado, etc.); por otra 
parte, los datos del monitoreo ambiental obtenidos del proceso Simulado pueden 
proveer también información útil para la evaluación.1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1Juan. P. Iturralde. Fabricación de productos estériles (I y II) Esterilización y esterilidad. Industria Farmacéutica 1999. 
 
 
 
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1. INFORMACIÓN GENERAL 
2. INFORMACIÓN GENERAL SOBRE EL TEMA 
 
2.1 Requerimientos previos a la Validación 
 
Los equipos (por ejemplo: autoclaves, hornos, lavadoras, túneles, 
mezcladores, dosificadores de polvo/agua, módulos de flujo laminar, 
engargoladoras) y sistemas críticos (por ejemplo: HVAC, aire comprimido y 
agua para inyectables) involucrados en la esterilización, manufactura, 
filtración, llenado y sellado del Dosificado Aséptico Simulado deben estar 
calificados en cuanto a su diseño (si aplica), instalación, operación y 
desempeño (si aplica). Se debe contar con Procedimientos Normalizados de 
Operación (PNO´s) aprobados para el lavado, esterilización, armado, uso y 
mantenimiento de los equipos involucrados en el Llenado Aséptico Simulado. 
La documentación correspondiente a la prueba del Dosificado Aséptico 
Simulado (Llenado Aséptico) debe estar previamente aprobada, y el personal 
que participa en ésta prueba debe estar previamente capacitado. 
 
2.1.1 Esterilización de Componentes 
Las actividades de esterilización de los materiales involucrados en el 
Dosificado Aséptico Simulado incluyen el esterilizado y 
despirogenado (entendiendo como despirogenado al proceso que es 
utilizado para destriur o eliminar pirógenos, por ejemplo: 
endotoxinas) de viales y ampolletas de vidrio, así como tapones de 
goma, es decir materiales que se encuentren en contacto directo con 
el producto. Éstos materiales son convencionalmente esterilizados a 
través de esterilizadores de vapor, hornos de calor seco o túneles. 
La calificación de estos sistemas es sencilla tomando en cuenta que 
actualmente los equipos cuentan con sistemas de control 
automatizado, reduciendo así la variación debida a la manipulación 
humana. 
 
 
 
 
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2.1.2 Esterilización del producto 
Para la esterilización de la mayoría de los productos que se pretenda 
sean estériles, se requiere contar con procedimientos de filtración 
por membrana; la filtración puede realizarse justo antes del llenado 
en el envase final (de ésta manera pueden emplearse filtros sobre la 
línea de llenado), los PNO´s correspondientes deben ser claros y 
precisos. 
 
2.2 Equipos de esterilización 
 
El objetivo del equipo de esterilización es eliminar los microorganismos de las 
superficies de los materiales directamente involucrados en el proceso. Los 
procedimientos de esterilización usados en la preparación de productos 
dosificados asépticamente emplean métodos por calor húmedo y calor seco 
en autoclaves y hornos o túneles respectivamente, las etapas anteriores 
forman parte del proceso aséptico y su objetivo depende en gran medida de 
la capacitación del operador. 
 
Las superficies de los equipos que tengan contacto directo con el producto 
esterilizado o el sistema contenedor – cierre esterilizado, deben ser estériles 
para no alterar al medicamento. En un proceso aséptico es importante 
validar el proceso usado para esterilizar componentes críticos (sistema 
contenedor – cierre) así como el método empleado para esterilizar el 
medicamento. 
 
La esterilidad de los equipos involucrados en el procesamiento Aséptico 
normalmente debe ser mantenida por esterilización de los mismos entre cada 
lote y con estricto apego a los métodos asépticos de manera tal que la 
esterilidad del entorno se conserve. 
 
 
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2.1.1 Esterilización del producto 
Para la esterilización de la mayoría de los productos que se pretenda 
sean estériles, se requiere contar con procedimientos de filtración 
por membrana; la filtración puede realizarse justo antes del llenado 
en el envase final (de ésta manera pueden emplearse filtros sobre la 
línea de llenado), los PNO´s correspondientes deben ser claros y 
precisos. 
 
2.2 Equipos de esterilización 
 
El objetivo del equipo de esterilización es eliminar los microorganismos de las 
superficies de los materiales directamente involucrados en el proceso. Los 
procedimientos de esterilización usados en la preparación de productos 
dosificados asépticamente emplean métodos por calor húmedo y calor seco 
en autoclaves y hornos o túneles respectivamente, las etapas anteriores 
forman parte del proceso aséptico y su objetivo depende en gran medida de 
la capacitación del operador. 
 
Las superficies de los equipos que tengan contacto directo con el producto 
esterilizado o el sistema contenedor – cierre esterilizado, deben ser estériles 
para no alterar al medicamento. En un proceso aséptico es importante 
validar el proceso usado para esterilizar componentes críticos (sistema 
contenedor – cierre) así como el método empleado para esterilizar el 
medicamento. 
 
La esterilidad de los equipos involucrados en el procesamiento Aséptico 
normalmente debe ser mantenida por esterilización de los mismos entre cada 
lote y con estricto apego a los métodos asépticos de manera tal que la 
esterilidad del entorno se conserve. 
 
 
 
 
 
 
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2.2.1 Calificación y validación 
Los estudios de calificación deben estar dirigidos a demostrar la 
eficacia del ciclo de esterilización, por su parte, los estudios de 
recalificación deben ser realizados sobre una base periódica. En el 
caso de autoclaves u hornos, la configuración (o modelos de carga) 
de una carga específica con respecto al empleo de indicadores 
biológicos (entendiendo como indicador biológico BI, por sus siglasen inglés a una población de microorganismos inoculada sobre un 
medio adecuado y colocado dentro de un esterilizador apropiado 
sobre diversos puntos de una carga a esterilizar para determinar la 
eficacia de un ciclo de esterilización; el microorganismo reto es 
seleccionado con base a su resistencia para un proceso dado) y la 
distribución de sensores de temperatura debe ser documentada en 
un reporte de calificación, los parámetros evaluados en la 
recalificación o inicialmente desde el estudio de calificación deben 
corresponder a los empleados en un lote de producción normal. 
Es importante eliminar el aire de la cámara del autoclave como parte 
de un ciclo de esterilización a vapor, dado que las propiedades 
aislantes del aire pueden interferir con la capacidad del vapor para 
transferir calor húmedo a la carga ubicada en el interior de la cámara 
del equipo, alcanzando una letalidad menor a la obtenida 
normalmente con vapor saturado. También se debe tomar en cuenta 
que la resistencia de los microorganismos puede variar ampliamente 
dependiendo del material a ser esterilizado, por otro lado, resulta 
eventualmente difícil llegar a la carga a esterilizar debido al diseño 
del mismo equipo o a su ubicación en el tren de esterilización, para 
tal situación se emplean indicadores biológicos que pueden ser 
colocados en el filtro situado en el sistema de tuberías que 
transporta vapor. 
 
 
 
 
 
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Los estudios de distribución de Temperatura y Humedad para 
autoclaves u hornos (si aplica) y/o presión (para autoclaves) en 
cámara vacía sobre diversos puntos predeterminados en dicha 
cámara sirven para evaluar la uniformidad de cada condición. Es 
preciso señalar que para cada estudio ya sea con modelos de carga 
o en cámara vacía los instrumentos a emplear (por ejemplo: 
termopares o sensores inalámbricos de temperatura) deberán estar 
calibrados, así como los instrumentos asociados al control de las 
condiciones (temperatura, humedad y presión) de los equipos a 
calificar. 
 
Por otro lado, los estudios de penetración de calor deben realizarse 
utilizando modelos de carga preestablecidos e indicadores 
biológicos, para evaluar la potencia térmica del equipo para penetrar 
calor en una carga determinada, y de ésta manera establecer los 
puntos críticos, es decir aquellos puntos que representan zonas 
donde las condiciones de temperatura fluctúan y exista un riesgo 
aparente de no alcanzar la letalidad deseada, en general los 
indicadores biológicos son colocados de manera adyacente con 
respecto al sensor de temperatura empleado. 
 
2.2.2 Controles de equipo y calibración de la instrumentación 
 
Tanto para la validación como para el control del proceso de rutina, 
la disponibilidad de los datos generados por los dispositivos que 
monitorean un ciclo de esterilización deben ser considerados como 
un aspecto de suma importancia. Los dispositivos de control que se 
encargan de medir los parámetros de un ciclo (temperatura, 
humedad, presión o tiempo) de esterilización deben ser 
rutinariamente calibrados, por lo que deben establecerse claramente 
procedimientos que aseguren que dichos dispositivos se mantengan 
en un estado calibrado; a continuación se indican algunas de las 
recomendaciones establecidas en la guía para la industria 
 
 
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“Medicamentos estériles fabricados por procesos asépticos” – 
Buenas prácticas de fabricación, 20041: 
 
� Los instrumentos que monitoreen temperatura y presión para 
esterilización por calor deben ser calibrados en intervalos 
adecuados. Los sensores empleados para estudios de 
validación deben estar también calibrados antes y después de 
cada corrida. 
� La cuenta microbiana de un indicador biológico debe ser 
confirmada. Los indicadores biológicos deben ser 
almacenados bajo condiciones apropiadas. 
� Para túneles de despirogenización por calor seco, los 
instrumentos utilizados para medir el calor generado por el 
equipo deben ser rutinariamente calibrados; en adición, retos 
con endotoxina bacteriana deben ser preparados y evaluados 
por el laboratorio microbiológico. 
 
A continuación las siguientes imágenes muestran equipos empleados en la 
industria farmacéutica para la esterilización por calor húmedo y seco así 
como despirogenización de los materiales involucrados en el proceso 
aséptico: 
1) Autoclave (Imagen no. 1) 
2) Horno (Imagen no. 2) 
3) Túnel de despirogenización (Imagen no. 3) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1Guidence for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice; 2004. 
 
 
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Imagen No. 1 Equipo para esterilización por calor húmedo 
 
Autoclave Fedegari Serie FOF 
 
Las autoclaves que se emplean para esterilizar por calor húmedo materiales 
como medios de cultivo, uniformes para el área estéril o instrumentos de 
vidrio utilizan vapor saturado bajo presión, el vapor con alta presión permite 
alcanzar temperaturas superiores a 100 ºC por aumento del punto de 
ebullición del agua, es el método más empleado para esterilizar dado que no 
presenta efectos tóxicos ni corrosivos. El mecanismo de acción del vapor en 
éstas condiciones produce fenómenos tales como, la ruptura de las cadenas 
de ADN, pérdida de la integridad de las membranas celulares, y 
fundamentalmente coagulación y desnaturalización proteica bacterianas y 
virales.1 
 
El ciclo de esterilización en autoclave consta por lo general de los siguientes 
tiempos: 
 
1) Tiempo de Calentamiento (contempla tiempo de purgado). 
2) Tiempo Letal. 
3) Tiempo de Secado y Enfriamiento. 
4) Tiempo de Esterilización. 
 
 
1 Fedegari (n.d.). Sterilizers FOF. Obtenida el 20 Marzo de 2010, de http://www.fedegari.com/prodotti_sterilizzatorifof_EN.aspx 
 
 
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Las condiciones de tiempo, temperatura y presión de operación de un 
autoclave contemplan normalmente 20 minutos, 121ºC y 1.3 bares. 
 
Imagen No. 2 Equipo para esterilización por calor seco 
 
Horno Lytzen 
 
El aire caliente es uno de los métodos de esterilización por calor seco más 
utilizados, el calor seco produce la destrucción de los microorganismos por 
oxidación de sus componentes celulares, sin embargo, éste es un proceso 
menos eficiente que la esterilización por calor húmedo por que los 
microorganismos mueren con mayor rapidez cuando se encuentran en 
presencia de agua, ya que éste permite que se altere con mayor facilidad la 
configuración de sus proteínas, por ésta razón para lograr la esterilización del 
material empleando calor seco, se deben aplicar temperaturas más altas 
durante mayor tiempo. 
 
Este proceso se lleva a cabo en hornos especiales que permiten la 
distribución uniforme de calor en su interior, donde el material se expone a 
temperaturas estándar de aproximadamente 170 ºC por 2 horas, sin embargo 
éstas condiciones son variables con respecto al material que se someta a 
este tipo de esterilización. 
 
 
 
 
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Los hornos de esterilización por calor seco trabajan bajo el principio de 
convección con circulación de aire a través de filtros HEPA y sobre toda la 
cámara de esterilización para asegurar una rápida transmisión de calor hacia 
la carga que se encuentre en el interior del equipo.1El ciclo de operación 
considera de manera general las siguientes etapas: 
 
1) Secado. 
2) Calentamiento. 
3) Esterilización. 
4) Enfriamiento 
 
Aunque el diseño de los hornos actuales prácticamente elimina el tiempo 
necesario para el calentamiento (rampa de calentamiento) y enfriamiento 
(rampa de enfriamiento). El equipo se utiliza exclusivamente para esterilizar 
materiales termoestables, por ejemplo, accesorios de acero inoxidable como 
contenedores, mezcladores, cucharones y espátulas. 
 Imagen No. 3 Equipo para Despirogenización 
 
 
Túnel de despirogenización IMA – Blue Galaxy 
 
1Lytzen. (n.d.). Ovens-Pharmaceutical Industry. Obtenida el 20 Marzo de 2010, de 
http://www.lytzen.com/sw/frontend/show.asp?parent=112116&layout=0 
 
 
 
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Un pirógeno es cualquier agente productor de fiebre1, es decir, es una 
sustancia que actuando sobre los centros termorreguladores del hipotálamo 
produce un aumento de la temperatura o fiebre del organismo, en general se 
trata de moléculas de alto peso molecular y de naturaleza polimérica como 
los lipopolisacáridos (pared celular bacteriana) por tanto son originados 
principalmente por microorganismos, debido a lo anterior, es de suma 
importancia que el proceso de despirogenización garantice la erradicación 
del los pirógenos. Los túneles de despirogenización2 son equipos que operan 
bajo el principio de un horno de esterilización (por calor seco) no obstante, 
las temperaturas empleadas para ésta función superan los 200 ºC (un ciclo 
de despirogenización estándar contempla las siguientes condiciones 250 ºC 
por 30 minutos). La imagen no. 3 muestra un tipo de túnel asociado a un 
equipo lavador de viales; es decir, los viales son enjuagados-lavados-
secados con un detergente adecuado y validado, mismos que a su vez pasan 
sobre una banda transportadora hacia el túnel donde son despirogenados. 
 
2.3 Diseño del estudio 
 
El estudio sobre el Proceso del Llenado Aséptico simula a detalle las 
operaciones asépticas de manufactura, además toma en cuenta las 
condiciones y actividades de “peor caso” para proveer un reto aséptico 
considerable. El Departamento de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus 
siglas en inglés) establece que la prueba del Dosificado Aséptico Simulado 
debe abordar las siguientes situaciones3: 
 
� Factores asociados a las jornadas de producción más extensas y 
permitidas que pueden plantear un riesgo de contaminación (por 
ejemplo: la fatiga del operador). 
� Un número representativo, tipo y complejidad de intervenciones 
normales que ocurren con cada turno, así como intervenciones no 
rutinarias (por ejemplo: mantenimiento, paros, ajustes de equipo). 
 
1 Harrison; Principios de Medicina Interna. Mc. Graw Hill Interamericana. 15. Ed. 2002:112. 
2 IMA Sharing Passions (n.d.). Aseptic Pharma Processing / Filling. Obtenida el 27 Marzo de 2010, de http://www.ima.it/Blue-
Galaxy-Series-400-Fl-550-Fl-870-Fl-870-Fls-1250-Fl-1250 Fls_1l2c12f7m.asp 
3 Guidence for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice; 2004. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
� Armado aséptico del equipo (por ejemplo: en el arranque o durante el 
proceso). 
� Número de personal y las actividades que realiza. 
� Un número representativo de adiciones asépticas (por ejemplo: carga 
de contenedores y cierres así como ingredientes). 
� Cambios de turno, recesos, y cambios de vestimenta (cuando 
aplique). 
� Tipo de equipos asépticos conexiones/desconexiones. 
� Colección de muestras asépticas. 
� Velocidad de la línea y su configuración. 
� Controles de peso. 
� Sistema contenedor – cierre (por ejemplo: tamaño, tipo y 
compatibilidad con el equipo. 
 
2.4 Intervenciones 
 
Con el Dosificado Aséptico Simulado es posible calificar las intervenciones 
típicas y atípicas que ocurren de manera rutinaria en los procesos que se 
realizan en el Área Aséptica el cual, es un sitio diseñado, construido y 
mantenido con el objeto de tener dentro de límites preestablecidos el número 
de partículas viables y no viables en superficies y medio ambiente.1 
 
Un registro por escrito del lote, la documentación de las condiciones de 
producción y las actividades simuladas son preparadas por cada Llenado 
Aséptico Simulado. La misma vigilancia aplica tanto para el estudio 
(Dosificado Aséptico Simulado) como para un proceso aséptico de 
producción de rutina. La justificación de los involucrados para las actividades 
y condiciones simuladas durante el Llenado Aséptico Simulado debe estar 
claramente definida. El estudio no se utiliza para justificar prácticas que 
suponen un riesgo de contaminación innecesaria. 
 
 
 
1 NOM-059-SSA1-2006, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a 
la fabricación de medicamentos. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
� de equipo). 
� Armado aséptico del equipo (por ejemplo: en el arranque o durante el 
proceso). 
� Número de personal y las actividades que realiza. 
� Un número representativo de adiciones asépticas (por ejemplo: carga 
de contenedores y cierres así como ingredientes). 
� Cambios de turno, recesos, y cambios de vestimenta (cuando 
aplique). 
� Tipo de equipos asépticos conexiones/desconexiones. 
� Colección de muestras asépticas. 
� Velocidad de la línea y su configuración. 
� Controles de peso. 
� Sistema contenedor – cierre (por ejemplo: tamaño, tipo y 
compatibilidad con el equipo. 
 
2.4 Intervenciones 
 
Con el Dosificado Aséptico Simulado es posible calificar las intervenciones 
típicas y atípicas que ocurren de manera rutinaria en los procesos que se 
realizan en el Área Aséptica el cual, es un sitio diseñado, construido y 
mantenido con el objeto de tener dentro de límites preestablecidos el número 
de partículas viables y no viables en superficies y medio ambiente.1 
 
Un registro por escrito del lote, la documentación de las condiciones de 
producción y las actividades simuladas son preparadas por cada Llenado 
Aséptico Simulado. La misma vigilancia aplica tanto para el estudio 
(Dosificado Aséptico Simulado) como para un proceso aséptico de 
producción de rutina. La justificación de los involucrados para las actividades 
y condiciones simuladas durante el Llenado Aséptico Simulado debe estar 
claramente definida. El estudio no se utiliza para justificar prácticas que 
suponen un riesgo de contaminación innecesaria. 
 
1 NOM-059-SSA1-2006, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a 
la fabricación de medicamentos. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
 
2.5 Frecuencia y Número de Pruebas (Corridas) 
 
Cuando una línea de proceso es evaluada inicialmente, la prueba del 
Llenado Aséptico Simulado se repite el número suficiente de veces para 
asegurar que los resultados son consistentes, reproducibles y significativos 
(al menos tres corridas). 
 
El Departamento de Alimentos y Medicamentos (FDA) establece que el 
llenado Aséptico simulado debe llevarse a cabo por lo menos tres veces y de 
manera consecutiva con resultados satisfactorios durante la evaluación inicial 
de la línea del proceso aséptico.1 Posteriormente, una validación semestral 
evaluará el estado de control del proceso aséptico. 
 
Este enfoque es importante debidoa que una sola corrida puede ser 
concluyente, mientras que múltiples corridas con resultados divergentes 
indica un proceso fuera de control. 
 
Todo el personal autorizado para ingresar al proceso aséptico durante la 
manufactura incluyendo personal técnico y de mantenimiento participa en la 
prueba del Dosificado Aséptico Simulado por lo menos una vez al año, y la 
participación de los involucrados debe ser consistente con la naturaleza de 
su función, es decir, apegados a las actividades de un proceso aséptico de 
rutina. 
 
Cada cambio o evento que pueda impactar potencialmente sobre la 
capacidad del proceso aséptico para excluir la contaminación de los 
productos estériles, se evalúa a través de un Llenado Aséptico Simulado 
adicional. Cada cambio se analiza mediante un sistema escrito de control de 
cambios. Por ejemplo, modificaciones en: 
1) Las instalaciones o equipos. 
2) Alteraciones sobre la línea del proceso. 
 
1 Guidence for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice; 2004. 
 
 
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3) Cambios significativos de personal 
4) Anomalías en los resultados de las pruebas de las condiciones 
ambientales. 
5) Variaciones en el sistema contenedor cierre. 
6) Paros prolongados. 
 
O si el producto final muestra contaminación, puede ser causa suficiente para 
la revalidación del sistema. Cuando los datos de un Llenado Aséptico 
Simulado indiquen que el proceso no está bajo control, una investigación es 
conducida hacia la determinación del origen de la contaminación y el alcance 
del problema. Una vez identificada la causa raíz e implementadas las 
acciones correctivas, la prueba debe efectuarse para confirmar que las 
deficiencias han sido corregidas y el proceso está controlado. 
 
2.6 Duración de las Pruebas (Corridas) 
 
La duración de las operaciones del proceso aséptico es una consideración 
importante en el diseño del Llenado Aséptico Simulado, aunque el modelo de 
simulación más exacto sería la duración y tamaño de un lote completo. La 
duración de la Corrida del Dosificado Aséptico Simulado está determinada 
por el tiempo que toman las manipulaciones e intervenciones así como la 
consideración de la duración del proceso Aséptico normal. 
 
2.7 Tamaño de las Pruebas (Corridas) 
 
El tamaño de los lotes empleados en las corridas de simulación debe ser 
adecuado para imitar las condiciones de producción comercial y evaluar con 
precisión el potencial de contaminación de los lotes comerciales. El número 
de unidades llenadas durante la simulación del proceso debe basarse en el 
riesgo de contaminación para un proceso determinado y con precisión 
suficiente para simular las actividades que son representativas de la 
manufactura del proceso. Un punto de partida generalmente aceptable para 
un tamaño de prueba, está en el rango de 5,000 a 10,000 unidades. Para 
operaciones con tamaño de producción menor a 5,000, el número de 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
unidades es de al menos el tamaño del lote máximo que se trabaje. Cuando 
la posibilidad de contaminación es alta (por ejemplo: debido a una intensa 
manipulación en la línea de llenado) un gran número de unidades cercanas a 
un tamaño de lote completo de producción puede ser usado. 
 
En contraste, un proceso llevado a cabo en un aislador que a su vez se trata 
de una unidad de descontaminación, Clase 100 (ISO 5) o de mayor calidad 
de aire, que proporciona un aislamiento continuo en su interior con respecto 
al ambiente externo1, puede significar un bajo riesgo de contaminación 
debido a que anula la intervención humana, por lo que puede ser simulado 
con un número de unidades reducido. 
 
2.8 Condiciones Ambientales 
 
La prueba de Llenado Aséptico Simulado debe ser adecuadamente 
representativa de las condiciones ambientales bajo las cuales las 
operaciones de manufactura son habitualmente conducidas, tales 
operaciones son ejecutadas en el Área Aséptica o cuarto limpio el cual 
contiene diferentes grados de limpieza del aire (clasificación de cuartos 
limpios) que a su vez dependen de la operación y de satisfacer los criterios 
microbiológicos y de partículas ambientales requeridos para las operaciones 
de producción implicadas en el proceso. 
 
Los parámetros de control de un área limpia (área cuyo contenido de 
partículas viables y no viables se encuentra definido) deben estar 
respaldados por datos microbiológicos y de partículas obtenidos del estudio 
de calificación. Inicialmente los estudios de calificación de cuartos limpios 
contemplaban condiciones estáticas2, y en la actualidad es más importante la 
calificación y clasificación de las áreas poniendo énfasis en los resultados 
generados de las condiciones dinámicas (por ejemplo: el personal presente 
en el área o las operaciones rutinarias en curso) dado que son más 
representativos. Una instalación adecuada para el proceso aséptico 
 
1 Guidence for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice; 2004. 
2 ISO 14644-1 Cleanrooms and Associated Controlled Environments Part 1: Classification of air cleanliness; 1999. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
contempla un programa de monitoreo ambiental que tome en cuenta las 
clasificaciones del área limpia bajo las condiciones dinámicas de un proceso 
de rutina. 
 
La siguiente tabla no. 1 resume la clasificación de las áreas limpias y los 
niveles microbiológicos recomendados. 
 
Tabla No. 1 Clasificaciones del airea 
Clasificación 
de un Área Limpia 
(0.5µµµµm partículas/ft 3) 
Designación b 
ISO 
≥≥≥≥ 0.5 µµµµm 
partículas/ft 3 
Niveles c 
microbiológicos 
de Aire 
Activo(UFC/m 3) 
Niveles c,d de 
colonización de 
Placa Activa 
(diam. 90mm; 
UFC/4h) 
100 5 3,520 1e 1e 
1000 6 35,200 7 3 
10,000 7 352,200 10 5 
100,000 8 3,520,000 100 50 
a. Todas las clasificaciones están basadas en datos medidos en las proximidades de los materiales 
o artículos expuestos durante los períodos de actividad. 
b. Las denominaciones ISO 14644-1 proporcionan valores de concentración de partículas uniformes 
para cuartos limpios en múltiples industrias. En la denominación ISO 5 la concentración de 
partículas es igual a la clase 100, y aproximadamente igual al grado A de la Guía de Buenas 
Prácticas de manufactura de Medicamentos Estériles de la Unión Europea (“Guide to Good 
Manufacturing -Practice-Manufacture of Sterile Medicinal Products” EU). 
c. Los valores representan los niveles recomendados de la calidad ambiental. Pueden encontrarse 
alternativas adecuadas para establecer los niveles de acción microbiológica debido a la 
naturaleza de la operación o método de análisis. 
d. El uso adicional de placas es opcional. 
e. Las muestras de la Clase 100 (ISO 5) normalmente no producen contaminantes microbiológicos. 
 
Por otro lado, la Guía para las Buenas Prácticas de Fabricación de 
Medicamentos Estériles de la Unión Europea (“Guide to Good Manufacturing-
Practice-Manufacture of Sterile Medicinal Products” EU) es como su nombre 
lo dice, la guía para la fabricación de medicamentos estériles en la cual se 
establece que existen cuatro grados para la clasificación del aire, y tal grado 
es determinado por el tipo de producto y la parte del proceso que será 
protegida de la contaminación.1 
 
 
 
1 Cleanroom Technology: Fundamentals of Design, Testing and Operation, 2010. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validaciónde Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
Con respecto a la regulación local, La NOM-059-SSA1-2006, Buena 
Prácticas de Fabricación para Establecimientos de la Industria Químico 
Farmacéutica dedicados a la Fabricación de Medicamentos, se basa en la 
guía de la Unión Europea para clasificar las áreas destinadas a la fabricación 
de medicamentos estériles, en la tabla no. 2 se muestra la clasificación de los 
cuartos limpios de acuerdo a la Guía diseñada para las BPF europeas. 
 
Tabla No. 2 Clasificación de los cuartos limpios 
Número máximo de partículas/m 3 permisible 
Grado 
En reposo (b) Durante la Operación 
0.5 µµµµm 5.0 µµµµm 0.5 µµµµm 5.0 µµµµm 
A 3500 0 3500 0 
B (a) 3500 0 350000 2000 
C (a) 35,0000 2000 3500000 20000 
D (a) 350,0000 20000 No definido (c) No definido (c) 
(a) Para alcanzar los grados B, C y D, el número de renovaciones de aire deberá ir en función 
del tamaño del cuarto, así como del equipo y el personal presentes en la cuarto. El sistema 
de aireación debe estar equipado con filtros apropiados, como los filtros HEPA para los 
grados A, B y C. 
(b) El número máximo de partículas autorizado en condiciones estáticas corresponde 
aproximadamente a la norma federal 209E (EE.UU.) y a las clasificaciones ISO como sigue: 
los grados A y B corresponden a las clases 100, M 3.5, ISO 5; el grado C a las clases 10.000, 
M 5.5, ISO 7 y el grado D a las clases 100.000, M 6.5, ISO 8. 
(c) Las exigencias y límites para esta zona dependerán de la naturaleza de las operaciones 
realizadas. 
 
Cabe señalar que la NOM-059-SSA1-2006 también indica que se requiere de 
una temperatura entre 18 – 25 ºC y una Humedad Relativa de entre 30 – 65 
% para garantizar la estabilidad del producto estéril. 
 
2.8.1 Área Crítica – Clase 100 (ISO 5) 
 
El área crítica es aquella en la cual el producto farmacéutico esterilizado 
(o estéril), contenedores y cierres son expuestos a condiciones 
ambientales que deben ser diseñadas para mantener el producto estéril. 
Las actividades realizadas en esas áreas incluyen la manipulación de 
materiales (por ejemplo: conexiones asépticas, la adición de 
ingredientes estériles) así como las operaciones de llenado y sellado. 
 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
Ésta área es crítica debido a que un producto expuesto es susceptible a 
la contaminación y no será subsecuentemente esterilizado en su 
contenedor. Para mantener el producto estéril, es esencial que el 
ambiente en el cual se realicen las operaciones asépticas (por ejemplo: 
llenado) se lleven a cabo y se mantengan con una calidad que asegure 
la esterilidad del producto. Uno de los aspectos sobre la calidad del aire 
es su contenido de partículas. (Las partículas son importantes porque 
éstas pueden entrar en el producto como un contaminante extraño y 
pueden actuar también como un vehículo para los microorganismos). Se 
debe contar con un diseño adecuado de los sistemas manejadores de 
aire para minimizar el contenido de partículas de un área crítica. 
 
El aire en la proximidad inmediata de los contenedores/cierres y 
operaciones de llenado/sellado estériles debe contar con una calidad de 
partículas adecuada. Cuando se tiene un recuento de partículas por 
metro cúbico de no más de 3520 en un rango de tamaño de 0.5 µm 
dentro del flujo del aire y durante las operaciones de llenado y sellado 
habituales, se dice entonces que se cuenta con un nivel de pureza del 
aire conocido como clase 100 (ISO 5). 
 
Para mantener las condiciones del aire ambiente se requiere del empleo 
de filtros HEPA (filtros de alta eficiencia para partículas en el aire 99.97 
%), los cuales deben ser colocados en áreas críticas a una velocidad 
suficiente para barrer las partículas fuera del área de llenado/sellado y 
mantener el flujo de aire unidireccional durante las operaciones. La 
calidad del aire bajo condiciones dinámicas dentro del área crítica1 y los 
parámetros de velocidad establecidos para cada proceso deben ser 
justificados y apropiados para mantener el flujo de aire unidireccional. 
 
 
 
1Guidence for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice; 2004. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
Una velocidad de 0.45 m/s (90 pies por minuto) en general ha sido 
establecida con un rango de ± 20%; sin embargo, velocidades mayores 
pueden ser apropiadas para operaciones que generen altos niveles de 
partículas. 
 
2.8.2 Áreas limpias de soporte 
 
Las áreas limpias de soporte pueden tener varias funciones y 
clasificaciones, muchas áreas de soporte funcionan como zonas en las 
cuales componentes no estériles, materiales en proceso, equipo y 
contenedores/cierres son preparados, mantenidos o transferidos. Estos 
ambientes son diseñados a fondo cuando se requiere minimizar los 
niveles de contaminación por partículas en el producto final y el control 
de la carga microbiana sobre artículos y componentes que son 
subsecuentemente esterilizados. 
 
La naturaleza de las actividades conducidas en un área de soporte 
determina su clasificación. El Departamento de Alimentos y 
Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) recomienda que el área 
que se encuentre inmediata (adyacente) al proceso aséptico, como 
mínimo debe ser de clase 10,000 (ISO 7) y bajo condiciones dinámicas 
de acuerdo a la tabla no. 1 del presente documento. Las áreas de 
manufactura pueden también ser clasificadas como clase 1,000 (ISO 6) 
o para mantener el entorno aséptico en el cuarto de llenado como clase 
100 (ISO 5). Un área clasificada como clase 100,000 (ISO 8) es 
apropiada para actividades menos críticas (por ejemplo: limpieza de 
equipos). 
 
2.8.3 Separación de áreas limpias 
 
Una consideración esencial para prevenir la contaminación, es la 
separación adecuada de las áreas de operación. Para mantener la 
calidad del aire es importante lograr un flujo de aire adecuado en las 
áreas de mayor limpieza a menor limpieza, esto es vital, en cuartos de 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
mayor limpieza para así poder mantener una presión diferencial positiva 
con respecto a los cuartos adyacentes de menor limpieza. Por ejemplo 
una presión diferencial positiva de al menos 10 – 15 Páscales (igual a 
0.04 – 0.06 plg de H2O) debe ser mantenida entre cuartos adyacentes 
de diferente clasificación (con las puertas cerradas). Cuando las puertas 
estén abiertas hacia el exterior el flujo de aire debe ser suficiente para 
minimizar el ingreso de contaminación, y es crítico que el tiempo que la 
puerta permanezca abierta se encuentre estrictamente controlado. El 
Departamento de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en 
inglés) recomienda que las presiones diferenciales entre cuartos limpios 
sea monitoreada continuamente en cada turno y registradas con 
frecuencia. Cualquier desviación de los límites establecidos debe ser 
investigada. 
 
Los cambios de aire son otro parámetro importante del diseño del cuarto 
limpio. Para clase 100,000 (ISO 8) en áreas de soporte, es suficiente un 
flujo de aire que logre por lo menos 20 cambios de aire por hora; 
cambios de aire mayores son requeridos para áreas clase 10,000 y 
clase 1001. 
 
2.8.4 Filtración del aire 
 
2.8.4.1 Membranas 
Un gas comprimido debe ser de calidad (por ejemplo: libre de 
aceite) microbiológica y de partículas adecuada, y después de 
su correspondiente filtración debe ser igual o mejor que el aire 
en el entorno en el que será introducido el gas. Durante el 
proceso aséptico son empleados frecuentemente gases 
comprimidos como aire, nitrógeno y dióxidode carbono en los 
cuartos limpios, y son empleados básicamente para purgas. 
Los filtros de membrana pueden ser usados para filtrar gases 
comprimidos y poder cumplir con altos estándares de calidad, 
 
1
Guidence for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice; 2004. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
éstos filtros son frecuentemente utilizados para producir un gas 
comprimido estéril para llevar a cabo operaciones relacionadas 
con los materiales estériles, los componentes y equipos 
involucrados en el proceso aséptico. 
 
2.8.4.2 High – Efficiency Particle Air (HEPA) 
 
La integridad de los filtros HEPA debe ser mantenida para 
asegurar las condiciones asépticas; normalmente se realizan 
pruebas de fugas en las instalaciones para detectar falla en la 
integridad del sellado a través de los marcos o varios puntos 
del medio filtrante; a partir de entonces, las pruebas de fugas 
se deberán realizar en intervalos de tiempo adecuados para los 
filtros HEPA en las instalaciones del proceso aséptico; por 
ejemplo, estas pruebas deben realizarse dos veces al año para 
el cuarto donde se efectúe el dosificado aséptico. El propósito 
de realizar pruebas de fugas de manera regular, es detectar 
fugas del medio filtrante, el marco del filtro o el mismo sello. El 
reto consiste en el uso de un aerosol polidisperso que 
generalmente se compone de partículas cuyo diámetro 
promedio oscila en el rango submicrónico, incluyendo un 
número suficiente de partículas de tamaño aproximadamente 
de 0.3 µm. 
 
Los aerosoles empleados para retar un filtro HEPA deben 
cumplir especificaciones fisicoquímicas; por citar un ejemplo, 
un grado determinado de viscosidad. El di-octilftalato (DOP) y 
la polialfaolefina (PAO) son ejemplos de aerosoles apropiados 
para la prueba de fuga; sin embargo algunos aerosoles son 
problemáticos porque plantean el riesgo de una eventual 
contaminación microbiológica del ambiente donde se realice la 
prueba. Es importante señalar que existe una diferencia 
importante entre la prueba de fuga y la prueba de eficiencia 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
sobre los filtros HEPA; una prueba de eficiencia es una prueba 
general que se utiliza para determinar el grado del filtro, por lo 
que un filtro HEPA integro debe ser capaz de retener el 
99.97% de partículas superiores a 0.3 µm de diámetro1. 
 
2.8.5 Monitoreo Ambiental 
 
2.8.5.1 Programa General Escrito 
 
En un proceso aséptico, uno de los controles de laboratorio 
más importante es el programa de monitoreo ambiental, este 
programa proporciona información significativa sobre la calidad 
del ambiente en torno al proceso aséptico de rutina (por 
ejemplo: cuando un determinado lote se está fabricando) así 
como de las tendencias del ambiente en áreas limpias de 
soporte. El monitoreo ambiental identifica con prontitud las 
posibles vías de contaminación que permita la aplicación de 
acciones correctivas para prevenir la contaminación del 
producto. 
 
El programa de monitoreo debe cubrir todos los turnos de 
producción e incluir aire, pisos, paredes y superficies de 
equipos, así como las superficies críticas que entran en 
contacto con el producto, y el sistema contenedor – cierre. 
Además se debe contar con procedimientos escritos que 
contemplen un listado sobre la ubicación de los puntos a 
muestrear, por su parte la duración y frecuencia del monitoreo, 
debe contemplar la naturaleza de la acción del muestreo. 
 
Las muestras deben ser tomadas en todos los cuartos 
clasificados dentro del área aséptica (por ejemplo: pasillos, 
vestidores, manufactura, llenado, recepción de materiales, etc) 
empleando un procedimiento de muestreo aprobado por el 
 
1
ISO 14644-1 Cleanrooms and Associated Controlled Environments Part 1: Classification of air cleanliness; 1999. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
laboratorio de control de Calidad (Microbiológico). El tamaño de 
las muestras debe ser suficiente para la detección de 
contaminantes ambientales a niveles que pueden esperarse en 
un área limpia determinada. 
 
Es importante que los sitios que representen un riesgo 
microbiológico mayor para el producto, sean incluidos en el 
programa como una parte clave en la evaluación de tendencias 
ambientales, así mismo, es necesario para controlar la calidad 
microbiológica del área crítica, determinar si las condiciones 
asépticas se mantienen o no durante las actividades de llenado 
– sellado del proceso aséptico. 
 
Las muestras de aire y superficies son tomadas en lugares 
donde existe una mayor actividad operacional o exposición 
significativa del producto durante su fabricación ya que las 
superficies críticas que entran en contacto con el producto 
estéril deben permanecer estériles durante una operación. El 
muestreo de superficies críticas es realizado al término del 
proceso aséptico para evitar el contacto con superficies 
estériles durante el proceso; la detección de contaminación 
microbiana en un sitio crítico no necesariamente resulta en el 
rechazo del lote implicado, no obstante, la contaminación de la 
muestra en un área crítica debe llevar a una investigación de la 
información y datos operacionales que incluyan una toma de 
conciencia en cuanto a la posibilidad de una baja incidencia de 
resultados falsos positivos. 
 
Todos los puntos determinados a muestrear para el monitoreo 
ambiental deben estar descritos y perfectamente ubicados en 
Procedimientos Normalizados de Operación (PNO`s), con 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
suficiente detalle e información para permitir toma de muestras 
reproducibles, además deben abordar elementos tales como: 
 
1) Frecuencia de muestreo. 
2) Cuando las muestras son tomadas (por ejemplo: durante 
o al término de las operaciones). 
3) Duración del muestreo. 
4) Tamaño de la muestra (por ejemplo: área de la superficie 
y volumen de aire). 
5) Equipo de muestreo específico y técnicas. 
6) Niveles de alerta (el nivel de alerta es un nivel 
microbiológico de partículas en el aire que alerta de 
manera temprana un potencial riesgo de contaminación 
derivado de las condiciones de operación normales y 
desencadena un control y seguimiento adecuado para 
abordar el problema) y acción (el nivel de acción es un 
nivel microbiológico de partículas en el aire que indica un 
exceso de contaminación y que debe dar lugar a una 
investigación para implementar acciones correctivas) y 
7) Respuesta adecuada a desviaciones correspondientes a 
niveles de alerta y acción. 
 
2.8.5.2 Establecimiento de Niveles y un Programa de Tendencias 
 
El monitoreo de niveles microbiológicos debe ser establecido 
basado sobre la relación de la localización de la muestra con 
respecto a la actividad del muestreo; los niveles están basados 
sobre la necesidad de mantener un adecuado control 
microbiológico en toda el área estéril de fabricación, también se 
debe considerar los datos y registros provenientes del historial 
del proceso, calificación de áreas limpias y estudios de 
saneamiento en el desarrollo de los niveles de monitoreo. 
 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
Los datos del monitoreo ambiental proporcionarán información 
valiosa sobre la calidad del ambiente en torno al proceso 
aséptico; cada resultado individual del muestreo esevaluado 
por su significado en comparación con los niveles de acción y 
alerta. Los informes sobre las tendencias deben incluir los datos 
generados por la ubicación, turnos, cuarto, operador u otro 
parámetro; por su parte la unidad de control de calidad debe ser 
la responsable de generar reportes especiales sobre los datos 
con el objetivo de la investigación de los resultados más allá de 
los niveles establecidos, y determinar así las medidas 
adecuadas de seguimiento. Cabe señalar que cambios 
significativos en la flora microbiana deben considerar la revisión 
de los datos resultantes del monitoreo ambiental que se 
encuentre vigente. 
 
Deben existir procedimientos escritos que definan el sistema 
mediante el cual los gerentes responsables e involucrados con 
las actividades relacionadas con el área de procesamiento 
aséptico sean informados y actualizados sobre las tendencias e 
investigaciones. 
 
2.8.5.3 Eficacia de la Desinfección 
 
La idoneidad, la eficacia y limitaciones de los agentes de 
desinfección y los procedimientos deben ser evaluados, la 
eficacia de estos desinfectantes y procedimientos se mide por 
su capacidad para asegurar que los potenciales contaminantes 
son adecuadamente removidos de las superficies. 
 
Para evitar la introducción de la contaminación, los 
desinfectantes deben ser estériles y tratados apropiadamente 
en recipientes adecuados utilizándolos por un período no mayor 
al especificado en el PNO aplicable. Los desinfectantes 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
empleados de rutina deben ser efectivos contra las formas 
esporuladas normales y que son recuperadas habitualmente de 
la instalación, muchos desinfectantes comunes no son efectivos 
contra las esporas, por ejemplo, alcohol isopropílico al 70% es 
inefectivo contra esporas de Bacillus spp. Por lo tanto, un 
programa de desinfección profunda también incluye un agente 
esporicida empleado de acuerdo con un programa escrito y 
cuando los datos ambientales sugieren la presencia de formas 
esporuladas. 
 
Los procedimientos de desinfección deben ser descritos en 
detalle (por ejemplo: preparación, secuencia de trabajo, tiempo 
de contacto) suficiente para permitir la reproducibilidad en los 
resultados, una vez que los procedimientos están establecidos, 
su pertinencia es evaluada utilizando los resultados del 
monitoreo ambiental de rutina. Si está indicado, los 
microorganismos asociados a las tendencias adversas pueden 
ser investigados en cuanto a su sensibilidad a los 
desinfectantes empleados en las áreas limpias. 
 
2.8.5.4 Monitoreo de Personal 
 
El personal que trabaja dentro del área de procesamiento 
aséptico realiza actividades importantes relacionadas con la 
fabricación de productos farmacéuticos estériles; actualmente la 
tendencia de las industrias farmacéuticas es la reducción de la 
participación humana durante las operaciones asépticas al 
mínimo y de esta manera reducir al máximo el riesgo de 
contaminación principalmente de tipo microbiológica, pero 
incluso en el proceso aséptico tecnológicamente más avanzado 
(por ejemplo: con equipos que cuenten con verificadores de 
peso durante el dosificado aséptico, sistemas electrónicos de 
rechazo de componentes defectivos, alimentadores de tapón 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
electrónico, tableros de control táctiles) se requiere de la 
participación del personal para la programación de los equipos, 
desbloqueos electrónicos del equipo durante la producción, 
desbloqueos mecánicos debidos a la obstrucción de un 
componente sobre la línea de fabricación, para retirar 
elementos no conformes acumulados durante la etapa de ajuste 
de la maquina o para el mismo mantenimiento del equipo. 
 
Con el reconocimiento de que aún se requiere de la 
manipulación humana para la ejecución de muchas de las 
operaciones asépticas actuales, el monitoreo de personal para 
la evaluar la presencia de microorganismos viables es una 
práctica común. El monitoreo del personal tienen el objetivo de 
evaluar los niveles de microorganismos presentes en diversas 
partes de la vestimenta del mismo a nivel individual y verificar si 
los operadores pueden mantener las condiciones de esterilidad 
durante el proceso aséptico.1 
 
Imagen No. 4 Monitoreo de Personal 
 
 
 
 
 
 
1
Guidence for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice; 2004. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
2.8.5.4.1 Uniforme 
 
Un requerimiento del personal que labora dentro del Área 
Aséptica es asegurar que las superficies de la piel no estén 
directamente expuestas al ambiente estéril. 
 El uso de uniformes estériles que aíslen al operador para 
reducir el riesgo de contaminación del ambiente (debido a 
la descamación natural de la piel) promueve dicha 
condición, cabe señalar que la colocación adecuada de un 
uniforme estéril implica varias maniobras que dificultan su 
colocación para mantener un ambiente estéril del todo, por 
lo anterior es de vital importancia la capacitación constante 
en cuanto a la técnica de vestido. La imagen no. 5 muestra 
el tipo de uniforme empleado en general durante las 
operaciones asépticas. 
 
Imagen No. 5 Uniforme empleado para el proceso aséptico 
 
A B C 
(A) Diseño de un área especial para la colocación del uniforme. 
(B) El uniforme (escafandra, zapatones, dobles zapatones, mangas, doble manga, cofia, 
doble cofia, guantes, bajo uniforme, goggles) aísla todas las superficies de la piel con 
respecto al ambiente estéril. 
(C) Cabina especial para el resguardo de uniformes reutilizables, la cabina cuenta con un 
MFL (Módulo de Flujo Laminar) con filtros HEPA que elimina el 99.97% de todos los 
contaminantes ≥0.3µm. 
 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
2.8.5.5 Métodos de Monitoreo 
 
A primera instancia la medición de partículas viables dentro del 
área aséptica parece comprender una actividad relativamente 
simple; no obstante el control óptimo sobre éste aspecto 
requiere sin duda alguna de atención especial sobre la 
esterilización, saneamiento y técnica de vestido del personal 
operativo que realice actividades relacionadas con el área 
estéril, el efecto de cualquier nivel específico de 
microorganismos que tendrá sobre la garantía de esterilidad de 
los productos manufacturados en el Área Aséptica depende en 
gran medida de los mismos microorganismos que se 
encuentren en la proximidad de los materiales, superficies y 
componentes expuestos, considerando por ejemplo, que la 
incapacidad para controlar el número de microorganismos 
sobre la superficie del suelo del vestidor, es sin duda mucho 
menos importante que la incapacidad de controlar el número de 
microorganismos sobre una superficie crítica (una superficie 
crítica está definida como aquella superficie que mantuvo 
contacto directo con el producto estéril).1 
 
Los métodos aceptables para el monitoreo de la calidad 
microbiológica del ambiente comprenden: 
 
2.8.5.5.1 Monitoreo de Superficie 
 
El monitoreo ambiental implica varios muestreos 
superficiales para la determinación de la calidad 
microbiológica, por ejemplo: las superficies de contacto con 
el producto, pisos, paredes y equipo deben ser evaluados 
sobre una base regular. Placas de contacto e hisopos 
pueden ser utilizados para dichas pruebas, para mayor 
 
1 Frederic J. Carleton, James P. Agalloco, Validation of pharmaceutical processes SterileProducts. 2nd Ed. Pp. 669 – 6675. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
descripción referir a la imagen no. 4 del presente 
documento. 
 
2.8.5.5.2 Monitoreo de Aire Activo 
 
La evaluación de la calidad microbiológica del aire debe 
incluir el empleo de dispositivos que permitan llevar a cabo 
tal actividad. Cada dispositivo tiene ciertas ventajas y 
desventajas, aunque todos están basados en el mismo 
principio al evaluar el número de organismos por volumen 
de aire muestreado; el monitoreo debe realizarse durante 
el proceso y por cada cambio de turno en lugares 
cuidadosamente escogidos y por área de procesamiento. 
La imagen no. 6 describe un instrumento para el muestreo 
de partículas viables por volumen de aire, el 
funcionamiento de este instrumento se basa en la 
aspiración del aire a través de una tapa perforada hacia la 
superficie de un medio de cultivo contenido en una placa 
Petri de tamaño estándar de 90 mm o de contacto de 60 
mm. 
 
Imagen No. 6 Merck MAS 100 
 
 
 
 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
2.8.5.5.3 Monitoreo de Aire Pasivo 
 
Otro método es el correspondiente al uso de 
muestreadores de aire pasivo como es el caso de las 
placas Petri (conteniendo un medio nutritivo que promueva 
el desarrollo de los microorganismos al exponerlo al 
ambiente aséptico), porque sólo los microorganismos que 
se depositan sobre la superficie de agar se detectan, las 
placas pueden ser usadas cualitativa o 
semicuantitativamente para el monitoreo de aire pasivo 
 
Las condiciones de exposición deben impedir la 
desecación (por ejemplo: causada por un largo periodo de 
muestreo o corrientes de aire altas), que inhibe la 
recuperación de los microorganismos. Los datos 
generados por el muestreo de aire pasivo son mayormente 
útiles cuando se considera en combinación con los 
resultados de otros tipos de muestras de aire; el monitoreo 
se realiza de la misma manera que el monitoreo de aire 
activo, es decir durante el proceso y por cada cambio de 
turno en lugares cuidadosamente escogidos y por área de 
procesamiento.1 
 
2.8.6 Control y Monitoreo de Partículas No Viables 
 
La realización del monitoreo de partículas (No viables) en el ambiente 
de un proceso aséptico es generalmente muy simple. La precisión y 
fiabilidad de las mediciones dependen en gran medida de la 
instrumentación. Una vez que el equipo (Contador de Partículas) ha sido 
calibrado, el efecto por la manipulación del operador es mínimo. El 
operador no tiene que hacer más que desplazar el equipo y una vez 
situado en la posición previamente determinada encenderlo. 
 
1
Guidence for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice; 2004. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
En comparación con la mayoría de las actividades que el personal debe 
realizar en un área de procesamiento aséptico, el empleo de un 
contador de partículas es uno de los más fáciles. 
 
Es importante mencionar que el diseño de nuevas instalaciones han 
reducido la importancia del personal en el recuento de partículas a 
través del denominado sistema multipunto fijado permanentemente 
sobre lugares estratégicos dentro de la instalación (Área Aséptica); con 
este tipo de sistemas, la necesidad del personal operativo es 
relativamente eliminada y claramente el error de las cuentas generado 
por las variaciones del personal es drásticamente reducido. 
 
Por otro lado, la regulación de los niveles de partículas dentro de un 
área de procesamiento aséptico está relacionado mayormente con el 
diseño del sistema HVAC y el área limpia de lo que es el personal que 
trabaja dentro de ella; los equipos, así como el personal pueden generar 
partículas, pero un diseño adecuado de las instalaciones debe ser 
capaz de impedir que la cantidad de partículas se convierta en un factor 
de contaminación importante que ponga en riesgo la calidad o las 
condiciones estériles del producto, sin embargo, siempre y cuando el 
personal que trabaje dentro del Área Aséptica esté capacitado y 
consiente del impacto de las actividades operativas en torno a un 
ambiente estéril, el control del nivel de partículas será fácil de 
implementar; no obstante, en la fabricación de productos estériles por 
métodos asépticos, la habilidad para controlar la cantidad de partículas 
es importante pero no crítica. 
 
La importancia fundamental de un proceso aséptico es el control sobre 
los microorganismos (partículas viables), ya que dicho proceso debe 
excluir toda contaminación microbiológica, la presencia, en su caso de 
partículas no viables aunque no es deseable, tampoco es catastrófica.1 
 
1 Frederic J. Carleton, James P. Agalloco, Validation of pharmaceutical processes Sterile Products. 2nd Ed. Pp. 669 – 6675. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
La imagen no. 7 muestra un instrumento que se emplea para el conteo y 
evaluación del tamaño de partículas con base a la difracción de un haz 
de luz. 
 
 Imagen No. 7 Contador de partículas Met One 3400 
 
 
2.9 Diseño 
 
De manera general los procesos asépticos son diseñados para minimizar la 
exposición de materiales estériles hacia una contaminación potencial de las 
operaciones productivas: limitando la duración de la exposición de los 
elementos del producto estéril, proporcionando el mayor control ambiental 
posible, optimizando el flujo del proceso y diseñando equipos que eviten el 
arrastre de aire de baja calidad en el interior del área limpia clase 100 (ISO 
5), por tanto, el diseño de los equipos debe contemplar la ergonomía de las 
operaciones. 
 
El número de personal en el interior del área aséptica debe ser minimizado y 
el flujo de personal debe ser diseñado para limitar la frecuencia con la que 
salen y entran. Para evitar cambios en las corrientes de aire que introduzcan 
aire de baja calidad, los movimientos adyacentes a la zona crítica deben ser 
restringidos. Las áreas limpias son normalmente diseñadas como una unidad 
funcional con propósitos específicos (mantener la esterilidad y por tanto la 
calidad del producto), debido a lo anterior, los materiales de construcción de 
las áreas limpias deben garantizar que su limpieza y sanitización sean 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
fáciles. Pisos, techos y paredes deben ser construidos de materiales lisos y 
superficies duras que puedan ser de fácil limpieza. Los equipos deben ser 
diseñados para facilitar su fácil esterilización cuando aplique.1 
 
2.10 Medio de cultivo 
 
En general, un medio de cultivo microbiológico a base de caseína – soya, 
puede ser usado; el empleo de un medio para crecimiento anaerobio (por 
ejemplo: medio tioglicolato) es considerado en circunstancias especiales. El 
medio seleccionado debe ser capaz de promover el desarrollo de bacterias 
gram positivas y gram negativas así como hongos y levaduras. 
 
2.11 Incubación e inspección 
 
Las unidades obtenidas como resultado de la prueba del Llenado Aséptico 
Simulado, son incubadas bajo condiciones adecuadas para detectar 
microorganismos que de otra manera podría ser difícil cultivarlos e 
identificarlos. Las condiciones de incubación deben ser establecidas de 
acuerdo con los siguientes lineamientos: 
 
� La temperatura de incubación debe ser adecuada para promover el 
desarrollo microbiano, tal temperatura, en ningún momentodebe estar 
fuera del rango de 20 – 30ºC ± 2.5ºC de la temperatura que se halla 
establecido. 
� El tiempo de incubación no debe ser menor que 14 días. Si dos 
temperaturas son usadas para la incubación de las unidades del 
Llenado Aséptico Simulado, las unidades deben ser incubadas por al 
menos 7 días a cada temperatura (comenzando con la temperatura 
más baja). 
Las unidades resultantes del Dosificado Aséptico Simulado deben ser 
examinadas por personal capacitado, entrenado y con experiencia en la 
inspección de las mismas; todas las unidades sospechosas (por ejemplo: 
 
1Guidence for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice; 2004. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
opacas, turbias, decoloradas) identificadas durante la inspección deben ser 
canalizadas al laboratorio microbiológico de control de calidad. 
 
2.12 Interpretación de los resultados 
 
El llenado aséptico simulado debe ser observado por la unidad de control de 
calidad (QC, por sus siglas en inglés), una video grabación de la prueba 
puede ser útil para identificar prácticas que pudieran afectar el proceso 
aséptico. 
 
Toda unidad contaminada es considerada e investigada, así como la 
identificación de los microorganismos; la investigación debe evaluar las 
causas posibles de la contaminación. Cuando exista contaminación en una 
prueba de Llenado Aséptico Simulado, se considera indicativo de un 
problema potencial sobre la garantía de la esterilidad del proceso. El 
Departamento de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) 
recomienda los siguientes criterios para la evaluación del estado del proceso 
aséptico de acuerdo a los siguientes puntos1; cuando se llenan: 
 
� Menos de 5,000 unidades, una (1) unidad contaminada es considerada 
causa de revalidación, seguimiento e investigación. 
� De 5,000 a 10,000 unidades: 
� Una (1) unidad contaminada resultará en una investigación, 
incluyendo considerar la repetición de la prueba del Dosificado 
Aséptico Simulado. 
� Dos (2) unidades contaminadas son consideradas causa de 
revalidación, seguimiento e investigación. 
� Más de 10,000 unidades: 
� Una (1) unidad contaminada resultará en una investigación. 
� Dos (2) unidades contaminadas son consideradas causa de 
revalidación, seguimiento e investigación. 
 
1 Guidence for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice; 2004. 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
2.13 Eficacia de la filtración 
 
La filtración es un método común de esterilización de soluciones 
medicamentosas estériles. Un filtro de grado esterilizante debe ser validado 
para evaluar que la remoción de microorganismos sea reproducible 
generando un efluente estéril, en la actualidad, éstos filtros suelen tener un 
tamaño de poro nominal de 0.2 µm o más pequeño (0.22 µm y 0.2 µm son 
considerados grados de tamaño de poro nominal intercambiable). 
Cualquier filtro o combinación de filtros deben ser evaluados mediante retos 
microbiológicos que simulen el peor caso en cuanto a las condiciones de 
operación para el material que se filtre, además deben incluirse pruebas de 
integridad de los filtros utilizados para el estudio. 
 
Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) es un microorganismo que se 
emplea para retar filtros de 0.2 µm de diámetro nominal debido a su pequeño 
tamaño (0.3 µm de diámetro promedio). Los factores que pueden afectar el 
rendimiento del filtro generalmente son: 
 
1) Viscosidad y tensión superficial del material a filtrar. 
2) pH. 
3) La compatibilidad del material o los componentes de la formulación 
con el filtro mismo. 
4) Presiones. 
5) Tasas de flujo 
6) El tiempo máximo de uso. 
7) Temperatura. 
8) Osmolalidad. 
 
 
 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
 
3. DISCUSIÓN 
La fabricación de los productos farmacéuticos estériles requieren de un alto 
control de calidad durante su fabricación, puesto que cualquier error humano o 
no, puede tener graves consecuencias sobre la salud del paciente, ya que se 
trata de productos que por su naturaleza misma son administrados directamente 
al organismo para ejercer su acción farmacológica rápidamente, de acuerdo a lo 
anterior y puesto que el producto se administra parenteralmente, el riesgo de 
infección es mayor ya que no pasa por las barreras fisiológicas por las que se 
conduce un producto que se administre por vía oral, tópica, percutánea, 
sublingual, rectal e inhalatoria, donde parecería que el sistema inmune cuenta 
con oportunidades mayores para contrarrestar una posible contaminación 
microbiana, por tal motivo la manufactura de medicamentos estériles exige de un 
proceso de fabricación aséptico que asegure que se obtiene un producto que 
cumple con el objetivo para el que fue diseñado dicho proceso, es decir obtener 
un producto estéril. 
4. CONCLUSIONES 
 
Es necesario diseñar un estudio que permita verificar que la planeación, las 
instalaciones, el personal, las operaciones, los equipos, los materiales, las 
condiciones ambientales, así como el diseño de las áreas que estén envueltas 
dentro del proceso Aséptico se ejecuten bajo condiciones asépticas que 
aseguren la esterilidad del producto y por tanto el bienestar, integridad y salud 
del paciente, la manera más adecuada de evidenciar que el proceso mediante el 
cual se genera un producto farmacéutico estéril, es realizando la prueba del 
Llenado Aséptico Simulado con el empleo de un medio de cultivo adecuado que 
promueva el desarrollo de los microorganismos (bacterias, hongos y levaduras) y 
que sea sometido a las mismas condiciones a las que se apega el producto 
comercial durante su proceso de fabricación. 
 
 
 
UNAM. Facultad de Química Validación de Procesos Asépticos: Aspectos Generales 
 
5. BIBLIOGRAFÍA 
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Good Manufacturing Practice; 2004. Pp: 1-56. 
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� Juan. P. Iturralde. Fabricación de productos estériles (I y II) Esterilización y esterilidad. 
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2010, de 
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� Labpack. (2009). Merck MAS-100 Microbial Air Monitoring Systems. Obtenida el 06 de 
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� Lestlab (n.d.). Delivering Lab Solutions. Obtenida el 06 de Marzo de 2010, de 
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