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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA CENTRO DE ESTUDIOS DE POSGRADO CENTRO MÉDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” ISSSTE PERFIL INMUNOHISTOQUÍMICO DE CASOS DE CÁNCER DE MAMA EN PACIENTES DEL SEXO MASCULINO EN EL CENTRO MÉDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” EN UN PERIODO DE OCHO AÑOS TESIS DE POSGRADO QUE PARA OBTENER EL TÍTULO EN LA ESPECIALIDAD MÉDICA DE ANATOMÍA PATOLÓGICA PRESENTA: DRA. AYAMI OGATA MEDEL ASESOR DE TESIS DR. MOISES SALAMANCA GARCÍA CIUDAD DE MÉXICO, OCTUBRE 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. AUTORIZACIÓN DE TESIS PERFIL INMUNOHISTOQUÍMICO DE CASOS DE CÁNCER DE MAMA EN PACIENTES DEL SEXO MASCULINO EN EL CENTRO MÉDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” EN UN PERIODO DE OCHO AÑOS DR. MAURICIO DI SILVIO LÓPEZ Subdirector de enseñanza e investigación DR. MOISES SALAMANCA GARCÍA Profesor Titular de la especialidad Anatomía Patológica del CMN 20 de Noviembre Y Asesor de tesis. DRA. AYAMI OGATA MEDEL Tesista AGRADECIMIENTOS Gracias por su paciencia, esfuerzo y apoyo siempre, y por ayudarme a mejorar cada día, por hacerme saber que en ellos tengo más que colegas, a amigos, al Dr. Moises Salamanca García, la Dra. María Edith Salgado Alday, La Dra. Elvira Olivia Bieletto Trejo y la Dra. Regina Canadé Hernández Hernández. Al resto de los adscritos por compartir su conocimiento y tiempo, y contribuir al crecimiento de mi saber, el Dr Juan Armando Espinosa Soberanes, el Dr. Aureliano Mauricio Plácido Méndez, la Dra. Claudia Shoup Fierro y la Dra. Violeta Ordoñez Espinosa. A mis compañeros, por el trabajo en equipo, y ayudar a hacer todo más ameno. A Bere, Cristian, Adrián, Don Panchito y Jorge, por ayudarme siempre, y además tener una sonrisa para mí. Al resto del personal por todo su apoyo y su trabajo tan valioso. DEDICATORIA Dedico este trabajo a Christian, porque juntos somos un gran equipo. A mi familia, mi mamá, mi papá y a Midori, por todo el amor y el apoyo siempre. ÍNDICE Resumen 6 Abreviaturas 7 Introducción 8 Antecedentes 9 Embriología de la glándula mamaria 9 Anatomía de la mama 10 Generalidades en el cáncer de mama 11 Epidemiología 12 Factores de riesgo 13 Tumores mamarios en hombres 14 Tipos de cáncer de mama en hombres 15 Diagnóstico clínico 15 Pruebas diagnósticas 16 Anatomía macroscópica 17 Diagnóstico histológico 17 Clasificación 17 Gradificación 19 Expresión de receptores 22 Tratamiento 22 Pronóstico 27 Planteamiento del problema 28 Justificación 29 Hipótesis 30 Objetivos 31 Metodología 32 Técnicas y procedimientos a emplear 35 Resultados 37 Discusión 41 Conclusiones 42 Referencias bibliográficas 43 RESUMEN Introducción: El cáncer de mama en pacientes del sexo femenino, es una de las principales causas de morbi- mortalidad en nuestro país, se ha estudiado ampliamente su fisiopatología y tratamiento, sin embargo, en pacientes del sexo masculino, aún es una entidad poco estudiada y que requiere mayor investigación. Objetivo: conocer el número de casos de cáncer de mama en pacientes del sexo masculino en el CMN “20 de Noviembre” en un periodo de ocho años y el perfil inmunohistoquímico de los mismos. Metodología: estudio retrospectivo, transversal, observacional y descriptivo. Se buscarán reportes, laminillas e inmunohistoquímica en el archivo de patología del CMN “20 de Noviembre”, los casos diagnosticados como cáncer de mama en pacientes del sexo masculino durante los años 2009 a 2016. ABREVIATURAS CAMA: Cáncer de mama CDIS: Carcinoma ductal in situ CLIS: Carcinoma lobulillar in situ CDI: Carcinoma ductal infiltrante CLI: Carcinomas lobulillar infiltrante BAAF: Biopsia por aspiración con aguja fina FISH: Hibridación fluorescente in situ CISH: Hibridación cromogénica in situ HER2: Receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano UDLT: unidad ductulobulillar terminal RE: receptores de estrógenos RP: Receptores de progesterona SPE: Sin patrón específico INTRODUCCIÓN El Cáncer de mama es una lesión maligna que inicia en las células de la glándula mamaria, ya sea de los conductos o los lobulillos. Este aparece principalmente en mujeres, pero puede aparecer en hombres también, ya que estos cuentan con tejido mamario, aunque en una menor proporción, y con la consecuente probable aparición de lesiones. 1 La glándula mamaria masculina, es de tamaño considerablemente menor que la femenina, por lo que se consideraría más sencillo la detección de alguna lesión en esta, pero debido a la desinformación, los pacientes masculinos no consideran la posibilidad de padecer este tipo de enfermedades.1 Algunos aspectos histológicos importantes para el pronóstico y que no se deben omitir en un reporte histopatológico son: - Tamaño tumoral - Tipo histológico - Infiltración perineural, vascular o linfática - Perfil inmunohistoquímico - Infiltración a ganglios linfáticos - Estadificación de Scarff-Bloom Richardson - Metástasis a distancia El diagnóstico histológico se confirma con el empleo de diferentes técnicas: Histoquímica: Mucicarmín es aquellos tumores con producción de mucinas, Pas-diastasa, para aquellos con gránulos citoplasmáticos, Grimelius para identificación de gránulos neurosecretores en tumores neuroendócrinos. 2 Análisis inmunohistoquímico: mediante el uso de anticuerpos dirigidos a marcadores hormonales ya se Estrógenos o Progesterona, P63 para células mioepiteliales, Receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano o HER-2, E-cadherina para determinar adhesión celular, Ki67 para verificar proliferación celular. 2 FISH: Hibridación fluorescente in situ, mapea material genético específico en las células, en el caso de cáncer de mama para identificar copias adicionales de HER2, en los casos de que la prueba de este resulte ambigua, y se reportan como positivos o negativos. 3 CISH: Hibridación cromogénica in situ, indica de igual forma si existen copias adicionales de HER2 mediante una sonda de sustracción, se reportan como positivos o negativos. ANTECEDENTES La mama está compuesta principalmente de lobulillos, que son las glándulas que producen leche en las mujeres, bajo un estímulo hormonal adecuado como en el embarazo y posterior periodo de lactancia, ductos, que son pequeños tubos que transportan la leche de los lobulillos al pezón, y el estroma, que es tejido adiposo y conectivo que rodea los ductos, lobulillos, vasos sanguíneos y linfáticos. Hasta la pubertad, que ocurre en promedio alrededor de los 9 o 10 años, niños y niñas tienen una pequeña cantidad de tejido mamario, que consiste en unos cuantos ductos localizados por debajo del complejo aréola-pezón. Durante la pubertad, en las mujeres, los ovarios producen hormonasfemeninas, induciendo el crecimiento de los ductos mamarios, la formación de lobulillos al final de estos, y el crecimiento y aumento del estroma mamario. Aún tras la pubertad, los hombres adultos y jóvenes, tienen de forma normal niveles bajos de hormonas femeninas, y el tejido mamario no crece mucho. Las mamas masculinas tienen ductos, pero solo unos cuantos o escasos lobulillos. 1 Como el resto de las células del organismo, aquellas que recubren los ductos de la glándula mamaria masculina pueden sufrir cambios que deriven en una transformación maligna, pero el cáncer de mama es menos común en los hombres debido a que las células de los ductos mamarios están menos desarrolladas que las de las mujeres y porque usualmente poseen niveles inferiores de hormonas femeninas que afectan el crecimiento de estas células. 1 EMBRIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA MAMARIA Puede dividirse en dos procesos principales: la formación de un nódulo mamario primario y el desarrollo de la glándula mamaria rudimentaria. Las etapas más tempranas de la embriogénesis son casi independientes de hormonas, las hormonas y factores reguladores son importantes para el desarrollo a partir del segundo trimestre. El desarrollo prenatal de la glándula mamaria, no difiere de forma importante entre ambos sexos. En las semanas 4-6 de gestación, se pueden identificar células específicas progenitoras de células mamarias. Alrededor del día 35, existe proliferación de áreas alienadas de células epiteliales en la epidermis de la región torácica. Estas áreas de proliferación se extienden en una línea entre la axila fetal y la región inguinal, y forma dos surcos llamados crestas mamarias. La mayor parte de esta cresta mamaria sufre atrofia, excepto por masas epiteliales sólidas alienadas en la región pectoral a la altura del cuarto espacio intercostal, lo que forma los nódulos mamarios primarios. Los pezones supernumerarios ocurren en el trayecto de la línea mamaria entre la ingle y la axila, lo que apoya la existencia de estas crestas mamarias; ocurren en el 2-5% de las personas. Al final del primer trimestre, los nódulos mamarios primarios comienzan a crecer hacia abajo al mesénquima subyacente, bajo la influencia de factores reguladores secretados por este mismo. Después, existe crecimiento de estos nódulos mamarios y se mueven de una posición dorsal a una más ventral. Aparecen indentaciones a lo largo de su margen basolateral, convirtiéndose así en los sitios para el crecimiento mamario secundario. Este núcleo de células continúa evaginándose hacia el estroma subyacente y se rodea de una zona más celular de células parecidas a fibroblastos con un mesénquima colagenoso; se puede observar un nódulo mamario bien definido penetrando hacia la dermis superior. Se identifican dos poblaciones distintas de células epiteliales, las centrales y las basales. A la par, las células mesenquimales se diferencian para formar fibroblastos, células de músculo liso, células endoteliales y adipocitos. En el segundo trimestre, aparecen nódulos epiteliales secundarios de los indentaciones presentes en el nódulo principal, cada uno de estos crece de forma vertical hacia el mesénquima que rodea el nódulo primario, y posee un pedículo delgado y un extremo romo; Los brotes epiteliales secundarios se canalizan y se fusionan formando nódulos secundarios que dan lugar a conductos lactíferos. Las células epiteliales que recubren estos conductos se acomodan en dos capas, la capa que da hacia la luz del conducto adquiere una función secretora y la otra capa se diferencia en células mioepiteliales. . A los 6 meses, se encuentra bien establecida la función básica glandular. A esta altura se nota una arquitectura tubular bien definida que descansa sobre un denso estroma de tejido fibroconectivo, es en esta etapa que el tejido mamario en niños y niñas puede ser aparente. Durante el tercer trimestre, ocurren múltiples ramificaciones de los nódulos epiteliales secundarios, se cree que al nacimiento, tanto niños como niñas solo poseen conductos y estroma. La epidermis de la región del futuro pezón sufre una depresión, formando la fosa mamaria. Los conductos drenan hacia la ámpula retro areolar, que convergen hacia esta fosa en la piel supra yacente. El pezón de delinea posteriormente por proliferación del mesodermo estimulado por la invaginación del ectodermo en esa región; el pezón se forma por fibras de músculo liso acomodados en fascículos longitudinales y circulares. La areola se forma por ectodermo en el quinto mes de gestación. Hacia las semanas finales de gestación, el estroma de tejido fibroconectivo aumenta su vascularidad. Por una compleja interacción éntrelas hormonas fetales, maternas y placentarias, puede ocurrir actividad secretora limitada en el bebés recién nacidos. En los bebés a términos, se han formado aproximadamente 15 a 20 lóbulos de tejido glandular, cada uno contiene un conducto que se abre hacia la superficie de la mama a través de la fosa mamaria. 4 ANATOMÍA DE LA MAMA La mama se ubica en la pared anterior del tórax, sobre los pectorales mayores y otros músculos menores. Sus bordes se ubican, el superior aproximadamente a la altura de la segunda costilla, el inferior a la altura de la sexta costilla, el lateral en la línea media axilar y el medial en el borde del esternón; los márgenes profundos de la mama descansan sobre la fascia del músculo pectoral mayor. A menudo el tejido mamario se extiende hasta la axila, llamada cola de Spence, las lesiones que ocurren en esta zona pueden ser difíciles de distinguir de aquellas enfermedades que involucran los ganglios linfáticos. 1,2 El pezón se ubica ligeramente medial e inferior al centro de la mama. Localizado en el cuarto espacio intercostal aproximadamente, de forma cónica y una altura promedio de 0.5-1cm, se encuentra recubierto por epitelio pigmentado. 2 Sistema linfático de la mama Es importante entender el sistema linfático de la mama, debido a que es a través de este que el cáncer de mama se disemina. Los ganglios linfáticos son pequeños conjuntos, en forma de frijol, de células del sistema inmune, y que están conectados unos a otros por vasos linfáticos, lo cuales son como pequeñas venas, que transportan un líquido claro llamado linfa fuera de la mama; la linfa contiene productos de desecho, fluido tisular, así como células del sistema inmune. Las células malignas del cáncer de mama, pueden ingresar en los vasos linfáticos y crecer en los ganglios. La mayor parte de los vasos linfáticos de la mama se conectan a los ganglios linfáticos debajo del brazo, denominados ganglios axilares. Algunos vasos linfáticos se conectan a los ganglios linfáticos debajo del esternón, denominados ganglios mamarios internos y por encima o debajo de la clavícula, y se denominan supraclaviculares o infraclaviculares. Si las células cancerígenas se diseminan a estos ganglios linfáticos, hay una mayor probabilidad que también exista diseminación al torrente sanguíneo y metástasis a otros sitios del cuerpo. A mayor cantidad de ganglios linfáticos con metástasis, mayor probabilidad de metástasis en otros sitios del cuerpo. Debido a esto, la cantidad de ganglios linfáticos que se encuentren con metástasis influye en el plan de tratamiento. A pesar de esto, algunos hombres que presentan metástasis a ganglio linfático pueden no tener metástasis a distancia, y otros hombres sin metástasis a ganglio pueden desarrollar metástasis a distancia. 1 Anatomía Microscópica El tejido mamario consiste en: dos tipos de estructuras epiteliales, los conductos y las unidades lobulillares terminales; dos tipos de células epiteliales, las luminales y las mioepiteliales y dos tipos de estroma, el interlobulillar y el intralobulillar. De cada una de estas estructuras deriva una lesión específica. 1 Conductos y lobulillos normales están revestidos por un epitelio compuesto por una capa de doscélulas, que es importante distinguir para diferenciar lesiones benignas de aquellas invasoras. 2 Los lobulillos se forman cuando los conductos terminales se ramifican en múltiples acinos redondeados, estos son las unidades funcionales productoras de leche en las mujeres, en el caso de los hombres, la cantidad de lobulillos es escasa. 2 Las células luminales forman la capa celular interna, y producen leche en las UDLT en las mujeres, estas tienen una forma de cúbica a cilíndrica, con núcleos pequeños, de redondos a ovalados y nucléolos poco evidentes, citoplasma eosinófilo moderado. Pueden expresar queratinas de bajo peso molecular, (7, 8,18, 19), queratinas basales, pueden ser positivas para RE y RP; expresan además E-cadherina y otras cateninas, otras células pueden ser positivas para mamoglobina, se cree que estas son las precursoras para la mayoría de los carcinomas. 2 Las células mioepiteliales forman la capa externa en la membrana basal, formando una malla contráctil que no cubre por completo esta capa basal, tienen múltiples funciones, como: la eyección de la leche por medio de la contracción de estas, mantenimiento de la membrana basal, inhiben la angiogénesis; estas células pueden ser aplanadas, con núcleos pequeños redondeados y condensados, citoplasma abundante transparente, a diferencia de las luminales, estas expresan queratinas de alto peso molecular(5/6, 14 y 17), actina de músculo liso, P63 y CD10, no expresan RE o RP. 2 El estroma interlobulillar rodea los conductos grandes y las UDLT, en las mujeres su composición va a depender de diferentes estímulos hormonales, pero en el caso de los hombres, este se mantiene relativamente estable en su composición. En las mujeres y aquellos hombres que cursan con ginecomastia este estroma es el responsable de la mayor parte del volumen mamario. Sus componentes celulares comprenden fibroblastos, miofibroblastos, adipocitos, vasos sanguíneos y linfáticos; la mayor parte de los fibroblastos y miofibroblastos son positivos para CD34, algunos también pueden ser positivos para RE y RP.2 El estroma intralobulillar rodea los acinos de las UDLT, posee un aspecto más laxo y celular que el estroma interlobulillar, pueden encontrarse linfocitos y células plasmáticas dispersas, apariencia mixoide. 2 En el pezón desaguan 15-20 sistemas ductales principales, estos se ramifican hasta formar los sistemas ductolobulillares terminales, estos varían en forma y tamaño. Se encuentra recubierto por epitelio escamoso pigmentado. Puede contener células citológicamente benignas con citoplasma transparente o pálido conocidas como células de Tóker, y que son muy similares a las luminales, tienen puentes intercelulalres bien definidos; hay células epidermoides productoras de queratina que penetran 1-2mm en los conductos, hay una transición abrupta entre las células epidermoides y el revestimiento luminal/mioepitelial normal de los conductos. La membrana basal de los conductos se continúa con la membrana basal de la piel. El soporte del complejo se da a través de una capa subdérmica de músculo liso circunferencial. 2 La aréola carece de unidades pilosebáceas y de vello, excepto en la periferia y posee muchas terminaciones nerviosas sensitivas. 2 GENERALIDADES EN EL CÁNCER DE MAMA Carcinoma Describe una lesión que inicia en la capa basal, las células escamosas, de órganos tales como la mama, la mayor parte de los cánceres de mama son carcinomas, ya sea que inicien en los ductos o los lobulillos. 1, 5 Adenocarcinoma Tipo de carcinoma que inicia en el tejido glandular, que es aquel tejido secretor, los ductos y lobulillos de la mama corresponden a tejido glandular, y en la mujer es donde se produce la leche, por eso las neoplasias que inician en estas estructuras son denominadas con frecuencia adenocarcinomas. 1,2 Carcinoma in situ Estadio temprano de cáncer, donde se encuentra confinado a la capa de células donde se inició. En el cáncer de mama, in situ quiere decir que las células neoplásicas permanecen confinadas a los ductos, y se denomina Carcinoma ductal in situ (CDIS). Estas células no se han diseminado o invadido tejidos más profundos en la mama o diseminado hacia otros órganos. A menudo se refiere al CDIS como un cáncer de mama no invasivo o pre invasivo, ya que puede evolucionar a una forma invasiva si se deja a libre evolución. Cuando las células neoplásicas se encuentran confinadas en los lobulillos, se le conoce como carcinoma lobulillar in situ (CLIS), este no es en sí un verdadero cáncer pre invasor, debido a que no evoluciona a una cáncer invasivo si se deja sin tratamiento. Se relaciona con un incremento en el riesgo de cáncer invasor en ambas mamas. En hombres el CLIS es muy raro. 1,5 Carcinoma invasor o infiltrante Un cáncer invasor es aquel que ya ha crecido más allá de la capa celular donde se inició. La mayor parte de los carcinomas, al momento del diagnóstico son invasores, ya sean ductales o lobulillares. 5 EPIDEMIOLOGÍA El cáncer de mama es aproximadamente 100 veces menos común entre hombres que entre mujeres. Entre el sexo masculino, el riesgo de desarrollar cáncer de mama es de 1 en 1000. El número de casos en hombres, se ha mantenido relativamente estable en los últimos 30 años, aunque con leves variaciones. 6,8 A nivel mundial, el cáncer de mamá es el más común entre las mujeres y representa el 16% del total de los casos de cáncer para esta población. En 2014, del total de casos de cáncer diagnosticados en la población mexicana de 20 años y más, el de mama es el de mayor presencia con 19.4 por ciento. Por sexo, el tumor maligno de mama en los hombres solo representa 1% del total de casos de cáncer; por otra parte, tres de cada 10 mujeres de 20 años y más con cáncer, tienen cáncer de mama, lo que lo ubica en el primer lugar de los tumores malignos para este grupo poblacional. 1,23 Respecto a la incidencia del tumor maligno de mama a nivel mundial, las tasas varían por regiones, pero la tasa normalizada por edad para América del Norte es de 99.4 casos nuevos por cada 100 000 personas. En México, para el año 2015, la incidencia de tumor maligno de mama entre la población de 20 años y más es de 14.80 casos nuevos por cada 100 000 personas, observándose una ligera disminución en comparación del año previo, en que la tasa era de 15.39 casos nuevos. 1 Por sexo, aunque tampoco hay una tendencia durante este periodo, de igual forma se observa una ligera disminución de los casos nuevos de cáncer de mama del año 2014 al 2015. Así, la incidencia entre las mujeres de 20 años y más pasa de 28.75 a 27.90 mientras que en los varones, de 0.64 a 0.33 por cada 100 000 personas de cada sexo, de forma general se ha mantenido en un caso nuevo por cada 100 000 varones durante nueve años. 6 La Sociedad Americana de Cáncer estima que para el 2017, en los Estados Unidos serán diagnosticados cerca de 2470 nuevos casos de cáncer de mama en hombres, y, cerca de 460 hombres fallecerán por esta causa. 1 En los últimos años se ha visto un incremento en el número de casos de cáncer de mama en ambos sexos, este incremento se ha relacionado con los cambios y adopción de estilos de vida más parecidos a los de países desarrollados. El 10% de los casos se relaciona a mutaciones hereditarias de los genes BRCA1 y BRCA2. Los pacientes masculinos con mutaciones de este tipo, principalmente del BRCA2, presentan un aumento de la probabilidad de presentar cáncer de mama. 1, 23, 25 En México, se estima que el cáncer de mama en hombres representa el 1% de los casos de tumores en mama. En el país, para 2015, se observa un incremento de la incidencia de tumor maligno de mama con la edad para ambos sexos. En las mujeres, la incidencia alcanza su punto máximo en las del grupo de 60 a 64 años (68.05 por cada 100 000 mujeres de ese grupo de edad), y posteriormente desciende en el grupo de 65 y más años; mientras que elmayor incremento se observa entre las mujeres de 25 a 44 años y aquellas de 45 a 49 años, ya que los casos nuevos pasan de 13 a 50 (por cada 100 000 mujeres de cada grupo de edad, respectivamente). En cuanto a los hombres, se mantiene la tendencia a la alza con la edad, pero el incremento es mínimo al pasar de 0.08 (20 a 24 años) a 0.93 (65 y más años) por cada 100 000 varones de cada grupo de edad. 6,7 FACTORES DE RIESGO Un factor de riesgo, es todo aquello que afecta las posibilidades de padecer una enfermedad, tal como el cáncer. Las distintas neoplasias poseen distintos factores de riesgo. A pesar de que se han relacionado factores de riesgo a neoplasias específicas, el poseer alguno de estos factores de riesgo, no es indicativo de o sentencia de que se padecerá esta enfermedad. Aún se desconocen las causas específicas del cáncer de mama en hombres, pero se han asociado algunos factores de riesgo que pueden incrementar las posibilidades de padecerlo. 1 Edad La edad avanzada es un factor de riesgo importante para el desarrollo de cáncer de mama tanto en hombres como en mujeres, este incrementa con la edad. En promedio, los hombres con cáncer de mama tienen 60-70 años, con una media de 68 años al momento del diagnóstico. Historia familiar de cáncer de mama El riesgo de cáncer de mama incrementa si existen otros miembros de la familia, con una historia de cáncer de mama. Cerca de 1 de cada 5 hombres con cáncer de mama, tienen un pariente cercano, ya sea hombre o mujer con la enfermedad. Mutaciones genéticas Hombres con mutaciones o defectos en el gen BRCA2, poseen un incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama, con un riesgo de 6 en 100. Las mutaciones en el gen BRCA1 pueden a su vez causar cáncer de mama en hombres, pero el riesgo es menor, cerca de 1 en 100. A pesar de que estas mutaciones se encuentran con mayor frecuencia en miembros de familias con muchos casos de cáncer de mama u ovario, también se han encontrado en hombres que padecen la enfermedad, pero no poseen una fuerte historia familiar. 25 Las mutaciones en los genes CHEK2 y PTEN, pueden ser responsables también de algunos casos de cáncer de mama en hombres. Síndrome de Klinefelter Es un padecimiento congénito, que se presenta en 1 de cada 1,000 hombres, en el cual las células poseen un cromosoma X extra o más además del cromosoma Y, cuando lo normal es poseer uno X y uno Y. Los hombres con este síndrome padecen además de infertilidad, menores niveles de andrógenos, y mayores de estrógenos, debido a esto con frecuencia desarrollan ginecomastia. Algunos estudios han encontrado que los hombres con este síndrome son más propensos a padecer de cáncer de mama que otros hombres, y el riesgo de padecer cáncer de mama es cerca del 1%; a pesar de esta correlación, es un área difícil de estudiar, debido a que ambas entidades son poco frecuentes en sí. Radiación Pacientes que han sido expuestos a tratamiento con radiación en el área torácica, poseen un incremento de riesgo de cáncer de mama. Enfermedad hepática El hígado juega un papel importante en el metabolismo de las hormonas sexuales, produciendo proteínas de unión que transportan las hormonas al torrente sanguíneo. Estas proteínas de unión afectan la actividad de las hormonas. Los pacientes con enfermedades hepáticas severas, tales como la cirrosis, tienen niveles relativamente bajos de andrógenos y mayores niveles de estrógenos. Mayores niveles de estrógenos conllevan a la presencia de ginecomastia y por ende un incremento en el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Alcohol El alto consumo de alcohol incrementa el riesgo de cáncer de mama en hombres, esto se puede relacionar con sus efectos patogénicos sobre el hígado. Tratamiento a base de estrógenos Medicamentos hechos a base de estrógenos, fueron utilizados anteriormente como terapia hormonal en casos de cáncer de próstata. Este tratamiento puede haber incrementado ligeramente el riesgo de cáncer de mama. Existe preocupación, que los individuos transgénero/transexuales, quienes consumen altas dosis de estrógenos como parte de su terapia de reemplazo hormonal para reasignación de sexo, puedan tener un incremento en el riesgo de presentar cáncer de mama. Sin embargo, aún no se realizan estudios sobre riesgo en este grupo poblacional, por lo que no se ha definido claramente cuál es su papel en el desarrollo o no de la enfermedad. 1 Obesidad Estudios han demostrado, que el riesgo de cáncer de mama en las mujeres, se ve incrementado por la obesidad tras la menopausia, por lo que puede ser un factor de riesgo en hombres también. Esto se debe a que en los adipocitos, los andrógenos se transforman en estrógenos, lo que lleva a un incremento en los niveles de estrógenos circulantes. 9 Patología testicular Ciertos estudios sugieren que algunas condiciones, tales como la criptorquidia, padecer parotiditis en la etapa adulta, o una orquiectomía, ya sea uni o bilateral, puede llevar a un incremento en el riesgo de cáncer de mama, todo esto debido a la probable afectación a los niveles de andrógenos presentes y alteraciones hormonales en el paciente. A pesar de presentar un incremento leve, este sigue siendo bajo. 1 Riesgo ocupacional Hay algunos reportes que sugieren que hay un incremento en el riesgo en hombres de trabajan en ambientes muy calientes, tales como minas de acero. Esto, debido a que la exposición a altas temperaturas puede afectar a los testículos, y a su vez afectar los niveles de hormonas. Hombres expuestos a los vapores de combustibles, pueden presentar de igual forma un incremento en el riesgo. En ambos casos se requieren de mayor investigación. TUMORES MAMARIOS EN HOMBRES. Lesiones benignas Ginecomastia Es el desorden mamario más común en hombres, no es un tumor en sí, sino un incremento en la cantidad de tejido mamario. Puede aparecer como un crecimiento en forma de disco o botón por debajo del complejo aréola- pezón, que puede apreciarse a simple vista o a la exploración, en algunos casos, cuando la ginecomastia es más severa puede dar la apariencia de mamas pequeñas. A pesar de que la ginecomastia en hombres es más común que el cáncer de mama, ambos pueden percibirse como un crecimiento bajo el pezón, por lo que es importante siempre examinar todas las lesiones que aparezcan a este nivel. Este padecimiento es común en hombres adolescentes, debido al cambio en el balance hormonal, así como en hombres de edad avanzada. En algunos casos puede aparecer como efecto secundario a la aparición de lesiones o enfermedades de ciertas glándulas con producción de hormonas, que provoquen la producción excesiva de estrógenos; la obesidad también puede aumentar los niveles de estrógenos en hombres. Además, algunos medicamentos, pueden causar a su vez ginecomastia, como algunos usados en el tratamiento de la tensión arterial alta, la falla cardiaca y algunas condiciones psiquiátricas. Por último, el Síndrome de Klinefelter, el cual es una rara condición genética, puede provocar ginecomastia e incrementar el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Otras lesiones benignas Hay muchos tipos de lesiones benignas de la mama, tales como papilomas o fibroadenomas; estas lesiones benignas no se diseminan más allá de la mama y no confieren algún riesgo de mortalidad, aun así, las lesiones benignas son más comunes en mujeres que en hombres. 1 TIPOS DE CÁNCER DE MAMA EN HOMBRES El cáncer de mama se puede separar en varios tipos, basado en las características histológicas. En ocasiones, un solo tumor de la mama es una combinación de estos tipos o ser una combinación de lesiones invasoras e in situ; en algunos tipos de cáncer de mama más raros, las células neoplásicas pueden no formar un tumor en sí. 1 Carcinoma ductal in situ (CDIS) Conocido también como carcinoma intraductal, se considera como un cáncer no invasor o preinvasor. En el CDIS, las células que tapizan los ductos tienen una transformación maligna. La diferencia entre CDIS y el carcinoma invasor es que las células no se han diseminado a través de las paredes de los conductos hacia los tejidos que rodean el tejido mamario o fuera de este. El CDIS es considerado una lesión pre cancerígena, debido a que algunos casos tienen una transformación a formas invasoras, aunque sigue sin saberse a la fecha cuáles casos se volverán formas invasoras y cuáles no. El CDIS representa 1 de cada 10 casos de cáncer de mama en hombres y tiene alta tasa de curación con cirugía. 1,5 Carcinoma ductal infiltrante o invasor (CDI) Inicia en los conductos mamarios, rompe la pared de este, y crece hacia el tejido adiposo de la mama. En este punto, es capaz de diseminarse a otras partes del cuerpo a través del sistema linfático y el torrente sanguíneo. Al menos, 8 de cada 10 casos de cáncer de mama en hombres ya son formas invasoras como esta. Debido a que la mama masculina es mucho más pequeña que la femenina, todas las lesiones mamarias masculinas inician relativamente cerca del pezón, así que es mucho más sencillo que se diseminen hacia este, esta es una entidad diferente a la enfermedad de Paget. 2,5 Carcinoma lobulillar infiltrante o invasor (CLI) Este tipo de cáncer inicia en los lobulillos mamarios y crece hacia el tejido adiposo de la mama; es muy raro en hombres, representando tan solo el 2% de los cánceres de mama en hombres, esto debido a que los hombres no poseen en sí mucho tejido lobulillar. 1 Enfermedad de Paget del pezón Este tipo de lesión inicia en los conductos mamarios y se disemina hacia el pezón, puede también diseminarse a la aréola. La piel del pezón tiende a observarse agrietada, reseca y roja, áreas de comezón, ardor o sangrado; puede apreciarse un pequeño bulto por debajo. Puede asociarse con CDIS o carcinoma ductal infiltrante. 2 DIAGNÓSTICO CLÍNICO Historia clínica y examen físico El paciente puede presentar aumento de volumen en la mama, enrojecimiento, descamación, descarga a través del pezón o una masa definida, por lo que una exploración física adecuada puede aportar muchos datos, acerca de localización, estimación de tamaño, relación con otras estructuras, y crecimiento ganglionar en zonas adyacentes. La historia clínica ayuda a definir antecedentes, tiempo de evolución de los síntomas y severidad de los mismos. 1 Examen físico Es importante que los hombres tomen en cuenta que el cáncer de mama no es exclusivo de las mujeres. 1 Algunos signos y hallazgos en la exploración física que pueden presentarse son: -Presencia de una masa o inflamación, la cual es usualmente indolora, y se presenta en la zona retroareolar, pero de localización excéntrico al pezón. WHO -Lesión unilateral, aunque en un <1.9% puede ser bilateral WHO -Piel de naranja/ Lipodistrofia -Retracción del pezón -Enrojecimiento o descamación del pezón o piel de la mama -Descarga o flujo a través del pezón, aquel de características hemáticas se asocia a mayor malignidad 5 -Nódulos axilares palpables, hasta en el 50% de los casos 5 Comparado a los casos en mujeres, los cambios en el complejo aréola-pezón, tales como retracción, inversión o ulceración, ocurren con mayor frecuencia en hombres. 5 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Si a través de la historia clínica y el examen físico se sospecha de la presencia de cáncer de mama, se pueden realizar distintas pruebas para ayudar a llegar al diagnóstico. Mamografía diagnóstica Estudio de rayos-x de la mama, en la cual esta es presionada entre dos placas, para de esta forma poder aplanarla y expandir el tejido. Este proceso produce una imagen en blanco y negro del tejido mamario, ya sea impresa o digitalizada, la cual es interpretada por un médico radiólogo. En algunos casos, se utilizan imágenes especiales conocidas como cono o punto de magnificación para hacer un área pequeña de tejido anormal más fácil de evaluar. Los resultados de esta prueba pueden sugerir que es necesario realizar una biopsia para corroborar si el área anormal presente es cáncer. La mamografía, es en ocasiones más precisa en hombres que en mujeres, debido a que el tejido mamario de los hombres no es tan denso o poseen otros cambios en la mama que pueden interferir en la prueba. Ultrasonido mamario Utiliza ondas de sonido de alta frecuencia para delimitar alguna parte del cuerpo. Más comúnmente, se coloca sobre la piel un transductor, tras la aplicación de gel lubricante, instrumento que asemeja un micrófono. Emite ondas de sonido y recoge los ecos conforme estos rebotan en los tejidos. Estos ecos son convertidos por una computadora en una imagen en blanco y negro que aparece en la pantalla de la computadora. Este examen es indoloro y no expone a radiación. En ocasiones es utilizado para analizar anormalidades de la mama encontradas durante la mamografía o el examen físico. Es útil para definir si una lesión mamaria es quística o sólida. Los quistes usualmente no presentan malignidad, pero una masa sólida requerirá la toma de biopsia. En pacientes con cáncer de mama, puede ser útil para investigar si hay crecimiento de los ganglios linfáticos axilares, y, en caso de haber crecimiento, el médico se puede valer de este estudio para tomar una biopsia guiada. Resonancia magnética Las máquinas comunes de resonancia deben ser adaptadas para la visualización de la mama, es importante hacer los exámenes en máquinas adaptadas para poder realizar biopsias guiadas de ser necesario. Se utiliza para examinar a fondo áreas sospechosas encontradas durante la mamografía, o, en pacientes ya diagnosticados para definir el tamaño real de la lesión o la presencia de otras lesiones. Descarga del pezón A la salida de líquido a través del pezón se le conoce como descarga del pezón, siempre es importante examinarlo, principalmente si este contiene restos hemáticos. Este líquido se extiende en una laminilla y se analiza en búsqueda de la probable presencia de células neoplásicas. En muchas ocasiones no es muy útil, ya que pueden no encontrarse células neoplásicas en todos los casos, a pesar de existir una lesión en la mama, por lo que siempre es necesario realizar otros estudios. Biopsia La biopsia es el estudio definitivo para determinar si una lesión de la mama es de carácter maligno, se debe realizar siempre en presencia de una masa en la mama y existen distintos tipos de biopsia, cada uno adecuado para cada situación. Biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) Es la forma más sencilla y rápida entre los distintos tipos de biopsia. Se utiliza una aguja bastante fina unida a una jeringa para aspirar una pequeña cantidad de tejido de un área sospechosa. Esta puede ser guiada a través del área anormal mientras se palpa la masa; puede o no utilizarse anestesia local, aunque esta puede ser más molesta que la toma de la biopsia en sí. Este tejido se prepara como extendido citológico. Biopsia por vácora Se remueve un cilindro de tejido, pero, la aguja a utilizar es más gruesa que para una BAAF, se utiliza anestesia local. En este caso, el tejido se fija, prepara en bloque de parafina y se realizan cortes histológicos. Biopsia abierta Es una pequeña cirugía en la que se remueve todo o parte del tumor para determinar el tipo de lesión presente. Comúnmente esta cirugía remueve toda la lesión al igual que un margen de apariencia normal, a esta se le llama biopsia excisional. Si la lesión es muy grande para ser removida, se toma solo una parte, y, a esta se le conoce como biopsia incisional. Biopsia de ganglio linfático El cáncer de mama puede diseminarse a los ganglios linfáticos de la axila y alrededor de la clavícula. Si alguno de estos ganglios linfáticos se encuentra agrandado, debe ser muestreado. Con frecuencia, se realiza una BAAF durante el mismo procedimiento de toma de biopsiade mama. Disección de cadena ganglionar y biopsia de ganglio centinela. Estos procedimientos son dirigidos a la búsqueda de diseminación del cáncer de mama a los ganglios linfáticos. 1 ANATOMÍA MACROSCÓPICA Los carcinomas invasores, se presentan como masas irregulares, de bordes estelares, pueden ser multinodulares, de color blanco grisáceo, con un tamaño promedio de 2 a 2.5cm. 2 Los tumores tienden a invadir el pezón, la piel suprayacente y los músculos pectorales en un estadio más temprano. Los carcinomas in situ, suelen presentarse más usualmente de aspecto quístico. 5 DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO Diagnóstico histopatológico El diagnóstico de Cáncer de mama se realiza en base al patrón histológico y con la ayuda de técnicas de tinciones especiales, estudios de inmunohistoquímica y de inmunofluorescencia. La organización mundial de la Salud, clasifica el Cáncer de mama en hombres, dentro de un grupo aparte que abarca tres tipos de lesiones como lo son: - Ginecomastia, la cual es considera una lesión benigna - Carcinoma in situ - Carcinoma invasor 5 Carcinoma in situ Aunque podemos encontrar tanto carcinoma ductal y lobulillar in situ en pacientes masculinos, el carcinoma lobulillar es extremadamente difícil de encontrar. La incidencia de carcinoma ductal in situ corresponde a aproximadamente el 10% de los casos de cáncer de mama en hombres. 5 CDIS de bajo grado nuclear Se componen de célula pequeñas, monomórficas, que crecen en micropapilas, patrones cribiformes o sólidos. El patrón sólido puede mostrar micro acinos en los cuales las células se encuentran polarizadas alrededor de la luz extracelular en un patrón rosetoide. Los núcleos son de tamaño uniforme y con cromatina uniforme, con nucléolos inconspicuos, las mitosis son raras. Hay micro calcificaciones de tipo cuerpos de psammoma. A pesar de que la necrosis es infrecuente, focos de comedo o necrosis punteada no imposibilitan el diagnóstico de CDIS de bajo grado, si las células neoplásicas tienen las características histológicas adecuadas. CDIS de patrón micropapilar puro, puede encontrarse asociado con una distribución más extensa, involucrando múltiples cuadrantes de la mama, más que en otros patrones. 5 CDIS de grado nuclear intermedio Se compone de células que muestran variabilidad en el tamaño, forma y ubicación, de leve a moderada, cromatina gruesa y nucléolos prominentes variables. La polarización celular no está tan presente como en el bajo grado. Pueden encontrarse mitosis. La necrosis de tipo comedo o puntiforme puede encontrarse. La distribución de las micro calcificaciones amorfas o laminadas puede ser parecida al bajo grado o combinado.5 CDIS de alto grado nuclear Encontramos células muy atípicas, que proliferan en patrones sólidos, cribiformes o micropapilares. Los núcleos son pleomorfos, pobremente polarizados, con contornos y distribución irregulares, cromatina gruesa y nucléolos prominentes. Son usuales las mitosis, pero no es necesaria su presencia para el diagnóstico. La necrosis, con abundantes restos necróticos en la luces de los conductos, rodeados de una proliferación sólida de células tumorales pleomórficas, está frecuentemente presente. Sin embargo, la necrosis tipo comedo no es obligatoria. Aún una sola capa de células atípicas rodeando el conducto es suficiente para el diagnóstico. Son comunes las micro calcificaciones amorfas y se asocian usualmente con restos necróticos intraluminales. CDIS de alto grado son usualmente mayores a 5mm, pero aún un solo foco con las características hace el diagnóstico. 5 Parece existir una mayor incidencia de carcinoma papilar intraductal en hombres y de enfermedad de Paget, y una menor incidencia de comedo necrosis. 5 Carcinoma ductal invasor El carcinoma invasor sin patrón específico (SPE) es el tipo más común, y es idéntico al que aparece en pacientes femeninos. El carcinoma papilar invasor, es más común en hombres que en mujeres, y representa cerca del 2- 4% de los casos. El carcinoma lobulillar invasor es muy raro, probablemente debido a la falta de formación de lobulillos en la mama masculina, y ha sido asociada a exposición a estrógenos y progesterona. 5 Las imágenes histológicas varían según el subtipo, estos subtipos, no se consideran tipos histológicos especiales, porque la clasificación final, depende de patrones de expresión de proteínas más que de la morfología, sin embargo la mayoría de cánceres de cada subtipo tiene características histológicas típicas. 5 Tipo Luminal A CLASIFICACIÓN Mayor parte de es de grado 1 o 2, tienen un patrón de túbulos bien formados, nidos cribiformes o papilas, los nucléolos tienen un tamaño pequeño o moderado, con nucléolos minúsculos o sin ellos y polimorfismo mínimo, no hay mitosis o son infrecuentes, la necrosis sería muy inusual. Tipo Luminal B La mayoría es de grado 2 o 3, pueden aparecer túbulos pero a menudo no están tan bien formados, es posible que invada en forma de nidos o láminas, los núcleos son típicamente de alto grado con nucléolos prominentes; generalmente hay mitosis y en ocasiones son prominentes, puede aparecer necrosis. Tipo HER2 La mayoría es de grado 3, habitualmente invade en forma de nidos o láminas celulares; sería muy infrecuente encontrar túbulos bien formados, el citoplasma puede ser abundante y tener características apócrinas. Los núcleos son casi siempre de grado alto con nucléolos prominentes, generalmente hay mitosis y pueden ser frecuentes. Necrosis en aproximadamente 40% Triple negativo La mayoría es de grado 3, los bordes son habitualmente circunscritos o lobulados, el patrón de crecimiento sincitial es el más frecuente; la formación de túbulos es excepcional, los núcleos suelen ser de grado alto con nucléolos prominentes, generalmente hay mitosis y a menudo son infrecuentes, con frecuencia aparece fibrosis central. 2 Sin patrón específico La clasificación dentro de este tipo histológico, es esencialmente a través de un proceso de exclusión de aquellos con patrones específicos. Como consecuencia, las características histológicas varían. Las células tumorales pueden organizarse en cordones, nidos y trabéculas, mientras que otros se caracterizan por parones predominantemente sólidos. 5 Otros tipos histológicos de tumor, tales como el medular, mucinoso o tubular son muy raros, y no tienen significancia en la incidencia. 5 Carcinoma lobulillar invasor Las células son de forma redondeada debido a la ausencia de cohesión, no hay acinos, papilas ni otras estructuras que precisan adhesión celular. El grado nuclear puede variar del 1 al 3. Pueden aparecer vacuolas de mucina citoplasmática, y pueden llegar a dar imagen en anillo de sello. El patrón de crecimiento clásico las células se disponen en filas únicas sin cohesión entre fascículos de colágeno, la infiltración por bandas de >2 células de ancho se denomina trabecular. Deben estar presentes células aisladas; las células infiltrantes pueden estar orientadas en círculos alrededor de conductos normales conocidas como imagen en diana. Pueden aparecer lesiones salteadas o un patrón de crecimiento en parches. 2 GRADIFICACIÓN Escala de Scarff Bloom Richardson En los carcinomas de tipo invasor, se evalúa la formación de túbulos como expresión de diferenciación glandular, plemorfismo nuclear y mitosis. Se utiliza un sistema de estadificación numérica del 1 al 3, para poder evaluar cada factor. La formación glandular se evalúa en toda la extensión del tumor, el pleomorfismo nuclear se evalúa en el área que muestra el peor grado de pleomorfismo, y el conteo mitótico en el área que exhiba mayor proliferación. Escala Túbulos y formación glandular -Mayor parte del tumor >75% 1 -Moderado 10-70% 2 -Leve <10% 3 Pleomorfismo nuclear -Células uniformes1 -Variación moderada 2 -Marcada variación 3 Conteo mitótico -Requiere estandarización dependiendo del diámetro del campo (1-3) Conteo final Grado 1: conteo final de 3-5 Grado 2: conteo final 6 o 7 Grado 3: conteo final 8 o 9 5, 10 Índice pronóstico de Van Nuys (Para carcinoma ductal in situ) - Diámetro del tumor(mm) ≤ 15 1 punto 16-40 2 puntos >40 3 puntos - Márgenes quirúrgicos(mm) ≥10 1 punto 1-9 2 puntos <1 3 puntos - Histología Grado nuclear 1-2 sin necrosis 1 punto Grado nuclear 1-2 con necrosis 2 puntos Grado nuclear 3 con o sin necrosis 3 puntos - Edad de la paciente Mayor de 60 años 1 punto 40-60 años 2 puntos ≤39 años 3 puntos - Total 4-6 puntos Grupo bajo riesgo 7-9 puntos Grupo riesgo intermedio 10-12 puntos Grupo alto riesgo 11, 12 Estadificación TNM T- tumor primario Tx- El tumor primario no puede ser evaluado T0- Sin evidencia de tumor primario Tis- Carcinoma in situ Tis- (CDIS) Carcinoma ductal in situ Tis- (CLIS) Carcinoma lobulillar in situ Tis- (Paget) Enfermedad de Paget del pezón, no asociado a invasión o carcinoma in situ T1- Tumor de 2cm o menor T1mi- Microinvasión de 0.1cm o menos T1a- Más de 0.1cm pero no más de 0.5cm T1b- Más de 0.5cm pero no más de 1cm T1c- más de 1cm pero no más de 2cm T2- Tumor se más de 2cm pero no más de 5cm T3- Tumor de más de 5cm T4- Tumor de cualquier tamaño en extensión directa a pared torácica o piel T4a- Extensión a pared torácica, sin incluir músculos pectorales T4b- Ulceración, nódulos de la piel ipsilaterales o edema, incluye lipodistrofia T4d. Carcinoma inflamatorio N- Ganglios linfáticos regionales Nx- No se pueden evaluar N0- Sin metástasis a ganglios linfáticos regionales N1- Metástasis ipsilateral móvil en nivel I, II ganglios linfáticos axilares N2- Metástasis a nivel ipsilateral I, II, ganglios linfáticos axilares clínicamente palpables N2a- Metástasis en ganglios linfáticos fijos entre sí u otras estructuras N2b- Metástasis detectada( imagen) en ganglios mamarios N3- Metástasis ipsilateral en nivel infraclavicular III N3a- Metástasis en ganglios infraclaviculares N3b- Metástasis en ganglios intramamarios o axilares N3c- Metástasis en ganglios supraclaviculares M- Metástasis a distancia M0- No metástasis a distancia M1- Metástasis a distancia Agrupación por estadios Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio IA T1 N0 M0 Estadio IB T0, T1 N1mi M0 Estadio IIA T0, T1 N1 M0 T2 N0 M0 Estadio IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 Estadio IIIA T0, T1, T2 N2 M0 T3 N1, N2 M0 Estadio IIIB T4 N0, N1, N2 M0 Estadio IIIC T N3 M0 Estadio IV T N M1 4 EXPRESIÓN DE RECEPTORES Se reporta positividad para estrógenos en >90% de los casos, y un 80% de receptores de progesterona. Aún no se tiene datos precisos acerca de la presencia de HER2, algunos estudios señalan rangos desde 1- 15%. 2 En el caso de los Carcinomas ductales invasores, los perfiles inmunohistoquímicos correspondientes a los patrones son los siguientes: Luminal A: RE y/o RP positivo, HER 2 negativo RE y/o RP positivo, HER 2 negativo, Ki67 bajo RE positivo, RP positivo, HER2 negativo, Ki67 bajo Luminal B: RE y/o RP positivo, HER2 positivo RE y/o RP positivo, HER2 positivo y/o Ki67 alto RE positivo, HER2 positivo y/o Ki67 alto y/o RP negativo Triple negativo: RE, RP y HER2 negativo Her2 enriquecido: RE y/o RP negativo, HER2 positivo 4,13,14, 15 La mayor parte de los carcinomas de mama en hombres, pertenecen a los de tipo luminal A. 4, TRATAMIENTO Terapia local versus terapia sistémica La terapia local tiene la intención de tratar el tumor en el sitio sin afectar el resto del cuerpo. La cirugía y la radiación son ejemplos de terapias locales. La terapia sistémica, se refiere a medicamentos, los cuales pueden ser administrados vía oral o directamente al torrente sanguíneo para atacar a las células neoplásicas de cualquier parte del cuerpo Terapia adyuvante y neoadyuvante Aquellos pacientes que no tienen un cáncer detectable tras la cirugía, comúnmente se benefician la de administración de tratamiento para ayudar a que no existan recaídas. Esto se conoce como terapia adyuvante. Puede darse quimioterapia o radioterapia adyuvante. A algunos pacientes se las administra tratamiento antes de la cirugía, para ayudar a reducir el tamaño del tumor, esto con el fin de no realizar una cirugía tan extensa, pueden usarse los mismos tratamientos que la terapia adyuvante. Este tratamiento también ayuda a disminuir la tasa de recaídas. Cirugía Mastectomía La mastectomía remueve todo el tejido mamario, a menudo junto con otros tejidos. - En una mastectomía simple o total, el cirujano remueve toda la mama, incluyen el pezón, pero no los nódulos axilares o el músculo bajo la mama. - En una mastectomía radical modificada, se extiende la incisión para remover toda la mama y los nódulos linfáticos axilares. - Si el tumor es muy grande y se extiende a los músculos del tórax, se debe realizar una mastectomía radical, se remueve la mama, los nódulos linfáticos axilares y los músculos del tórax que se encuentran debajo de la mama. Cirugía conservadora de mama Este tipo de cirugía suele llamarse parcial o segmentaria. También se le conoce a menudo como lumpectomía o cuadrantectomía. En la cirugía conservadora de mama, solo la parte de esta que contiene a la lesión es removida. La meta es remover la lesión al igual que algo de tejido sano circundante. Este tipo de cirugía se usa más a menudo en mujeres, en hombres es poco común, debido a que para remover las lesiones en el cáncer de mama en hombres, requiere remover toda la mama, debido al menor tamaño de la mama masculina. Cirugía de ganglio linfático Para determinar si el cáncer se ha expandido a la región axilar y los nódulos linfáticos de esta zona, uno o más de estos deben ser removidos y analizados. Esto es parte importante de la estadificación y ayudan a determinar el tratamiento. 16 Disección de ganglio axilar En este procedimiento, se remueven entre 10 y 40 ganglios linfáticos de la zona axilar y se revisan para corroborar diseminación. Se realiza usualmente durante la mastectomía o lumpectomía, o se puede realizar en una segunda operación. 16 Biopsia de ganglio centinela En este procedimiento no se requiere de remover tantos ganglios linfáticos, disminuyendo así el riesgo de linfedema. En este procedimiento, se identifican y remueven el o los ganglios centinelas, los cuales con el primer ganglios o ganglios hacia los que drena el tumor. Para hacer esto, se inyecta una sustancia radioactiva o tintura azul hacia el área que rodea el tumor, en la piel sobre el tumor o en los tejidos justo bajola aréola. Los vasos linfáticos arrastran esta sustancia hacia el ganglio centinela. Se puede utilizar un aparato para detectar radioactividad o podemos observar estos teñidos de color azul, se realiza una incisión y se remueven estos ganglios linfáticos; estos se estudian para determinar si existe o no diseminación. 1,16 Carcinoma ductal in situ según índice pronóstico de Van Nuys - Grupo de bajo riesgo (4-6 puntos ): Se sugiere escisión local amplia - Grupo de riesgo intermedio (7-9 puntos): Escisión más radioterapia ± - Grupo de alto riesgo (10-12 puntos) : Mastectomía ± Tamoxifeno 13,14 Radioterapia Esta terapia utiliza rayos de alta energía o partículas para destruir las células neoplásicas. Comúnmente se utiliza tras una cirugía conservadora de mama, para ayudar a disminuir la posibilidad de recaídas. En los hombres es menos utilizada, debido a que no se realizan con tanta frecuencia las cirugías conservadoras en estos pacientes, aunque puede utilizarse tras la mastectomía si el tumor es mayor a 5cm o se encuentra diseminación a ganglios linfáticos. 1 Quimioterapia Tratamiento a base de medicamentos que combaten las células neoplásicas, que se puede administrar por vía endovenosa u oral. Los medicamentos viajen por el torrente sanguíneo para alcanzar las células neoplásicas en la mayor parte del cuerpo. La quimioterapia se da en ciclos, con cada periodo de tratamiento alternando con uno de recuperación. Se puede utilizar de forma adyuvante o forma neoadyuvante. En el caso de cáncer avanzado se puede utilizar quimioterapia como tratamiento principal en aquellos hombres que ya tienen diseminación más allá de la mama y la zona axilar al momento del diagnóstico o si se disemina tras el tratamiento inicial. La duración del tratamiento depende de si el cáncer se encoje, cuánto se encoje y qué tan bien tolerado es el tratamiento. 1 La combinación más común para Cáncer de mama en estadio temprano incluye antraciclinas, yales como Doxorubicina y Epirubicina, y los taxanos, tales como el paclitaxel y el docetaxel. Estos pueden utilizarse en combinación con otros medicamentos tales como 5-fluororacilo, Ciclofosfamida y carboplatino. 17 Para las lesiones que son HER2 positivas, la droga blanco Trastuzumab, se administra comúnmente junto con uno de los taxanos. Pertuzumab también se puede combinar con Trastuzumab y Docetaxel, si es terapia Neoadyuvante. 17 Terapia hormonal para cáncer de mama en hombres Es el uso de hormonas o drogas u otros tratamientos que afectan las hormonas en el cáncer a tratar. La terapia hormonal es otro tipo de terapia sistémica. Como la quimioterapia, la terapia hormonal puede utilizarse de forma adyuvante o neoadyuvante, puede utilizarse además para los casos de recurrencia o diseminación. Algunos cánceres de mama crecen en respuesta al estrógeno. Se cree usualmente que ésta es una hormona femenina, pero los hombres también la poseen, pero en niveles más bajos. Cerca de 9 de cada 10 cánceres de mama en hombres son positivos para receptores hormonales, ya sea estrógenos o progesterona. Esto hace que sea más probable que respondan a tratamientos hormonales. La terapia hormonal no beneficia a aquellos pacientes cuyos tumores son negativos a estrógenos o progesterona. 1 Tamoxifeno Esta droga antiestrógenos funciona bloqueando temporalmente los receptores de estrógenos en las células cancerígenas, impidiendo que esta hormona se una a ellas e induzca su crecimiento. Puede usarse a su vez para tratar metástasis. 18 Inhibidores de la aromatasa Este grupo de medicamentos incluye Anastrozol, Letrozol y Exemestane. Funcionan bloqueando la aromatasa, que es una enzima, en el tejido adiposo, esta convierte las hormonas masculinas de las glándulas adrenales a estrógenos. Han sido muy utilizadas en cáncer de mama en mujeres, pero no se han estudiado ampliamente en hombres. Estos medicamentos se utilizan si el Tamoxifeno ha dejado de funcionar. 18, 19 Análogos de hormona liberadora de hormona luteinizante y antiandrógenos Los análogos de hormona liberadora de hormona luteinizante, tales como Leuprolide y Goserelina, afectan a la glándula pituitaria. En los hombres, apagan la producción de la testosterona por los testículos, llevando a bajos niveles de testosterona. Pueden utilizarse solas, o en combinación con inhibidores de la aromatasa o antiandrógenos para tratar formas avanzadas. Los anti-andrógenos, tales como el Flutamide y Bicalutamide funcionan bloqueando el efecto de las hormonas masculinas en las células neoplásicas. 1 Orquiectomía La remoción quirúrgica de los testículos, desciende en forma drástica los niveles de testosterona y otras hormonas masculinas. La mayor parte de los cánceres de mama poseen receptores de andrógenos que pueden causar el crecimiento celular. Los andrógenos también pueden convertirse a estrógenos en el cuerpo. La orquiectomía reduce la mayor parte de los cánceres de mama, y puede ayudar a que otros tratamientos sean más efectivos. En la actualidad ya no es tan utilizado tras la aparición de los análogos de hormona liberadora de hormona luteinizante. 1 Terapia blanco para Cáncer de mama en hombres Se han desarrollado medicamentos que tratan directamente los cambios celulares que causan el cáncer. Estos medicamentos funcionan de forma diferente a la quimioterapia estándar y suelen tener menos efectos secundarios. Terapia blanco a proteína HER2/neu En algunos hombres con cáncer de mama, las células cancerígenas tienen muchas proteínas promotoras de crecimiento conocidas como HER2/neu en la superficie, y aquellos con alta expresión de esta se conocen como HER2 positivos. Tienden a crecer o diseminarse de forma más agresiva sin un tratamiento especial. Los estudios en hombres no han sido tan extensos, por lo que su uso se basa en el éxito en mujeres con cáncer de mama. Trastuzumab Es un anticuerpo monoclonal, una versión artificial de una proteína del sistema inmune muy específica. Se adhiere al HER2 y puede ayudar a retrasar el crecimiento de los cánceres que son HER2 positivos. Puede ayudar además a estimular el sistema inmune para atacar de forma más efectiva el cáncer. Puede utilizarse de forma adyuvante o neoadyuvante, así como en estadios avanzados. 17 Ado-trastuzumab entamsina Es un tipo de droga conocida como anticuerpo conjugado. Se hace del mismo anticuerpo monoclonal encontrado en trastuzumab, adherido a una droga de quimioterapia conocida como DM-1. En este medicamento, el anticuerpo actúa como un dispositivo direccionador, llevando la droga de quimioterapia directo a las células cancerígenas. 17 Pertuzumab Como el trastuzumab, este es un anticuerpo monoclonal que se une a la proteína HER2. Parece atacar una zona diferente de la proteína. Puede usarse junto a docetaxel y trastuzumab para tratar pacientes con estadios avanzados. 1 Lapatinib Es otro medicamento que tiene como blanco la proteína HER2. Se utiliza junto al quimioterapéutico Capecitabine. Es usado para tratar cáncer de mama HER2 positivo en estadios avanzados que ya no se ayudan de quimioterapia y trastuzumab. 1 Everolimus Bloquea a mTOR, una proteína celular que normalmente promueve el crecimiento y división. Al bloquear esta proteína, puede ayudar a detener el crecimiento de las células neoplásicas. Puede además detener la angiogénesis, lo que ayuda a limitar el crecimiento propio del tumor. Puede ayudar a que la terapia hormonal funcione mejor. 1 Tratamiento según el estadio Debido a que se han realizado pocos estudios clínicos del tratamiento de cáncer de mama en hombres, la mayor parte de los médicos basa su tratamiento en la experiencia en el cáncer de mama femenino Estadio 0 (carcinoma ductal in situ) Se trata con cirugía, para remover la lesión, más comúnmente en hombres se realiza una mastectomía. Si se realiza una cirugía conservadora de mama. Se sigue de unaterapia de radiación sobre el tejido mamario residual. Si el CDIS es positivos para receptores de estrógeno, se administra Tamoxifeno de igual forma. En algunas ocasiones el CDIS puede contener un área de cáncer invasor, por lo que se deben revisar los nódulos axilares para verificar diseminación. Puede utilizarse una biopsia de ganglio centinela. Si se identifican células tumorales en el ganglio centinela, el tumor entonces contiene algo de cáncer invasor, y el paciente será tratado basado en su estadio de cáncer invasor. Estadio I Estas lesiones aún son relativamente pequeñas, y o aún no se han diseminado a los ganglios linfáticos (N0) o hay un área diminuta de cáncer en el ganglio centinela (Nimi). El tratamiento principal es la remoción con cirugía. Aunque se realiza más comúnmente por mastectomía, la lumpectomía puede ser una opción; pero debido a que los hombres poseen poco tejido mamario, normalmente se requiere retirar toda la mama. Si se realiza la cirugía conservadora de mama, se sigue de una sesión de radioterapia. Se revisarán los ganglios axilares por diseminación, con una disección o biopsia de ganglio centinela. Si el ganglio centinela contiene cáncer, se requerirá de una disección de ganglios axilares. Se recomienda hormonoterapia o quimioterapia tras la cirugía, como terapia adyuvante, basado en el tamaño tumoral y exámenes de laboratorio. Tamoxifeno es la terapia hormonal recomendada para tumores positivos a receptores hormonales. La quimioterapia adyuvante es utilizada para lesiones mayores a 1cm de eje mayor, y en otros más pequeños con propensión a diseminarse. Los hombres con tumores HER2 positivos pueden recibir Trastuzumab. Estadio II Esas lesiones con más grandes, o se han diseminado a algunos nódulos linfáticos cercanos. Una opción es tratarlos primero con quimioterapia u hormonoterapia antes de la cirugía, de forma neoadyuvante. Para los tumores HER2 positivos, la terapia neoadyuvante debe incluir Trastuzumab y puede incluir Pertuzumab. Después, como con cáncer estadio I, se realiza usualmente la mastectomía. Se examinan los nódulos axilares para verificar diseminación, ya sea con una disección de ganglio axilar o con una biopsia de ganglio centinela. Si el ganglio centinela contiene cáncer, se requiere una disección axilar completa. Se puede otorgar radioterapia tras la cirugía, si el tumor es grande, o se ha diseminado a varios ganglios linfáticos. Esta terapia disminuye el riesgo de recurrencia. Es recomendada la terapia adyuvante con Tamoxifen, para aquellos tumores positivos a receptores hormonales. Si no se administró quimioterapia neoadyuvante, se recomienda quimioterapia adyuvante. Estadio III Incluye tumores más avanzados y aquellos con mayor involucro de ganglios linfáticos. Más a menudo, estos cánceres con tratados con quimioterapia antes de la cirugía con la neodyuvancia adecuada a cada paciente. Esto se seguido de cirugía, usualmente mastectomía. Si antes de la cirugía no se sabe la situación de los ganglios linfáticos, se puede realizar un ganglio centinela. La mayor parte de estos pacientes requieren una disección axilar completa. La radioterapia se recomienda tras la cirugía. La terapia hormonal adyuvante con Tamoxifeno se administra por al menos 5 años después de la cirugía y aquellos que reciben Trastuzumab de ben completar un año de tratamiento. Otra opción es empezar con cirugía, usualmente una mastectomía con una disección axilar completa, seguida de quimioterapia sistémica adyuvante, en el mismo tiempo mencionado anteriormente. Estadio IV Estos tumores se han diseminado más allá de la mama y nódulos linfáticos a otras partes del cuerpo. El cáncer de mama se disemina más comúnmente a huesos, hígado, pulmones. Conforme el cáncer avanza, puede llegar al cerebro, pero puede afectar cualquier órgano o tejido. La cirugía y/o radiación, pueden ser útiles en algunos casos, pero el tratamiento principal, es la quimioterapia sistémica. Dependiendo de múltiples factores, puede ser terapia hormonal, quimioterapia, terapia blanco, o combinación de ellas. 1,5 PRONÓSTICO La duración de los síntomas antes del diagnóstico tiende a ser más larga en los hombres que en las mujeres, aunque va en decaída. La enfermedad guía sus factores pronósticos basados en el estadiaje TNM, grado tumoral y estatus de positividad a receptores hormonales. Adicionalmente, la edad y la raza parecen influenciar el pronóstico. En cualquier caso, la enfermedad es más comúnmente avanzada al momento del diagnóstico en hombres, con >40% de hombres con cáncer de mama presentando estadios III o IV. Esto influye de forma negativa sobre el pronóstico. Pero, cuando la enfermedad se considera poco avanzada, el pronóstico entre hombres y mujeres se considera similar. 40% de los pacientes fallecerán a causa de otros padecimientos fuera del cáncer de mama. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El Cáncer de mama en hombres, es una entidad rara, que por ende no ha tenido un estudio adecuado de la prevalencia en nuestro país, ni de los perfiles de inmunohistoquímica presentes en estos, lo cual ayudaría mucho en la estadificación adecuada y la aplicación de un tratamiento óptimo. JUSTIFICACIÓN A pesar de la baja incidencia del cáncer de mama en hombres, es importante conocer su prevalencia y comportamiento clínico, ya que esto contribuirá a ampliar la poca información con la que se cuenta hasta ahora a nivel nacional. Este trabajo podrá ser un antecedente para estudios posteriores acerca de cambios en la incidencia o comportamiento de estos tumores. HIPÓTESIS El perfil inmunohístoquímico en el Cáncer de mama en pacientes del sexo masculino del CMN “20 de Noviembre”, es similar al perfil inmunohistoquímico reportado en la literatura. OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL Determinar el número de casos diagnosticados como cáncer de mama en hombres en un periodo de 8 años confirmados con estudios de Inmunohistoquímica y describir las características histológicas y el patrón inmunohistoquímico predominante. OBJETIVOS ESPECIFICOS - Conocer el número de casos con el diagnóstico de Cáncer de mama en hombres en un periodo de 8 años. - Clasificar los casos encontrados aplicando según su perfil de inmunohistoquímica. - Describir la distribución de los casos según sus características demográficas: sexo, edad, sintomatología. METODOLOGÍA DISEÑO Y TIPO DE ESTUDIO Se realizará un estudio transversal, descriptivo. POBLACIÓN DE ESTUDIO Laminillas y bloques de parafina, de biopsias y piezas quirúrgicas de pacientes masculinos que cuenten con diagnóstico de cáncer de mama, durante el periodo comprendido entre Enero de 2009 a Diciembre de 2016. UNIVERSO DE TRABAJO Laminillas y bloques de parafina, de pacientes del sexo masculino, con diagnóstico de cáncer de mama, con diagnóstico de inmunohistoquímica. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Todas las laminillas de piezas quirúrgicas y biopsias registradas con un número quirúrgico o de revisión en el servicio de anatomía patológica del Centro Médico Nacional “20 de Noviembre” durante los años 2009 a 2016, de pacientes del sexo masculino que hayan sido diagnosticadas como Carcinoma de mama. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Laminillas de piezas quirúrgicas y biopsias registradas con un número quirúrgico o de revisión, de localización en la glándula mamaria, no tengan como resultado Carcinoma de mama con confirmación por inmunohistoquímica. CRITERIOS DE ELIMINACIÓN Aquellos casos que no cuenten con expediente electrónico.Casos que no hayan sido confirmados con estudio de Inmunohistoquímica y que no cuenten con bloques de parafina en el archivo para realizar este estudio. MUESTREO NO PROBABILÍSTICO Se incluirán el total de las muestras recibidas en el periodo comprendido de Enero 2009 a Diciembre 2016. DESCRIPCIÓN OPERACIONAL DE LAS VARIABLES Variables independientes: - Cáncer de mama Definición conceptual: lesión maligna que inicia en las células de la glándula mamaria, ya sea de los conductos o los lobulillos. Definición operacional: casos diagnosticados como cáncer de mama, con la confirmación de la estirpe mediante Inmunohistoquímica, siendo las células tumorales inmunorreactivas para los anticuerpos receptores de estrógenos, receptores de progesterona o HER2-Neu. Variable cualitativa nominal (presente / ausente) La inmunoreactividad para Receptores de estrógeno debe ser nuclear La inmunorreactividad para receptores de progesterona debe ser nuclear. La inmunorreactividad para HER2-Neu debe ser membranosa, y se expresa en cruces (+) Variable cualitativa nominal (presente / ausente) Carcinoma in situ Aunque podemos encontrar tanto carcinoma ductal y lobulillar in situ en pacientes masculinos, el carcinoma lobulillar es extremadamente difícil de encontrar. La incidencia de carcinoma ductal in situ corresponde a aproximadamente el 10% de los casos de cáncer de mama en hombres. Carcinoma ductal invasor El carcinoma invasor sin patrón específico (SPE) es el tipo más común, y es idéntico al que aparece en pacientes femeninos. El carcinoma papilar invasor, es más común en hombres que en mujeres, y representa cerca del 2- 4% de los casos. El carcinoma lobulillar invasor es muy raro, probablemente debido a la falta de formación de lobulillos en la mama masculina, y ha sido asociada a exposición a estrógenos y progesterona. 5 Carcinoma lobulillar invasor Las células son de forma redondeada debido a la ausencia de cohesión, no hay acinos, papilas ni otras estructuras que precisan adhesión celular. El grado nuclear puede variar del 1 al 3. Pueden aparecer vacuolas de mucina citoplasmática, y pueden llegar a dar imagen en anillo de sello. El patrón de crecimiento clásico las células se disponen en filas únicas sin cohesión entre fascículos de colágeno, la infiltración por bandas de >2 células de ancho se denomina trabecular. Deben estar presentes células aisladas; las células infiltrantes pueden estar orientadas en círculos alrededor de conductos normales conocidas como imagen en diana. Pueden aparecer lesiones salteadas o un patrón de crecimiento en parches. Variable cualitativa nominal (presente / ausente) GRADIFICACIÓN Escala de Scarff Bloom Richardson En los carcinomas de tipo invasor, se evalúa la formación de túbulos como expresión de diferenciación glandular, plemorfismo nuclear y mitosis. Se utiliza un sistema de estadificación numérica del 1 al 3, para poder evaluar cada factor. La formación glandular se evalúa en toda la extensión del tumor, el pleomorfismo nuclear se evalúa en el área que muestra el peor grado de pleomorfismo, y el conteo mitótico en el área que exhiba mayor proliferación. Escala Túbulos y formación glandular -Mayor parte del tumor >75% 1 -Moderado 10-70% 2 -Leve <10% 3 Pleomorfismo nuclear -Células uniformes 1 -Variación moderada 2 -Marcada variación 3 Conteo mitótico -Requiere estandarización dependiendo del diámetro del campo (1-3) Conteo final Grado 1: conteo final de 3-5 Grado 2: conteo final 6 o 7 Grado 3: conteo final 8 o 9 5, 10 Índice pronóstico de Van Nuys (Para carcinoma ductal in situ) - Diámetro del tumor(mm) ≤ 15 1 punto 16-40 2 puntos >40 3 puntos - Márgenes quirúrgicos(mm) ≥10 1 punto 1-9 2 puntos <1 3 puntos - Histología Grado nuclear 1-2 sin necrosis 1 punto Grado nuclear 1-2 con necrosis 2 puntos Grado nuclear 3 con o sin necrosis 3 puntos - Edad de la paciente Mayor de 60 años 1 punto 40-60 años 2 puntos ≤39 años 3 puntos - Total 4-6 puntos Grupo bajo riesgo 7-9 puntos Grupo riesgo intermedio 10-12 puntos Grupo alto riesgo Variables cuantitativas nominales de intervalo (presente/ausente) Variables demográficas: - Edad Definición conceptual: tiempo transcurrido desde el nacimiento Definición operacional: edad en años que se encuentre consignada en el expediente clínico Variable cuantitativa continua, años. - Sexo Definición conceptual: características fenotípicas y genotípicas que identifican al ser humano como hombre o mujer. Definición operacional: masculino o femenino según esté consignado en el expediente clínico. Variable cualitativa nominal (hombre/mujer) TÉCNICAS Y PROCEDIMIENTOS A EMPLEAR Se revisarán todos los reportes de piezas quirúrgicas y biopsias de esta unidad y números de revisión de otras unidades para recopilar los casos con diagnóstico de Carcinoma mamario en hombres. Posteriormente se recabará el material de todos los casos encontrados, laminillas de H y E, de Inmunohistoquímica y bloques de parafina. Se revisarán las laminillas corroborando Carcinoma mamario y cada caso se clasificará según los últimos criterios propuestos por la OMS. Se revisará el expediente clínico de todos los casos para recabar datos demográficos, Se describirán los datos obtenidos y se compararán con la literatura existente. PROCESAMIENTO Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO Utilizaremos el programa EXCEL, OFFICE 2015, para recabar y procesar los resultados. Para la descripción de la información utilizaremos medidas de tendencia central y de dispersión. La prevalencia se calculará mediante la división del total de reportes revisados entre el número de casos de Cáncer de mama en hombres. Los resultados se recabaran en tablas de la siguiente manera: Nombre Folio Edad Tipo histológico de Carcinoma de mama Perfil inmunohistoquímico ASPECTOS ÉTICOS De acuerdo con los Artículos 16, 17 y 23 del capítulo I, título segundo: De los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Humanos, del reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud. El presente proyecto es retrospectivo, documental sin riesgo, que estrictamente no amerita del consentimiento informado. Los investigadores confirmamos que la revisión de los antecedentes científicos del proyecto justifican su realización, que contamos con la capacidad para llevarlo a buen término, nos comprometemos a mantener un estándar científico elevado que permita obtener información útil para la sociedad, a salvaguardar la confidencialidad de los datos personales de los participantes en el estudio, pondremos el bienestar y la seguridad de los pacientes sujetos de investigación por encima de cualquier otro objetivo, y nos conduciremos de acuerdo a los estándares éticos aceptados nacional e internacionalmente según lo establecido por la Ley General de Salud, Las Pautas Éticas Internacionales Para la Investigación y Experimentación
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