Perfil-clnico-y-citogenetico-molecular-de-pacientes-con-sndrome-de-Prader-Willi-del-Hospital-Infantil-de-Mexico-Federico-Gomez

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UNIVERSIDAD NACIONAl AUTÓNOMA OE MtXICO 
FACUl TAO DE MEDICINA 
DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
HOSPITAL INFANTil DE MtxlCO FEDERICO GÓMEZ 
PERFil CLlNICO y CITOGENtTlCO MOLECULAR DE PACIENTES CON 
SINDROME DE PRADER Wllll OEl HOSPITAL INFANTIL DE Mt:xICO 
FEOERICO GOMEZ 
TESIS 
QUE PARA OBTENER El TITULO DE 
ESPECIALISTA EN GENETICA MtDICA 
PRESENTA: 
DRA. ROSA MARTHA lARA ENRIQUEZ 
TUTORA: ORA. VERÓNICA FABIOLA MoRAN BARROSO 
ASESORES DE TESIS: DRA. CONSTANlA GARCIA DelGADO 
M. en C. ALICIA SEA TRIZ CERVANTES PEREDQ 
CIUDAD DE MOxICO, FEBRERO 2018 
UNIVERSIDAD NACIONAl AUTONOMA OE MéxICO 
FACUL TAO DE MEDICINA 
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
HOSPITAL INFANTIL DE MUICO FEDERICO GOMEZ 
PERFIL CLlNICO y CITOGENETICO MOLECULAR DE PACIENTES CON 
SINDROME DE PRADER WlUI DEL HOSPITAL INFANTIL DE Mt:xICO 
FEDERICO GOMEZ 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL TITULO DE 
ESPECIALISTA EN GENETICA Mt:.DICA 
PRESENTA: 
ORA ROSA MARTHA lARA ENRlaUEZ 
TUTORA ORA.. VERONICA FABIOLA MoRAN BARROSO 
ASESORES DE TESIS: DRA. CONSTANZA GARCIA DELGADO 
M. en C. ALICIA BEATRIZ CERVANTES PEREOQ 
CIUDAD DE M8<ICO, FEBRERO 2018 
UNIVERSIDAD NACiONAl AUTONOMA DE M8tICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DMSION DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
HOSPITAl INFANTil DE MUICO FEDERICO GOMEZ 
PERFil CllNICO y CITOGENIITICO MOLECULAR DE PACIENTES CON 
SINDROME DE PRADER WlUI DEL HOSPITAL INFANTIL DE Mt:XICO 
FEDERICO GOMEZ 
TESIS 
QUE PARA OBTENER El TITULO DE 
ESPECIALISTA EN GENETICA Mt:DICA 
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ORA. ROSA MARTtiA. LARA ENRlauEZ 
TUTORA: ORA. VERONICA FABIOlA MoRAN BARROSO 
ASESORES DE TESIS: ORA.. CONSTANZA GARclA DelGADO 
M. en C. ALICIA BEATRIZ CERVANTES PEREOO 
CIUDAD DE M8<ICO, FEBRERO 2018 
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DMSION DE ESl\JDMJS DE POSGRAOO 
HOSPITAL INFANTil DE MalCO FEDERICO GOMEZ 
PERFIL CLlNICO y CITOGENSTICO MOLECULAR DE PACIENTES CON 
SINOROME DE PRAOER WlW DEL HOSPITAL INFANTIL OE M~ICO 
FEDERICO GOMEZ 
TESIS 
aUE PARA OBTENER El TITULO DE 
ESPECIALISTA EN GENSTICA MtolCA 
PRESENTA. 
ORA ROSA MARlHA LARA ENRlauEZ 
TUTORA: ORA. VERONICA FASIOlA MoRAN BARROSO 
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CIUDAD DE M8<ICO, FEBRERO 2018 
 
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Dra. Rebeca Gómez Chico Velasco 
Directora de Enseñanza y Desarrollo Académico 
Hospital Infantil de México Federico Gómez 
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Servicio de Genética, Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga 
Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México 
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Índice 
 
Índice .......................................................................................... 3 
Resumen ...................................................................................... 5 
1. Marco Teórico .......................................................................... 7 
1.1 Impronta genómica ....................................................................... 7 
1.1.2 Epigenética .......................................................................................................... 8 
1.1.1 Establecimiento de la impronta ........................................................................... 9 
1.1.3 Metilación del DNA ........................................................................................... 10 
1.2 Síndrome de Prader Willi ............................................................. 12 
1.2.1 Antecedentes históricos .................................................................................... 12 
1.2.2 Características clínicas ....................................................................................... 12 
1.2.3 Criterios diagnósticos ........................................................................................ 12 
1.3 Bases moleculares del Síndrome de Prader-Willi ............................ 18 
1.3.1 Cromosoma 15 .................................................................................................. 18 
1.3.1.1 Estructura de la región 15q11.2-q13 .............................................................. 19 
1.3.1.2 Genes de la región 15q11.2q13 ..................................................................... 20 
1.3.2 Mecanismos moleculares que ocasionan el SPW .............................................. 22 
1.3.2.1 Desórdenes genómicos y el síndrome de Prader Willi ................................... 22 
1.3.2.2 Disomía uniparental ........................................................................................ 24 
1.3.2.3 Defecto en el centro de control de Impronta y SPW ..................................... 25 
1.3.3 Relación genotipo-fenotipo en el SPW ............................................................. 26 
1.4 Métodos diagnósticos del Síndrome de Prader Willi ....................... 28 
1.4.1 Análisis de metilación del DNA de la región 15q11.2q13 ................................ 29 
1.4.2 Hibridación “in situ” fluorescente ..................................................................... 29 
1.4.3 Amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples metilación 
específica ....................................................................................................................30 
1.4.4 Análisis de microsatélites ................................................................................... 31 
1.4.5 Cariotipo ............................................................................................................ 31 
1.5 Diagnóstico diferencial del SPW ................................................... 32 
1.6 Manejo del paciente con SPW ...................................................... 33 
1.7 Asesoramiento genético .............................................................. 35 
2. Planteamiento del Problema ..................................................... 36 
2.1 Pregunta de Investigación ............................................................ 36 
3. Justificación ............................................................................ 37 
4. Objetivos ................................................................................ 38 
4.1 Objetivo general: ........................................................................ 38 
4.2 Objetivos particulares: ................................................................. 38 
5. Material y métodos .................................................................. 39 
 	
  
 4 
6. Resultados .............................................................................. 41 
6.1 Número de pacientes estudiados y características demográficas ..... 41 
6.2 Análisis de los pacientes por grupo .............................................. 43 
6.2.1 Resultados Grupo I: Pacientes con diagnóstico clínico de SPW con FISH 
positivo ....................................................................................................................... 44 
6.2.1.1 Resultado citogenético molecular del grupo I ............................................... 47 
6.2.2 Resultados del Grupo II: Pacientes con diagnóstico clínico de SPW con FISH 
negativo y/o otros estudios moleculares .................................................................... 48 
6.2.1.1 Resultado citogenético molecular del grupo II .............................................. 51 
6.2.3 Resultados del Grupo III: Pacientes con diagnóstico clínico de SPW sin FISH . 52 
7. Discusión ................................................................................ 54 
8. Conclusiones ........................................................................... 64 
Bibliografía ................................................................................. 66 
Anexo I ....................................................................................... 74 
Anexo II ...................................................................................... 76 
Anexo III ..................................................................................... 77 
Anexo IV ..................................................................................... 79 
Anexo V ...................................................................................... 80 
 
 	
  
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Resumen 
 
Introducción: El Síndrome de Prader Willi (SPW, MIM #176270) es un desorden de 
impronta causado por la pérdida paterna de la región cromosómica 15q11.2-q13, tiene 
una prevalencia de 1 en 10,000 a 30,000 recién nacidos vivos. Se caracteriza por 
hipotonía neonatal, hipogonadismo, dismorfias faciales, retraso psicomotor, obesidad y 
discapacidad intelectual. Puede ser producido por diferentes mecanismos moleculares 
que conducen a la falta de una región con impronta paterna, estos son: deleción, disomía 
uniparental, alteraciones en el centro de control de la impronta y raramente 
translocaciones u otros rearreglos cromosómicos que afectan la región implicada. Su 
diagnóstico constituye un reto, en particular en neonatos con hipotonía. El diagnóstico 
oportuno amplía la posibilidad de evitar sus comorbilidades. 
 
Pregunta de Investigación: ¿Cuáles son y cuál es la frecuencia de las características 
clínicas que presentan los pacientes del HIMFG con diagnóstico clínico de SPW y FISH 
positivo para del(15)(q11.2q13) estudiados? 
 
Objetivo: Describir el tipo y la frecuencia de las características clínicas de los pacientes 
con diagnóstico de SPW con FISH positivo para del(15)(q11.2q13) que acudieron al 
Departamento de Genética del HIMFG en el periodo de enero de 2007 a diciembre de 
2016. 
 
Metodología: En un estudio retrospectivo de 10 años se revisaron expedientes de 
pacientes con diagnóstico clínico de SPW, se realizó historia clínica, análisis citogenético 
con bandas GTG y técnica de hibridación in situ fluorescente (FISH) con sonda Vysis 
Prader Willi/Angelman Region Probe – LSI SNRPN/CEP15(D15Z1)/PML de la región 
15q11.2q13 en sangre periférica para confirmar el diagnóstico e identificar el mecanismo 
molecular. 
 
Resultados: En el periodo de Enero 2007 a Diciembre 2016 se identificaron 39 casos de 
probable SPW con indicación de estudio citogenético y molecular en el Departamento de 
archivo clínico y en las libretas de reporte de cariotipo del Departamento de Genética del 
HIMFG. Se excluyeron 3 pacientes al no ser localizados. Se revisaron en extenso los 
expediente de 36 pacientes con diagnóstico de sospecha de SPW y se eliminaron 15 
pacientes por encontrarse otras 11 entidades sindrómicas. Se continuó el estudio en 21 
pacientes con diagnóstico clínico de SPW acorde a los criterios de Holm con edades 
entre 1 y 19 años, de los cuales 5 pacientes eran menores a 3 años, con una diferencia 
significativa en la proporción de la relación hombre:mujer, 71% masculinos y 29% 
femeninos. Fue posible realizar en el 90% (19/21) cariotipo, en el 5% (1/21) se encontró 
una del(15)(q11.2q13), el resto de los cariotipos fueron normales. Se realizó FISH al 71% 
(15/21) pacientes, sólo en el 67% (10/15) se encontró la del(15)(q11.2q13). Se realizó una 
clasificación de los pacientes en 3 diferentes grupos dependiendo de la realización de 
 	
  
 6 
FISH y del resultado del mismo. Grupo I: 10 pacientes con diagnóstico clínico y FISH 
positivo, Grupo II: 6 pacientes con diagnóstico clínico y FISH negativo y/o otros estudios 
moleculares y Grupo III: 5 pacientes con diagnóstico clínico sin estudio molecular. Los 
criterios de Holm que se observaron con mayor frecuencia en el grupo I fueron hipotonía 
al nacimiento, problemas de alimentación, RDPM, facies características e hipogonadismo 
hasta en el 100%. El 88% presentaba obesidad, con edad mínima de presentación 3 
años. Sólo el 50% presentó talla baja e hiperfagia. 
 
Discusión: De acuerdo con la frecuencia de las manifestaciones clínicas reportadas en el 
grupo I podemos confirmar la asociación gentipo-fenotipo entre problemas de 
alimentación, facies característica e hipopigmentación. Los pacientes que son debidos a 
mecanismos moleculares, diferentes a la deleción, suelen tener mayor coeficiente 
intelectual, menos problemas de conducta y defectos de articulación, sin embargo, en 
nuestra población observamos el mismo porcentaje de pacientes con estas característica 
en ambos grupos, con excepción de los problemas de conducta que si se encontró en 
menor proporción en los pacientes sin del(15)(q11.2q13). 
 
Conclusiones: El diagnóstico clínico es la base para la identificación oportuna de 
cualquier enfermedad, por lo tanto el conocimiento de las manifestaciones de una 
enfermedad en particular permite un diagnóstico temprano. En una población pediátrica 
la hipotonía neonatal no es específica, por lo que es importante tener en cuenta el SPW 
como un diagnóstico diferencial. La frecuencia de la mayoría de las manifestaciones 
clínicas encontradas en pacientes con del(15)(q11.2q13) coincide con lo descrito en la 
literatura. En este trabajo se observó que el porcentaje de pacientes afectados por la 
del(15)(q11.2q13) fue similar a lo descrito y constituye el mecanismo molecular principal 
implicado. Se logró establecer una relación fenotipo-genotipo clara con ciertas 
características clínicas asociadas con la deleción, como problemas de alimentación, facies 
característicase hipopigmentación. Lo cual es similar a lo reportado en la literatura, 
 
 	
  
 7 
1. Marco Teórico 
1.1 Impronta genómica 
 
El genoma humano nuclear consiste aproximadamente en 20,310 genes codificantes 
distribuidos en 23 pares de cromosomas que proceden de los pares de cromosomas 
homólogos de los progenitores. La cantidad de material genético heredado de la madre 
y del padre se hereda en una proporción similar. En un individuo existen 2 alelos para 
cada gen y su expresión de manera general es bialélica, sin embargo en cerca del 1% del 
genoma existe una expresión monoalélica con preferencia parcial o total del alelo 
materno o del alelo paterno. (Rimoin, Pyeritz, & Korf, 2013; Lewis R. , 2003; Surani, 2001; e!ensembl) 
 
A partir de los experimentos de trasplante nuclear en ratones realizados por McGrath y 
Solter en 1984, se observó que para que un producto sea viable es necesaria la 
aportación tanto del genoma materno como paterno. La manipulación de los pronúcleos 
del embrión para formar ginogenotes o androgenotes, concluyó que durante el 
desarrollo embrionario el genoma paterno está más relacionado con la formación de 
estructuras extraembrionarias, como la placenta y las membranas vitelinas; mientras que 
el genoma materno está relacionado con el desarrollo del embrión per se. (McGrath & 
Solter, 1984) 
 
De los experimentos anteriores se dedujo que existe una expresión preferencial 
dependiente del género del progenitor, esto es debido a que no hay una equivalencia 
funcional entre los genomas maternos y paternos. Por lo anterior se considera que este 
subgrupo de genes tienen una marca o impronta genómica que modifica su expresión 
dependiendo del origen parental que tengan estos alelos. Durante el desarrollo los 
genes improntados participan en el desarrollo embrionario y placentario, y durante la 
vida postnatal intervienen en el mantenimiento de la homeostasis y de algunos aspectos 
del comportamiento. (Kalish, 2014) 
 
La impronta genómica es un proceso regulado epigenéticamente en el que la memoria 
molecular de una célula, que fue adquirida según su origen parental, ocasiona la 
expresión diferencial de los genes improntados marcados de manera diferencial desde la 
gametogénesis. (Rimoin, Pyeritz, & Korf, 2013; Lewis, 2003; Surani, 2001) 
 
El estudio en modelos murinos de genes improntados en diferentes regiones del 
genoma, demuestra que hasta el 80% de estos genes se organizan en “clusters” o 
grupos agrupamientos de 2 a 15 genes que varían en tamaño, desde <100 kb a varias 
megabases. Su expresión parental específica se encuentra bajo el control de una región 
que actúa en cis llamada centro de control de la impronta (IC por sus siglas en inglés). En 
general, un IC es rico en dinucleótidos CpG. (Peters, 2014; Sha, 2008) 
 
 	
  
 8 
Estos genes improntados agrupados se encuentran localizados en regiones 
diferencialmente metiladas (DMRs), que pueden comportarse como elementos 
silenciadores o asociados a la expresión génica dependiendo de la modificación que 
presenten, también pueden reclutar elementos reguladores o actuar como aislantes. 
Todos los IC identificados hasta la fecha están marcados por una metilación diferencial la 
cual contribuye a coordinar la expresión de los genes improntados, por lo que los 
dominios de DMRs son IC ya que una región reguladora en un cromosoma se encontrará 
metilada y en su homólogo estará desmetilada. (Abramowitz, Genomic imprinting: recognition and 
marking of imprinted loci., 2012; Reik, 2001; Sha, 2008) 
 
La marca epigenética relacionada con la impronta mejor estudiada es la metilación del 
DNA. Las regiones improntadas muestran una metilación de DNA y modificación de 
cromatina determinadas por su origen parental. (Sha, 2008) 
 
Las marcas de la impronta, como sucede con la metilación del DNA, debe ser heredable 
y estable para mantenerse durante todo el desarrollo y el crecimiento del organismo. A 
su vez, debe ser reversible para poder posteriormente establecer el patrón específico 
germinal del sexo del individuo. Se han identificado aproximadamente 100 genes 
humanos improntados, un gran porcentaje de ellos se encuentra en grupos de 1 Mb en 
los cromosomas 6, 7, 11, 14, 15 y 20. La expresión de los genes improntados puede ser 
transitoria y relacionada a un tejido específico, como en el caso de la placenta. (Eggermann, 
2015; Abramowitz, Genomic imprinting: recognition and marking of imprinted loci, 2012) 
 
Existen diversas teorías acerca del desarrollo evolutivo de la impronta genómica, de ellas 
destacan la teoría del conflicto parental y la teoría de la coadaptación. La primera se 
refiere a los conflictos de interés que existen entre los genes de la madre y del padre 
durante la etapa fetal o infancia, en la que el producto depende de la fuente de nutrición 
materna. La segunda propone que lo genes improntados son un acto adaptativo para 
optimizar el desarrollo fetal con la provisión y nutrición materna. (Peters, 2014) 
 
1.1.2 Epigenética 
 
El término epigenética fue acuñado en 1940 por Conrad Hal Waddington y se define 
como la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus 
productos que dan lugar al fenotipo. (Dupont, 2009) El término epigenética se refiere a 
todas las modificaciones heredables que sufre el DNA para la regulación de la actividad 
génica sin alterar su secuencia. Estas modificaciones son necesarias para mantener y 
transmitir la identidad de cada célula durante la división celular y ocurren principalmente 
por la metilación del DNA, modificaciones postraduccionales de las histonas y 
remodelación de los nucleosomas en la cromatina. (Maupetit-Méhouas, Epigenetic 
Reprogramming in the Mammalian Germline, 2013) 
 
El control epigenético es necesario para la adecuada función del genoma, está implicado 
 	
  
 9 
en mecanismos como el empaquetamiento de DNA, ensamblaje del centrómero y 
segregación cromosómica, mantenimiento de la integridad genómica y en el 
establecimiento, mantenimiento y reversión de la expresión preferencial celular durante 
el desarrollo, la diferenciación celular y en la impronta genómica, entre otras. (Casadesús & 
Noyer-Weidner, 2013) 
1.1.1 Establecimiento de la impronta 
 
Existen cambios dinámicos en la metilación del DNA para satisfacer la necesidad celular 
de cambio y adaptación al medio, son regulados por factores específicos que influyen de 
manera directa en la expresión génica acorde al fenotipo celular, hay más de 200 tipos 
histológicos celulares con funciones y estructura muy diferentes que requieren una 
expresión selectiva y silenciamiento de los genes para mantener de forma estable su 
máximo grado de diferenciación. De forma inicial se presentan modificaciones 
relacionadas con el desarrollo, diferenciación celular, y finalmente para su mantenimiento, 
sin embargo las modificaciones relacionadas de manera específica con la impronta se 
mantienen estables y constantes y se heredan de célula a célula para mantener la 
identidad acorde de su origen parental. (Nashun, Hill, & Hajkova, 2015; Surani, 2001) 
 
Durante el desarrollo existen dos momentos determinantes para la reprogramación 
epigenética durante la gametogenesis y en el embrión pre-implantatorio. Ya que los 
patrones de metilación deben primero ser borrados en células germinales primordiales 
(PGC), restablecidos según el sexo del embrión y sobrevivir a la ola de reprogramación 
que se produce durante el desarrollo embrionario pre-implantación. Aproximadamente el 
65% del genoma en los gametos está diferencialmente metilado, en el embrión solo se 
mantiene un bajo porcentaje de diferenciación en la metilación acorde al origen parental. 
(Monk, 2015; Saitou, Kagiwada, & Kurimoto, 2012) 
 
La reprogramación de la impronta de las PGC se divide en dos fases. En la primera las 
DNA metiltransferasas son silenciadas para que las células adquieran la capacidad de 
totipotencialidad, esta primera reprogramación se realiza a través deuna desmetilación 
pasiva y afecta promotores, genes y regiones intragénicas. La segunda es producida por 
una desmetilación activa debido a una cinética más lenta, esta involucra a desaminasas 
del DNA de la familia Aid/Apobec y a enzimas de la familia TET (ten-eleven translocation). 
Las enzimas TET son un grupo de dioxigenasas dependiente de Fe(II) y 2-oxoglutarato, 
que a través de la oxidación de diferentes derivados desmetilan el DNA. El 
establecimiento de la remetilación e impronta genómica en las PGC del genoma de 
origen materno y paterno ocurre en diferentes tiempos. En la célula germinal masculina, 
la impronta paterna es iniciada de forma prenatal y completado posnatalmente y en la 
célula femenina ocurre después del nacimiento (Figura 1). (Monk, 2015; Seisenberger, et al., 
2012; Lucifero, 2004) 
La segunda reprogramación se lleva horas después de la fecundación, el cigoto sufre una 
 	
  
 10 
desmetilación hasta alcanzar su menor grado durante la etapa de blastocisto, se preserva 
la metilación en los loci improntados para poder reconocer las marcas del origen parental 
y su propagación en las células hijas. Se lleva a cabo una desmetilación activa en el 
genoma de origen paterno y una desmetilación pasiva en el materno debido a la 
diferencia en la constitución de su cromatina. El DNA en el esperma se organiza 
alrededor de protaminas en lugar de histonas para conseguir un mayor grado de 
compactación. (Monk, 2015; Okae, et al., 2014) 
 
 
1.1.3 Metilación del DNA 
 
La metilación es un proceso epigenético heredable de cambios dinámicos que permite 
controlar la expresión génica, es la única modificación covalente del DNA descrita en 
mamíferos, la cual consiste en incorporar grupos metilo en la posición 5 de la citosina del 
dinucléotido CpG a través de las enzimas metiltransferasa de DNA (Figura 2). Hasta el 
98% de la metilación ocurre en los dinucléotidos CpG. (Heyn & Esteller, 2012; Beas Zárate, 
Ortuño Sahagún, & Armendáriz Borunda, 2009; Weber M, 2007) 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Reprogramación de marcas epigenéticas. En rosa se observa el genoma de origen materno, en 
azul el paterno. (Imagen modificada de Ishida & Moore, 2013) 
Figura 2 Modificación tipo metilación. El donador de los grupos metilo es la S-adenosilmetionina 
(SAM). (Imagen modificada de Alokail & Alenad, 2015) 
 	
  
 11 
Existen dos tipos de enzimas metiltransferasas de DNA, las de metilación de novo y las 
de mantenimiento. DNMT3a y DNM3b metilan de novo a la cadena de DNA por lo que 
participan durante el desarrollo embrionario. En modelos murinos se ha observado una 
expresión predominante de Dnmt3a en embrión temprano responsable de establecer la 
metilación en el IC. Dnmt3b se expresa en etapas posteriores del desarrollo embrionario 
y es responsable de la reprogramación del embrión. DNMT1 se considera de 
mantenimiento ya que en las cadenas de DNA previamente metiladas que pasan por el 
proceso de replicación, vuelve a incorporar el grupo metilo en las cadenas hijas a partir 
de la interacción de su cofactor, la proteína UHFR1 con el DNA hemimetilado. (Monk, 2015; 
Horsthemke, 2010; Dupont, 2009) 
 	
  
 12 
1.2 Síndrome de Prader Willi 
 
El síndrome de Prader Willi (SPW, MIM #176270) es un desorden neurogenético del 
desarrollo multisistémico poco frecuente y complejo que presenta heterogeneidad clínica 
causado por diversos mecanismos moleculares . Tiene una incidencia de 1:10,000-25,000 
recién nacidos vivos, prevalencia de 1:50,000 afectando aproximadamente a 400,000 
personas a nivel mundial y con una tasa de mortalidad anual del 1-4%. En términos 
generales es causado por la pérdida de la expresión de los genes improntados en la 
región 15q11.2q13 del cromosoma 15 de origen paterno. (Hurren, 2016; Butler M. G., 2016; 
Cheon, 2016) 
 
1.2.1 Antecedentes históricos 
 
John Langdon Down en 1887 documentó el primer caso probable de SPW en una 
paciente femenina. En 1956 los endocrinólogos Prader, Labhart y Willi, reportaron a 9 
individuos con discapacidad intelectual, obesidad, talla baja e hipogonadismo; partir de 
1970 se le conoció como SPW. (Butler, Lee, & Whitman, 2006) En 1981, Ledbetter y 
colaboradores, relacionaron la clínica del SPW con la deleción del cromosoma 15q11-
q13; en 1986 Butler y colaboradores determinaron que la pérdida era de origen paterno. 
En 1993, Holm y colaboradores describieron la disomía uniparental materna causante de 
este síndrome y en 1997, Cassidy y colaboradores lo relacionaron con mutaciones en el 
CI en 15q11-q13 y translocaciones. Esta enfermedad fue de las primeras patologías 
atribuibles a una microdeleción, así como de las primeras enfermedades relacionadas con 
alteraciones de la impronta genómica. (Reus, Zwartsb, van Vlimmerena, Willemsenc, Ottend, & 
Nijhuis-van der Sanden, 2011; Butler, Lee, & Whitman, 2006) 
1.2.2 Características clínicas 
 
Las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas entre los pacientes con SPW, esto se 
debe a que el fenotipo y la aparición de las manifestaciones clínicas varía conforme a la 
edad y se desarrollan con el tiempo. (Poyatos, et al., 2009) El SPW está caracterizado por 
hipotonía y problemas de alimentación en etapa neonatal, seguida de retraso en el 
desarrollo psicomotor, hiperfagia y obesidad mórbida. (Ramsden, 2010) 
1.2.3 Criterios diagnósticos 
 
En 1993 Holm y colaboradores (Holm, 1993) establecieron los criterios diagnósticos clínicos 
mayores y menores con punto de corte a los 3 años para el SPW. Los criterios mayores 
otorgan 1 punto y los menores medio punto (Tablas 1 y 2). En pacientes menores de 3 
años se realiza el diagnóstico con una puntuación mayor a 6 puntos y para mayores de 3 
años son necesarios al menos 8 puntos. En 3 a 4% de los pacientes mayores a 3 años con 
diagnóstico clínico no se corrobora el diagnóstico con prueba molecular, y hasta 30% de 
los pacientes menores a 3 años con menos de 6 puntos tienen alteración molecular 
 	
  
 13 
positiva, por ello, estos criterios clínicos son de mayor utilidad en pacientes con una edad 
superior a 3 años. (Poyatos, et al., 2009) 
 
Tabla 1 Criterios clínicos diagnósticos de SPW modificados de Holm 1993 por (Cassidy, Schwartz, Miller, & 
Driscoll, 2012). 
Criterios Mayores Criterios Menores 
Hipotonía al nacimiento Movimientos fetales disminuidos 
Problemas de alimentación Fenotipo conductual 
Facies característica Trastornos del sueño / Apnea 
Obesidad Talla baja 
Hipogonadismo Hipopigmentación 
Retraso Mental Moderado/RDPM Manos y pies pequeños 
Hiperfagia Anomalías oculares (Esteotropia/miopía) 
Deleción 15q11.2q13 comprobada Saliva viscosa 
 Trastorno del lenguaje 
 Rascarse la piel 
 Otras manifestaciones 
 
Tabla 2 Frecuencia de la características clínicas utilizadas en los criterios clínicos diagnósticos del SPW 
(Kalsner, 2015) 
Consistentes (100%) Frecuente (80%) Asociada (10-20%) 
Hipotonía Hipopigmentación Trastorno del lenguaje 
RDPM Trastorno conductual Autismo 
Dificultad para la alimentación Talla baja 
Hipogonadismo Facies características 
Obesidad Trastorno del sueño 
Hiperfagia Manos y pies pequeños 
RDPM retraso en el desarrollo psicomotor 
 
Hipotonía 
 
Es el primer hallazgo clínico de sospecha, es originada por una alteración en el Sistema 
Nervioso Central por interrupción de la vía de modulación del tono muscular y por lo 
tanto es de origen central en la mayoría de los pacientes. Puede presentarse en etapa 
prenatal con movimientos fetales disminuidos ó una posición fetal anormal que puede 
condicionar nacimiento por cesárea. En el 100% de los casos la hipotonía es la única 
manifestación clínica neonatal, ocasiona movimientos y reflejos disminuidos, llanto débil, 
letargia, y dificultad para la alimentación por succión pobre (95% de los casos) y poca 
ganancia ponderal e incluso la colocación de sonda enteral. La hipotonía mejora con la 
edad pero los adultos continúan con tono muscular disminuido. (Kalsner, 2015; Cassidy, 
Schwartz, Miller, & Driscoll, 2012; Richer, Shevell,& Miller, 2001) Se considera que en general del 
18%-45% de los neonatos con hipotonía central, puede ser debida a SPW. (Tuysuz, et al., 
2014) 
 
 
 
 	
  
 14 
 
Retraso en el desarrollo psicomotor y discapacidad intelectual 
 
Los hitos del desarrollo se alcanzan al doble de la edad normal en 90 a 100% de los 
pacientes con SPW. Presentan una discapacidad intelectual leve a moderada (IQ 60-70). 
El 40% presenta inteligencia limítrofe y 20% tienen discapacidad intelectual. (Cassidy, 
Schwartz, Miller, & Driscoll, 2012) En algunos casos se han reportado anomalías estructurales 
cerebrales, la más frecuente es ventriculomegalia. (Woodcock, Humphreys, Oliver, & Hansen, 
2010) 
 
Hiperfagia y obesidad 
 
La hiperfagia es una manifestación clínica clásica de SPW, es de origen hipotalámico con 
alteración en el centro de saciedad. Se han estudiado las moléculas de las señales 
periféricas reguladoras de la misma, como: la grelina, polipéptido pancreático, amilina, 
péptido YY, GLP-1, colecistocinina y factor neurotófico derivado del cerebro; sin 
embargo, no se ha encontrado una relación directa. Un tercio de los pacientes sin 
tratamiento pueden presentar un peso 200% mayor al ideal. (Irizarry, 2016; Bueno Díeza & 
Caixas Pedragós, 2014) 
 
La hiperfagia y la obesidad son dependientes de la edad del paciente, primero se 
presenta el aumento de peso y posteriormente la hiperfagia. Se han descrito 7 fases 
nutricionales diferentes (Tabla 3). (Hurren, 2016; Angulo, Butler, & Cataletto, 2015) 
 
Tabla 3 Fases Nutricionales en Síndrome de Prader Willi (Hurren, 2016) 
Fase Edad Media Características Clínicas 
0 Prenatal a Nacimiento Movimientos fetales disminuidos, peso bajo en comparación a 
hermanos 
1a 0 a 9 meses Hipotonía con dificultad para la alimentación y apetito disminuido 
1b 9 a 25 meses Crecimiento apropiado con mejoría en la alimentación y apetito 
2a 2.1 a 4.5 años Aumento de peso sin aumento del apetito o la ingesta calórica 
2b 4.5 a 8 años Aumento de apetito e ingesta calórica, pero pueden llegar a la 
saciedad 
3 8 años – adultez Hiperfagia 
4 Adultez Alcanzan saciedad 
 
El SPW es la causa genética más común de obesidad, y es a partir de la obesidad que se 
presentan las diferentes comorbilidades asociadas, como insuficiencia cardiorrespiratoria, 
apnea obstructiva del sueño, tromboflebitis, diabetes mellitus tipo 2 (25% adultos). (Butler 
M. G., 2016) 
 
Características faciales 
Pueden cambiar con la edad y con la obesidad, un criterio de Holm positivo requiere >3 
de las dismorfias faciales (Figuras 3 y 4). (Hurren, 2016; Cassidy, Schwartz, Miller, & Driscoll, 2012; 
McCandless, 2011) 
 	
  
 15 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Trastornos endocrinológicos 
 
Son debidos a la disminución en el número de neuronas productoras de oxitocina en el 
núcleo periventricular del hipotálamo y a otras anomalías neuroanatómicas con disfunción 
hipotalámica e hipofisaria y a los trastornos neurológicos por interrupción de estos ejes. 
(Hurren, 2016) 
 
Hipogonadismo hipogonadotrófico 
 
Se debe a las deficiencias hipotalámica primaria y gonadal, está presente en ambos 
sexos, sus manifestaciones van desde hipoplasia genital, desarrollo puberal incompleto 
Figura 4 Facies característica del SPW. Fotografía de pacientes en (a) 
adolescencia y (b) en la adultez (Imagen de Cassidy & Driscoll, 2009) Ambas 
fotografías con depresión bitemporal, fisuras palpeblares almendradas, puente 
nasal alto y delgado, labio superior delgado. 
Figura 3 Hallazgos físicos en pacientes con SPW (Imagen modificada Irizarry, 2016) 
 	
  
 16 
hasta infertilidad. El 80-90% de los pacientes masculinos presentan criptorquidia uni o 
bilateral, puede haber testículos y/o pene pequeño, escroto hipoplásico e 
hipopigmentado. En adolescentes y adultos las gonadotropinas y la inhibina B están 
aumentadas y la testosterona disminuida. En pacientes femeninos es difícil evidenciar la 
hipoplasia genital, no obstante, pueden observarse clítoris y labios menores pequeños 
desde el nacimiento. En la adolescencia, el desarrollo mamario es variable y pueden 
presentar desde amenorrea primaria u oligomenorrea hasta menstruación espontánea 
con niveles hormonales de gonadotropinas normales. Del 15-20% de los pacientes de 
ambos sexos presentan adrenarquia prematura y pubarca precoz. (Irizarry, 2016; Kalsner, 2015; 
Cassidy & Driscoll, 2009) 
 
Talla baja 
 
De un 41 a 50% de los pacientes presentarán peso bajo al nacimiento para edad 
gestacional (<2500 gr) con talla normal. El resto de los pacientes presentan un peso y 
talla de 15 a 20% menor que sus hermanos. Se debe en gran parte a la deficiencia de 
hormona de crecimiento (GH) causada por una deficiencia hipotálamo-hipofisiario con 
una velocidad de crecimiento retardada y brote de crecimiento puberal insuficiente. 
Existen concentraciones séricas bajas de GH y de IGF1, lo cual permite diferenciarlos de 
los pacientes obesos por sobrenutrición, ya que ellos presentan niveles normales o 
elevados de IGF1. Su composición corporal presenta mayor masa de tejido adiposo y 
poca masa magra. La alteración en la talla o falla de medro y la velocidad de crecimiento 
suele ser evidente a partir de los 2-3 años en los pacientes que no reciben tratamiento. 
Afecta casi al 50% de los pacientes entre 2-13 años y a 63.3-76% de los pacientes de 20 
años sin tratamiento con una talla final promedio de 155 cm en masculinos y 148 cm en 
femeninos. Las manos y los pies también presentan un crecimiento lento por lo que 
generalmente son pequeños (acromicria) afectando de forma mas importante los pies. La 
velocidad de crecimiento desacerelada puede ocasionar edad ósea retrasada. (Hurren, 
2016; Irizarry, 2016; Kalsner, 2015; Cassidy, Schwartz, Miller, & Driscoll, 2012) 
 
Hipotiroidismo 
 
Debido a la disfunción hipotálamo-pituitaria hasta al 25% de los pacientes presenta 
hipotiroidismo central, con edad media de presentación a los 2 años. (Cassidy, Schwartz, 
Miller, & Driscoll, 2012) 
 
Trastorno conductual 
 
Hasta 90% de los pacientes presenta una conducta característica, basada en un 
comportamiento manipulador, poco flexible, terquedad y compulsividad. En algunos 
pacientes se ha documentado autismo y en pacientes adultos psicosis. La patogénesis de 
esta alteración aún es desconocida, aunque se cree que la oxitocina pudiera estar 
implicada. (Irizarry, 2016; Kalsner, 2015) 
 	
  
 17 
Alteraciones visuales 
 
La más común es el estrabismo, el cual se produce como consecuencia de la hipotonía al 
producir afección de la visión binocular y musculatura de los ojos, lo que implicaría que 
los ejes visuales de los ojos estén mal alineados. Se ha referido que las dismorfias faciales 
podrían contribuir a los defectos visuales. Otras anomalías frecuentes son nistagmus y 
errores en la refracción. (Hurren, 2016) 
 
Alteraciones musculoesqueléticas 
 
La displasia del desarrollo de cadera está en 10-20% de los pacientes en la infancia y hay 
escoliosis en 40 al 80%, la cual esta relacionada con la edad y la obesidad, otros factores 
contribuyentes son la hipotonía y la hiperlaxitud articular. (Hurren, 2016; Cassidy, Schwartz, 
Miller, & Driscoll, 2012) 
 
Alteraciones respiratorias 
 
Los pacientes con SPW pueden presentar trastornos de la respiración durante el sueño, 
apnea del sueño acompañada de hipoxia e hipercapnia durante la fase de movimientos 
oculares rápidos. En la infancia se considera la apnea de origen central, la cual se agrava 
con la obesidad y se cataloga como apnea obstructiva del sueño. También presentan 
hipersomnoliencia diurna y mayor incidencia de trastornos conductuales. (Hurren, 2016) 
 
Otras manifestaciones asociadas 
 
Existe hipogimentación en el 30 al 50% de los casos, la cual es más frecuente en los casos 
de deleción por pérdida de una copia del gen OCA2, que es necesario para una 
pigmentación normal. También defectos dentales y saliva espesa por alteraciones en la 
composición química enla misma y disminución en el flujo salival. Algunos pacientes 
llegan a presentar convulsiones en el 10-20% de los casos. (Hurren, 2016; Cassidy, Schwartz, 
Miller, & Driscoll, 2012) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 	
  
 18 
1.3 Bases moleculares del Síndrome de Prader-Willi 
 
El SPW se debe a la pérdida estructural o funcional de la región improntada 15q11.2q13 
del cromosoma paterno que comprende de 5 a 7 Mb. La alteración es genéticamente 
heterogénea debido a los diferentes mecanismos que la producen. Se ha descrito la 
microdeleción de la región en el cromosoma 15 paterno, la disomía uniparental materna 
del cromosoma 15, alteraciones en IC y de manera poco frecuente, rearreglos 
cromosómicos estructurales como translocaciones que involucran la región crítica del 
SPW. (Poyatos, et al., 2009) 
 
1.3.1 Cromosoma 15 
 
El cromosoma 15, es uno de los 5 autosomas acrocéntricos, pertenece al grupo D o 
grupo de los acrocéntricos grandes junto con los cromosomas 13 y 14. Está compuesto 
por 101,991,189 pares de bases, contiene 613 genes codificantes, y 982 genes no 
codificantes (Figuras 5 y 6). (e!ensembl) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Centrómero 
Brazo corto 
Brazo largo 
 
 
 
Región 1 
 Región 1 
Región 2 
 
Banda 
Sub-banda 
Sub-banda 
Banda 
Figura 5 Ideograma del cromosoma 15. Se muestra su brazo corto (p), largo (q), regions (1 y 2), 
bandas y subbandas. (Imagen modificada de Adler, 1994) 
 	
  
 19 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.3.1.1 Estructura de la región 15q11.2-q13 
 
La región 15q11.2-q13, es compleja ya que contiene genes bajo el control de impronta, 
regiones de inestabilidad genómica y genes sin impronta. En ella hay genes que 
participan en el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso central. De acuerdo con 
los elementos que contiene se ha dividido en cuatro subregiones (Figura 7): la región 
proximal, la región del SPW, la región del Síndrome de Angelman (SA) y una región 
distal. Los genes localizados tanto en la región proximal como en la distal presentan 
expresión bialélica. (Irizarry, 2016) 
 
Figura 6 Distribución de genes en el Cromosoma 15. En rojo se señala la distribución de las regiones 
codificantes para proteínas, en la primera columna azul regions para genes no codificantes cortos y en la 
segunda columna azul para codificantes largos. (e!ensembl) 
Figura 7 Mapa cromosómico de región 15q11.2q13. Se observan los cromosomas con su origen parental y 
su orientación con respecto al centrómere y telómero. Los genes de expresión bialélica se encuentran 
representados en óvalos de color gris, los genes de expresión paterna en color azul, y el gen de expresión 
materna en color rojo. El IC se encuentra señalizado con una flecha verde. (Imagen modificada de Buiting, 
Williams, Horsthemke, 2016) 
 	
  
 20 
La región proximal contiene 4 genes, NIPA1, NIPA2, CYFIP1 y TUBGCP5 localizados 
entre los puntos de ruptura 1 y 2 (BP1 y BP2). La región de SPW contiene genes de 
expresión únicamente paterna, MKRN3, MAGEL2 NDN, c15orf2, SNURF-SNRPN y un 
grupo con 7 genes snoRNA, los cuales se encuentran en copia única a excepción de 
SNORD115 y SNORD116 que se encuentran en clusters. La región AS contiene a los 
genes UBE3A y ATP10A, con expresión preferencial materna. La región distal contiene un 
grupo de 3 genes que codifican para subunidades del receptor GABA, el gen OCA2 y 
HERC2 localizados antes del punto de ruptura 3. (Botezatu, 2015; Cassidy & Driscoll, 2009) 
 
Tabla 4 Genes implicados en la region 15q11.2q13 (Cheon, 2016, ) 
Gen MIM Producto Expresión 
NIPA1 *608145 Transportador de magnesio Bialélica 
NIPA2 *608146 Transportador de magnesio Bialélica 
CYFIP1 *606322 CYPFIP1 Bialélica 
TUBGCP5 *608147 Complejo de tubulina gamma Bialélica 
MKRN3 *603856 MKRN3 Paterna 
MAGEL2 *605283 MAGEL2 Paterna 
NDN * 602117 Nedina Paterna 
c15orf2 *610922 Desconocido Paterna 
SNURF-SNRPN *182279 Factor de spliging SmN Paterna 
SNORD115 *609837 RNA pequeño nucleolar Paterna 
SNORD116 *605436 RNA pequeño nucleolar Paterna 
UBE3A *601623 Ubiquitin ligasa Materna 
ATP10A *605855 Transportador de Calcio Materna 
GABRB3 *137192 Receptor GABA A Bialélica 
GABRA5 *137142 Receptor GABA A Bialélica 
OCA2 *611409 Proteína P Bialélica 
HERC2 *605837 Ubiquitin ligasa de E3 Bialélica 
 
1.3.1.2 Genes de la región 15q11.2q13 
 
A continuación se describen algunos de los genes con locus en la región de SPW con 
probable relación al fenotipo de esta enfermedad: 
 
Los genes MAGEL2 y NDN pertenecen a la familia de antígenos de melanoma MAGE y 
ambos codifican proteínas que participan en la diferenciación neuronal en humanos. El 
gen MAGEL2 (Mage-like 2) codifica a la proteína MAGEL2, que se expresa de manera 
preferente en el hipotálamo. En modelos murinos se relacionó con la disminución del 
estado de vigilia por una disminución de la actividad motora durante el día, asociada con 
el funcionamiento y la disminución de los niveles de orexina, hormona reguladora del 
sueño y del apetito. (Bervini & Herzog, 2013) 
 
El gen NDN codifica la proteína Nedina que se expresa de manera preferente en el 
hipotálamo. En los modelos murinos han demostrado 4 posibles fenotipos debidos a 
mutaciones en este gen: 1) Falla respiratoria secundaria a anormalidad en el centro de la 
 	
  
 21 
respiración que ocasiona apnea y respuesta disminuida a hipoxia. 2) Disminución en la 
población neuronal hipotalámica que expresa oxitocina en el núcleo paraventricular y 
neuronas liberadoras de gonadotropinas en el área preóptica, con disfunción gonadal al 
interrumpir el eje neuroendocrino. 3) Prurito dérmico. 4) Umbral al dolor elevado. (Bervini & 
Herzog, 2013) 
 
Gen SNURF-SNRPN, es un gen bicistrónico compuesto por 10 exones que codifica para 2 
proteínas diferentes. Los primeros 3 exones codifican para SNURF, un polipéptido 
pequeño, se relacionan con el establecimiento de la impronta; el resto de los exones 
codifica para proteína SmN la cual participa en el corte y empalme de mRNA en el 
cerebro. Acorde a Botezatu (Botezatu, 2015) este es el gen más importante relacionado con 
el desarrollo de SPW. El fenotipo de este gen en modelos murinos está asociado a 
hipotonía y alteraciones en la alimentación. (Angulo, Butler, & Cataletto, 2015; Botezatu, 2015) 
 
Los genes SNORD localizados en esta región son un tipo de RNA pequeños nucleolares 
(snoRNA) con una secuencia específica, una caja C/D. Estos snoRNA modifican a los 
mRNA, rRNA e iRNA con los que interaccionan metilando ribosas. Presentan un interés 
especial en el SPW debido a que se expresan principalmente en cerebro. De manera 
específica, el SNORD 116 está constituido por un agrupamiento de 30 copias similares 
que se expresan a niveles altos en los núcleos arqueado, paraventricular y ventromedial 
del hipotálamo, los que funcionan como centros reguladores del apetito. (Irizarry, 2016; 
Bervini & Herzog, 2013) 
 
A pesar que en la mayoría de los individuos afectados con SPW existe la pérdida de 20 
genes de expresión paterna, se ha logrado establecer una región crítica de 91 kb que 
incluye a SNORD109A, SNORD116 e IPW. Sin embargo, en los modelos murinos se ha 
establecido una relación directa con la deleción de Snord16 como causa suficiente para 
el SPW; en humanos, no se ha establecido está relación. Debido a que no es posible 
explicar plenamente el fenotipo del SPW por la falta de expresión de un solo gen, el 
SPW representa un trastorno de genes contiguos, el cual requiere de la pérdida de la 
expresión de varios genes para causar el fenotipo completo. (Irizarry, 2016; Kalsner, 2015) En 
estudios recientes, se reportó que microdeleciones muy pequeñas que sólo implican a 
SNROD116 pueden ocasionar un fenotipo leve de SPW. (Fontana, et al., 2017) 
El gen OCA2 en SPW está relacionado con hipopigmentación de piel y anexos, aparición 
de pecas y lunares. Su función exacta es desconocida y esta es regulada por HERC. Se 
sabe que participa en la biosíntesis de melanina,en la maduración y transporte de 
tirosina dentro del melanosoma. (Botezatu, 2015). Éste gen es de expresión bialélica y 
cuando existen mutaciones homocigotas se produce el albinismo oculocutáneo más 
común, tipo 2. La hipopigmentación en SPW esta generalmente relacionada con la 
deleción de la región 15q11.2q13. (Chiang, Spector, & Tsai, 2008) 
 	
  
 22 
1.3.2 Mecanismos moleculares que ocasionan el SPW 
 
En el SPW hay heterogeneidad en los mecanismos genéticos que lo producen (Figura 8), 
la causa mas común es la microdeleción de la región 15q11.2-q13 del cromosoma 15 
paterno presente en 70% de los casos, seguida de la disomía uniparental materna del 
cromosoma 15 en 20-25% de los casos; las alteraciones en el IC están presentes en el 5% 
de los pacientes; en un porcentaje pequeño de los casos existen translocaciones u otros 
rearreglos cromosómicos desbalanceados con puntos de ruptura en la región 15q 
proximal que involucra a la región crítica del SPW. Por lo tanto existen tanto causas 
genéticas como epigenéticas para el desarrollo de esta enfermedad, las causas genéticas 
son las causas más comunes del SPW ya que engloban a las deleciones y a la disomía 
uniparental. (Irizarry, 2016) 
 
 
Figura 8 Mecanismos moleculares que causan SPW. Se muestra ambos cromosomas 15: A) Alelo materno 
metilado (óvalo rojo). B) Deleción de la región 15q11.2q13 y alelo materno metilado. C) 2 alelos de origen 
materno metilados. D) Cromosomas paterno y paterno metilados. (Imagen modificada Buiting, 2010) 
 
1.3.2.1 Desórdenes genómicos y el síndrome de Prader Willi 
 
En 1998 Lupski describió los desórdenes genómicos como un grupo de enfermedades 
que se generan a partir de rearreglos estructurales de ciertas regiones cromosómicas 
debido a una inestabilidad genómica. Los desórdenes genómicos generan un 
desequilibrio en la dosis génica de uno o mas genes y presentan susceptibilidad a 
variaciones estructurales, deleciones, inversiones, duplicaciones, triplicaciones o 
amplificaciones, responsables de la generación de la enfermedad. (Carvalho & Lupski, 2016; Ji, 
Eichler, Schwartz, & Nicholls, 2000) 
 
Las repeticiones de bajo número de copias (LCR) ó duplicones, son una secuencia de 
DNA repetida localizadas en una región cromosómica específica, pueden variar desde 
50-200 pares de bases hasta megabases de DNA. Estos repetidos comparten un alto 
grado de identidad en su secuencia de DNA, la cual puede generar una mala alineación 
 	
  
 23 
durante la meiosis y por lo tanto permitir un desequilibrio en el intercambio de material 
genético y generar un rearreglo cromosómico o variaciones estructurales con o sin 
variaciones en el número de copias, conocidas como CNV. (Carvalho & Lupski, 2016) 
 
Por lo tanto, la arquitectura genómica es un factor predisponente para generar rearreglos 
estructurales cromosómicos, hasta el 23% de las deleciones o duplicaciones que 
ocasionan alguna enfermedad se han relacionado con LCR. (Rimoin, Pyeritz, & Korf, 2013) El 
SPW es considerado un desorden genómico al ser una enfermedad causada por una 
alteración estructural y no por un cambio en la secuencia del DNA. El cromosoma 15 es 
uno de los cromosomas humanos con más duplicaciones segmentarias, y a su vez la 
región de SPW está flanqueada por LCR que comparten una similitud en sus secuencias 
de 90%-99%. Esto explicaría porque las deleciones intersticiales de 5 a 7 Mb son 
recurrentes en el SPW y constituyen el mecanismo molecular más frecuente, presente 
hasta en 70% de los pacientes. (Pérez, Trives, Azorín, Más, Lledó, & Sánchez, 2011; Cassidy & Driscoll, 
2009; Moore & Best, 2001) 
 
El cromosoma 15 presenta 2 tipos de duplicones, los ocasionados por los LCR y los 
relacionados con los pseudogenes del gen HERC2. Los pseudogenes son secuencias de 
nucléotidos que tienen gran similitud con genes conocidos pero no codifican para un 
producto proteico funcional. A lo largo de la región proximal del brazo largo del 
cromosoma 15 existen 3 sitios comunes de ruptura con un alto porcentaje de LCR: BP1, 
BP2 y BP3. Comúnmente los BP1 ó BP2 son el puntos de ruptura proximal y el BP3 el 
punto de ruptura distal. A su vez cercano a los LCR de los diferentes BP pueden existir 
hasta 11 copias diferentes de pseudogenes del gen HERC2, las cuales tambifacilitan el 
desalineamiento durante la meiosis promoviendo recombinación homóloga no alélica 
entre los pseudogenes HERC2 localizados proximalmente al inicio BP1 ó BP2 y el gen 
HERC2 localizado cercano a BP3. (Cox & Butler, 2015; Cassidy, Schwartz, Miller, & Driscoll, 2012) 
 
Las deleciones en 15q11.2q13 se clasifican citogenéticamente en tipo I o tipo II (Figura 
9). La tipo I comprende la región entre BP1 y BP3, con longuitud de 6.58 Mb, la cual 
ocurre en 40% de los casos. La tipo II involucra la región entre BP2 y BP3, con una 
longuitud de 5.33 Mb, y que ocurre en el 60%. (Butler, Fischer, Kibiryeva, & Bittel, 2008) Existen 
casos reportados en los que la deleción es causada por translocaciones desbalanceadas o 
deleciones atípicas que causan pérdida de la región 15q11.2q13. (Hickeya, et al., 2013) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 	
  
 24 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.3.2.2 Disomía uniparental 
 
La disomía unipartental (UPD) se refiere a la herencia del par de cromosomas homólogos 
o de una región cromosómica de sólo progenitor. Tiene una prevalencia de 0.03% en los 
recién nacidos. Generalmente la herencia de ambos cromosomas homólogos del mismo 
progenitor no presenta consecuencias clínicas, a no ser que existan mutaciones 
autosómicas recesivas y se presente un genotipo homocigoto para un alelo específico o 
existan genes imprentados en el cromosoma implicado, como en el SPW. Este 
mecanismo ocasiona del 25-30% de todos los casos de SPW. (Xu, et al., 2015; Rimoin, Pyeritz, & 
Korf, 2013; Tucker, Schlade-Bartusiak, Eydoux, Nelson, & Brown, 2012). 
 
La UPD tiene como origen principal la corrección embrionaria de una no disyunción 
durante la meiosis parental, ésta se puede producir por: 1) Rescate trisómico, se refiere a 
la fertilización de un gameto disómico por un gameto haploide seguido de una pérdida 
poscigótica del cromosoma derivado del gameto haploide. 2) Complementación de 
gametos: fertilización de un gameto disómico por un gameto nulisómico. 3) Error 
posfertilización: pérdida de uno de los cromosomas y duplicación del homólogo restante. 
4) Rescate monosómico: fertilización de un gameto haploide por un gameto nulisómico y 
duplicación del cromosoma monosómico. (Tucker, Schlade-Bartusiak, Eydoux, Nelson, & Brown, 
2012) 
 
La UPD se clasifica en heterodisomía e isodisomía, en la primera existe la herencia de 
ambos cromosomas homólogos del mismo progenitor, probablemente originada por 
rescate trisómico, y en la segunda, la causa más frecuente es por duplicación del 
Figura 9 Deleción tipo I y II del SPW con los puntos de rupture BP1, BP2 y BP3 implicados. Se marca los 2 
pseudogenes de HERC2* en el BP1 y BP2. (Imagen modificada de Cox, 2015) 
 	
  
 25 
cromosoma generando dos copias idénticas del mismo cromosoma, originada por 
rescate monosómico. (Rimoin, Pyeritz, & Korf, 2013) 
 
La causa más frecuente de UPD en SPW es la heterodisomía debido a no disyunción 
meiótica I materna seguida de rescate trisómico con pérdida del cromosoma paterno 
(Figura 10). (Tucker, Schlade-Bartusiak, Eydoux, Nelson, & Brown, 2012) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.3.2.3 Defecto en el centro de control de Impronta y SPW 
 
El defecto del IC (DIC) es la causa menos frecuente del SPW, en 2-5% de los casos, 
consiste en la presencia de impronta materna en el cromosoma 15 paterno debido a 2 
posibles mecanismos: por microdeleción en la secuencia del IC-SPW del centro regulador 
de la impronta o por defectos epigenéticos de novo. En la mayoría de los casos es 
debido a una epimutación nueva, y hasta en 15% de los casos es debido a una 
microdeleción del centro de control de impronta heredada, originando casos familiares 
de SPW. (Poyatos, et al.,2009) 
 
El centro de control de impronta que regula la expresión de los genes localizados en la 
región 15q11-q13 tiene una estructura bipartita que consiste en 2 regiones criticas 
separadas por 35 kb, IC-SA región de 0.88 kb, e IC-SPW una región de 4.3 kb que incluye 
al exón 1 e intrón 1 del gen SNRPN. La región IC-SA es necesaria para el establecimiento 
de la impronta materna y la región IC-SPW es necesaria para el mantenimiento de la 
impronta paterna durante la embriogénesis. (Camprubí, et al., 2007) 
Figura 10 Heterodisomía materna del cromosoma 15 generada por fecundación de un 
ovocito disómico por un esperma haploide (Shaffer, 2001) 
 	
  
 26 
 
En la Figura 11 se muestra como interactúa el factor de impronta específico con los 
elementos en cis de la secuencia IC-SA materna. Se metila y silencia al promotor de 
SNRPN y permite la expresión de UBE3A, a diferencia del promotor SNRPN del alelo 
paterno que se mantiene activo, actúa en forma bidireccional y permite la expresión de 
los genes paternos, así como la expresión del transcrito antisentido de UBE3A. (Shemer, et 
al., 2000) 
 
 
Figura 11 Control regional del dominio de AS/SPW. El IC-SA materno actúa en cis para metilar el IC-SPW 
materno y por lo tanto el promotor de SNRPN, lo cual permite la expresión de UBE3A. El IC-SA en el alelo 
paterno no ejerce ninguna acción, el IC-SPW y el promotor de SNRPN se encuentra desmetilado y activo, 
actuando de forma bidireccional. (Imagen modificada Shemer, 2000) 
 
1.3.3 Relación genotipo- fenotipo en el SPW 
 
Se ha observado que los individuos que se encuentran afectados por una deleción tipo I 
tienden a tener mayor afección neurológica, un trastorno conductual compulsivo, 
conductas autoagresivas, discapacidad visual y menor coeficiente intelectual. Lo anterior 
se ha relacionado a 4 genes NIPA1, NIPA2, CYFIP1, y GCP5 que se encuentran 
localizados entre los puntos de ruptura I y II, los cuales tienen una expresión bialélica. La 
falta de estos 4 genes es la responsable de un comportamiento compulsivo y mayor 
déficit intelectual, siendo NIPA2 el que parece tener un impacto mayor. Tanto NIPA1, 
NIPA2, y CYFIP1 influencian tanto en el desarrollo y función del SNC como en el 
comportamiento y procesamiento cognitivo. (Cox & Butler, 2015; Bittel, Kibiryeva, & Butler, 2006) 
 
 	
  
 27 
Por otra parte, los individuos con SPW causado por UPD, tienen un IQ verbal mayor y 
trastornos conductuales más leves, pero presentan con una frecuencia mayor autismo. 
Estos pacientes tampoco presentan de forma general la facies característica ni la 
hipopigmentación. La última se debe a que no hay pérdida del gen OCA2 que tiene 
expresión bialélica. (Kalsner, 2015) 
 	
  
 28 
1.4 Métodos diagnósticos del Síndrome de Prader Willi 
 
El diagnóstico del SPW es clínico, si bien en recién nacidos e infantes es difícil debido a la 
historia natural de la enfermedad y a la edad de aparición de los síntomas. El propósito 
de realizar pruebas genéticas diagnósticas es para confirmar el diagnóstico y determinar 
el mecanismo molecular implicado para poder brindar asesoramiento genético. (Botezatu, 
2015) 
 
Es internacionalmente aceptado que la prueba diagnóstica inicial del SPW sea el análisis 
de metilación de DNA de la región 15q11.2q13, ya que detecta la gran mayoría de los 
pacientes. En la figura 12 se muestra un algoritmo diagnóstico del SPW propuesto por 
Kalsner, (Kalsner, 2015), complementado con la tabla 5 donde se refiere el porcentaje de 
individuos detectados por cada una de las técnicas. 
 
 
 
Figura 12 Algoritmo diagnóstico para SPW. Imagen modificada de (Kalsner, 2015) 
 
Tabla 5 Métodos diagnósticos de SPW (Smith & Hung, 2017) 
Método diagnóstico Mutación detectada Porcentaje de Individuos 
Análisis de metilación del DNA Anormalidad en la metilación 99% 
FISH Deleción 75% 
Microsatélites UPD 25% 
Análisis de secuenciación Defecto genético en el centro de 
control de impronta 
<1% 
 	
  
 29 
1.4.1 Análisis de metilación del DNA de la región 15q11.2q13 
El estándar de oro para diagnosticar a pacientes con SPW es el análisis de la metilación 
del DNA en IC, ya que detecta hasta el 99% de los casos independientemente de la 
causa. Por lo que para identificar la causa de SPW y otorgar asesoramiento genético es 
importante realizar otro método diagnóstico. El análisis de metilación se realiza 
generalmente a través la reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación 
(MS-PCR). (dos Santos, Mota, Rocha, & de Lima, 2016; Kalsner, 2015) 
La región SNRPN posterior a tratamiento con bisulfito revela que más del 96% de los 
dinucléotidos CpG están metilados en el alelo materno. La MS-PCR es una prueba que 
está basada en un tratamiento inicial con en bisulfito sódico que convierte las citosinas no 
metiladas en uracilo y donde las 5-metilcitosinas (citosina metiladas) no realizan ninguna 
reacción. Posteriormente es seguida de una amplificación de los alelos metilados y los no 
metilados a través de una reacción de cadena de la polimerasa (PCR), utilizando regiones 
blanco para lograr identificar el sitio diferencialmente metilado. Se utilizan 4 diferentes 
cebadores del gen SNRPN, 2 cebadores SNRPN-M (forward y reverse) con región blanco 
el alelo materno de 174 pares de bases y 2 cebadores SNRPN-P (forward y reverse), con 
región blanco el alelo paterno de 100 pares de bases. El blanco más utilizado es el 
extremo 5’ del locus SNRPN (IC-SPW) debido a que este gen es rico en dinucleótidos de 
citosina y guanina. Las islas CpG en su extremo 5´ se encuentran metiladas en el 
cromosoma 15 materno y desmetiladas en el paterno, por lo que un individuo afectado 
solo tendrá el alelo materno metilado (Figura 13). (dos Santos, Mota, Rocha, & de Lima, 2016; 
Ramsden, 2010; Kubota, Das, Christian, Baylin, Herman, & Ledbetter, 1997). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.4.2 Hibridación “ in situ” fluorescente 
 
La hibridación “in situ” fluorescente (FISH) es una de las técnicas de citogenética 
molecular mas empleadas, permite detectar anormalidades en la organización o 
Figura 13 Análisis de metilación del DNA para SPW. El control (CL) y todos los individuos normales 
(NL) muestran un producto materno de 174 pares de bases (pb) y un producto paterno de 100 pb. 
Se muestra una prueba de MS-PCR positiva para SPW y en el paciente 6 al presentar únicamente la 
banda de 174 pb. (Imagen modificada de Rivas, 1998) 
 	
  
 30 
localización de secuencias específicas de DNA en un territorio específico cromosómico o 
regiones centroméricas y subteloméricas tanto en cromosomas en metafase como en 
células en interfase. A su vez identifica pérdida o ganancia de regiones cromosómicas 
específicas que no logran ser detectadas por citogenética convencional. (Weise, Mrasek, 
Ewers, Mkrtchyan, Kosyakova, & Liehr, 2009) 
 
El FISH se desarrolló inicialmente a finales de los años 80 a partir de los procedimientos 
de hibridación radioactiva utilizados para la cartografía de los genes humanos, por lo que 
inicialmente fue establecida para caracterizar cromosomas marcadores o 
reordenamientos identificados en el análisis con técnicas de bandas convencionales. 
Actualmente existen diferentes técnicas de FISH con las cuáles se puede detectar la 
deleción de un gen, translocaciones cromosómicas, o rearreglos complejos (más de 3 
puntos de ruptura), entre otros. El FISH tiene una resolución aproximada de 30 Kb lo que 
permite detectar SPW y otros síndromes por microdeleción. (Fan, 2002) 
 
De forma general el FISH utiliza un microscopio de fluorescencia con lámpara de UV que 
permite analizar una señal brillante proveniente de una secuencia homóloga de DNA 
específica y marcada de un cromosoma a través del uso de sondas. La técnica mas básica 
de FISH es la que se utiliza sondas específicas para una secuencias de DNA ya conocida 
de 100 a 300 pb marcadas con fluorocromos, las cuales se incorporan a una muestra de 
DNA previamente desnaturalizada térmicamente para obteneruna cadena sencilla de 
DNA permitir la hibridación entre la sonda y la secuencia buscada. La posición en el 
cromosoma en el que se produce la hibridación proporciona información sobre la 
ubicación y la presencia o ausencia de la secuencia de DNA utilizada como sonda. (Riegel, 
2014; Brown, 2007) 
 
En caso del SPW se utiliza para diagnosticar un defecto cromosómico definido, la 
microdeleción, la cual, por lo general, no puede ser detectada por métodos citogenéticos 
convencionales ya que abarca una región <5Mb. Como ya se menciono ésta técnica 
permite la unión de sondas para secuencias conocidas específicas del genoma, en este 
caso el locus SNRPN, para determinar si existe la presencia o deleción de esta secuencia 
al observarse la señal de hibridación en ambos cromosomas en metafase o su ausencia 
en uno de ellos. Esta técnica nos permite detectar la causa más común de SPW, la 
deleción paterna de la región 15q11.2q13 incluso en núcleos en interfase, al observarse 
sólo una señal de hibridación. (Hamzi, Itto, Nassereddine, & Nadifi, 2010) 
 
1.4.3 Amplificación de sondas dependiente de ligandos 
múltiples metilación específica 
La amplificación de sondas dependiente de ligandos multiples (MLPA) desarrollado en 
2002 por MCR-Holland inicialmente utilizada para me ́todo semicuantitativo para el 
ana ́lisis selectivo de los cambios en el nu ́mero de copias del a ́cido desoxirribonucleico. 
(Estrada-Juárez, Fernández-Hernández, Rivera-Pedroza, & Grether-González, 2012) 
 	
  
 31 
Mientras que el MLPA metilación específica (MS-MLPA) es utilizado para determiner el 
número de copias y el estado de metilación de hasta 50 secuencias de DNA basado en 
una PCR múltiple, aunque la muestra de DNA no es amplificada durante la realización del 
PCR si no que la sonda de MLPA hibrida con la muestra de DNA. (Stuppia, Antonucci, Palka, & 
Gatta, 2012) 
1.4.4 Análisis de microsatélites 
 
Los microsatélites son secuencias de nucleótidos repetidos en tandem con una longitud 
de 2 a 6 pares de bases. Se heredan de forma mendeliana simple y son abundantes en 
todo el genoma, con una aparición promedio cada 6 - 10 kb ó 25 - 100 pb, pero con una 
mayor distribución en regiones terminales de los cromosomas. El número de secuencias 
repetidas varía entre individuos resultando en un alto grado de polimorfismo, pero las 
regiones que los flanquean son constantes. (Gymrek, et al., 2015) 
 
Pueden ser utilizadas como marcadores moleculares debido a su elevada tasa de 
polimorfismo, facilidad de análisis y fiabilidad en la determinación de los alelos. (González, 
2003) 
 
Debido a lo anterior, el análisis de microsatélites permite identificar el origen paternal de 
los cromosomas, y así el diagnóstico de disomía uniparental. 
 
1.4.5 Cariotipo 
 
El cariotipo es el proceso de análisis y ordenamiento de los cromosomas de un 
organismo de acuerdo con el tamaño, posición de centrómero y patrón de bandas bajo 
microscopía de luz. Se utilizan diferentes procedimientos de tinción estandarizados que 
revelan características estructurales específicas de cada cromosoma. Puede detectar 
diferentes anomalías cromosómicas, ya sean estructurales y/o numéricas. (O'Connor, 2008) 
 
El cariotipo se realiza en células en proceso de división celular que son detenidas en 
metafase para poder observar a los cromosomas condensados y alineados en el plano 
ecuatorial. Estas células pueden ser obtenidas de diferentes tejidos, sangre periférica, 
médula ósea, piel, o líquido amniótico, entre otros. (O'Connor, 2008) 
 
Existen diferentes procedimientos de tinción o bandeo de un cariotipo. La tinción con 
Tripsina-Giemsa (GTG) es el patrón de bandas más utilizado para observar aneuploidias, 
poliploidias y rearreglos cromosómicos estructurales, con una resolución de 5 a 10 Mb. 
(O'Connor, 2008) 
 
Es importante tener en cuenta que un pequeño porcentaje de pacientes con SPW 
pueden llegar a ser ocasionados por rearreglos cromosómicos estructurales, como las 
translocaciones. Por lo que a todos los pacientes con SPW se les debe realizar este 
 	
  
 32 
estudio como parte del abordaje integral para poder descartar cualquier anomalía, dado 
que el rearreglo estructural puede ser submicroscópico es aconsejable, también siempre, 
realizar analisis con FISH en cromosomas en metafase. 
 
1.5 Diagnóstico diferencial del SPW 
 
Existen diversos trastornos que comparten datos clínicos con el SPW, de los cuales se 
debe sospechar dependiendo de la edad y de la manifestación clínica presente. En 
primer lugar deben considerarse los padecimientos relacionados con hipotonía durante el 
periodo postnatal inmediato y la lactancia y en segundo lugar, los relacionados con la 
obesidad e hiperfagia, acompañados de retraso en el desarrollo psicomotor y déficit 
intelectual. Dentro de ellos se debe considerar los síndromes de Cohen (MIM #216550), 
de Bardet-Bield (MIM #209900), de Alstrom (MIM #203800), de microdeleción 1p36 (MIM 
607862) y de Temple (MIM #616222). (Buiting K. , 2010) 
 
 	
  
 33 
1.6 Manejo del paciente con SPW 
 
Aspectos de dieta y nutrición 
Es necesaria una vigilancia del incremento de peso a partir de los 2 años y supervisión de 
la ingesta calórica a partir de los 4 años para prevenir la obesidad. Existe evidencia que si 
se inicia con una dieta controlada antes de los 14 meses los pacientes pueden llegar a 
mantener un IMC normal. Pueden requerir suplementación con vitamina D y calcio. 
(Kalsner, 2015) 
 
Endocrinológico 
 
T a l l a ba ja y de fi c i enc i a de ho rm o na de c rec im ien to 
La hormona de crecimiento (GH) es el tratamiento de elección en pacientes con SPW, la 
cual fue aprobada desde el año 2000 en Estados Unidos de Norteamerica y en el 2001 en 
Europa. La FDA aprueba el uso de este medicamento a partir de los 2 años de edad. 
Existe evidencia que el uso de GH en lactantes e infantes también presenta beneficios y 
no se han reportado riesgos notables por iniciar el tratamiento de forma temprana. (Deal, 
et al., 2013) 
 
El uso de GH reduce el porcentaje de grasa corporal y proporciones corporales y el 
aumento de masa magra, mejora la velocidad de crecimiento, disminuye el riesgo 
cardiovascular y los periodos de apnea, aumenta la densidad mineral ósea y el gasto 
energético en reposo. Se ha visto mejoría en habilidades cognitivas, como razonamiento 
abstracto, funciones adaptativas y capacidad visoespacial. En todos los pacientes antes 
de iniciar GH es necesario una valoración multidisciplinaria, en especial de la vía aérea, 
endocrinológica, así como realizar polisomnografía. Existen contraindicaciones para iniciar 
o mantener un tratamiento con GH como obesidad severa, diabetes mellitus de mal 
control, asma, apnea obstructiva del sueño, hiperptrofia amigdalina, cáncer o psicosis. No 
existe una relación entre el genotipo del paciente y su respuesta al tratamiento con GH. 
(Irizarry, 2016; Whitman & Myers, 2013) 
 
Hipo go nad i sm o 
En los infantes masculinos con criptorquidia o micropene el tratamiento inicial consiste en 
estimulación con hormona gonadotropina coriónica humana (hCG) para estimular el 
descenso testicular a la bolsa escrotal y/o aumentar el tamaño del pene. En caso de 
persistir la criptorquidia puede llegar a ser necesaria una intervención quirúrgica. Durante 
la adolescencia puede considerarse terapia de reemplazo hormonal tanto en mujeres 
como hombres, las mujeres pueden iniciar con dosis bajas de estrógenos o hormonales 
combinados a partir de los 11 años para concluir desarrollo sexual secundario y mejorar 
densidad mineral ósea. En los hombres se puede administrar, ya sea testosterona o hCG, 
a partir de los 12 años. (Irizarry, 2016; Kalsner, 2015) 
 
Hipo ti ro d i sm o 
 	
  
 34 
 
Se debe mantener en vigilancia la función tiroidea durante los primeros 3 años de vida, 
con perfiles hormonales a los 3, 6 y 12 meses de vida y posteriormente en forma anual. 
(Kalsner, 2015) 
 
O tros 
Se debe realizar un tamizaje para diabetes mellitustipo 2 de forma anual. En caso que un 
paciente con SPW vaya a ser sometido a cirugía o requiera tratamiento con esteroides 
por enfermedad es necesario hacer medicihormona adrenocorticotropica (ACTH) y 
cortisol por el riesgo que existe para desarrollar insuficiencia adrenal. Puede . (Kalsner, 2015) 
 
En la tabla 6 se resume el manejo de pacientes con SPW para poder prevenir o abordar 
las complicaciones de este enfermedad acorde a la edad. 
 
Tabla 6. Valoraciones recomendadas en pacientes con SPW. (Tabla modificada de (Cassidy & Driscoll, 2009) 
Categoría Intervención Edad 
Alimentación, peso y 
crecimiento 
Evaluar la capacidad de alimentación y la necesidad 
de sonda u otra alimentación asistida 
RN hasta 24 meses 
Medir y documentar peso, talla, perímetro cefálico e 
índice de masa corporal 
RN hasta adultez 
Evaluación conducta nutricional RN hasta adultez 
Vigilancia de estado de obesidad, supervisión de 
dieta y ejercicio 
2 años hasta adultez 
IC endocrinología para tratamiento con GH RN hasta adultez 
Valoración de función tiroidea RN hasta adultez 
Tamizaje para DM2 2 años hasta adultez 
Desarrollo cognitivo Valoración de habilidades del desarrollo RN hasta 2 años 
Terapia Física RN hasta adultez 
Interrogar acerca de cambio de personalidad, 
signos de psicosis o depresión 
Adolescentes y adultos 
Hipogonadismo Vigilar descenso de testículos y enviar 
oportunamente a urología 
RN hasta adultez 
Considerar terapia de reemplazo hormonal Adolescencia hasta 
adultez 
Esquelético Descartar displasia en el desarrollo de cadera RN hasta 2 años 
Evaluación de aparición de escoliosis 3 meses hasta adultez 
Densitometría ósea Adolescencia hasta 
adultez 
Sueño Polisomnografía 3 meses hasta adultez 
Otros Valoración oftalmológica, dermatológica y dental 3 meses hasta adultez 
RN recién nacido, DM2 diabetes mellitus tipo 2, GH hormona de crecimiento 
 
 	
  
 35 
1.7 Asesoramiento genético 
 
La importancia de la identificación de la causa molecular en los pacientes con diagnóstico 
clínico del SPW se ve reflejada en el asesoramiento genético, ya que al ser una entidad 
con heterogeneidad en los mecanismos moleculares presenta riesgos de recurrencia 
diferentes para cada uno de ellos. (Tabla 7). En la mayoría de los casos el riesgo de 
recurrencia para los padres de un hijo afectado es <1%. En teoría los pacientes con SPW 
no se reproducen, pero existen 5 casos reportados de pacientes que lograron paridad. Al 
igual que en los padres el riesgo de recurrencia depende del mecanismo molecular y del 
género del afectado. En los casos de deleción del IC es importante evaluar al padre para 
descartar una deleción heredada, ya que existiría el riesgo de hasta el 50% de riesgo para 
el siguiente embarazo. (Buiting K. , 2010) 
 
Tabla 7 Riesgo de recurrencia para padres con hijo afectado de SPW (Cassidy, Schwarts, Miller & Driscoll, 
2012) 
Mecanismo Genético Frecuencia Riesgo Recurrencia 
Deleción 5-6 Mb 65-75% <1% 
Rearreglo cromosómico <1% 25-50% en caso de padre portador 
UPD materna 20-30% <1% 
UPD materna por translocación 
parental o cromosoma marcador 
<1% 100% si madre portadora de translocación 
robertsoniana (15;15) 
Deleción del IC <0.5% 50% si padre con deleción de IC 
Epimutación 2% <1% 
 
 
 	
  
 36 
2. Planteamiento del Problema 
 
El SPW puede estar causado por del(15)(q11.2q13), UPD, alteraciones en el centro de la 
impronta o rearreglos cromosómicas, lo cual hace complejo identificar la causa molecular 
en los pacientes con diagnóstico clínico, lo cual es necesario para poder brindar 
asesoramiento genético. La técnica de FISH nos permite corroborar el diagnóstico en 
70% de los casos, ya que la microdeleción es la causa más frecuente. A la fecha ya se ha 
estandarizado la técnica de FISH para SPW en nuestro laboratorio y hasta la realización 
de este trabajo no se habían analizado las características clínicas presentes en los 
pacientes con este diagnóstico que acuden a nuestro hospital. 
 
2.1 Pregunta de Investigación 
 
• ¿Cuáles son y cuál es la frecuencia de las características clínicas que presentan los 
pacientes con diagnóstico clínico de SPW con FISH positivo y negativo para 
del(15)(q11.2q13) del HIMFG en el período comprendido de enero de 2007 a 
diciembre de 2016? 
 
 	
  
 37 
3. Justificación 
 
• Del 10-40% de los casos de niños hipotónicos puede asociarse a SPW. El SPW es 
un padecimiento que se ve con frecuencia en la consulta de genética, hay criterios 
clínicos para su diagnóstico sin embargo presenta heterogeneidad en los 
mecanismos genéticos que lo producen, lo que hace complejo el diagnóstico 
molecular y el asesoramiento genético. Hasta donde sabemos solo hay cuatro 
estudios previos en México sobre SPW, uno en una serie de pacientes con 
hipotonía de los que sólo 8 (%) de ellos tuvieron SPW. Nuestro estudio permitirá 
conocer el tipo y la frecuencia de las características clínicas del SPW en la 
población que se atiende en el HIMFG, así como establecer la frecuencia de la 
microdeleción e identificar a pacientes con fenotipo de SPW que podrían 
beneficiarse del empleo de otras técnicas para la identificación del mecanismo 
molecular implicado y/o diagnóstico asociado a otras patologías. 
 
 	
  
 38 
4. Objetivos 
 
4.1 Objetivo general: 
 
• Describir el tipo y la frecuencia de las características clínicas de los pacientes con 
diagnóstico de SPW con FISH positivo para del(15)(q11.2q13) que acudan al 
Departamento de Genética del HIMFG en el periodo de enero de 2007 a 
diciembre de 2016. 
 
4.2 Objetivos particulares: 
 
o Identificar la frecuencia del SPW en nuestra institución durante el periodo 
de tiempo establecido. 
o Describir el tipo y la frecuencia de las características clínicas de nuestra 
población con el diagnóstico clínico de SPW, con FISH positivo y negativo 
para la del(15)(q11.2q13). 
o Describir la relación fenotipo-genotipo. 
o Comparar nuestros hallazgos con lo reportado en la literatura. 
o Identificar los casos con diagnóstico clínico de SPW con FISH negativo que 
podrían beneficiarse de otras técnicas moleculares de diagnóstico. 
o Ofrecer asesoramiento genético a los pacientes y familiares con evidencia 
de bases citogenéticas moleculares. 
 
 	
  
 39 
5. Material y métodos 
 
• Tipo de estudio: Observacional, descriptivo, transversal, retrolectivo. 
 
• Criterios de selección: 
o Inclusión: 
§ Pacientes del Hospital Infantil de México Federico Gómez que 
acudieron entre enero de 2007 y diciembre de 2016. 
§ Diagnóstico clínico de sospecha de SPW 
§ Cariotipo con bandas GTG normal y/o con alteración estructural en 
el cromosoma 15 que implique la región de SPW. 
o Exclusión: 
§ Pacientes que no se logren localizar o no deseen participar en el 
estudio. 
§ Pacientes con cariotipo bandas GTG fórmula cromosómica ilegible. 
o Eliminación: 
§ Pacientes con otros diagnósticos diferentes a SPW al momento de 
revisión de caso. 
§ Pacientes con expediente incompleto o sin expediente. 
 
Descripción de la metodología (Figura 14). 
 
1. Se buscaron los pacientes con diagnóstico de SPW de enero de 2007 a 
diciembre de 2016 en el Departamento de archivo clínico con el código de 
búsqueda Q871 del sistema de clasificación CIE-10 y también se revisaron las 
libretas de reporte de cariotipo del Departamento de Genética para localizar 
pacientes con cariotipo por indicación diagnóstica de SPW. 
2. Se identificaron un total de 137 expedientes y sólo en 36 de ellos se corroboró 
el diagnóstico clínico de SPW. Los datos de cada uno de estos se vaciaron en 
la hoja de recolección de datos (Anexo I). 
3. Cuando fue posible se revisó de nuevo a los pacientes y se solicitó una 
muestra de sangre periférica nueva para cariotipo (Anexo II y III) y FISH para la 
región 15q11.2q13 (Anexo IV). 
4. Se realizó la clasificación de los pacientes en tres grupos según su valoración 
clínica y el resultado de los estudios citogenéticos y/o moleculares. 
5.