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INSTITUTO MARILLAC A. C. LICENCIATURA EN ENFERMERÍA Y OBSTETRICIA INCORPORADO A LA UNAM CLAVE 3033-12 “NIVEL DE CONOCIMIENTOS DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO EN MUJERES ATENDIDAS EN LA CLÍNICA AMISTAD ABC SANTA FE.” TESIS QUE PARA OBTENER EL GRADO ACADÉMICO DE LICENCIATURA EN ENFERMERÍA Y OBSTETRICIA. PRESENTA: RODRÍGUEZ DE JESÚS DIEGO ASESOR METODOLÓGICO: DR. IGNACIO CANCINO QUIROZ MÉXICO, DISTRITO FEDERAL, ABRIL DEL 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. DEDICATORIA A mis padres, por ser la base que cimientan mi vida, fuentes de superación personal y profesional. Pilares fundamentales para seguir este camino, que gracias a ellos pude culminar mi carrera. A mis hermanos, por darme fuerzas con cada uno de sus consejos y su apoyo incondicional. A Dios, a quien debo lo que soy y lo que tengo. Por ser el guardián inspirador de los proyectos que realice y realizaré en el mañana. AGRADECIMIENTOS A mi asesor de tesis: Dr. Ignacio Cancino por su dedicación, interés, tiempo y apoyo incondicional en la investigación, qué por su asesoría logre culminarla. ÍNDICE Resumen ................................................................................................................. 8 Introducción ........................................................................................................... 10 Objetivos ............................................................................................................... 11 MARCO TEÓRICO ................................................................................................... 12 CAPITULO I.- ANTECEDENTES HISTÓRICOS DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO ... 12 CAPITULO II.- QUE ES EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO ..................................... 14 2.1 Epidemiologia del VPH en México ............................................................ 15 2.2 Morfología y clasificación ......................................................................... 16 2.3 Relación entre el VPH y CaCu ................................................................. 17 2.4 Historia natural de la infección por VPH ................................................... 18 2.5 Manifestaciones clínicas del VPH ............................................................ 19 2.6 Signos y síntomas .................................................................................... 21 2.7 Factores de riesgo .................................................................................... 23 2.8 Diagnóstico .............................................................................................. 27 2.9 Tratamiento .............................................................................................. 31 CAPITULO III.- VACUNAS CONTRA EL VPH .............................................................. 33 3.1 Inmunogenicidad de las vacunas ............................................................. 34 3.2 Papel preventivo de las vacunas .............................................................. 36 3.3 Recomendaciones para la aplicación de vacunas en mujeres ................. 37 3.4 Aplicación de vacunas en varones ........................................................... 38 3.5 Contraindicaciones y precauciones antes de aplicar la vacuna ............... 38 3.6 Esquema de aplicación de las vacunas .................................................... 39 3.7 Esquemas incompletos ............................................................................ 39 3.8 Fallas de vacunación del VPH .................................................................. 40 3.9 Eefectos secundarios ............................................................................... 40 3.10 Precauciones antes de la aplicación ...................................................... 41 3.11 Precauciones después de la aplicación .................................................. 41 CAPITULO IV.- CÁNCER CERVICOUTERINO ............................................................. 42 4.1 Definición de cáncer cervicouterino .......................................................... 42 4.2 Incidencia de cáncer cervicouterino ......................................................... 42 4.3 Mortalidad por cáncer cervicouterino........................................................ 43 4.4 Frecuencia de cáncer cervicouterino en México ...................................... 43 4.5 Factores de riesgo en el desarrollo de cáncer cervicouterino .................. 43 4.6 Relación entre VPH y cáncer ................................................................... 44 4.7 Desarrollo de lesiones y cáncer ............................................................... 44 4.8 El cáncer de cérvix ocurre en dos formas predominantes ........................ 45 4.9 Medidas que pueden tomarse para abatir el cáncer cervicouterino ......... 45 4.10 La prueba de Papanicolaou y su uso en México .................................... 46 4.11 Resultados normales de Papanicolaou que son catalogadas como clase 1 ..... 47 4.12 Resultados anormales ............................................................................ 47 4.13 Motivos por los cuales una mujer no se realiza la prueba de Papanicolaou ..... 48 4.14 Medidas preventivas para no contraer el cáncer cervicouterino ............. 48 4.15 Evolución natural del cáncer cervicouterino invasor. .............................. 49 4.16 Los cuatro componentes del control de cáncer cervicouterino .............. 50 Estudio de campo .................................................................................................. 52 Planteamiento del problema .................................................................................. 54 Especificación de las variables .............................................................................. 55 Justificación ........................................................................................................... 57 Hipótesis................................................................................................................ 57 Metodología ........................................................................................................... 58 - Tipo de estudio ............................................................................................... 58 - Universo de trabajo ........................................................................................ 58 - Técnica para controlar las diferencias de los sujetos ..................................... 58 - Técnica para controlar las diferencias situacionales ...................................... 58 - Criterios de inclusión, exclusión y eliminación ...............................................58 - Características del grupo experimental o en estudio ..................................... 58 - Características del grupo control .................................................................... 58 - Procedimiento para obtener la muestra ......................................................... 58 - Determinación estadística del tamaño de la muestra ..................................... 59 - Análisis estadístico de la información que se obtendrá .................................. 59 - Ámbito geográfico en que se desarrolló la investigación ............................... 59 - Tiempo de la investigación ............................................................................. 59 - Prueba de campo o ensayo que se empleó ................................................... 59 - Consideraciones éticas aplicables al estudio ................................................. 59 - Normas e instructivos institucionales en materia de investigación científica .. 59 Resultados ............................................................................................................ 60 Discusión ............................................................................................................... 67 Conclusiones ......................................................................................................... 69 Sugerencias .......................................................................................................... 70 Bibliografía ............................................................................................................ 71 Anexos .................................................................................................................. 73 8 RESUMEN El presente estudio tiene como propósito medir los conocimientos del Virus del Papiloma Humano (VPH), en mujeres que acuden a consulta externa de la Clínica Amistad del Centro Médico ABC Santa Fe. De la misma manera esta investigación está orientada a proporcionar la mayor información posible para que las mujeres tengan un mayor conocimiento sobre el VPH, su prevención, diagnóstico y tratamiento. Por lo que se determina estudiar dos grupos de edad ya que está demostrado que las mujeres mayores de 25 años de edad poseen mayores conocimientos del virus del papiloma humano. Los virus del papiloma humano son capaces de generar lesiones verrugosas mediante la inducción de proliferación celular, durante el curso de la infección. Se han identificado alrededor de 100 genotipos virales de VPH, de los cuales más de 30 infectan la región anogenital y al menos 10 de ellos están asociados con el cáncer cervical. El cáncer de cérvix ocupa el segundo lugar en todo el mundo, después del cáncer de seno. Metodología: el tipo de estudio fue observacional, comparativo, transversal, y retrospectivo. El instrumento utilizado para la recolección de la información fue el cuestionario aplicado a 60 mujeres que asisten a la Clínica Amistad. Resultados: el total de la población que participo en esta investigación se encuentra dividida en un 50% para los dos rangos de edad, equivalentes a 60 mujeres. El estudio permitió conocer el nivel de conocimientos de las mujeres sobre el VPH, dando como resultado que las mujeres mayores de 18 a 25 años de edad tienen un nivel medio de conocimientos con un 38.33% en comparación con las de 25 a 45 años de edad, siendo una población joven en su mayoría estudiantes y amas de casa. Se encontró que el inicio de vida sexual activa oscila entre los 15 y 19 años de edad, siendo la edad de 17 años con mayor índice con un total de 18.4%. El 59.99% no se realiza el Papanicolaou siendo el 18.33% mujeres solteras. La población cuenta con un nivel de estudios predominante en nivel preparatoria con un 46.7%. Conclusiones: de una muestra de 60 mujeres la cual representa el 100% de la población encuestada, el 69.33% tiene un nivel medio de conocimientos del virus del papiloma humano. Esto podría deberse al nivel de escolaridad que presentan sin embargo existe un porcentaje significativo que carece de información, situación que las convierte en una población de alto riesgo de contraer el virus. 9 Por estas causas es necesario que el profesional de enfermería brinde una educación continua sobre el virus del papiloma humano y cáncer de cuello uterino, desde el primer nivel de atención así como pláticas en los colegios hasta los centros universitarios toda vez que hay un desconocimiento del mismo en la población joven, teniendo en cuenta que son una población vulnerable y donde se puede iniciar una prevención más efectiva. 10 INTRODUCCIÓN Actualmente el VPH es un problema de salud pública debido a que su frecuencia ha aumentado en la población sexualmente activa, sobre todo en personas que inician relaciones sexuales a temprana edad. El virus del papiloma humano es el factor más importante en el desarrollo del cáncer cervicouterino (CaCU) en el mundo.4 Es el virus que con mayor frecuencia se transmite por vía sexual. Se encuentra conformado por más de cien tipos de virus, de los cuales cuarenta son propagados sexualmente e infectan al aparato sexual femenino y masculino. Se supone que un 50 % de los hombres y mujeres sexualmente activos pueden estar infectados con este virus sin tener conocimiento de ello, ya que tiene la característica de no presentar síntomas en la mayoría de los casos.3 En México es la tercera causa de muerte por enfermedades neoplásicas y además una de cada 10 mujeres es portadora del VPH, según estadísticas del Instituto Nacional de Cancerología de la SSA. Otro dato significativo indica que el 95% de las mujeres menores de 30 años con vida sexual activa han tenido una infección por VPH.4 Es por esto que el profesional de enfermería debido a su profesión y preparación debe poner vital importancia en un diálogo educativo de calidad al momento de dar promoción a la salud para difundir la prevención y consecuencias de las enfermedades de transmisión sexual en especial el virus del papiloma humano, con el fin de mejorar el nivel de conocimientos de dicha enfermedad y así anticiparse a las necesidades de la mujer ya que es un problema que nos concierne a todos. 11 OBJETIVO GENERAL Demostrar que las mujeres mayores de 25 años de edad presentan un mayor nivel de conocimientos del Virus de Papiloma Humano (VPH) en comparación con las de 18 a 25 años que son atendidas en la Clínica Amistad ABC Santa Fe. OBJETIVO ESPECÍFICO Identificar la información general que poseen las usuarias que asisten a la consulta externa del referido hospital en relación al Virus del Papiloma Humano (VPH) antes de la aplicación de un programa de educación. 12 MARCO TEÓRICO CAPITULO I. ANTECEDENTES HISTÓRICOS DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO El interés por el Virus del Papiloma Humano (VPH), surgió para el campo de la ginecología desde muchos siglos atrás, por ser este virus el causante de las verrugas genitales y cutáneas. Los condilomas acuminados han sido documentados desde la época de Hipócrates y las verrugas cutáneas fueron reportadas desde el primer siglo A.C.1 La primera descripción de las verrugas se encuentra en los escritos de Celso (siglo II D.C.). Solo hasta el siglo XVIII se vino a descubrir la naturaleza de las verrugas. En 1793, Bell reconoció que no estaban relacionadas con sífilis. En 1891 Payne reconoció que las verrugas cutáneas se podían transmitir. En 1901 Heidignsfelddescribió la transmisión de los condilomas acuminados a través del contacto sexual. En 1907 Ciuffo estableció la etiología viral de las verrugas humanas. El primer virus de papiloma fue aislado en conejos por R. Shope en 1933. En 1949 Strauss identificó al virus responsable de las verrugas, llamado Virus del Papiloma Humano y desde este tiempo ha sido ampliamente reconocido como un patógeno humano. La transmisión sexual de las verrugas fue afirmada en 1954 por Barret. En 1956, Hoss y Durfee acuñaron el término "atipia coilocítica". Papanicolaou fue el primero en descubrir células originadas a partir de las verrugas, con el término de "halo perinuclear" en 1960. En 1969 Almeida señaló la heterogeneidad de los tipos de VPH y Meisels postuló al coilocito en la citología exfoliativa como patognomónico de infección de VPH en 1976; en ese año se estableció la heterogeneidad genética de los papilomas, lo que condujo a Gissman, Pfiter y zur Hausen a identificar cuatro tipos de VPH diferentes en 1977. En 1983 ocurrió un suceso importante que relacionó al VPH con cáncer, cuando Durst identificó Ácido Desoxirribonucleico (DNA) de VPH en cánceres cervicales.2 Después que zur Hausen estableció un vínculo entre el VPH y el cáncer de cuello uterino, los investigadores de todo el mundo comenzaron a investigar las vacunas para las dos cepas de VPH más comúnmente relacionados con el cáncer. Las 13 compañías farmacéuticas desarrollaron dos vacunas, Gardasil y Cervarix. La Federal Drug Administration aprobó Gardasil en 2006 y Cervarix en el año 2009. En el año 2008, el médico alemán Harald zur Hausen recibió el Premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de VPH como una causa de cáncer cervical.1 http://es.wikipedia.org/wiki/Harald_zur_Hausen http://es.wikipedia.org/wiki/Premio_Nobel_de_Medicina http://es.wikipedia.org/wiki/Premio_Nobel_de_Medicina 14 CAPITULO II. QUÉ ES EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Es el virus que con mayor frecuencia se transmite por vía sexual. Se encuentra conformado por más de cien tipos de virus, de los cuales cuarenta son propagados sexualmente e infectan al aparato sexual femenino y masculino. Se supone que un 50 % de los hombres y mujeres sexualmente activos pueden estar infectados con este virus sin tener conocimiento de ello. Esta enfermedad tiene la característica de no presentar síntomas en sus primeras etapas; en el hombre por ejemplo, puede ser un portador del virus pero no presentar lesiones a simple vista y sin embargo, puede estar diseminando el padecimiento entre las mujeres con las que tiene relaciones sexuales sin el uso de protección (condón). Se transmite principalmente por contacto sexual, (vaginal o anal) afectando primordialmente los genitales de las mujeres (el cuello del útero, la vagina y el ano) y de los hombres (el pene y el ano). Sus manifestaciones más frecuentes son, las verrugas cutáneas, llamadas también verrugas vulgares. Las lesiones anogenitales se presentan como formaciones carnosas con aspecto de coliflor.3 15 2.1 EPIDEMIOLOGÍA DEL VPH EN MÉXICO El virus del papiloma humano es el factor más importante en el desarrollo del cáncer cervicouterino (CaCU) en el mundo. En México es la tercera causa de muerte por enfermedades neoplásicas y además una de cada 10 mujeres es portadora del VPH, según estadísticas del Instituto Nacional de Cancerología de la SSA, el Estado de México tiene el primer lugar, posteriormente Veracruz es el estado que ocupa el segundo lugar de pacientes portadoras de VPH en el país.4 Se ha observado la tendencia al aumento en la cantidad de infecciones de VPH en nuestro país, ya que durante el año 2000 se detectaron 10 393 casos nuevos de esta infección, durante el 2005 fueron detectados 24 780 nuevos casos y en el 2010 se reportaron 31 517 nuevos casos, en el 2011 se registraron 36 333 pacientes con diagnóstico de primo-infección por VPH, dicho aumento puede estar influido por la intensificación de las campañas de detección y aumento de personas con vida sexual activa.5 Dentro de las infecciones, cabe resaltar que el primer pico de incidencia es antes de los 25 años con cifras que se acercan al 35%, de las cuales, la mayor parte remite de manera espontánea y un pequeño porcentaje se torna crónica y es la que potencialmente puede evolucionar a cáncer.6 En México el 95% de las mujeres menores de 30 años con vida sexual activa han tenido una infección por VPH. Hay alrededor de 25 millones de mujeres infectadas por el virus del papiloma humano, y son las mujeres de entre 15 y 24 años de edad las más afectadas. El 50 % de las mujeres de 17 años y el 5 % de las mayores de 30 años, son portadoras de este virus debido a que tienen una vida sexual activa.7 16 2.2 MORFOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN Son un grupo de virus de ADN que pertenece a la familia Papillomaviridae, no poseen envoltura, y tienen un diámetro aproximado de 52-55 nm. Las partículas virales están compuestas por una cápside proteica, conformada en un 95% por la proteína L1 y en un 5% por la proteína L2, las cuales se ensamblan para formar capsómeros icosaédricos. En el interior de la cápside se encuentra un ADN circular de doble cadena de aproximadamente 8,000 pares de bases, constituido por ocho genes y una región regulatoria no codificante: LCR (Región de Control Largo) (Figura 1), la cual contiene sitios de unión para factores proteicos y hormonales del hospedador necesarios para que el virus pueda completar su ciclo de replicación. El genoma del VPH, lo conforman dos tipos de genes, aquellos que son codificados en las etapas tempranas de la infección, conocidos como genes E (del inglés Early = temprano), y aquellos que son codificados durante las etapas tardías del ciclo replicativo del mismo, conocidos como L (del inglés Late = tardío). Se conocen seis genes tempranos: E1, E2, E4, E5, E6 y E7 (aunque se considera que E4 es en realidad un gen tardío) y dos tardíos: L1 y L2. Los genes tempranos codifican proteínas involucradas en la replicación y regulación viral, así como en su capacidad carcinogénica. Por otro lado, los genes tardíos codifican las proteínas estructurales que conforman la cápside viral. A diferencia de lo que ocurre en otras familias virales, las proteínas de la cápside de los diversos tipos de VPH son antigénicamente similares, por lo tanto los VPH no pueden ser clasificados en serotipos; de tal forma, que su clasificación en genotipos y subtipos se basa en el porcentaje de homología de su secuencia de ADN. Hasta el momento han sido caracterizados aproximadamente 100 tipos diferentes de VPH, los cuales pueden clasificarse en dos grupos principales, de acuerdo con el sitio de infección: cutáneos y mucosos.8 17 2.3 RELACIÓN ENTRE EL VPH Y CaCu El VPH puede originar alteraciones epiteliales del cuello uterino, mismas que se conocen como neoplasias epiteliales cervicales, que a su vez se clasifican en tres grados. La neoplasia de tercer grado es antecesora del cáncer cervicouterino. Los virus del papiloma humano se clasifican como de alto y bajo riesgo dependiendo de la probabilidad de provocar lesiones cancerígenas. Se habla de factor de riesgo cuando existe aquella condición o situación asociada con el desarrollo de una enfermedad que no necesariamente la origina, sino que la hace más probable. Los virus de papiloma humano de bajo riesgo (tipos 6, 11, 40, 42, 53, 54 y 57) pueden ocasionar modificaciones leves en el cuello del útero y provocar verrugas vaginales, más no desarrollar cáncer. No obstante, entre los VPH de alto riesgo se incluyen(los tipos: 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51,52, 56 y 58) los cuáles están relacionados en mayor proporción con la presencia de cáncer cérvicouterino.3 (Ver cuadro 1). Cuadro 1 CLASIFICACION DE RIESGO TIPO DE VPH Alto riesgo 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73 y 82 Probables tipos de alto riesgo 26,53 y 66 Bajo riesgo 6,11,40,42,43,44,54,61,70,72 y 81 Riesgo indeterminado 34,57 y 83 Deben ser considerados cancerígenos 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73 y 82 Deben ser considerados probables cancerígenos 26,53 y 66 Datos según Muños, Bosch, De San José, Herrero, Castell saqué, Shah, et al. (2003). Alrededor del mundo se reporta que los genotipos 16 y 18 están más implicados en el desarrollo de CaCu. El VPH ha sido detectado en prácticamente la totalidad de los casos de CaCu invasor. México y Centroamérica tienen una de las tasas de incidencia de CaCu más altas en el mundo. En México, la tasa de mortalidad por CaCu es de 9.9 por cada 100,000 habitantes.9 18 2.4 HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION POR VPH La mayoría de las infecciones por VPH son asintomáticas y autolimitadas. El tiempo necesario para la remisión de la infección varía, según la opinión de diferentes autores. Moscicki consideró en 1998 que el 70% de las infecciones en mujeres remiten en 24 meses, mientras que, Giuliano estima que a los 12 meses el 100% de las infecciones por VPH 16 habían remitido. La duración mediana de la infección se estima en 8 meses, habiéndose eliminado a los 5 años en un 90% de los casos. Además, la duración de la infección difiere según se trate de un tipo viral de alto o bajo riesgo, siendo más corta en estos, estimándose un tiempo mediano para el aclaramiento de 9,8 meses para los primeros y 3 a 4 meses para los últimos. Dentro de los de alto riesgo, el tipo 16 es particularmente persistente. Además, la probabilidad de que se produzca una infección persistente es más baja con los tipos de bajo riesgo. Se cree que la desaparición de la infección por VPH está mediada por una respuesta del sistema inmunitario. No está claro si cuando la infección se resuelve podrían quedar pequeños focos de células que mantuvieran la presencia del virus con un nivel de copias de ADN minúsculo, indetectable con las técnicas actuales, que podrían ser los responsables de la reemergencia de la infección a un nivel detectable tras un periodo de latencia. Se acepta actualmente que la persistencia de la infección por VPH es esencial para el desarrollo de lesiones cervicales pre malignas y cáncer. Se entiende como persistente una infección por VPH cuando es posible detectar el mismo tipo viral en dos o más ocasiones en un periodo de tiempo determinado. No existe consenso sobre cuál debe ser la duración de este periodo, y hay quienes entienden que se requieren al menos 6 meses mientras que otros lo prolongan hasta un año. Esta es, sin embargo, una estimación convencional que no tiene en cuenta que las infecciones por tipos de alto riesgo tienden a ser más duraderas. El desarrollo de una lesión pre maligna a partir de una infección por VPH es una consecuencia poco común, en relación con la gran frecuencia de la infección. Es difícil definir qué lesión debe considerarse precancerosa en base únicamente a su aspecto histológico, ya que muchas infecciones agudas por VPH son aparentemente alarmantes y, sin embargo, regresarán por sí mismas, mientras que otras infecciones con el mismo aspecto histológico son ciertamente precancerosas que persistirán y evolucionarán a verdaderos cánceres. La probabilidad de progresión de una lesión pre maligna a carcinoma in situ, y, de este a cáncer invasor, es variable según el grado de la misma, siendo mayor en aquellas de más alto grado. Asimismo, las lesiones pre malignas pueden regresar de manera espontánea, sobre todo aquellas de menor grado.10 19 PERIODO PREPATOGÉNICO Agente: El virus del papiloma humano es un grupo de virus de los cuales se han identificado más de 100 tipos, de éstos cerca de 40 son transmitidos sexualmente e infectan el aparato genital masculino y femenino. De estos el grupo de tipos considerados de alto riesgo (de producir cáncer) está constituido por al menos 15 tipos. El virus del papiloma humano produce verrugas en la piel y también afecta las mucosas del tracto anogenital, oral y respiratorio. Huésped: Humano. Medio ambiente: Las mujeres jóvenes son las que mayor riesgo tienen de infectarse, que se incrementa con el número de compañeros sexuales, y a su vez, con la promiscuidad del compañero. PERIODO PATOGÉNICO 2.5 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL VPH. Como se ha expuesto anteriormente, la mayoría de las infecciones por VPH son asintomáticas y auto limitadas. En el caso de producir manifestaciones clínicas, la infección por VPH con tropismo por mucosas, puede causar verrugas genitales, sobre todo los tipos 6 y 11. Suelen aparecer como lesiones planas (que pueden hacerse más evidentes al aplicarles ácido acético), papulosas o pediculadas. También pueden afectarse otras mucosas, como la oral, nasal, algunas partes del tracto respiratorio y conjuntival, dando lugar a formaciones verrugosas. Además de verrugas genitales, el VPH puede producir múltiples lesiones pre malignas denominadas neoplasia escamosa intraepitelial. Pueden asentar en genitales externos, tanto masculinos como femeninos, así como en ano y área perianal. En el caso del cuello uterino, estas lesiones pre malignas, llamada Neoplasia Intraepitelial Cervical (y más comúnmente CIN, abreviatura de su nombre en inglés, Cervical Intraepitelial Neoplasia), se abrevian como CIN1, CIN2 y CIN3, en orden creciente en función de su grado de atipia histológica. Estas lesiones precursoras se agrupan en CIN de bajo grado (CIN1) y de alto grado (CIN2 y CIN3). Se acepta que el CIN3 puede ser el resultado de la progresión de lesiones de menor grado o aparecer como resultado de una infección por VPH de alto riesgo. Otra forma de clasificación las divide en Lesiones Escamosas Intraepiteliales de bajo grado (LSIL) y Lesiones Escamosas Intraepiteliales de alto grado (HSIL). En el caso del pene, las lesiones premalignas se llamarán PIN (Penile Intraepithe- lial Neoplasia), en la vulva, VIN (Vulvar Intraepithelial Neoplasia), en la vagina VaIN (Vaginal Intraepithelial Neoplasia) y en el ano, AIN (Anal Intraepithelial Neoplasia). 20 El VPH produce asimismo carcinomas epidermoides in situ e invasores en las zonas previamente referidas como asiento de lesiones premalignas, teniendo especial relevancia el carcinoma de cérvix, cuya causa principal es el VPH. Se cree que debe de haber algún factor aparte de la infección para la transformación de las lesiones premalignas en carcinomas invasivos, como inmunosupresión, uso de tabaco y otros. Además, en el epitelio endocervical, el VPH puede producir adenocarcinomas. Aparte del cáncer de cuello uterino, el VPH está implicado en la patogenia de cánceres en otras partes del cuerpo, como carcinomas epidermoides de cavidad oral y orofaringe, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma epidermoide esofágico, carcinoma anal, carcinoma de pene y carcinoma de vejiga. Los VPH con tropismo por epitelios cutáneos están implicados a su vez en distintas patologías, como verrugas vulgares, verrugas planas, displasia, así como en la génesis de carcinomas epidermoides cutáneos en sus diferentes variantes. Al igual que se ha reflejado más arriba para el cáncer genital, la inmunodepresión es también un factor predisponerte para padecer carcinoma epidermoide cutáneo en relación con infección por el VPH.10 21 2.6 SIGNOS Y SÍNTOMAS En la mayoría de los casos, las infecciones genitales por el VPH son transitorias y asintomáticas. Aproximadamente el 70%de las mujeres con infecciones por el VPH se tornan negativas por el ADN del VPH en un año y hasta el 91% de ellas se tornan negativas por el ADN del VPH en dos años. La duración mediana de las infecciones nuevas típicamente es de ocho meses. Las infecciones por el VPH 16 tienden a persistir más tiempo que las infecciones por otros tipos de VPH, pero en su mayoría son indetectables a los 2 años. Se cree que el desarrollo gradual de una respuesta inmunitaria eficaz es el mecanismo más probable para el aclaramiento del ADN del VPH. Sin embargo, también es posible que el virus permanezca en un estado latente indetectable y luego se reactive muchos años después. Esto puede explicar por qué el VPH puede detectarse nuevamente en mujeres de mayor edad que han mantenido una relación de monogamia mutua prolongada. Muchas mujeres con infecciones transitorias por el VPH pueden desarrollar células escamosas atípicas de significancia indeterminada (ASC-US, por sus siglas en inglés) o lesiones Intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL, por sus siglas en inglés), tal y como se detectan en una prueba de Papanicolaou. Estas son anormalidades citológicas leves que representan el efecto citopático causado por una infección por el VPH y pueden presentar una regresión espontánea.9 Como su nombre lo indica, los VPH inducen la formación de lesiones papilomatosas. La manifestación morfológica más común de la infección por VPH es la verruga, la cual es esencialmente una hiperplasia epitelial benigna con acantosis y papilomatosis considerables, constituyen uno de los grupos virales más frecuentes que infectan el epitelio de piel y mucosas: conjuntivas, cavidad oral, laringe, árbol traqueo bronquial, esófago, vejiga, ano y tracto genital. Las células que han sufrido estos cambios morfológicos son conocidas como koilocitos y son consideradas como la “huella digital” del VPH. Sin embargo, la infección por VPH no siempre produce la formación de la lesión papilar típica, también puede producir lesiones conocidas como condiloma plano que comparten las mismas características citológicas del condiloma acuminado, pero no se alzan sobre la superficie adyacente, por lo que no son visibles a simple vista. En el tracto genital las verrugas, son comúnmente múltiples y ocurren con frecuencia en la vulva, extendiéndose hacia el portio vaginalis y el cérvix, produciendo lesiones filiformes pedunculadas que pueden coalescer produciendo masas similares a tumores. 22 La mayoría de las infecciones por VPH desaparecen después de algunos meses posteriores al diagnóstico. Las lesiones cervicales de bajo grado también tienden a regresar a la normalidad, sin embargo, éstas también pueden progresar hacia lesiones de alto grado con un riesgo absoluto del 15-25% en el transcurso de 2 a 4 años, mientras que las lesiones de alto grado tienen una probabilidad del 50% de progresar a cáncer. En la mayoría de los casos la progresión no es un fenómeno abrupto, sino que transcurre lentamente a través del desarrollo de lesiones pre- malignas y pre invasivas. Dichas lesiones pre malignas del cérvix son conocidas neoplasia intraepitelial cervical (NIC) y se dividen en tres grados (NIC1, 2 y 3) de acuerdo con la severidad de la lesión. Las características histológicas esenciales de la NIC incluyen la presencia de koilocitos, ausencia de diferenciación citoplásmica o estratificación ordenada y presencia de células multinucleadas. Cuando estas modificaciones abarcan menos del tercio bajo del epitelio cervical, se considera una NIC1; cuando las células afectadas se extienden más allá del tercio bajo del epitelio, pero no abarcan el tercio alto se considera NIC2; mientras que NIC3 es la condición en la cual las células indiferenciadas, no estratificadas y basaloides ocupan más de dos tercios, o incluso todo el espesor del epitelio cervical.8 23 2.7 FACTORES DE RIESGO Los factores de riesgo se encuentran relacionados al inicio temprano de la vida sexual, el antecedente de haber tenido relaciones sexuales con dos o más parejas sin protección y en el caso de la mujer la edad temprana del primer embarazo, el uso prolongado de anticonceptivos hormonales además de la coexistencia de otro tipo de enfermedades que alteran la capacidad de respuesta de su sistema inmune. INICIO DE UNA VIDA SEXUAL A EDADES TEMPRANAS En México, en promedio la juventud inicia su vida sexual entre los 15 y los 19 años (CONAPO, 2010). La edad y el incremento en el número de parejas sexuales están asociados con la posibilidad de reinfecciones, principalmente cuando interactúan con sexoservidores(as). El inicio de una vida sexual a edad temprana, constituye uno de los principales riesgos ante la motivación por pertenecer a un grupo social, o las mismas presiones de la sociedad juvenil derivadas de mensajes de los medios masivos de comunicación, que generalmente expresan modelos de convivencia inadecuados que generan necesidades ficticias, pues responden a un ambiente de competencia en todos los ámbitos, originando conductas riesgosas, conjugado con la falta de protección y la posibilidad de que la(s) pareja(s) pudieran estar infectadas, lo que aumentan los riesgos de infecciones de transmisión sexual. Al empezar una vida sexual activa antes de los 20 años tienen más tiempo de exposición y probabilidades de estar en contacto con diferentes tipos de virus del papiloma. PROMISCUIDAD A ello se suma la falta de información suficiente y adecuada, que haga posible generar conciencia sobre los riesgos que pueden provocar las ITS, las cuales constituyen una preocupación. Al realizar un estudio analítico descriptivo y retrospectivo con una muestra de 70 adolescentes que presentaron infección del VPH, dan cuenta de que el 72.9% de los jóvenes mencionaron haber tenido dos o más parejas sexuales. Y se confirma con otro estudio realizado en EE. UU. Donde se encontró que los jóvenes con dos o más parejas sexuales son más propensos de contagiarse del VPH. 24 FALTA O USO INADECUADO DEL PRESERVATIVO El comportamiento inadecuado en la adolescencia puede tener repercusiones durante toda la vida, el acceso de información sexual, la mayor libertad y el desconocimiento de las consecuencias de una actividad sexual sin protección llevan a los adolescentes a incurrir en prácticas de riesgo para la salud. El uso incorrecto del preservativo o la ausencia del mismo en todas las relaciones sexuales predisponen al contagio del VPH y otras ITS. Una de las medidas de prevención que puede disminuir ese fenómeno es promoviendo un mayor conocimiento de los beneficios que proporciona su correcta utilización Por otra parte, el condón femenino no se ha tomado en consideración por la Secretaría de Salud para estar en el cuadro básico de métodos anticonceptivos por ser más costoso. Lo que conlleva a que las adolescentes no lo utilicen por estar fuera de su alcance, aunque éste permita aminorar los riesgos de contraer VPH porque cubre más área genital y puede brindar una mejor protección que el condón masculino, sin impedir al 100% el contagio del virus en áreas sin protección. HIGIENE La falta de higiene es otro factor de riesgo para la prevalencia de toda clase de infecciones a causa de la retención de esmegma y fimosis, generando el acúmulo de bacterias y virus en condiciones de irritación crónica, que fácilmente puede albergar a un agente patógeno e incrustarse por medio de la lesión. La higiene en general y de los genitales en particular ayuda a aminorar la proliferación de bacterias y virus en el área genital, que son algunas de las zonas por las cuales nuestro cuerpo libera los desechos, como el conducto uretral que en el hombre desemboca por el glande y en la mujer muy cerca de la vagina, por lotanto las bacterias siempre están presentes, por ello es necesario tener hábitos de higiene adecuados que disminuyan la probabilidad de infecciones genitales. Se sugiere que los hombres tengan el hábito de retirar el prepucio para lavar bien la zona del glande y que las mujeres abran los labios mayores para lavar entre ellos. Una circuncisión en hombres y una higiene adecuada pueden ayudar a disminuir el riesgo de un contagio. Una higiene excesiva no garantiza ni impide el contagio del VPH, pero si disminuye en un porcentaje considerable las infecciones. 25 ALCOHOLISMO Y TABAQUISMO Es difícil para la mayoría de la gente pensar que el alcoholismo y tabaquismo tienen alguna relación con el contagio del VPH, pero en el ámbito científico está comprobado que el hábito de fumar o tomar bebidas alcohólicas, tienen un efecto que favorece la infección de VPH. Ejemplo de ello es el efecto nocivo del abuso en el consumo de alcohol que produce determinadas sustancias que actúan como oxidantes, elementos cuya acción constituye un mecanismo importante en la inducción de transformaciones malignas celulares. El hábito de fumar tiene un efecto nocivo en las secreciones vaginales, sobre todo en el epitelio del canal endocervical en donde es el reservorio del virus del papiloma, generando la inoculación con mayor facilidad en un ambiente óptimo para su propagación. Un estudio que se hizo con mujeres en La Habana Cuba, mostró que la exposición a determinadas concentraciones de nicotina por un tiempo prolongado, al llegar al epitelio cervical, transportadas por el sistema circulatorio, potencia la proliferación celular por contribuir a la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico. EDUCACIÓN La falta de una cultura centrada en la sexualidad ha mermado la salud en hombres y mujeres. Factores culturales tales como algunas costumbres y tradiciones nos enseñan que es un tabú hablar de sexualidad y pocas son las familias que conversan sobre este asunto con sus hijos, por miedo a incitarlos o inducirlos a las prácticas sexuales. La inexistencia de una cultura sólida de la educación sexual en México, aunque exista la intención derivada de los planes y programas de la SEP y de la Secretaría de Salud, la información no ha sido precisa ni eficaz, no ha generado una conciencia del cuidado del cuerpo y la poca educación que generalmente se brinda en casa, es insuficiente para el cuidado de la salud reproductiva de niños y adolescentes. Actualmente las estadísticas del INEGI muestran un rezago en alfabetismo, en el año 2005 existía el 8.35 % de población analfabeta en México en edades de 15 años a más, a comparación de las estadísticas del año 2010 ha bajado el porcentaje de analfabetismo en un 6.9% en el país un rezago que sigue existiendo a pesar de los esfuerzos que se realizan, las cifras son muy poco alentadoras en 5 años, pues solo se logró disminuir el 1.45 %, sumando a otro sector de la población entre 6 y 14 años de edad que no asiste a la escuela que representa el 5.3% a nivel nacional en el año 2005, y un 46 % de la población nacional de 15 26 años y más tiene educación básica incompleta. Lo que demuestran que algunos adolescentes no tienen la oportunidad de asistir a la escuela y otros de seguir con sus estudios. Datos obtenidos por CONAPO (2010) indican que la gran mayoría de las mujeres (97%) conoce al menos un método anticonceptivo; sin embargo, más de la mitad no utilizó ninguno en su primera relación sexual. Mientras que en el año 2009 el 61.5 % de entre 15 a 19 años fue el sector que no utilizó ningún método anticonceptivo (CONAPO, 2009). Esto confirma que gran parte de los adolescentes aunque cuenten con los conocimientos de los métodos anticonceptivos que les brindan en el nivel básico de estudios, no lo creyó necesario en sus relaciones sexuales y muchos lo usaron en forma inadecuada.11 27 2.8 DIAGNÓSTICO A pesar de la dificultad en el establecimiento de un sistema de cultivo que permita aislar el virus de las muestras clínicas debido a su tropismo específico por el epitelio escamoso, las infecciones por VPH pueden ser diagnosticadas a través de los indicios clínicos, citológicos, histopatológicos y pruebas moleculares. El método diagnóstico más ampliamente usado para la detección del VPH es la citología, conocida como prueba del Papanicolaou. La prueba se desarrolla en células obtenidas de un raspado de la pared cervical, que son posteriormente colocadas en una laminilla, fijadas, teñidas y estudiadas al microscopio. La presencia de koilocitos es el indicador clave de una infección por VPH, sin embargo el grado de avance de la lesión debe ser determinado por un estudio histopatológico, que permite diferenciar los estratos del epitelio afectado, de este modo detectar tanto el nivel de infiltración celular como las áreas de invasión; es por esto que el diagnóstico histopatológico es considerado como la prueba de oro para la detección y clasificación de las lesiones inducidas por VPH pero sin una determinación del tipo de VPH involucrado. También pueden ser visualizadas áreas específicas de células infectadas por VPH gracias a la reacción producida por la aplicación de ácido acético diluido sobre el tejido afectado. La reacción produce la formación de zonas blanquecinas (lesión acetoblanca) temporales, que indican la posible presencia del virus. La visualización de tales zonas se hace a través de un colposcopio, y esta técnica es normalmente usada como una herramienta para la toma dirigida de biopsias a ser analizadas por histopatología, y posteriormente para el tratamiento de las lesiones. Colposcopia: Un colposcopio es un microscopio de campo estereoscópico, binocular, de baja resolución, con una fuente de iluminación potente, que se emplea para el examen visual del cuello uterino bajo aumento como auxiliar en el diagnóstico de las neoplasias cervicales. •La indicación más común para la colposcopia es un resultado positivo en las pruebas de tamizaje por ejemplo, citología positiva, inspección visual con ácido acético (IVA) positiva, etc. •Un elemento clave del examen colposcópico es la observación de las características del epitelio cervical después de la aplicación sucesiva de solución salina isotónica, solución de ácido acético del 3% al 5% y solución de Lugol. 28 •Las características de los cambios acetoblancos en el cuello uterino después de la aplicación del ácido acético diluido son útiles en la interpretación de la colposcopia y para dirigir las biopsias. •Los cambios de color del cuello uterino tras la aplicación de solución yodoyodurada de Lugol dependen de la presencia o ausencia de glucógeno en las células epiteliales. Las zonas que contienen glucógeno adquieren un color castaño oscuro o negro; las zonas que carecen de glucógeno se mantienen incoloras o pálidas o adquieren un color amarillo mostaza o azafrán. Indicaciones para la colposcopia: •Cuello uterino de aspecto sospechoso •Citología que muestra carcinoma invasor •NIC 2 o NIC 3 en la citología •Anomalías de bajo grado (NIC1) que persisten durante más de 12 a 18 meses en la citología •NIC 1 en la citología •Calidad insatisfactoria persistente en la citología •Infección por papilomavirus humanos oncógenos (VPH) •Acetopositividad en la inspección visual con ácido acético (IVA) •Acetopositividad en la inspección visual con ácido acético y lente de aumento (IVAA) •Resultados positivos en la inspección visual con solución yodoyodurada de Lugol (IVL) Todas estas consideraciones han justificado el uso y desarrollo de las pruebas moleculares, las cuales gracias a su gran sensibilidad y especificidad han tomado unpuesto invaluable en el diagnóstico de VPH.8 29 Pruebas moleculares: Existen métodos de biología molecular para la detección de este virus. De acuerdo a la Norma Oficial Mexicana NOM-014-SSA2-1994, las pruebas moleculares como la captura de híbridos y la PCR han de utilizarse como complemento de la citología. La detección de la infección por VPH puede realizarse mediante distintos métodos, los que podemos clasificar, básicamente, en tres grupos: 1. Diagnóstico morfológico. Identificación morfológica de las alteraciones citopáticas producidas por el virus VPH en las células escamosas, las cuales pueden observarse tanto en el examen citológico como en el estudio histológico. 2. Detección de proteínas del VPH (método inmunohistoquímico). 3. Detección de secuencias genómicas del VPH (técnicas de biología molecular). Estas técnicas consisten en un análisis cualitativo del DNA. Todas ellas se basan en la detección especifica de secuencias de DNA del VPH en tejido o bien en tomas de material procedente del área a estudiar (cérvix), y permiten, por tanto, identificar el tipo de virus presente en la lesión. Básicamente, todas ellas consisten en enfrentar el DNA de una determinada muestra con un fragmento conocido de un ácido nucleico cuya secuencia es complementaria a la secuencia de DNA que intentamos detectar. Dicho fragmento se denomina sonda y el proceso hibridación. Existen numerosas técnicas de análisis cualitativo del DNA y una gran diversidad de variaciones y modificaciones de estas técnicas. Estas técnicas presentan diferencias en cuanto a su sensibilidad, complejidad y reproductibilidad. Las técnicas más empleadas en el estudio de VPH son: a) Hibridación in situ. Consiste en aplicar sondas complementarias marcadas con sustancias radiactivas o con colorantes que permitan su posterior visualización sobre un corte del tejido problema o sobre una extensión citológica. b) Reacción en cadena de polimerasa (PCR). Su fundamento consiste en aplicar un proceso que multiplica el número de copias de un segmento de DNA si está presente en la muestra. Este proceso, que se conoce como amplificación, se produce mediante la reacción en cadena de la polimerasa; es una técnica extraordinariamente sensible capaz de detectar la presencia de muy pocas copias 30 de DNA del virus (entre 10 y 100 en cada muestra), aunque estén presentes en una sola célula de entre varias miles. c) Captura de híbridos. En esta técnica se utilizan sondas de RNA capaces de detectar varios tipos de VPH. Cuando la muestra presenta infección vírica se produce un híbrido RNA-DNA que es capturado por un anticuerpo específico contra híbridos y detectado mediante una reacción tipo ELISA que utiliza un compuesto quimioluminiscente para revelar la reacción y que proporciona incluso información sobre la cantidad de DNA viral presente en la muestra, que parece tener relación con la presencia de lesiones de alto grado. La técnica dispone de dos sondas: una para virus de bajo riesgo y otra para virus de alto riesgo, aunque una práctica habitual consiste en aplicar únicamente la sonda para detección de virus de alto riesgo, con lo cual se reducen notablemente los costos. Las técnicas de alta sensibilidad para la detección del VPH como la PCR o la captura de híbridos son capaces de detectar la presencia de cantidades mínimas de DNA viral y aumentan la sensibilidad de los métodos de cribado clásicos, al poner de manifiesto algunas lesiones de alto grado no detectadas con la citología. Como contrapartida, estas técnicas detectan un número elevado de casos con infecciones no progresivas y con infección latente cuya evolución desconocemos, pero que probablemente se resuelvan en gran parte de forma espontánea. Estas técnicas, cada vez más sencillas y específicas, parecen tener un importante futuro como complemento de la citología, al menos en algunos grupos escogidos de pacientes y ya han sido comercializados métodos que permiten realizar estudio citológico y virológico en la misma muestra. Sin embargo, el gran inconveniente de estos métodos es su elevado precio. 12 31 2.9 TRATAMIENTO En la actualidad, no existe algún fármaco específico contra el VPH y con eficacia comprobada. La solución ha sido la utilización de métodos terapéuticos que destruyen las células infectadas (físicos, químicos o quirúrgicos). En las terapias quirúrgicas (láser de CO2, electrocirugía y extirpación quirúrgica), no existen estudios que avalen este supuesto mayor porcentaje de éxito. Fluoracilo: Los estudios en los que se basa esta afirmación presentan un número insuficiente de pacientes y su metodología es poco clara. En la actualidad es poco utilizado, dada su escasa respuesta en la práctica clínica, y la presencia de efectos colaterales, tales como considerables erosión e irritación. Crioterapia: Es la aplicación de nitrógeno líquido en la verruga, a través de un fino spray congelando directamente la lesión con criosondas. El mecanismo de acción es la producción de una necrosis epidérmica y dérmica junto a una trombosis de la microvasculatura dérmica. El tratamiento recomendado es cada dos o tres semanas, y en cada sesión se utiliza una técnica de: congelación - descongelación-congelación, hasta que aparezca un halo de congelación a unos pocos milímetros alrededor de la lesión. Esta técnica ha demostrado ser más efectiva que una sola congelación. La duración de la congelación aconsejada hoy en día es la que el paciente pueda tolerar. La criocirugía fue igual de efectiva que el ácido tricloroacético y más efectivo que el podofilino. Electrocirugía: tratamiento con láser y extirpación quirúrgica. No es posible establecer las indicaciones claras para la elección del método quirúrgico en general, ya que esto depende de la distribución de las lesiones, su tamaño y la experticia del cirujano. Los pacientes son tratados bajo anestesia local, la que muchas veces produce una separación y elevación de las lesiones exofíticas, facilitando la extirpación exacta y evitando el daño de la piel no afectada, con resultados quirúrgicos generalmente muy favorables. Si se destruye con mayor profundidad, se pueden producir fibrosis y cicatrices retractiles. No se han publicado estudios que muestren, en forma estadísticamente significativa, que alguna de las terapias quirúrgicas utilizadas sea mejor que otra. En verrugas genitales, los resultados son similares a la criocirugía y mejores que el podofilino. Imiquimod: Es un análogo de nucleótidos que, aplicado en forma tópica, los pacientes deben aplicarse el imiquimod al 5% crema, una vez al día, generalmente tres veces por semana, durante hasta 16 semanas. Se ha ensayado hasta tres veces al día, según tolerancia del paciente, con resultados similares. Son comunes las reacciones inflamatorias locales, en forma moderada a grave, las que 32 se resuelven al suspender la terapia durante dos semanas. Su eficacia está demostrada en las verrugas genitales, con una respuesta local hacia las ocho semanas de uso, muy por el contrario a terapias que actúan en forma inmediata (ácido tricloroacético y podofilino). En las verrugas cutáneas su uso diario, nocturno, oclusivo, disminuye el área en verrugas recalcitrantes, junto a otras terapias coadyuvantes. Ácido tricloroacético (TCA): Junto al ácido bicloroacético (BCA) son agentes cáusticos que destruyen las verrugas por coagulación química de las proteínas y destrucción directa del ADN viral. Es el tratamiento de elección en mujeres embarazadas, con una efectividad de 90% y una recurrencia de 6%. Es un tratamiento económico, pero requiere de una colocación con extremo cuidado, ya que, cuando se aplica en forma excesiva, puede dañar áreas adyacentes.Se aplica una pequeña cantidad directamente sobre la verruga, se deja secar, desarrollándose un color blanco en la verruga. Si produce mucho dolor se neutraliza, y generalmente se utiliza en forma semanal un extracto alcohólico de rizomas y raíces de plantas (Podophylum peltatum y P. emodi), que presenta un efecto anti-mitótico al unirse en forma irreversible a la tubulina, siendo capaz además de destruir los viriones del VPH en 85% de la verrugas tratadas. Estos extractos no son estandarizados, y se han descrito efectos mutagénicos (por los compuestos flavonoides quercetina y kenferol), y efectos sistémicos irreversibles de intoxicación: vómitos, coma, depresión respiratoria, hematuria, falla renal, y muerte por frenación medular. Por esta razón, se recomienda utilizar < 0,5 ml de podofilino o un área menor a 10 cm2 y, para reducir la irritación local, lavar la zona en 1 a 4 horas post aplicación. Podofilotoxina: Extracto purificado de la podofilina, se une a los microtúbulos, inhibe las mitosis e induce necrosis de las lesiones, efecto que es máximo a los 3 o 5 días de uso y, en particular en las primeras dos semanas de aplicación. Se presenta en una concentración de 0,5% solución, gel o crema al 0,15%. La aplicación se realiza dos veces al día durante 3 días, seguido por 4 a 7 días sin tratamiento. Este ciclo puede ser repetido durante 4 semanas. Los efectos adversos locales son moderados. No es oncogénico ni teratogénico y, cuando es utilizado como quimioterápico a altas dosis, sólo se ha reportado malestar gastrointestinal y depresión medular transitoria. Cidofovir: Es un análogo de nucleótidos que actúa sobre el ADN viral. Se aplica en crema al 1%, 5 días a la semana. Se demostró su efectividad en pacientes portadores de verrugas peri-anales, con una efectividad promedio de 32% a las 12 semanas de uso, tanto en pacientes inmunocompetentes como pacientes con SIDA. El único efecto adverso encontrado fue dolor.13 33 CAPITULO III. VACUNAS CONTRA EL VPH En la actualidad existen dos vacunas contra el virus del papiloma humano: Gardasil® (Merck Sharp & Dohme) que es tetravalente, ya que protege contra los VPH 6, 11, 16 y 18 y Cervarix® (GlaxoSmithKline) que es bivalente y protege contra los VPH 16 y 18. Algunas de sus características se señalan en el Cuadro. CARACTERÍSTICAS VACUNAS BIVALENTE CUDRIVALENTE Laboratorio Glaxo Smith Kline Merck Sanofi Pasteur MSD Nombre comercial Cervarix® Gardasil® Principio activo VPLs: 16, 18 (20) VPLs: 6, 11, 16, 18 (20,40) Sistema de expresión de la proteína L1. Baculovirus que utiliza células Hi-5 Rix4446 derivadas de Trichoplusiani. Saccharomyces cervisiae CANADE 3C-5 (Cepa 1895). Adyuvante Formulación ASO4: 500 microgr de hidróxido de aluminio y 50 de monofosforil lípido A. 225 microgr de hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo Dichas vacunas frente al VPH inducen concentraciones elevadas de anticuerpos neutralizantes que migran desde el suero hasta la mucosa cervicovaginal mediante trasudación o exudación, obteniendo así niveles de anticuerpos lo suficientemente elevadas en el cuello del útero como para prevenir la infección.14 La diferente composición de las vacunas hace que Gardasil también prevenga contra las verrugas genitales (condilomas acuminados) causados en 90% de los casos por los virus del papiloma humano de bajo riesgo oncogénico 6 y 11, así como contra la papilomatosis laríngea juvenil. Ambas vacunas están fabricadas con tecnología recombinante: el gen L1 del ADN de un genotipo viral específico se inserta en un plásmido, que se deposita en el interior de una célula eucariota heteróloga, donde la proteína L1 se replica espontáneamente formando nuevas proteínas L1, idénticas a la original. Éstas se ensamblan espontáneamente formando los capsómeros (unidades pentaméricas de 280 kDa), de los cuales se ensamblan también espontáneamente formando una nueva cápside, que es idéntica genética y morfológicamente a la del virus original, aunque formada sólo por la proteína L1. Estas cápsides neoformadas son las partículas parecidas a virus (VLP del inglés virus-like-particles) que contienen las vacunas. Las VLP están vacías y por carecer del ADN viral son incapaces de reproducirse, causar infección, producir contagio o desencadenar la transformación neoplásica. 34 3.1 INMUNOGENICIDAD DE LAS VACUNAS Se demostró que son bien toleradas por el organismo receptor y que la inducción de anticuerpos es muy alta y de larga duración. Cuando las partículas parecidas a virus se inyectan por vía intramuscular, se absorben y tienen una fase de transporte hemático que les permite el contacto con el sistema inmunitario, al que estimulan y el que, como respuesta, produce anticuerpos neutralizantes anti-L1 (inmunoglobulinas G). Estos anticuerpos pueden encontrarse en dos formas: circulando libremente o unidos a la membrana de las células B, donde actúan como receptores y fijadores del antígeno. La cero conversión ocurre en prácticamente todas las personas vacunadas y si una de ellas recibe una nueva dosis de vacuna, responde con un aumento considerable de anticuerpos debido a la memoria inmunológica que desarrolla. Para obtener una mejor respuesta inmunogénica, todas las vacunas contienen sustancia coadyuvante, que aumenta su capacidad de estimular al sistema inmunitario, lo que resulta en mayor producción de inmunoglobulinas G (IgG). Las vacunas anti-VPH contienen un coadyuvante diferente: Gardasil® utiliza 225 μg de hidroxifosfato sulfato de aluminio, mientras Cervarix® utiliza el AS04, compuesto por 500 μg de hidróxido de aluminio + 50 μg de monofosforil lípido A. Al parecer, este último induce mejor respuesta antigénica, lo que en teoría se traduciría en mayor duración de su efecto preventivo. La producción de anticuerpos después de la vacunación es tan alta que sobrepasa, hasta en mil veces, la respuesta que ocurre por una infección natural. Las concentraciones máximas se alcanzan después de la tercera dosis, al séptimo mes, y a partir de ese momento disminuyen gradualmente, para estabilizarse alrededor de 24 meses después de la primera dosis, en unas cien veces los valores de los anticuerpos generados por la infección natural y así han permanecido los años que llevan de observación (poco más de ocho años). Los anticuerpos anti-L1 circulantes traspasan los epitelios y se excretan con los líquidos corporales naturales. En el cuello uterino y la vagina se encuentran en cantidades tales que previenen que el virus del papiloma humano específico penetre íntegro hasta la capa basal del epitelio, lo que lo incapacita para iniciar el proceso infeccioso. La diferente respuesta inmunitaria frente a la infección natural y la vacunación se debe a que en la primera no hay fase de viremia, ya que el ciclo infeccioso del virus del papiloma humano es exclusivamente intraepitelial, sin citólisis, sin 35 necrosis, ni inflamación ya que todo ocurre alejado de las células presentadoras de antígenos y de los macrófagos tisulares y circulantes. La respuesta inmunitaria descrita ocurre en cualquier persona vacunada, aunque se ha observado que niñas y adolescentes entre 9 y 13 años responden mejor, ya que producen mayor cantidad de anticuerpos. Por esta razón, y porque a esas edades es poco probable que ya hayan adquirido la infección genital por virus del papiloma humano, éste es el grupo ideal para la vacunación poblacional. Los mecanismos de protección de las vacunas anti- VPH no se han dilucidado por completo porque, además de los anticuerpos IgG neutralizantes, la inmunidad celular también interviene en el mecanismo de protección. Independientemente de esto, las vacunas previenen la adquisición de la primera infección por virus del papiloma humano, y si éstano se da, no habrá infección persistente ni carcinogénesis. 3.2 PAPEL PREVENTIVO DE LAS VACUNAS 36 El tiempo de utilización de las vacunas ha permitido demostrar su excelente papel preventivo contra las infecciones incidentales y persistentes, así como contra las lesiones precursoras del cáncer escamoso y del adenocarcinoma cervicales, la lesión escamosa intraepitelial de alto grado (NIC 2-3) y el adenocarcinoma in situ, respectivamente, cuando son causados por los VPH 16 y 18.48,49 Como ambas vacunas también generan protección cruzada, se previenen parcialmente las mismas lesiones, cuando en su generación interviene un virus del papiloma humano los VPH 31, 33, 45 y 52.50, 51. La NIC 2-3 y el adenocarcinoma in situ son las alternativas sucedáneas aceptadas del cáncer cervical invasor en los ensayos clínicos de las vacunas anti-VPH, ya que deben tratarse, por razones médicas y éticas, en cuanto se diagnostican, sean mujeres vacunadas o controles. Su tratamiento y vigilancia son sencillos y de costos muy inferiores a los del cáncer invasor, por mínimo que sea. El pronóstico y la calidad de vida, cuando se trata de una u otra etapa de la enfermedad, también son muy diferentes. Ambas vacunas también tienen potencial para prevenir otros cánceres epidermoides relacionados con VPH, aunque su repercusión será menor, ya que entre ellos la fracción atribuible a tales virus es variable: 90% para los de ano, 50% para los de vulva, vagina y pene; 20% para los de orofaringe y 10% para los de laringe. Las vacunas anti-VPH están indicadas únicamente para uso profiláctico porque carecen de acción terapéutica. Cuando ya existe la infección por VPH no actúan ni ayudan a tratarla, ni hacen desaparecer los signos de la enfermedad, sean cambios citológicos o lesiones colposcópicas. Debe insistirse en que el virus del papiloma humano desarrolla todo su ciclo vital en el interior de las células epiteliales, por lo que no hay posibilidad de contacto con los anticuerpos, lo que explica que las vacunas carezcan de efecto en quienes ya están infectados. 3.3 RECOMENDACIONES PARA LA APLICACIÓN DE LAS VACUNAS EN MUJERES 37 La vacunación anti-VPH debe aplicarse a quienes, previsiblemente, no han tenido contacto con el virus. La Secretaría de Salud en su documento Lineamientos para la aplicación de las vacunas contra la infección por virus del papiloma humano en el sector privado recomienda vacunar a las niñas a partir de los 9 años y hasta los 25, preferentemente a quienes no han tenido relaciones sexuales. En Estados Unidos, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) recomienda vacunar a las niñas de 11 y 12 años, con posibilidad de iniciar el esquema a la edad de 9 años y ampliarlo hasta la edad de 26. La Federación Europea de colposcopia recomienda vacunar a mujeres preadolescentes entre 9 y 14 años y algunos países amplían esa posibilidad hasta la edad de 26 años. Las razones de estas decisiones son: a) Niñas entre 9 y 14 años como grupo prioritario porque: - Tienen pocas probabilidades de estar infectadas por el virus del papiloma humano. - Es el grupo de edad que muestra la mejor respuesta inmunitaria frente al antígeno. b) Adolescentes-mujeres entre 15 y 25 o 26 años como segundo grupo prioritario, porque: - Su respuesta inmunitaria es adecuada, aunque menos robusta que la del grupo anterior. - Si no ha tenido vida sexual, lo más probable es que no esté infectada. - Si ha tenido vida sexual puede no estar infectada o infectada por un VPH diferente a los tipos 16 y 18. La aplicación de una vacuna a mujeres mayores de 25 o 26 años es discutible. Al tomar la decisión para aplicarla debe considerarse lo siguiente: I. La eficacia de la vacuna para inducir la respuesta inmunitaria está probada en mujeres hasta la edad de 45 años con la vacuna tetravalente 60 y de 55 años con la bivalente. II. La respuesta inmunitaria no es tan robusta como en las jóvenes. III. La vacuna no está contraindicada, pero su eficacia preventiva es menor. IV. El costo-beneficio no justifica vacunar a mujeres en este grupo de edad, por lo que no se contempla en ningún programa poblacional de vacunación. V. Al individualizar cada caso, puede decidirse que la vacuna será útil para una mujer en particular y así aplicársela a pesar de su edad. Debe insistirse en que la aplicación de las vacunas anti-VPH no requiere pruebas previas (citología cervical o ADN-VPH-AR cervical-vaginal) para demostrar que la 38 paciente está libre de infección; bastará conocer su edad y su historia sexual para decidir si es apta para vacunarse o no, siguiendo las recomendaciones señaladas. 3.4 APLICACIÓN DE LAS VACUNAS EN VARONES La respuesta inmunitaria de varones adolescentes es igual de satisfactoria que en las mujeres. Sin embargo, su vacunación anti-VPH no está indicada ya que el cáncer de pene no es un problema de salud pública. La vacuna tetravalente previene muy efectivamente las verrugas genitales (condilomas acuminados) y desde octubre de 2009 la FDA de Estados Unidos autorizó su aplicación a varones de entre 9 y 26 años de edad para prevenirlas. Un grupo de especial interés para la vacunación anti- VPH son los varones homosexuales y los portadores del VIH, por la alta frecuencia de cáncer del canal anal entre ellos. 3.5 CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES ANTES DE APLICAR LA VACUNA La vacuna anti-VPH no debe aplicarse a personas con una enfermedad febril conocida o en vías de estudio, su administración debe retrasarse hasta después de su desaparición. No hay evidencia de que aplicar la vacuna anti-VPH en los tres meses previos al inicio de un embarazo o durante el mismo aumente las posibilidades de aborto o de malformaciones congénitas. Sin embargo, no es recomendable vacunar a mujeres embarazadas. Si una mujer embarazada recibió accidentalmente su primera dosis de vacuna, debe esperar a que el embarazo termine para completar el esquema. La lactancia no es una contraindicación señalada de la administración de Gardasil®. Se recomienda aplicar Cervarix ® sólo si se considera claramente necesario. 3.6 ESQUEMA DE APLICACIÓN DE LAS VACUNAS 39 Las casas fabricantes recomiendan aplicar tres dosis de 0.5 ml de su respectiva vacuna con los esquemas de 0-2-6 meses para la vacuna tetravalente y de 0-1-6 meses para la bivalente. Este esquema tiene ventajas en países como México porque: • Es más sencillo de organizar, pues las dos primeras dosis se aplican en las semanas de vacunación, mientras la mayoría de las niñas está todavía en la escuela primaria. • La aplicación de la tercera dosis se combinará fácilmente con los programas de educación para la salud y educación sexual dirigida a evitar prácticas de riesgo de adquirir la infección por el VPH. • Si a los 14 años la adolescente ya inició su vida sexual, con las dos dosis recibidas, su protección será efectiva. El esquema de vacunación 0-6-60 es el recomendado por el Grupo Asesor de Vacunación contra el virus del papiloma humano, formado por expertos mexicanos y ya se está aplicando en algunos estados. A partir del 1 de enero de 2012, con el aval del Consejo Nacional de Vacunación, el Gobierno Federal incorporará al cuadro básico de inmunizaciones la vacuna anti-VPH, que se aplicará en forma universal a todas las niñas entre 9 y 14 años. 3.7 ESQUEMAS INCOMPLETOS Si una mujer recibió una dosis y han pasado menos de seis meses, debe recibir la segunda dosis; la tercera se aplicará con el esquema 0-6-60, si persiste su indicación. Si no sabe cuál de las dos vacunas recibió, la nueva vacunación puede ser con cualquiera, ya que para efectos de prevención del cáncer cervicouterinoambas actúan igual. Si recibió una dosis, pero han pasado más de seis meses, debe reiniciar su vacunación con el esquema 0-6-60. 3.8 FALLAS DE VACUNACIÓN DEL VPH 40 Pueden ocurrir fallas importantes en la vacunación que, si no se vigilan, repercutirán en los programas de prevención: • Pérdida de la eficacia de la vacuna por rompimiento de la red fría de conservación y manejo. Puede ocurrir fácilmente en el consultorio si no se cuenta con el refrigerador adecuado. • Suspensión del ciclo de vacunación por falta de seguimiento y control. Es alto el número de pacientes que no acude a completar su serie y, si bien hay indicios de que dos aplicaciones bastan para generar inmunidad suficiente y persistente, por el momento debe vigilarse que la vacunación sea completa con tres dosis siguiendo los esquemas recomendados por las casas fabricantes de 0-1/2-6 meses, o bien, el esquema alargado 0-6-60 meses. • Defectos en la aplicación que interfieren con la eficacia de la vacuna si se permite que sea aplicada por personal no calificado. La inyección debe ser intramuscular. 3.9 EFECTOS SECUNDARIOS Las reacciones secundarias más comunes recogidas por el sistema de vigilancia estadounidense y por su equivalente británico (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) fueron similares: • Pirexia, cefalea y, en el sitio de aplicación, eritema, dolor, hinchazón, hematoma o prurito • Síncope (más relacionado con neurosis conversiva) • Broncoespasmo (poco frecuente) Los datos de ambas agencias permiten afirmar que las reacciones secundarias o riesgos por la aplicación de una vacuna antivirus del papiloma humano son poco importantes. El balance riesgo-beneficio de estas vacunas es indiscutiblemente positivo. Por esta razón, las vacunas antivirus del papiloma humano (al menos una de ellas) han sido aprobadas por las autoridades sanitarias de más de 100 países en el mundo. 3.10 PRECAUCIONES ANTES DE LA APLICACÍON 41 • Comentar con las pacientes o sus representantes legales (si son menores de edad) los posibles efectos colaterales. • Obtener, de quien corresponda, carta de consentimiento informado. 3.11 PRECAUCIONES DESPUÉS DE LA APLICACIÓN • Hacer que la mujer vacunada permanezca en reposo un promedio de 15 minutos para disminuir así los riesgos de traumatismo secundario a un síncope. • Registrar los efectos adversos. • Notificar a las autoridades sanitarias si se observa algún efecto o reacción adversa en cumplimiento de lo que señala la Norma Oficial Mexicana NOM-036- SSA2-2002, Prevención y control de enfermedades. Aplicación de vacunas, toxoides, sueros, antitoxinas e inmunoglobulinas en el humano. Toda notificación se realizará a la Dirección General Adjunta de Epidemiología de la SSA, de conformidad con las indicaciones establecidas en la Norma Oficial Mexicana NOM-017-SSA2-1994, para la Vigilancia Epidemiológica. Para que la vacunación antivirus del papiloma humano sea efectiva y alcance su objetivo de disminuir el número de casos de cáncer cérvico uterino debe llegar, cuando menos, a 70% de la población femenina. Debe tenerse presente que los resultados se harán visibles muchos años después de que se alcance el porcentaje ideal de niñas adolescentes vacunadas. Este dato, en lugar de desanimar debe estimular que la vacunación universal sea pronto una realidad. Es una acción importante si se quiere eliminar al cáncer cérvico uterino de entre los problemas de salud pública de este país. En México, a partir del año 2006, la Comisión Federal autorizó la vacuna contra el virus del papiloma humano. En el año 2008 se incluyó en la Estrategia de Prevención Integral del Cáncer Cervical y a partir de 2012 es parte de la Cartilla Nacional de Vacunación para las niñas mexicanas de nueve años de edad.15 CAPITULO IV. 42 CÁNCER CERVICOUTERINO A nivel mundial, el cáncer cérvico uterino es la segunda causa de muerte por neoplasias malignas en la mujer. Sin embargo, gracias a la citología y a la histopatología se le puede detectar tempranamente y tratar oportunamente, reduciendo el impacto de esta enfermedad. Sumado a estas medidas, el panorama se torna más favorable al contar ahora con vacunas que prometen disminuir este cáncer. La relación entre el cáncer cérvico uterino y el virus del papiloma humano, propuesta a principios de los años 80’s por el doctor Harald zur Hausen, continúa siendo hoy explorada por diversos estudios.16 4.1 DEFINICIÓN DEL CÁNCER CERVICOUTERINO La Organización Panamericana de la Salud (OPS) ha declarado que el Cáncer Cervicouterino es una enfermedad en la que se presentan cambios en las células que cubren las paredes del cuello uterino (extremo inferior de la matriz que comunica con la vagina). Estas células inicialmente normales, a la postre se convierten en precancerosas. Con frecuencia, en etapas iniciales del cáncer cervicouterino no se presentan síntomas, por lo que a menudo éste no es detectado hasta que se halla en fases avanzadas de la enfermedad. Asimismo, la OPS, hace mención de que el factor de riesgo más común del cáncer cervicouterino es la exposición a ciertas variedades del Papilomavirus Humano (HPV). Siendo ésta una Infección de Transmisión Sexual (ITS), en muchos casos asintomática, por lo que puede transcurrir mucho tiempo antes de que se detecte. A menudo las mujeres se infectan con el Virus del Papiloma Humano en edades entre los 20 y 30 años, pero sólo una minoría desarrolla el cáncer, proceso que puede tomar hasta 20 años. 4.2 INCIDENCIA DE CÁNCER CERVICOUTERINO El cáncer cérvico uterino constituye un problema de salud pública en México. De acuerdo con la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer, la incidencia estimada de cáncer cervicouterino para el año 2008, en México fue de 19.2 por cada 100,000 mujeres de todas las edades, menor a la estimada por cáncer de mama de 25.3 por 100,000 mujeres. 4.3 MORTALIDAD POR CÁNCER CERVICOUTERINO 43 En México, el cáncer cérvico uterino fue la primera causa de muerte por tumores malignos en la mujer hasta el año 2005; a partir de entonces, el cáncer de mama es el que tiene la tasa más elevada. Sin embargo, en 13 estados de la República Mexicana sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en la mujer.17 4.4 FRECUENCIA DE CÁNCER CERVICOUTERINO EN MÉXICO Ya desde el año de 2007, de acuerdo con las estadísticas proporcionadas por el Instituto Nacional de las Mujeres en nuestro país, el Cáncer Cérvico Uterino (CaCu) constituía la primera causa de muerte entre las mujeres en edad productiva. La tasa estandarizada de mortalidad por (CaCu) para el año 2007, era de 9.6 muertes por cada 100 mil mujeres de 25 años y más. En los estados de Hidalgo, Zacatecas, y Nuevo León, se presentaban los menores índices de mortalidad, en tanto que Campeche, Chiapas y Quintana Roo mostraban las tasas más altas. En general, cada dos horas muere una mujer por cáncer de cuello de la matriz (cérvix). Esta neoplasia se presenta con mayor frecuencia en mujeres mayores de 45 años y después de la menopausia, por ello, puede decirse que es uno de los principales problemas de salud pública en México. Aunado a esto, el factor de riesgo más común del cáncer cervicouterino es la exposición a ciertas variedades del Papilomavirus Humano; éste es un virus común que se transmite sexualmente y del que ciertas cepas pueden causar lesiones precursoras que son susceptibles de volverse cancerosas si no son tratadas a tiempo. Se ha dicho que el cáncer cervicouterino es 100 % curable si se diagnostica a tiempo, por lo que un trabajo preventivo es fundamental para su diagnóstico oportuno y tratamiento apropiado. 4.5 FACTORES DE RIESGO EN EL DESARROLLO DEL CÁNCER
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