Marcadores-tumorales-en-pacientes-con-tumor-difuso-intrinseco-del-puente--su-asociacion-con-la-histologia-y-sobrevida

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
HOSPITAL DE PEDIATRÍA 
CENTRO MÉDICO NACIONAL SIGLO XXI 
 
 
 
 
“ MARCADORES TUMORALES EN PACIENTES CON TUMOR DIFUSO INTRINSECO 
DEL PUENTE, SU ASOCIACION CON LA HISTOLOGIA Y SOBREVIDA” 
 
 
T E S I S 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN PEDIATRÍA 
 
 
PRESENTA 
Dra. Cindee Roux Fong 
 
 
Tutores: 
Dr. Javier Enrique López Aguilar 
Jefe del Servicio de Oncología del Hospital de Pediatría CMN SXXI 
Dra. Ana Carolina Sepúlveda Vildósola 
Directora de Educación del Hospital de Pediatría CMN SXXI 
 
 
 
 
México, D.F. Mayo 2012 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
2 
 
 
 
 
INDICE 
 Pág. 
 
Resumen……………………………………………………………………………...4-5 
Antecedentes…………………………………………………………………………6-11 
Justificación ………………………………………………………………………..12 
Planteamiento del problema ……………………………………………………....13 
Objetivos …………………………………………………………………………….14 
Hipótesis …………………………………………………………………………….15 
Variables……………………………………………………………………………..16 
Material y métodos …………………………………………………………………17-20 
Resultados …………………………………………………………………………...21-22 
Discusión ……………………………………………………………………………..23-25 
Conclusiones ………………………………………………………………………...26 
Bibliografía …………………………………………………………………………...27-28 
Anexos ……………………………………………………………………………….29-35 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
• A Dios por haberme permitido llegar hasta este punto y haberme dado salud para 
lograr mis objetivos. 
 
• Al Dr. Javier Enrique López Aguilar, por aceptarme para realizar esta tesis bajo su 
dirección, por su paciencia y dedicación brindadas en su excelente asesoría para 
la culminación del presente trabajo. 
 
• A mis profesores que me han acompañado durante el largo camino, brindándome 
siempre su orientación con profesionalismo ético en la adquisición de 
conocimientos y afianzando mi formación. 
 
• A la Dra. Ana Carolina Sepulveda Vildosola por su orientación en el estudio 
metodológico de este estudio. 
 
• A la QFB Lety Figueroa por su tiempo y apoyo incondicional en la realización de 
este trabajo. 
 
• A mi esposo Luis Enrique por su apoyo, ánimo y amor que me brinda día con día 
para alcanzar nuevas metas tanto profesionales como personales. 
 
• A mi madre Lydia por haberme apoyado, por sus consejos y valores que me han 
permitido ser una persona de bien, pero más que nada por su amor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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RESUMEN 
 
Título: Marcadores tumorales en pacientes con tumor difuso intrínseco del puente, su 
asociación con la histología y sobrevida. 
 
Autores: C. Roux Fong, E López Aguilar, AC Sepúlveda Vildosola. 
 
Introducción: 
Los tumores del Sistema Nervioso Central (SNC) representan a los tumores sólidos 
mas frecuentes en la edad pediátrica, los astrocitomas, constituyen aproximadamente un 
cuarenta por ciento. 
Los tumores del tallo cerebral suponen un 10-25% de los tumores del sistema 
nervioso, estos tienen una infiltración difusa en su patrón de crecimiento en un 80-90%, y 
el 95% de los niños mueren a causa de la enfermedad dentro de 3 años del diagnóstico 
independientemente del tipo de terapia, con una mediana de sobrevida de 4 a 15 meses. 
Existen marcadores que identifican tipos celulares, que se han puesto de manifiesto, 
mediante técnicas de inmunohistoquímica. 
En este estudio se espera obtener la información suficiente para justificar el uso de 
dichos marcadores y su asociación con la histología, pudiendo en el futuro utilizarlos 
como criterios de estratificación en el diagnóstico e identificar dianas terapéuticas 
prometedoras de base molecular. 
 
Objetivo: 
Observar la asociación encontrada entre los marcadores tumorales BCL2, CD-133, 
P53 y Ki67 con la histología y la sobrevida de pacientes con tumor difuso intrínseco del 
puente( TDIP). 
 
Métodos: 
Se realizó estudio ambilectivo, longitudinal, descriptivo de pacientes diagnosticados 
en el HPCMNSXXI con TDIP en un periodo de 6 años que contaran con estudio 
histopatológico obtenido por biopsia o resección realizándose tipificación de los 
marcadores CD133, P53, Ki67, BCL-2 mediante técnica de inmunohistoquímica, se 
analizó la asociación de dichos marcadores con la estirpe histológica y la sobrevida de 
los pacientes. 
 
 
 
5 
 
Resultados: 
 
 Se incluyeron un total de 15 pacientes, de los cuales 1 fue eliminado por encontrar 
en muestra tejido necrótico no funcional para realizar el panel de inmuno histoquímica 
para los diversos biomarcadores moleculares, sin embargo no se excluyó del análisis. 
 
De los 15 pacientes 9 fueron mujeres y 6 hombres. La media de edad de estos 
pacientes fue de 7.4años. 
 
Por histología 11 (73%) eran gliomas y 4 eran tumores neuroectodermicos 
primitivos (TNEP), de los gliomas 8(72%) fueron de bajo grado y 3(28%) de alto grado. 
 
En cuanto a los biomarcadores moleculares el gen p53 estuvo sobreexpresado en 
8 de 14 pacientes(57%), OR 0.33, p=0.3802 ( Log Rank test); Ki67 estuvo positivo en 7 
de 14 pacientes (50%), OR 4.5, p=0.7363 (Log Rank test); CD133 no presento 
sobreexpresión en ninguno de los 14 pacientes, BCL-2 se encontró alterado en 9 de 14 
pacientes (64%), OR 0.5, p=0.4858 (Log Rank test). 
 
La mediana de sobrevida en estos pacientes es de 13meses. En cuanto a la 
expresión de los biomarcadores conforme a la histología se obtuvo que para p53 2 fueron 
de bajo grado, 3 de alto grado y 3 TNEP, para BCL-2 4 fueron de bajo grado, 1 de alto 
grado y 4 TNEP, para Ki67 1 fue de bajo grado, 3 de alto grado y 3 TNEP y CD133 no 
tuvo expresión en ninguno de ellos. 
 
 
Conclusión: 
 
Podemos concluir con nuestro estudio la importancia de la continuación con el 
estudio y la realización de la inmunohistoquímica en cada uno de los pacientes ya que 
esto nos indica el real comportamiento biológico del tumor, teniendo como referencia que 
en este estudio el biomarcador que muestra una asociación significativa en la sobrevida 
es Ki67, dando pie a la ideación de medidas terapéuticas de forma individualizada. 
 
 
 
 
 
6 
 
ANTECEDENTES 
 
Los tumores del SNC representan a los tumores sólidos mas frecuentes en la 
edad pediátrica, los astrocitomas constituyen aproximadamente un porcentaje del 40% 
con una incidencia en México de 17 por 1 millón por año.(1) 
 
El subtipo histológico más común de astrocitoma en los niños es el pilocítico 
juvenil (Grado I), el pronóstico a largo plazo para estos es bueno, aunque existen algunos 
tumores que se replican en forma de lesiones malignas, lo que puede ser fatal. 
 
Existen otros subtipos en base a la clasificación de la OMS dentro de los que se 
encuentran los astrocitomas difusos que son de bajo grado que poseen atipia citológica 
(Grado II) con una sobrevida global de más de 5años, dentro de este grupo se encuentra 
al astrocitoma fibrilar, gemistocitico y protoplasmático. 
 
Los astrocitomas de alto grado son el astrocitoma anaplasico que muestra 
anaplasia yactividad mitótica(Grado III) con sobrevida estimada de 2-3años y el 
Glioblastoma multiforme(Grado IV) que muestra proliferación microvascular y/o necrosis 
con sobrevida a 1 año.(2) 
 
Los tumores del tallo cerebral suponen un 10-25% de los tumores del sistema 
nervioso en el niño, de los cuales el 80-90% corresponden a tumores difusos intrínsecos 
del puente( TDIP), lo cual se reporta en la serie de Hoffman y Kestle, del Hospital for Sick 
Children de Toronto.(3) La media de edad al diagnóstico es de 7 a 9 años, sin clara 
predilección por ningún sexo. (4) 
 
Bailey, en los años 30 los definía como un "capítulo pesimista en la historia de la 
neurocirugía", para Dandy "las indicaciones de enucleación de estos tumores eran 
escasas". Las primeras series quirúrgicas se remontan a la década de los 60, con Alvisi y 
cols. (1962), Olivecrona (1967) y Pool (1968). Todavía en 1969, Matson definía estos 
tumores como "malignos” independientemente de su histología, ya que su propia 
localización los convierte en inoperables.(5) 
 
Durante la era pre Tomografia Computarizada y en los inicios de la misma, la 
cirugía se consideró que ofrecía poco en el diagnóstico y tratamiento de los tumores del 
tronco cerebral. 
 
7 
 
En un estudio realizado por Albright y cols, hace 25 años se evaluaron los riesgos 
y beneficios de la biopsia de gliomas del tronco cerebral en la infancia, comparando la 
mortalidad de este procedimiento entre pacientes con gliomas en tallo y niños con 
gliomas en otra localización no encontrando diferencias entre una y otra concluyendo que 
la biopsia se justificaba teniendo en cuenta que el riesgo de biopsia de gliomas del tronco 
encefálico en los niños es baja, y que el beneficio es la identificación de niños que deben 
ser tratados con mayor intensidad a causa de su pobre pronóstico. 
 
Con el advenimiento de la Resonancia Magnética, la capacidad de determinar la 
localización del tumor en el tallo cerebral mejoró mucho y más tarde se hizo evidente a 
partir de estos estudios de imagen que la mayoría de los pacientes que mueren son 
aquellos con glioma difuso intrínseco del puente, en lugar de los tumores localizados en 
el mesencéfalo, el bulbo o aquellos con crecimiento exofítico en el puente. Dada la 
ventaja de esta modalidad no invasiva, la utilidad de la intervención quirúrgica fue puesta 
de nuevo en tela de juicio.(6) 
 
Según la localización de los tumores se han clasificado en: 
 
Los de la Unión cervicomedular los cuales representan un 10% y crecen en forma 
exofítica desde el dorso del tallo cerebral. 
 
Los de Mesencéfalo presentan una afectación frecuente de la placa tectal, que se 
extiende hacia el diencéfalo. 
 
La mayoría son compuestos de los gliomas de alto grado hasta en un 85%, con 
localización principal en el puente y en menor frecuencia en el bulbo. 
 
Típicamente tienen una infiltración difusa en su patrón de crecimiento, y el 95% de 
los niños mueren a causa de la enfermedad dentro de los siguientes 3 años posterior al 
diagnóstico independientemente del tipo de terapia, con medianas de sobrevida de 4 a 15 
meses.(7) 
 
La sobrevida es diferente según la localización del tumor, 80% a los cinco años en 
tumores mesencefálicos y menor al 20% para los localizados en el puente y bulbo. (8) 
 
Los signos y síntomas resultan de la invasión y destrucción de los nucleolos de los 
pares craneales y de la vía piramidal. 
8 
 
 
Los síntomas más frecuentes de los pares craneales son: la diplopía y la parálisis 
facial, debidas a la afectación de los nervios motor ocular externo y facial. 
 
Posteriormente, pueden aparecer disartria, disfagia y disfonía por la infiltración de 
los núcleos de los pares craneales localizados en el bulbo raquídeo. 
 
La afectación de la vía piramidal se manifiesta por trastornos de la marcha y la 
presencia de signos de afectación de la neurona motora superior, en los gliomas del 
tronco del encéfalo son frecuentes los cambios de personalidad, como aletargamiento, 
irritabilidad y comportamiento agresivo. 
 
Las manifestaciones clínicas de hipertensión intracraneal, como edema de papila, 
aparecen de forma tardía pues en la mayoría de los casos las vías de flujo del LCR 
permanecen intactas hasta que el tumor adquiere un tamaño masivo.(9) 
 
Diversos factores se toman en cuenta para la estratificación de los pacientes con 
tumores cerebrales dentro de ellos se encuentran parámetros clínicos, parámetros 
histológicos, parámetros radiológicos y a partir de este siglo se han incluido parámetros 
inmunohistoquímicos, parámetros biológicos, parámetros genéticos y epigenéticos lo que 
ha provocado una mejor comprensión de la biología molecular de éstos tumores y la 
posibilidad de poder ofrecer el tratamiento más adecuado de forma individualizada.(10) 
Existen marcadores que identifican tipos celulares, que se han puesto de 
manifiesto, mediante técnicas de inmunohistoquímica, factores de crecimiento que 
indican la presencia o ausencia de antígenos expresados durante las fases G1, S, G2 y 
M del ciclo celular y están ausentes durante la fase G0, demostrándose una correlación 
entre su expresión y el grado de malignidad. Así la evaluación de las fases de crecimiento 
celular se ha llevado a cabo con la demostración, basada en técnicas de 
inmunoperoxidasa, de anticuerpos dirigidos frente a antígenos nucleares presentes en 
células proliferantes en las fases del ciclo celular. 
Una ventaja para el estudio de dichos marcadores es la disponibilidad de estos 
para ser obtenidos de material incluido en parafina y por ello permitir estudios 
retrospectivos, lo que contribuye a conocer mejor su valor pronóstico. 
La patogenia de los tumores cerebrales es compleja porque son muchos los 
factores que influyen en su desarrollo por lo que es de trascendental importancia conocer 
9 
 
que el origen del tumor proviene de las células madre lo cual se identifica mediante la 
determinación de CD-133 que es una glicoproteína transmembrana expresada en la 
superficie de la normalidad y el cáncer de las células madre.(11) 
 
Dicho marcador se ha asociado al grado de diferenciación y sobrevida en 
pacientes con Astrocitomas. 
 
En la actualidad existe poca información disponible sobre la proteína CD133 
y la expresión del ARNm en los tejidos de glioma humano in situ. De hecho, la mayoría 
de los datos de celulas madre de tumores cerebrales CD133 + se han realizado en 
células in vitro. 
 
El número de células CD133 + cuantitativamente se correlaciona con el grado del 
tumor, representando hasta el 20% del total de células tumorales. 
El aumento del número de CD133 + en cada grado del tumor indica claramente el grado 
de progresión tumoral. 
 
Las células CD133 + se acumulan en racimos densos, las regiones de los gliomas 
de alto grado de células CD133 + se encuentran con frecuencia altamente 
vascularizados, teniendo así que este es un mecanismo para apoyar la migración de 
células tumorales.
(12) 
 
En el estudio de López y Arellano realizado en este hospital se encontró que la 
correlación entre los Astrocitomas de alto grado y la presencia de CD133+ tenia un 
4:1(ODDS RATIO=4.0)de riesgo de muerte.(13) 
Hay otros antígenos que identifican células en proliferación en numerosos 
procesos tumorales, y ampliamente utilizado en patología neoplásica del SNC, dentro de 
los cuales esta el anticuerpo monoclonal IgG1 denominado Ki67 (MIB-1), cuya 
demostración e índice de positividad se han relacionado no sólo con el grado histológico 
sino también con la duración del intervalo libre de recurrencias y con la supervivencia, 
este fue descubierto por Gerdes et al en 1983, el cual reconoce un núcleo que presentan 
antígenos en las células proliferantes y está ausente en células de reposo. El antígeno se 
expresa en todas las fases del ciclo celular a excepción de G0 y las primeras partes de 
G1. Sin embargo, la cantidadde antígeno que se expresa en las diferentes fases del ciclo 
celular puede variar. 
10 
 
La función de la proteína Ki67 puede ser de particular importancia en los casos 
con histología de bajo grado cuando otros factores indican una neoplasia maligna. Los 
tumores que expresan el antígeno Ki67, son tumores de alta proliferación celular, 
agresivos e invasores. En México se llevó a cabo un estudio en el cual se demostró que 
la presencia del Ki67 es un factor pronóstico independiente para pacientes con gliomas 
de alto grado, observándose una sobrevida menor en pacientes con sobreexpresión del 
mismo 39% vs 88%.(14) 
El gen supresor tumoral p53, localizado en el brazo corto del cromosoma 17p y 
consistente en 11 exones, se encuentra mutado en numerosos procesos tumorales 
pudiendo detectarse en ellos bien por secuenciación o por inmunohistoquimica, lo cual ha 
conllevado a su empleo de forma rutinaria en patología tumoral, y también en neoplasias 
del SNC, considerándose su mutación un acontecimiento temprano en la formación de la 
neoplasia. 
La sobreexpresión del p53 y el estatus de la mutación, podrían resultar útiles 
como predictores del desarrollo en pacientes con gliomas malignos(15) 
Las mutaciones de p53 se han descrito hasta en el 71% de los casos pediátricos, 
En los gliomas de tronco cerebral se han probado mutaciones para los exones 5 a 9. (16) 
En el estudio de Pollack 1997 se demostró que la sobreexpresión 
de p53 por inmunohistoquímica se asoció en un 62% con una menor supervivencia 
independientemente de la extensión de la resección, ubicación, edad e 
histología.(17) 
 
En el trabajo de Nakamura 2007 se encontraron mutaciones de p53 en 19% de los 
astrocitomas difusos, en el 30% de los astrocitomas anaplásicos, y en el 33% de glio- 
blastomas.(18) 
 Bcl-2 es una familia de proteínas formada por alrededor de 25 miembros que 
regulan procesos de permeabilización mitocondrial y constituyen un punto clave en la vía 
intrínseca de apoptosis celular. 
 Su nombre deriva del protooncogén Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), a diferencia de otros 
oncogenes estudiados hasta la fecha, Bcl-2 no estaba implicado en el control de la 
proliferación celular sino en el bloqueo de la muerte celular, más específicamente de los 
procesos de contracción citoplasmática, condensación nuclear, desorganización de la 
membrana plasmática y ruptura endonucleolítica del ADN. A su vez, por su localización 
11 
 
mitocondrial, fue un primer indicador de la importancia de este orgánulo en los procesos 
de apoptosis. 
La expresión de la proteína bcl-2 en células tumorales se ha asociado a la 
presencia de células menos diferenciadas en tejidos normales, mientras que en el SNC 
se ha observado en neuronas maduras estando ausente en las células gliales. También 
se ha demostrado por métodos inmuno histoquímicos la relación entre la expresividad de 
este marcador en tumores cerebrales en relación con el índice de apoptosis y la 
supervivencia, respectivamente.(19) 
El actual trabajo de investigación busca ampliar el conocimiento sobre el 
comportamiento biológico de los TDIP, que si bien su incidencia global es baja, su 
comportamiento y localización ensombrecen la sobrevida en dichos pacientes por lo que 
el determinar la presencia o no de dichos marcadores tumorales, aunado a la estirpe 
histológica, dará pie a la determinación más precisa de sobrevida y a la investigación de 
nuevos métodos terapéuticos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
12 
 
JUSTIFICACIÓN 
Los tumores difusos intrínsecos de puente siguen siendo los tumores del Sistema 
Nerviosos Central con mayor tasa de mortalidad en todo el mundo y los menos 
estudiados, por lo cual se hace imprescindible obtener mayores conocimientos sobre el 
comportamiento biológico de estos tumores, mediante el estudio que se realizara se 
determinara el factor pronostico en cuanto a la sobrevida del paciente al obtenerse 
información sobre marcadores tumorales presentes en el momento del diagnóstico, así 
mismo será de utilidad para determinar la presencia de los mismos en base a su estirpe 
histológica, y más aún se podría conocer con más actitud su comportamiento. 
 
Recientemente se han investigado varios marcadores tumorales que han 
permitido conocer de forma más precisa el comportamiento de los tumores, incluyendo 
los del tallo, lo cual tiene implicación pronostica y terapéutica, si bien hasta el momento 
se ha observado que la respuesta de estos tumores al manejo con quimioterapia 
convencional y radioterapia no ha sido del todo alentador, se han propuestos terapias 
innovadoras para proporcionar a estos pacientes una mayor sobrevida, por lo que en este 
estudio se espera obtener la información suficiente para justificar el uso de dichos 
marcadores y su asociación con la histología, pudiendo en el futuro utilizarlos como 
criterios de estratificación en el diagnóstico e identificar dianas terapéuticas prometedoras 
de base molecular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
13 
 
 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
Recientemente se han investigado varios marcadores tumorales que han 
permitido conocer de forma más precisa el comportamiento de los tumores, lo cual tiene 
implicación pronostica y terapéutica. 
 
¿Cuál es la asociación encontrada entre marcadores tumorales con la histología y 
la sobrevida del paciente con tumor difuso intrínseco del puente? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 
 
 
 
OBJETIVOS 
 
 
 GENERAL 
 
Determinar los marcadores tumorales que se encuentran asociados a los 
pacientes con tumor difuso intrínseco del puente. 
 
ESPECIFICO 
 
- Observar la asociación encontrada entre los marcadores tumorales BCL2, 
CD-133, P53 y Ki67 con la histología y la sobrevida del paciente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
 
 
HIPÓTESIS 
 
Se encontrara una sobrevida del 30% o menor en el grupo de pacientes que 
expresen marcadores de peor pronóstico Ki67, BCL-2, CD133, P53, con respecto a los 
que no lo expresan. 
 
Se asociara histología más agresiva en un 30% en aquellos que expresan 
marcadores tumorales de peor pronóstico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
16 
 
 
 
VARIABLES 
 
 
 
 
 
Variable Definición operacional 
TIPO DE 
VARIABLE 
Escala de medición 
Unidades de 
medición 
Tiempo de 
sobrevida global 
Numero de meses que viven los 
pacientes luego del diagnóstico 
realizado por el servicio de patología de 
HPCMNXXI 
Dependiente Cuantitativa discreta Meses 
Sobrevida libre 
de progresión 
Periodo de tiempo que se encuentra 
entre la desaparición clínica de la 
enfermedad por cualquier método 
terapéutico y su reaparición. 
 
Dependiente Cuantitativa discreta Meses 
Localización de 
la tumoración 
Sitio donde se encuentra la tumoración. Independiente Cualitativa nominal Puente 
 
Porcentaje de 
resección. 
Porcentaje de la tumoración resecada 
quirúrgicamente descrita en la hoja 
postquirúrgica. 
Independiente Cualitativa ordinal Resección 
parcial 
Resección 
total 
Marcador 
Tumoral 
Sustancias producidas o inducidas por 
la célula neoplásica que reflejan su 
crecimiento y/o actividad y que permitan 
conocer la presencia, la evolución o la 
respuesta terapéutica de un tumor 
maligno 
Independiente Cualitativa nominal CD 133, P53, 
Ki67, BCL-2 
Histología 
Es la estructura microscópica del 
material biológico. 
Dependiente Cualitativa nominal Bajo grado 
Alto grado 
Edad 
Edad del paciente que se encuentra 
registrada en el expediente al momento 
del diagnóstico. 
Universal Cuantitativa continua Meses 
Sexo 
Género que se encuentra registrado en 
el expediente. 
Universal Cualitativa nominal Masculino 
Femenino 
17 
 
MATERIAL Y METODOS: 
 
LUGAR 
Laboratorio de investigaciónen Tumores de SNC del Hospital de Pediatría Centro 
Médico Nacional SXXI 
 
TIPO DE ESTUDIO 
Descriptivo, Ambilectivo, longitudinal 
 
MUESTREO 
Pacientes con Tumor difuso intrínseco del puente en el periodo de enero de 2005 
a diciembre de 2010. 
 
UNIVERSO/ POBLACION DE ESTUDIO: 
Todos los niños con Tumor difuso intrínseco del puente diagnosticados en el 
HPCMNSXXI desde enero de 2005 hasta diciembre de 2010. 
 
CRITERIOS DE SELECCIÓN 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: 
- Pacientes con diagnóstico de Tumor difuso intrínseco del puente. 
- Pacientes en quienes se realizó biopsia o resección y se cuente con muestra 
de tejido en bloques de parafina del servicio de Patología. 
- Pacientes que cuenten con expediente completo. 
- Pacientes en los cuales se realice panel completo de los marcadores CD133, 
P53, Ki67 y BCL-2. 
 
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: 
- Pacientes con pérdida de estudio histológico. 
 
CRITERIOS DE ELIMINACIÓN: 
- Pacientes cuyas muestras de patología no sean de buena calidad para 
determinar todos y cada uno de los marcadores tumorales 
 
 
 
 
 
18 
 
ANALISIS ESTADISTICO: 
 Se realizará estadística descriptiva, cálculo de frecuencias simples y 
determinación de sobrevida de acuerdo al método Kaplan Meier, con cálculo de Log Rank 
Test para definir diferencia entre ambas curvas de sobrevida. 
 
RECURSOS HUMANOS: 
Se cuenta con los niños con diagnóstico de tumor localizado en puente, oncólogo 
pediatra, residente de pediatría, asesor metodológico, químico fármaco biólogo y medico 
patólogo. 
 
RECURSOS MATERIALES: 
Laboratorio de investigación en Tumores de SNC, expedientes de los pacientes 
con diagnóstico de tumor difuso intrínseco de puente, piezas de patología tomadas por 
biopsia. 
 
DISPOSITIVOS AUXILIARES DE ANÁLISIS: 
Reactivos (anexando ficha técnica de cada uno de ellos), equipo de 
inmunohistoquímica, calculadora, computadora, hojas, lápiz, lapicero. 
 
RECURSOS FINANCIEROS: 
Se cuenta con los recursos económicos necesarios para financiar el estudio. 
 
FACTIBILIDAD: 
Es factible realizar este estudio ya que se cuenta con el recurso financiero, 
humano y material. 
 
ASPECTOS ÉTICOS: 
Este estudio de acuerdo a la Ley General de Salud es un estudio con riesgo 
menor al mínimo por lo que no requiere de hoja de consentimiento informado. 
 
Cumple con los principios éticos de investigación de justicia, beneficencia y 
autonomía. 
 
De acuerdo a la Ley General de Salud el Hospital cuenta con autorización para 
conservación de tejidos humanos. 
 
 
19 
 
DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO: 
Se realizó la revisión de todos los niños con diagnostico de tumor difuso intrínseco 
del puente diagnosticados desde enero de 2005 a diciembre de 2010, encontrándose en 
total 30 casos, de ellos se identificó a los que contaron con estudio histopatológico y 
expediente completo obteniéndose una muestra de 15 casos, se utilizó hoja de 
recolección de datos (ANEXO 1). 
 
De las muestras de tejido incluidas en parafina las cuales fueron proporcionadas 
por el servicio de Patología, se obtuvieron 4 laminillas por cada caso las cuales 
incluyeron los controles para cada inmuno marcador, utilizándose tejido de mama para 
p53, riñón para CD133, amígdala para Ki67 y BCL-2. 
 
El tesista en colaboración con la QFB del Laboratorio de Investigación en 
Tumores de SNC realizó el procedimiento de inmunohistoquímica mediante la siguiente 
técnica: 
 
DESPARAFINAR 
Se colocaron las laminillas en la parrilla a 60° por 30 minutos para su 
desparafinación, posteriormente se hizo uso del tren de la siguiente manera: 
Se dejó reposar en xileno 5 minutos para retirar exceso de parafina 
Xileno (recipiente 2) 10 lavados y escurrir 
Alcohol absoluto 10 lavados y escurrir 
Alcohol al 70% 10 lavados y escurrir 
Alcohol al 50% 10 lavados y escurrir 
Agua bidestilada 1minuto, mantener húmedo 
TBS 
 
RECUPERACION 
Se enjuagaron muestras en agua bidestilada 10 lavados y se escurrieron, las 
muestras se sumergieron en DIVA y con el vaso se pasó a la olla en 500 ml. de agua de 
garrafón y destilada. 
Se esperó por un tiempo aproximado de 1hr, posterior a lo cual se observó que la 
solución obtuvo un aspecto lechoso, se sacó de la olla y se esperó a que se templara con 
la temperatura ambiente en un aproximado a 20 minutos. 
Se escurrieron las muestras y se sumergieron en agua bidestilada 10 lavados y 
nuevamente se escurrieron. 
Posteriormente se pasaron muestran a TBS y así se concluye la recuperación. 
20 
 
 
INMUNOHISTOQUIMICA 
 
Del TBS se pasan a la IQ Kinetic (estufa) secando una por una y dejando el resto 
dentro del primer cubo para mantener las laminillas húmedas. 
Se retira el exceso de agua con una gasa y se usa el pap pen, se colocan una a 
una en el IQ Kinetic y se humectaron con TBS. 
Se escurren muestras y se continúa con los siguientes pasos: 
1.- Aplicar background sniper dropper bottle (azul) 
 1 a 3 gotas 25° por 10 minutos Lavar / enjuagar 
2.- Aplicar primary antibody ( P53, CD133, Ki67, BCL2) 
 1 a 3 gotas 25° por 60 o 30 minutos Lavar / enjuagar 
3.- Aplicar Mach 1 Mouse Probe Dropper Bottle (amarillo) 
4.- Aplicar Mach 1 Universal HRP-Polymer Dropper Bottle (naranja) 
5.- Retirar de la IQ Kinetic (estufa) y sobre el lavabo aplicar DAB (revelador) 100 
microlitros por laminilla (3 a 5 minutos) y se enjuagan con agua bidestilada. 
6.- Cargar la rejilla con las laminillas y sumergirlas en hematoxilina por 5 minutos, 
posteriormente enjuagar en agua corriente. 
7.- Regresamos al tren con 10 lavados en: 
Agua bidestilada 10 lavados y escurrir 
Alcohol al 50% 10 lavados y escurrir 
Alcohol al 70% 10 lavados y escurrir 
Alcohol absoluto 10 lavados y escurrir 
Xileno (recipiente 2) 10 lavados y escurrir 
Xileno (recipiente 1) 10 lavados y escurrir 
Montaje: 
Para realizar montaje, se aplicó a la orilla de cada laminilla una gota de Eco Mount 
para pegar el cubre objeto y dejar secar a la intemperie. 
 
Se realizó la lectura de las laminillas a través de microscopia por médico patólogo, 
se observó el grado de expresión de cada uno de los marcadores para cada caso. 
 
Por último se realizó análisis sobre la asociación de dichos marcadores con la 
estirpe histológica y la sobrevida global por médico oncólogo, asesor metodológico y el 
tesista. 
 
 
21 
 
 
RESULTADOS 
 
El presente es un estudio realizado en UMAE HPCMNSXXI en el cual se 
analizaron los datos obtenidos de los estudios de inmuno histoquímica de los diferentes 
biomarcadores moleculares en los especímenes obtenidos mediante biopsia por 
estereotaxia de los niños con tumor de puente cerebral en el periodo comprendido de 
enero de 2005 a diciembre de 2010. 
 
Se incluyeron un total de 15 pacientes, de los cuales 1 fue eliminado por encontrar 
en muestra tejido necrótico no funcional para realizar el panel de inmuno histoquímica 
para los diversos biomarcadores moleculares, sin embargo no se excluyó del análisis. 
 
De los 15 pacientes 9 fueron mujeres y 6 hombres con una razón hombre/mujer 
de 0.66:1. 
 
La media de edad de estos pacientes fue de 88 meses con un rango que varía 
desde los 22 a los 132 meses, con una mediana de 96 meses. 
 
La sobrevida para el sexo masculino fue del 20% a 26 meses, mediana de 12, 
intervalo de confianza de 6 a 18, para el sexo femenino la sobrevida fue de 0% a 
21meses, mediana de 19, intervalo de confianza de 12 a 26 con p=0.6981 (Log Rank 
test). 
 
Por histología 11 (73%) fueron gliomas y 4 TNEP, de los gliomas 8 (72%) fueron 
de bajo grado y 3 (28%) de alto grado. 
 
De los 15 pacientes estudiados 9 recibieron radioterapia 54GY y 6 no la recibieron 
debido a la rápida progresión tumoral que presentaron sin oportunidad de recibir manejo 
de radioterapia. 
 
Todos recibieron esquema de QT con esquema Ifosfamida,Carboplatino, 
Etoposido. 
 
La mediana de sobrevida en estos pacientes es de 13meses con un rango que va 
desde 1 mes hasta 26 meses, lo cual es acorde con lo que esta reportado en la literatura. 
 
22 
 
En cuanto a los biomarcadores moleculares el gen p53 estuvo sobreexpresado en 
8 de 14 pacientes (57.1%), de los cuales 5 están muertos y 3 vivos. 
Los pacientes con sobreexpresión al gen p53 mostraron una sobrevida del 20.8% 
a 26 meses, mediana de 18, intervalo de confianza de 6 a 30 en comparación con los que 
no mostraron sobreexpresión que presentaron una sobrevida del 0% a 19 meses, 
mediana de 11, OR 0.33, intervalo de confianza de 2 a 20, p=0.3802 ( Log Rank test). 
 
En cuanto al marcador de superficie Ki67 estuvo positivo en 7 de 14 pacientes 
(50%), de los cuales 6 han fallecido. 
 
La sobrevida en pacientes con sobreexpresión a Ki67 fue del 0% a 21 meses, con 
una mediana de 18, intervalo de confianza de 9 a 27 a diferencia de aquellos que no lo 
expresaron con una sobrevida del 19.05% a 26meses, mediana de 19, OR 4.5, intervalo 
de confianza de 12 a 26, p=0.7363 (Log Rank test). 
 
El biomarcador CD133 no presento sobreexpresión en ninguno de los 14 
pacientes. 
 
En cuanto al BCL-2 que es un oncogen relacionado con el desencadenamiento de 
la apoptosis se vio que este esta alterado en 9 de 14 pacientes (64.3%) de los cuales 6 
han fallecido. 
 
La sobrevida para los pacientes con sobreexpresión a BCL2 fue del 16.67% a 26 
meses, con una mediana de 18, intervalo de confianza de 13 a 23, para aquellos sin la 
presencia de dicho marcador la sobrevida fue del 0% a 21meses, con una mediana de 
11, OR 0.5, intervalo de confianza de 0 a 26, p=0.4858 (Log Rank test). 
 
La sobrevida en base a histología para los gliomas de bajo grado fue del 19.05% a 
26 meses con una mediana de 19, intervalo de confianza de 12 a 26, para los gliomas de 
alto grado fue del 0% a 21 meses y para el TNEP del 0% a 18meses con una mediana de 
9, intervalo de confianza de 1 a 17 con p=0.1110 ( Log Rank test). 
 
En cuanto a la expresión de los biomarcadores conforme a la histología se obtuvo 
que para p53 2 fueron de bajo grado, 3 de alto grado y 3 TNEP con p=0.78 (chi 
cuadrada), para BCL-2 5 fueron de bajo grado, 1 de alto grado y 3 TNEP con p=0.448 
(chi cuadrada), para Ki67 1 fue de bajo grado, 3 de alto grado y 3 TNEP con p=0.023 (chi 
cuadrada) y CD133 no tuvo expresión en ninguno de ellos. 
23 
 
DISCUSION 
 
Existen diversos grados de malignidad en los gliomas de puente encontrando en 
nuestro estudio que el 20% tuvieron histología de alto grado y 53.3% de bajo grado 
contrario a lo reportado en la literatura que indica que son compuestos de los gliomas de 
alto grado hasta en un 85%. (5) 
 
Se encontró en nuestro trabajo que el 26.6% corresponden a TNEP, lo cual 
justifica que se continúen haciendo biopsias en pacientes con tumores en esta 
localización ya que su comportamiento biológico es distinto y por lo mismo el manejo 
terapéutico. 
 
Debido a los resultados obtenidos Ki67 se perfila como factor pronostico en los 
pacientes con tumor difuso intrínseco de puente debido a que 6 de 7 pacientes 
presentaron lo sobreexpresaron fallecieron con un riesgo de morir de 4.5 veces con 
respecto con los que no lo expresaron(OR=4.5), lo que explica que son tumores con 
mayor actividad proliferativa. 
 
Consideramos que nuestra muestra de pacientes no marcaron para CD133 debido 
a que este marcador de superficie se encuentra relacionado con stem cell, de los cuales 
los astrocitomas de bajo grado y TNEP son pobres, siendo ambas histologías las que 
predominaron en este estudio. 
 
No pareciera existir asociación entre la expresión de p53 y BCL2, ambos genes 
involucrados en la programación de apoptosis celular, lo cual podría hacernos pensar que 
la alteración de la apoptosis no es un mecanismo asociado a muerte en estos pacientes. 
 
La media de sobrevida en nuestro estudio es de 13meses lo cual es acorde a lo 
reportado en la literatura en donde se describe que el 95% de los niños mueren a causa 
de la enfermedad dentro de los siguientes 3 años posterior al diagnóstico 
independientemente del tipo de terapia, con una sobrevida que va de los 4 a los 15 
meses.(5, 8) 
 
En cuanto a la expresión de los biomarcadores conforme a la histología se 
encontró que la expresión de p53 y Ki67 fue predominantemente para los tumores de alto 
grado a diferencia de BCL-2 que lo fue para los de bajo grado, encontrándose que de 
24 
 
forma particular los TNEP tuvieron sobreexpresión para los 3 marcadores p53, BCL-2 y 
Ki67. 
 
Consideramos que el tamaño de la muestra si bien no es representativa, se debe 
de tomar en cuenta que la incidencia de los tumores difusos intrínsecos de puente es 
baja con una incidencia anual en la UMAE HPCMNSXXI de 5 pacientes, contemplando 
así mismo las dificultades técnicas para el resguardo de material obtenido por biopsias y 
la obtención de expedientes clínicos por el tiempo de almacenamiento establecido en el 
archivo de la unidad. 
 
Pareciera existir una asociación entre la sobreexpresión del biomarcador Ki67 con 
la sobrevida de estos pacientes por lo cual esto podría marcar un cambio en la estrategia 
terapéutica en un aspecto particular para los pacientes con Tumor difuso intrínseco de 
puente cerebral. 
 
 Los riesgos y beneficios potenciales de una biopsia del glioma del tronco 
encefálico infantil ha sido un debate en curso durante las últimas cinco décadas. 
 
 Desde 1993 hasta el presente, se ha dejado atrás la toma de biopsia debido al 
pronóstico de los pacientes con tumor difuso intrínseco del puente sin embargo esto 
debiera ser relegado a la historia de la neurocirugía, ya que en el caso de nuestro trabajo 
se proporciona evidencia que reporta hallazgos de biomarcadores moleculares en 
pacientes con tumor difuso intrínseco de puente, mostrando así mismo diferente tipo de 
histología lo cual marca el distinto comportamiento biológico del tumor en cada paciente 
dándole un alto valor e impacto a este trabajo y a sus resultados.(6) 
 
 Acorde a lo anterior un estudio recientemente realizado por Grill, et al, muestra la 
importancia de la realización de biopsia en TDIP al momento del diagnóstico, utilizando 
en este estudio el perfil genómico para la detección de alteraciones genéticas en el tejido 
tumoral al momento del diagnóstico obtenido por biopsia estereotaxica, identificando 
mutaciones oncogénicas en P53 (40%). P13KCA (15%), y ATM / MPL (5%), encontrando 
como hallazgo relevante la identificación por primera vez de la mutación en P13KCA en 
TDIP, lo cual indica que la utilización de la información genómica del tumor al momento 
del diagnóstico tiene un enorme potencial clínico. (6,20) 
 
 
25 
 
 Cabe mencionar que es de real importancia que la comunidad de la neuro-oncología 
pediátrica deben llegar a un consenso sobre la información que se obtenga y la forma en 
que se va a utilizar. La sola presencia de un marcador o una mutación oncogénica no 
necesariamente puede constituir una diana terapéutica, y por lo tanto la toma de 
decisiones de tratamiento basadas en estos datos, sería prematuro. Sin embargo, la 
importancia fundamental radica en llevar a cabo más investigaciones moleculares de 
pacientes con TDIP que podría tener un impacto importante en el tratamiento futuro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
26 
 
CONCLUSIONES 
 
Podemos concluir con nuestro estudio por una parte la importancia de continuar 
tomando biopsias en estos pacientes debido a que se ha encontrado que tanto el grado 
de malignidad como la estirpe histológica es variable y esto es parte fundamental para 
dirigir el tratamiento de cada paciente. 
 
Por otro lado ante los resultados obtenidos es de importancia la realización de la 
inmunohistoquímica en cada unode ellos ya que esto nos indica el real comportamiento 
biológico del tumor en estudio, teniendo como referencia que en este estudio el 
biomarcador que muestra una asociación significativa en la sobrevida es Ki67, dando pie 
a la ideación de medidas terapéuticas de forma individualizada. 
 
Como podemos observar hasta el momento la respuesta de estos tumores al 
manejo con quimioterapia convencional y radioterapia no ha sido alentador ya que la 
incidencia de muerte es alta, debiendo así continuar con el estudio de estos pacientes 
con la finalidad de entender el comportamiento biológico de estos tumores y así poder 
mejorar el tiempo y calidad de vida en los pacientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
27 
 
 
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Diagnosed Pediatric Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Pediatr Blood Cancer 2012;58:489-
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29 
 
TABLA 1. CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES 
 
 
 
*Meses 
 
 
 
 
 
 
 
No. *EDAD 
 
SEXO HISTOLOGIA LOCALIZACION EXPRESION DE MARCADORES 
TUMORALES 
ESTADO 
ACTUAL 
*SOBREVIDA 
 
P53 BCL2 Ki67 CD133 
1 132 F Astrocitoma 
anaplasico 
Puente 
 
20% Negativo 30% Negativo Muerto 21 
2 96 F Astrocitoma 
pilocitico 
Puente 
 
Negativo Positivo 1% Negativo Vivo 14 
3 22 F TNEP Puente 
 
Negativo Negativo 5% Negativo Muerto 4 
4 60 M TNEP Puente 
 
90% 5% 80% Negativo Muerto 18 
5 96 F Astrocitoma 
fibrilar 
Puente 
 
15% Negativo Negativo Negativo Muerto 11 
6 36 F Astrocitoma 
anaplasico 
Puente 
 
70% Negativo 50% Negativo Vivo 12 
7 132 M TNEP Puente 
 
50% Positivo 40% Negativo Muerto 9 
8 132 F Astrocitoma 
fibrilar 
Puente 
 
Negativo Positivo 1% Negativo Muerto 19 
9 132 F Astrocitoma 
fibrilar 
Puente 
 
60% Positivo 30% Negativo Muerto 1 
10 108 M TNEP Puente 
 
30% Positivo 30% Negativo Muerto 12 
11 84 M Astrocitoma 
fibrilar 
Puente 
 
Negativo Negativo 2% Negativo Muerto 1 
12 96 M Astrocitoma 
fibrilar 
Puente 
 
80% Positivo 1% Negativo Vivo 26 
13 96 F Astrocitoma 
anaplasico 
Puente 
 
40% Positivo 20% Negativo Vivo 15 
14 60 F Astrocitoma 
pilocitico 
Puente 
 
Negativo Positivo 3% Negativo Muerto 19 
15 72 M Astrocitoma 
fibrilar 
Puente 
 
Necrosis Necrosis Necrosis Necrosis Muerto 16 
 
 
 
30 
 
 
TABLA 1.1 CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES 
Edad Rango 12-132meses 
 Media 88meses 
 Mediana 96meses 
Sexo Femenino 9 (60%) 
 Masculino 6 (40%) 
 Localización Puente 15 
Histología Grado I 2 (13.3) 
 Grado II 6 (40%) 
 Grado III 3 (20%) 
 Grado IV 0 
 TNEP 4 (26.6%) 
Estado actual Vivos 4 (26.6%) 
 Muertos 11 (73.3%) 
Expresión Marcadores Tumorales P53 8 (57.1%) 
 BCL-2 9 (64.3%) 
 CD 133 0 
 Ki67 7 (50%) 
 
 
 
 
ODDS RATIO 0.33 
 
 
ODDS RATIO 0.5 
 
TABLA 2 SOBREVIDA GLOBAL 
 Vivo Muerto 
Sí 4 11 
TABLA 2.1 SOBREVIDA ASOCIADA A P53 
 Muerto Vivo 
Positivo 5 3 
Negativo 5 1 
 
TABLA 2.2 SOBREVIDA ASOCIADA A BCL-2 
 Muerto Vivo 
Positivo 6 3 
Negativo 4 1 
 
31 
 
 
 
 
ODDS RATIO 0 
 
 
 
 
ODDS RATIO 4.5 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TABLA 2.5 SOBREVIDA ASOCIADA A LA EXPRESION DE MARCADORES 
BIOMARCADOR ODDS RATIO 
P53 0.33 
BCL-2 0.5 
CD 133 0 
Ki67 4.5 
TABLA 3. HISTOLOGIA ASOCIADA A LA EXPRESION DE MARCADORES 
 BAJO GRADO ALTO GRADO TNEP 
P53 2 3 3 
BCL-2 4 1 4 
CD 133 0 0 0 
Ki67 1 3 3 
TABLA 2.4 SOBREVIDA ASOCIADA A Ki67 
 
 Muerto Vivo 
Positivo 6 1 
Negativo 4 3 
TABLA 3. HISTOLOGIA ASOCIADA A LA EXPRESION DE MARCADORES 
 BAJO GRADO ALTO GRADO TNEP 
P53 2 3 3 
BCL-2 4 1 4 
CD 133 0 0 0 
Ki67 1 3 3 
 
TABLA 2.3 SOBREVIDA ASOCIADA A CD 133 
 Muerto Vivo 
Positivo 0 0 
Negativo 10 4 
 
32 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SOBREVIDA GLOBAL 
SOBREVIDA ASOCIADA A SEXO 
33 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SOBREVIDA ASOCIADA A HISTOLOGIA 
SOBREVIDA ASOCIADA A P53 
34 
 
 
 
 
 
 
SOBREVIDA ASOCIADA A BCL2 
SOBREVIDA ASOCIADA A Ki67 
35 
 
ANEXO 1 
 
HOJA RECOLECCION DATOS 
 
Instituto Mexicano del Seguro Social 
Centro Medico Nacional SXXI “UMAE Hospital de Pediatría” 
Laboratorio de Investigación Médica Tumores de Sistema Nervioso Central 
 
Protocolo Marcadores tumorales en pacientes con tumor difuso intrínseco del 
puente, su asociación con la histología y sobrevida 
 
Nombre: __________________________________________________ 
 
Afiliación:_______________________ 
 
Edad:________ Generó:_____________ 
 
Fecha de Diagnóstico:_________________ 
 
Sitio del tumor:_______________________ 
 
Histología:_____________________________________________________ 
 
Fecha de última cita: _____________ Fecha de recaída:________________ 
 
Fecha de defunción: _____________ Causa:________________ 
 
Volumen tumoral: Basal _____________cm2 
 Posteriora QT 4ciclos _____________cm2 
 
Quimioterapia recibida: 
_______________________________________________________________________
_______________________________________________________________________
_________________________________________________________________ 
_____________________________________________________________________ 
 
Radioterapia recibida: 
_____________________________________________________________________ 
 
Marcadores tumorales: 
 
-BCL2: 
 
-CD-133: 
 
- P53: 
 
- Ki67: 
 
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