Classificação molecular do carcinoma de mama

•

Biológicas / Saúde

Estudiando Medicina

27/7/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO

SECRETARÍA DE SALUD
HOSPITAL GENERAL DEL ESTADO DE SONORA
“DR. ERNESTO RAMOS BOURS”

“CLASIFICACIÓN DEL SUBTIPO MOLECULAR DE CARCINOMA DE MAMA
UTILIZANDO 5 MARCADORES EN ESPECIMENES ESTUDIADOS EN EL
HOSTITAL GENERAL DEL ESTADO DR. ERNESTO RAMOS BOURS, EN
EL PERIODO DE ENERO DE 2009 A DICIEMBRE DE 2011.”

TESIS

PARA OBTENER EL TIÍTULO DE:
MEDICO ESPECIALISTA EN ANATOMÍA PATOLÓGICA

PRESENTA:
DRA. ROSALBA SOUFFLÉ LEYVA

ASESOR:
DR. ROBERTO DE LEÓN CABALLERO

HERMOSILLO SONORA. FEBRERO DE 2013

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso

DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

2
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
HOSPITAL GENERAL DEL ESTADO DE SONORA
“DR. ERNESTO RAMOS BOURS”
DEPARTAMENTO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA

AUTORIZACIÓN DE TESIS

______________________________________
DR. FRANCISCO RENÉ PESQUEIRA FONTES
Director General

______________________________________
DR. JORGE ISAAC CARDOZA AMADOR
Director Médico

______________________________________
DRA. CARMEN AMALIA ZAMUDIO REYES
Coordinador de Enseñanza e Investigación

______________________________________
DR. ROBERTO DE LEÓN CABALLERO
Jefe del Servicio de Anatomía Patológica
Asesor de Tesis

______________________________________
DR. MINOR RAÚL CORDERO BAUTISTA
Profesor Titular del Curso de Anatomía Patológica

______________________________________
DRA. ROSALBA SOUFFLÉ LEYVA
Residente de Anatomía Patológica
II

Con dedicatoria especial para:

Dora Luz Varela Soufflé

Por ser un ejemplo de vida y fortaleza.
Por su lucha incansable.

4
AGRADECIMIENTOS

Primeramente, gracias a Dios por permitirme estar en el lugar y el
tiempo correcto, por acompañarme siempre y darme fortaleza para continuar
en el camino de la superación.

Gracias a mi esposo por brindarme su apoyo en cada momento de
este largo de este viaje que emprendí hace unos años, por soportar la lejanía
y simplemente seguir ahí.

Gracias a mis padres, por que sufrieron conmigo cada esfuerzo y
gozaron cada logro desde el inicio de la carrera de medicina.

Gracias a mi hermana por ser un ejemplo de lucha constante de la
vida profesional y la vida diaria.

Agradezco a mi asesor, el Dr. Roberto de León, por el tiempo
dedicado, por el sacrificio de asistir en días no hábiles, por ser una guía y un
ejemplo a seguir. Pero sobre todo, por que siempre creyó en mi, aun en los
momentos de transición que no fueron muy gratos.

Gracias a mis maestros, que con tanta dedicación me guiaron y
enseñaron no solo patología, sino también lecciones de vida y me permitieron
también conocer no solo al maestro sino también al amigo que hay en cada
uno de ellos.

Agradezco de igual forma a Omar, que sin su apoyo este trabajo no
hubiera sido posible, gracias por cada fin de semana invertido. Y además por
la amistad que me brindó durante estos años, que espero que perdure por
siempre.

Una persona que también forma parte importante de esta tesis es
Rosario Cinco, a quien agradezco su colaboración en la captura de datos, y
además por la amistad que me brindó.

Quiero dar las gracias también a mis compañeros Cesar, Daniel,
Esteban y Lalo, que directa o indirectamente colaboraron para que este
trabajo culminara sin percances. Sinceramente, creo que es el mejor equipo
de trabajo y sobre todo los mejores amigos que encontré en mi residencia,
nada habría sido lo mismo sin ustedes.

Y no puede faltar un agradecimiento a Cruz, Sari, Olga y MaryLolys,
por darle vida y color al departamento, ser también buenas amigas, por
soportar los malos días y animarnos en días difíciles.

5
ÍNDICE

Introducción…………………………………………………………………………6

Capítulo I.- Marco teórico
1.1.- Descripción de la glándula mamaria……………………………………..….7
1.1.1.- Embriología de la glándula mamaria…………………………………..….7
1.1.2.- Anatomía de la glándula mamaria………………………………………...9
1.2.- Descripción histológica de la glándula mamaria………………………….10
1.3.- Epidemiología………………………………………………………………...13
1.4.- Clasificación histológica de tumores mamarios…………………………..14
1.4.1.- Carcinoma ductal in situ…………………………………………………..16
1.4.2.- Carcinoma ductal invasor………………………………………………...18
1.4.3.- Gradificación del carcinoma invasor……………………………….……20
1.4.4.- Clasificación molecular del carcinoma de mama………………………20

Capítulo II.- Materiales y métodos
2.1.- Planteamiento del problema………………………………………………..24
2.2.- Justificación…………………………………………………………………..24
2.3.- Hipótesis………………………………………………………………………24
2.4.- Objetivos……………………………………………………………………...24
2.5.- Diseño del estudio…………………………………………………………...25
2.6.- Población………………………………………………………………….….25
2.7.- Muestra………………………………………………………………………..25
2.8.- Criterios de inclusión………………………………………………………...25
2.9.- Criterios de exclusión………………………………………………………..26
2.10.- Criterios de eliminación……………………………………………………26
2.11.- Descripción del estudio…………………………………………………...26
2.12.- Método estadístico…..……………………………………………………..28
2.12.1.- Número de casos………………………………………………………...28

Capítulo III. Resultados, discusión, conclusiones y recomendaciones.
3.1. Resultados………………………….…………………………………………29
3.2. Discusión………………………………………………………………………35
3.3. Conclusiones…………………………………………………………….……37
3.4. Recomendaciones………………………………………………………..…..39

Bibliografía…………………………………………………………………….……41

6
INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama es una de las principales causas de muerte en mujeres a
nivel mundial. Lo que provocará que entre los años 2005 y 2015 se registren
84 millones de muertes, estimación proyectada por la Organización Mundial
de la Salud (OMS) (12).

La incidencia y mortalidad por cáncer de mama en México es alta
comparada con muchos países de Latinoamérica, siendo considerado como
un problema de salud pública. Donde, alrededor de 25 mujeres son
diagnosticadas diariamente con cáncer de mama, y la mortalidad ha ido
aumentando paulatinamente con el paso del tiempo. Unos de los estados
mayormente afectados por este padecimiento es Sonora (9). Los factores mas
importantes en el desarrollo del cáncer mamario es la modificación de los
estilos de vida (11).

El cáncer de mama forma parte de un grupo heterogéneo de enfermedades,
que pueden tener características histopatológicas similares, sin embargo
existen grandes diferencias entre los factores etiológicos y genes implicados,
lo que repercute del comportamiento y la respuesta al tratamiento (12). El
desarrollo de esta malignidad es resultado de la pérdida de control en el
crecimiento y división de las células que adoptan la capacidad de invadir y
enviar metástasis a órganos distantes (1).

Aunque cada vez es posible detectar en una etapa más temprana el cáncer
mamario, el riesgo de muerte en las pacientes afectadassigue siendo
considerable, lo que hace indispensable la búsqueda de nuevos factores
pronósticos como complemento de los hallazgos clínico-patológicos clásicos
e inmunohistoquímicos hasta hoy evaluados, con el fin de optimizar el
pronóstico de las pacientes (17).

7
CAPÍTULO I. MARCO TEÓRICO

1.1. Descripción de glándula mamaria

Las glándulas mamarias o mamas son una de las características distintivas
de los mamíferos. Durante el desarrollo embrionario se observa su
crecimiento y desarrollo, en ambos sexos. Se forman múltiples glándulas a lo
largo de los engrosamientos epidérmicos apareados denominados líneas
mamarias, que se extienden desde la axila hasta la región inguinal en
desarrollo (1).

1.1.1. Embriología de la glándula mamaria

El desarrollo de la glándula mamaria inicia en la quinta semana de gestación,
periodo durante el cual ocurre el engrosamiento de ectodermo en la
superficie ventral del feto. Éstas líneas mamarias se extienden desde la axila
hasta la ingle, excepto por una pequeña área en la región pectoral, el
volumen de estas crestas presenta regresión conforme el feto continua
desarrollándose (2).

Figura 1. Desarrollo embriológico de la glándula mamaria.
En los estapas tempranas, el desarrollo de la glándula mamaria es
independiente de las hormonas sexuales esteroideas. Después de la semana

8
quince de gestación, la glándula en desarrollo muestra sensibilidad transitoria
a la testosterona, que actúa principalmente sobre el mesénquima. El cual,
bajo la influencia de la testosterona, se condensa alrededor de un tallo
epitelial sobre la pared del tórax para formar los brotes mamarios, sitio del
cual se desarrollaran las glándulas mamarias. Las columnas epiteliales
sólidas, se desarrollan dentro del mesénquima, y esto da lugar a la formación
de los lóbulos y segmentos. Por otra parte, porciones de la dermis papilar
fetal revisten los cordones epiteliales en desarrollo y eventualmente dan lugar
a tejido conectivo fibroso vascularizado que rodea los ductos y lóbulos
mamarios. Las dermis reticular, mas rica en colágeno, se extiende dentro de
la mama para formar los ligamentos suspensorios de Cooper, que unen el
parénquima de la glándula mamaria a la piel. Las porciones del mesénquima
se diferencian en grasa dentro del estroma colagenoso, alrededor de la
semana 20 a 32 de la gestación. Durante las últimas ocho semanas de
gestación, los cordones epiteliales se canalizan y se unen, formando
estructuras lobuloalveolares como resultado de efectos paracrinos
mesenquimales. Una depresión dentro de la dermis, la depresión mamaria,
se forma en las convergencia de los ductos galactóforos. El pezón se forma
por invaginación de la fosa mamaria al momento del nacimiento (2).

Durante las últimas semanas de gestación la glándula mamaria fetal es
susceptible a las hormonas esteroideas maternas y placentarias y como
resultado, las células epiteliales en la unidad acinar exhiben actividad
secretora. Al momento del nacimiento, con el cese de exposición a esteroides
maternos y placentarios se estimula la producción de prolactina y
posteriomente la secreción de calostro. En este momento, tanto mujeres
como hombres neonatos muestran crecimiento de los brotes mamarios, hasta
que los niveles séricos de hormonas esteroideas maternas y prolactina
declinan (primer mes de vida), termina la actividad secretora y la glándula se
vuelve inactiva hasta la pubertad (2).

9
1.1.2. Anatomía de la glándula mamaria

Las mamas están situadas en la parte anterior del tórax y pueden extenderse
por su cara lateral. Su forma varía según características personales,
genéticas y en la misma mujer de acuerdo a la edad y paridad. La mayor
parte de la masa de la mama está constituida por tejido glandular y adiposo.
Durante el embarazo y la lactancia el tamaño de la mama aumenta debido al
crecimiento del tejido glandular. La base de la glándula mamaria se extiende,
en la mayoría de los casos, desde la segunda hasta la sexta costilla, desde el
borde externo del esternón hasta la línea axilar media. El área superexterna
de cada glándula se extiende hacia la axila y se denomina “prolongación
axilar”. La cara profunda de la mama es ligeramente cóncava y se encuentra
en relación con el músculo pectoral mayor, el serrato anterior y la parte
superior del oblicuo externo del abdomen. La mama está separada de estos
músculos por la aponeurosis profunda . Entre ambas hay un tejido areolar
laxo denominado espacio retromamario, éste permite que la mama tenga
cierta movilidad sobre la aponeurosis profunda que cubre al plano
muscular(3).
La cara superficial de la mama está cubierta por piel. Aproximadamente en el
centro de esta cara se encuentra el pezón que está en relación al cuarto
espacio intercostal en la nulípara. La base del pezón está rodeada por una
zona de piel hiperpigmentada, de 2.5 cm. denominada areola. El pezón
contiene numerosas fibras musculares lisas, en su mayoría de tipo circular,
las que se contraen al estimularlo mecánicamente, originando la erección del
pezón. La areola posee numerosas glándulas sebáceas, entre ellas es
posible reconocer algunas que durante el embarazo y la lactancia determinan
levantamientos de la piel de la areola, denominadas glándulas de
Montgomery, éstas contiene estructuras histológicas similares a la parte
glandular de la mama y producen una secreción grasa que lubrica el pezón y
la areola. Bajo la areola se ubican las dilataciones de los conductos
galactóforos llamadas senos lactíferos, que acumulan leche y el niño debe
exprimir al mamar (3).

10
1.2. Descripción histológica de la glándula mamaria.

La glándula mamaria está formada por tres tipos de tejidos: epitelial glandular
de tipo túbulo-alveolar, conjuntivo que conecta los lóbulos, y adiposo que
ocupa los espacios interlobulares. El tejido celular subcutáneo rodea la
glándula sin que exista una cápsula claramente definida, desde éste se
dirigen hacia el interior numerosos tabiques de tejido conectivo. Estos
tabiques constituyen los ligamentos suspensorios de la mama o ligamentos
de Cooper (4).

Un conjunto de quince a veinte lóbulos mamarios conforman la glándula
mamaria, cada uno con su aparato excretor, que se abre en el pezón por
medio de un conducto lactífero. Los lóbulos mamarios están constituidos por
numerosos lobulillos que se encuentran unidos entre sí por tejido conectivo,
vasos sanguíneos y por su sistema excretor, los conductos lactíferos (4).
Los lobulillos están formados por diez a cien acinos, cada cual con su
conducto excretor denominado conducto terminal. Los acinos están
estructurados por un conjunto de células secretoras que producen leche y
conforman una cavidad a la cual vierten esta última, están rodeados de
células mioepiteliales y capilares sanguíneos de singular importancia en este
proceso (4).
El sistema de conductos lactíferos que vacía la glándula mamaria es el
siguiente: el acino se vacía a través de un conducto terminal, el cual
converge con sus congéneres para formar el conducto lobulillar, que recoge
la secreción láctea de todos los acinos de un lobulillo. Los conductos
lobulillares se reúnen para formar el conducto interlobulillar, que al unirse con
otros conductos de éste tipo, forma el conducto lobular o segmentario, de
mayor calibre que los anteriores, que se dirige al pezón y antes de llegar a él,
bajo la areola mamaria, se dilata formando el seno lactífero, el que se
estrecha nuevamente al desembocar en el pezón (4).
Los conductos están revestidos por epitelio cúbico o cilíndrico. Por fuera de
este epitelio, entre él y la membrana basal, existe una capa de células

11
mioepiteliales muy ramificadas, que envuelven a los conductos y acinos. En
los conductos de mayor tamaño el epitelioconsta de dos o más capas de
células que cerca del orificio externo del pezón se transforman en epitelio
plano estratificado (5).
La estructura de la glándula mamaria varía con la edad y es influenciada por
el embarazo y la lactancia. Antes de la pubertad, la mama posee unos pocos
conductos rudimentarios cubiertos en su interior por epitelio plano y envuelto
en tejido conectivo. Después de la pubertad, debido a la influencia de las
hormonas ováricas, especialmente los estrógenos, los conductos se
comienzan a ramificar y en sus extremos se forman pequeñas masas sólidas,
esféricas, de células poliédricas, que constituirán los alveolos. Durante el
estado de reposo, el epitelio glandular está separado del estroma
vascularizado vecino por una fina zona de fibroblastos, a través de los cuales
no penetran vasos. Esta unión epitelio-estromal, posiblemente, ejerce un
control sobre el paso de sustancias a las células secretoras. Los alveolos
activos sólo aparecen durante el embarazo, período en el cual, los conductos
se ramifican y en su parte terminal se forma un lumen que aumenta de
tamaño a medida que se va cargando de secreción (5).
Simultáneamente aumenta la cantidad de tejido adiposo y la irrigación de la
mama. En las últimas semanas del embarazo la secreción adquiere
características especiales y se denomina calostro. Algunos días después del
parto aparece la verdadera secreción láctea, la que distiende los alveolos que
en ese momento están tapizados por una sola capa de células cilíndricas
bajas. A medida que aumenta la cantidad de secreción, las células se
aplanan, desapareciendo los espacios intercelulares o desmosomas. Durante
el período de secreción el citoplasma de las células es basófilo, al
microscopio electrónico se observan mitocondrias, lisosomas y ribosomas
libres. Encima del núcleo, que se sitúa en la parte más basal de la célula,
está el aparato de Golgi al que acompañan grandes vacuolas proteicas y
lipídicas (1).
Después de la menopausia la glándula mamaria se atrofia y los elementos
celulares de los alveolos y conductos degeneran, y disminuyen en número (4).

Figura 2. Anatomía de la glándula mamaria. 1.-Tejido adiposo, 2.- Ductos, 3.-
Lobulillos, 4.- Tejido conectivo, 5.- Seno lactóforo y 6.- Conducto galactóforo.

Figura 3. A. Cortes histológicos de glándula mamaria en los que se observan
ductos rodeados por tejido conectivo denso y tejido adiposo. B. Glándula
mamaria a mayor aumento, con ductos revestidos de una capa de células
epiteliales cúbicas luminales y una capa externa de células mioepiteliales
(flechas), y ambos componentes rodeados por una membrana basal (punta
de flecha).

13
1.3. Epidemiología
El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado
en las mujeres de los países industrializados y representa la segunda causa
de muerte (6). En los Estados Unidos de Norteamérica, se diagnosticaron
203,500 nuevos casos y ocurrieron 39,600 defunciones en el año 2002.
Existe una tendencia a la disminución de la mortalidad en los países
desarrollados (7).
En México, representa un importante problema de salud pública ya que a
partir del 2006, el cáncer de mama es la segunda causa de muerte en el
grupo de edad de 30 a 54 años, y se ubica como la primera causa de
mortalidad por tumores malignos entre las mujeres superando al cáncer
cervicouterino. En países desarrollados es frecuente diagnosticar esta
enfermedad en etapas tempranas, caso contrario ocurre en nuestro país,
donde el diagnóstico se realiza en etapas avanzadas (8).
En nuestro país, durante la última década, la tasa de mortalidad por cáncer
mamario aumentó casi un 11%. El incremento real en el número de
defunciones fue de 56.1% (de 2,214 muertes en 1990 a 3,455 en el año 2000
por cada 100 mil mujeres de 25 años y más), debido al aumento de este
grupo de población. Para el período 1993-1999 se reportó una cifra
acumulada de 57,509 casos nuevos de cáncer mamario (7).
De acuerdo con la Secretaria de Salud, en el año 2000 sólo se diagnosticaron
entre 5 -10% de los casos en estadios tempranos 0 y I, contrario a lo que
sucede en los países desarrollados, donde el 50% de los cánceres mamarios
se diagnostican en esos estadios, lo que ofrece mayores posibilidades de
curación. En el otro extremo, del 40 a 50% de los casos diagnosticados
corresponden a etapas muy avanzadas (estadio III) o diseminadas (IV). El
costo del tratamiento del cáncer avanzado es más elevado y sus
posibilidades de curación mucho más bajas (9).

Figura 4. Mortalidad por cáncer de mama y cáncer cervico-uterino en México
de 1979 a 2006 (9).

Los estados del norte de México tienen una mayor incidencia de cáncer de
mama que los estados del centro o sur del país (9). Entre ellos, unos de los
estados mas afectados por este tipo de neoplasias es Sonora. La alta
incidencia se ha relacionado con algunos factores, como son el alto consumo
de grasas de origen animal(11), alta tasa de sobrepeso y obesidad,
adquisición de nuevos estilos de vida y sedentarismo. En el estado de
Sonora, en las zonas centro, norte y sur, se encrontró que mortalidad por
ésta causa en la zona centro fue de 20 por cada 100 000 mujeres por año,
esta cifra fue mayor que en las zonas norte y sur del estado (13 por cada 100
000) (10).

1.4. Clasificación histológica de los tumores mamarios.

La OMS hace una clasificación de los tumores mamarios basados en sus
características histológicas. En una forma muy resumida los distingue en
tumores epiteliales, lesiones mioepiteliales, tumores mesenquimales, tumores
fibroepiteliales, tumores del pezón, linfomas malignos, tumores metastásicos
y tumores de la mama masculina. Para nuestro estudio son los tumores
epiteliales los que tienen interés, estos a su vez, se clasifican
histológicamente de la siguiente manera (12):

15
• Benignos
o Papiloma intracanalicular
o Adenoma del pezón
o Adenoma: a) Tubular, b) Lactante.
o Otros.
• Malignos
a) No invasores
• Carcinoma ductal in situ.
• Carcinoma lobulillar in situ.
b) Invasores
• Carcinoma ductal invasor
• Sin patrón específico
• Carcinoma mucinoso
• Carcinoma medular
• Carcinoma papilar
• Carcinoma tubular
• Carcinoma adenoideo quístico
• Carcinoma secretor (juvenil)
• Carcinoma apócrino
• Carcinoma con metaplasia
• Tipo escamoso
• Tipo fusocelular
• Tipo mixto
• Carcinoma lobulillar infiltrante
c) Enfermedad de Paget

En este trabajo, estudiamos los especímenes con diagnóstico de carcinoma
infiltrante; los tumores benignos, no invasores y del pezón no se incluyeron
en este estudio.

16
1.4.1. Carcinoma ductal in situ.

Es una lesión neoplásica intraductal que se caracteriza por la proliferación
epitelial desproporcionada con una marcada atipia celular y una inherente
pero no necesaria tendencia a progresar a carcinoma invasor (12).

Figura 5. Carcinoma in situ. Los ductos se encuentran distendidos por las
células neoplásicas, formado luces rígidas. Estos ductos conservan la capa
de células mioepiteliales.

No obstante, se le considera una lesión precursora con un riesgo de 8 a 11
veces de desarrollar un carcinoma invasor. Su detección ha incrementado en
los últimos años con la introducción de métodos de tamizaje como la
mamografía. Incrementando su incidencia a nivel mundial de 1973 a 1983 de
3.9%, comparándolo con el incremento anual de 17.5% en los años de 1983
a 1992. Más del 85% de los carcinomas intraductales se diagnostican sólo
por imagen, 10% se detecta por datos clínicos y poco más del 5% de
detectan incidentalmente el espécimen obtenido y estudiado por otro
motivo(12). Los datos clínicos que se asocian o pueden asociarse a carcinoma
ductal in situ, son:irregularidades palpables, cambios en la forma del pezón o
alteraciones propias del pezón relacionadas a enfermedad de Paget (1).

17
Por esta razón, la mamografía es el método de detección más importante de
carcinoma ductal in situ. En el tamizaje, 10 a 30% de las lesiones que detecta
son carcinoma ductal in situ, en la mayoría de los casos debido a la presencia
de microcalcificaciones asociadas a ésta lesión . Sin embargo,
aproximadamente 17% de las éstas lesiones carecen de microcalcificaciones;
pero existe distorsión arquitectural, una masa nodular o densidades no
especificadas que hacen sospechar ésta entidad (14).

Figura 6. Mamografia que muestra calcificaciones lineares (A) y puntuales (B)
en un carcinoma ductal in situ.

El carcinoma ductal in situ en la mama por lo general no es multicéntrico,
definiendo este término como la presencia de dos o más áreas de lesión
separadas por tejido glandular no menor a 5 cm. en caso contrario se dice
que el carcinoma ductal in situ es segmentario pero no multicéntrico (1).

Se puede gradificar al carcinoma ductal in situ en tres diferentes grado, el
bajo grado, las células son monomórficas de pequeño tamaño, con patrón de
crecimiento micropapilar, cribiforme o sólido. La cromatina es regular, con
nucleolo apenas evidente y mitosis raras. Generalmente hay
microcalcificaciones tipo cuerpos de psammoma. En el grado intermedio las
células son similares a las de bajo grado con patrones sólidos, cribiforme y
micropapilar, algunos conductos tienen necrosis intraluminal, otras muestran
núcleos de grado intermedio con cromatina grumosa y nucleolo evidente. El
alto grado se caracteriza por conductos grandes, tanto como 5 mm, pero no
menos de 1 mm, con característica típica y suficiente para el diagnóstico. Lás
células tienen marcada atípia en configuración micropapilar, cribiforme o

18
patrón sólido. Los núcleos son de alto grado con marcado pleomorfismo,
dispolaridad, bordes irregulares, cromatina grumosa y macronucleolo (1).

Se ha establecido una gradificación pronóstica para este tipo de carcinomas
llamada Clasificación de Van Nuys donde de toman en cuenta varios
aspectos como el tamaño de la lesión, margén de ésta, grado nuclear y edad
de la paciente (15).

Tabla 1. Clasificaciónde Van Nuys.

1.4.2. Carcinoma ductal invasor de mama.

Es el mayor grupo de tumores epiteliales malignos de la mama (75-80%), un
término genérico para ellos es el carcinoma sin otra especificación (NOS), el
cual es muy útil para diferenciarlo de los carcinomas ductales con algun
patrón específico raro, tales como el tubular, medular, coloide, papilar,
metaplásico y adenoideo quístico. Estos tumores se caracterizan por la
invasión al tejido adyacente en forma de cordones, nidos y células aisladas y
marcada tendencia a metastatizar a ganglios linfáticos y sitios distantes.
Cuando estos se acompañan de infiltrado inflamatorio se puede asociar a un
mejor pronóstico (1).

La invasión del estroma mamario por células malignas permite que los
tumores puedan metastatizar tanto por vía hematógena como linfática. Pero
se considera un tamaño mínimo para que la lesión neoplásica infiltrativa
tenga un significado clínico, a este tamaño se le denomina microinvasión. Se
han propuesto varias denominaciones de microinvasión, entre ellas, dos
utilizan como criterio de clasificación un tamaño tumoral concreto, como la

19
propuesta por la American Joint Comité on Cancer (AJCC) que tomando un
tamaño aleatorio la describe como la invasión del estroma por focos menores
de 1 mm sin límite de número de focos T1mic; y la propuesta por Silver y
Tavassoli que sobre los modelos de angiogéneis tumoral descritos toma
como máximo un foco de 2 mm o hasta tres focos no mayores de 1 mm cada
uno (16).

Figura 7. Aspecto macroscópico de un carcinoma ductal infiltrante, nótese la
forma estelar de la lesión, color blanquecino.

Figura 8. Carcinoma ductal infiltrante. Grado nuclar bajo (A), grado nuclear
intermedio (B,C) y grado nuclear alto (D).

20
1.4.3. Gradificación del carcinoma invasor.

Para la gradificación de los carcinomas ductales, se emplea el método de
Scarff-Bloom-Richardson, que valora la arquitectura (formación de túbulos), el
pleomorfismo nuclear y el índice mitósico. Se otorga de 1 a 3 puntos por cada
criterio, resultando en una escala de 3 a 9, donde los grado 1 o bien
diferenciados corresponden a los que suman 3 a 5 puntos, grado 2 o
moderadamente diferenciado 6 y 7 puntos y los grado 3 poco diferenciados
suman 8 y 9 puntos (17).

1.5. Clasificación molecular de los carcinomas de mama.

Los primeros trabajos en los que se analizaron los cambios en los patrones
de expresión génica en el tejido mamario se realizaron comparando la
expresión de 8,102 genes en 65 muestras quirúrgicas de cáncer de mama.
Los resultados evidenciaron diversos fenotipos moleculares y ello sugirió la
existencia de una gran diversidad biológica en los tumores mamario (18).

Basado en los estudios de expresión genética usando microarreglos de ADN,
se puede hacer una clasificación de los subtipos moleculares, sin embargo se
puede llegar a una buena aproximación de ésta mediante el uso de
inmunohistoquímica, permitiendo una caracterización del comportamiento
biológico de cada subtipo y la individualización del tratamiento (19,28).

Se han clasificado los subtipos moleculares de cancer de mama en los tipos
luminal (A, B y HER), con expresión de HER-2, y triples negativos basal y no
basal. Cada uno de estos perfiles presentan características clínicas y
pronósticos diferentes. Los carcinomas de mama de tipo luminal son mas
frecuentes, representan aproximadamente la mitad de todos los carcinomas
ductales y están asociados a mejor pronóstico, ya que son poco frecuentes
las metástasis a ganglios axilares y tienen una baja tasa de recurrencia local
y regional (20). La positividad de los receptores de estrógeno hace posible su
tratamiento con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa (19). En el primer

21
estudio realizado en el Hospital General del Estado de Sonora sobre la
clasificación de cáncer de mama por el Dr. Jesús Hernández se observó que
los suntipos de mayor frecuencia eran los luminales, es decir con expresión
de estrógenos o progesterona (25). Los subtipos RE(-)RP(-)/HER2(+) y los tipo
basal presentan significativamente menor sobrevida libre de enfermedad y
sobrevida total cuando se les compara con los subtipos luminal. Se han
desarrollado terapias dirigidas a los tumores con sobreexpresión de proteína
Her-2Neu, sin embargo la sobrevida de las pacientes sigue siendo corta, con
una alta tasa de recurrencias locales y regionales (20). La frecuencia de los
subtipos que expresan Her-2Neu es variable, algunos autores reportan 3.7%
en sus series (19), mientras que otros autores reportan hasta 8% (20).

En un estudio presentado por Vudoc y colaboradores las mujeres con
carcinoma mamario de tipo lunimal A (RE y/o RP positivos, con bajo índice
proliferativo) tratadas con cirugía con o sin quimioterapia tuvieron una menor
tasa de recurrencia local o regional, comparada con aquellas pacientes que
presentaban el subtipo Rico en Her (RE/RP negativos y HER-2 positivo), así
como aquellas con un alto índice proliferativo a pesar de la positividad de los
receptores hormonales (luminal B) y las pacientes con inmunofenotipo triple
negativo de tipo basal (20).

Figura 9. Expresión nuclear de los resceptores de progesterona (A) y
expresión de membrana de Her-2Neu (B).

22
Por el método de inmunohistoquímica los receptores hormonales, pueden
reportarse de diversas formas, con la finalidad de hacer el reporte semi-
cuantitativo y reproducible por otros patólogos, Wilbur y Kinsel recomiendan
un reporte conocidocomo “HSCORE”, el cual se basa en la multiplicación del
porcentaje de núcleos positivos con la intensidad de la tinción expresada en
número de cruces las cuales van de cero a tres, obteniendo de esta forma un
máximo de 300 puntos y un mínimo de 0. En el estudio de Wilbur se
considera positivo una cifra igual o mayor de 20 para el receptores de
estrógenos y una cifra igual o mayor de 5, para el receptor de progesterona.
Otro método es el sistema “Allred”, el cual consisten en asignar una
puntuación al porcentaje de núcleos positivos el cual va de 0 a 5 y sumarla a
la puntuación de intensidad basada en 0 a 3 puntos; obteniéndose de esta
forma un máximo de 8 y un mínimo de 0, de está forma se considera positivo
valores iguales o mayores a 3 puntos, tanto para el receptor de estrógenos
como de progesterona (21).

Figura 10. Escala All Red, método semicuantitativo para la evaluación de
receptores hormonales.

Para el reporte del Her2/neu se prefiere expresar en números arábigos el
número de cruces asignado de acuerdo al grado de intensidad con la cual se
tiñe la membrana celular, otorgando de 0 a 3 cruces si es negativo a intenso
respectivamente (22). Los casos de 0 y 1 cruz se consideran negativos,
encontrar 3 cruces es resultado positivo, y cuando se presentan 2 cruces se
prefiere buscar la sobre expresión de la proteína por técnica de hibridación in
situ con fluorescencia (FISH), hibridación in situ cromogénica (CISH), PCR en
tiempo real o por el ensayo de ELISA (23).
1
4

Figura 11. FISH para de detección de sobreexpresión de Her-2Neu.

Los carcinomas de mama triple negativo se definen como la ausencia de
receptores de estrógenos y receptores de progesterona (RP) con ausencia de
c-erbB2 (HER2). Los carcinomas triple negativos están asociados a un
tamaño tumoral mayor, pobre índice pronóstico de Nottingham, mayor
positividad de ganglios linfáticos axilares, mayor incidencia de recurrencia
tumoral, metástasis a distancia y menor supervivencia. El perfil de
inmunohistoquímica ha sido utilizado rutinariamente para detectar,
clínicamente a los carcinomas triple negativo incluyendo al subgrupo tipo
célula basal, los cuales muestran expresión característica de CK5/6 y EGFR
(20).

Figura 12. Carcinoma con inmunofenotipo triple negativo basal. Expresión de
CK5/6 a la izquierda y EGFR a la derecha.

24
CAPÍTULO II. MATERIALES Y MÉTODOS

2.1. Planteamiento del problema.

¿Cuál es la frecuencia de los subtipos moleculares de carcinomas de mama
en el Hospital General del Estado de Sonora, y en qué grupo de edad se
presentan?

2.2. Justificación

El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente en las mujeres a nivel
mundial. En México a incrementado su frecuencia en los últimos treinta años,
pasando del decimoquinto lugar en causas de muerte al segundo lugar
general, y en las mujeres después de los 35 años ocupa ya el primer lugar.

La clasificación molecular de cáncer de mama permitiría identificar los
subtipos en las pacientes del Hospital General del Estado de Sonora,
correlacionar con los datos clínico-patológicos y así individualizar los
tratamientos y predecir el pronóstico de la paciente y la respuesta del tumor a
determinados esquemas terapéuticos.

2.3. Hipótesis

El subtipo molecular de mayor frecuencia en el Hospital General del Estado
de Sonora es el subtipo luminal A, el cual está asociado a menor tamaño
tumoral y menor frecuencia de metatásis a ganglios linfáticos. Los subtipos
con expresión de Her-2Neu se asocian a una menor edad de presentación,
mayor tamaño tumoral y a positividad de ganglios linfáticos axilares.

2.4. Objetivos.

2.4.1. Objetivo primario.

25
Determinar la frecuencia con la cual se presentan los diferentes subtipos de
carcinomas de mama en el Hospital General del Estado de Sonora.

2.4.2. Objetivos secundarios.

Determinar en que grupos de edad son más frecuentes cada unos de los
sutipos y si existe alguna relación con cada subtipo molecules.

Determinar si existe alguna asociación entre el tamaño tumoral y metástasis
a ganglios linfáticos axilrescon cada uno los diferentes subtipos.

2.5. Diseño del estudio.

Descriptivo, analítico, transversal, observacional y retrospectivo.

2.6. Población.

Se estudiaron todos los especímenes diagnosticados como carcinoma mama
recibidos en el servicio de Anatomía Patológica del Hospital General del
Estado de Sonora durante el periodo de Enero de 2009 a diciembre de 2011,
que integran un total de 381 casos, de los cuales se seleccionaron aquellos
que cuenten con estudios de inmunohistoquímica o bloque de parafina donde
éstos estudios se pudieran realizar, así como datos clínicos mínimos del
paciente, como edad, tamaño tumoral y lado afectado.

2.7. Muestra.

Una vez evaluados los criterios establecidos, se obtuvieron 208 casos de
carcinomas infiltrantes de mama, los cuales cumplen con los requisitos antes
mencionado.

26
2.8. Criterios de inclusión.

• Biopsias, tumorectomías, cuadratectomías y mastectomías con
diagnóstico de carcinoma ductal infiltrante de mama recibidas en el
Hospital General del Estado de Sonora durante el periodo de Enero de
2009 a Diciembre de 2011. De los cuales se contó con laminillas
teñidas en hematoxiliina y eosina (HE) y con estudios de
inmunohistoquímica por primera vez o bloque de parafina con material
suficiente para realizarlos.

2.9. Criterios de exclusión.

• Biopsias u otros especímenes de mama con diagnóstico de carcinoma
cuyo estudio de inmunohistoquímica presente una técnica deficiente o
un tejido mal conservado.
• Biopsias u otros especímenes que hayan sido diagnósticadas
previamente en esta institución como carcinoma ductal infiltrante en la
misma paciente y aparezcan es este estudio.

• Biopsias u otros especímenes de mama que cuenten con diagnístico
de carcinoma ducta in situ, lobulillar o enfermedad de Paget.

2.10. Criterios de eliminación.

• Reportes de Her2/neu cuya interpretación se encuentre en 2 cruces de
intensidad, ya que no se cuenta con técnica de FISH en este medio.

2.11. Descripción de estudio.

a) Se revisaron los registros del Servicio de Patología del Hospital General
del Estado para la selección de los casos.

27
b) Se obtuvieron de bloques de parafina, laminilas teñidas en HE y con
inmunohistoquímica de aquellos casos en los que se contaban con estas dos
últimas.

c) En los casos que no se contaba con tinciones de inmunohistoquímica
básicas (RE, RP, HER-2) éstas fueron realizadas.

d) A los casos en lo que los receptores de hormonales y Her-2 Neu fueron
negativos se les realizó tinciones de inmunohistoquímica con los anticuerpos
CK5/6 y EGFR.

e) A todos los casos se les realizó tinciones de inmunohistoquímica con Ki-
67, para valorar el índice de proliferación celular y clasificar los casos. La
tinciones de inmunoquístoquímica fueron realizadas por el método estandar
de complejo estreptavidina-biotina-peroxidasa con cromógeno
diaminobencidina.

f) Se revisaron al microscopio las laminillas teñidas con HE y con tinciones de
inmunohistoquímica y se emitieron los clasificaciones correspondientes por
parte del investigador y el asesor, en base a los interpretación previamente
descrita y a la clasificación de Vudoc y col (20):
CRITERIOS DE INMUNOHISTOQUÍMICA PARA DEFINIR LOS SUBTIPOS DE CANCER DE MAMA
Criterio y subtipo RE RP HER2 CK5/6 EGFR Ki-67
Criterio para resultado positivo >10% núcleos >10% núcleos 3+ Cualquier tinción Cualquier tinción > 14%
Subtipo
Luminal A RE o PR positivos Negativo Cualquiera Cualquiera Negativo
Luminal B RE o PR positivos Negativo Cualquiera Cualquiera Positivo
Luminal Her2 RE o PR positivos Positivo Cualquiera CualquieraCualquiera
Rico en Her2 Negativo Negativo Positivo Cualquiera Cualquiera Cualquiera
Basal-like Negativo Negativo Negativo CK5/6 o EGFR positivo Cualquiera
Triple negativo no basal Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Cualquiera

Tabla 2. Resumen de criterios inmunohistoquímicos para definir los subtipos
de cáncer mamario.

e) Se proceso la información con tablas y gráficas.

28
2.12. Método estadístico.

Los receptores hormonales se reportaron utilizando el método HSCORE el
cual se basa en la multiplicación del porcentaje de núcleos positivos con la
intensidad de la tinción expresada en número de cruces las cuales van de
cero a tres, obteniendo de ésta forma un máximo de 300 puntos y un mínimo
de 0. Se tomó positivo una cifra igual o mayor de 10 para el receptor de
estrógenos y receptor de progesterona. En el caso del Her2/neu, el resultado
se reportó en número de cruces de acuerdo en la intensidad de la tinción de
la membrana celular, tomando 0 y 1 como negativo, 3 como positivo y 2 será
eliminado, pues no se cuenta con método de FISH en este Hospital. La
tinción de Ki-67 se consideró positiva cuando haya tinción en 14% o más
células neoplásicas, contando en campos de alto poder. Se consideró
positiva la tinción de EGFR y CK5/6 cuando haya presente cualquier número
de células con tinción de membrana citoplasmática. Los casos con sus
resultados se expusieron en una lista y se expresarón en gráficos de barras
como casos y porcentajes, para describir las proporciones de subtipo luminal
A, luminal B, luminal HER, Rico en HER2, Basal-like y triple negativo no
basal.

Se obtuvo la frecuencia de cada subtipo. Las asociación de las
características clínico-patológicas con los subtipos moleculares se
examinaron con la prueba exacta de Fisher y X2. Considerando P=<0.05
como estadísticamente significativo.

2.12.1 Número de casos.

Se revisaron 381 casos de biopsias, cuadrantectomias, tumorectomías,
mastectomías, y casos consulta (con bloque de parafina) correspondientes al
periodo de Enero de 2009 a Diciembre de 2011, de los cuales se
seleccionaron 208 casos que correspondieron a carcinomas ductales
infiltrantes de mama, los cuales cumplían con los criterios de inclusión.

29
Capítulo III. Resultados, discusión, conclusiones y recomendaciones.

3.1. Resultados

Se obtuvieron un total de 381 casos de cáncer de mama en el periodo de 1
de enero de 2009 al 31 de diciembre de 2011.

De estos casos, se excluyeron 174 casos, 11 de ellos se diagnosticaron
como carcinoma ductal in situ, 22 de ellos fueron diagnosticados como de
tipo lobulillar, en 2 casos no fue posible la consulta del reporte
histopatológico, 2 casos fueron enviados para revisión sin bloque de parafina
y 104 casos se excluyeron por ser la segunda o tercera pieza remitida de una
misma paciente, la cual ya había sido incluida en el estudio.

El estudio incluyó un total 207 casos, de los cuales se recibieron 116 biopsias
de corte (59%), 48 mastectomías radicales modificadas (23%), 13
tumorectomías o biopsias excisionales (6%), 10 bloques de parafina con o sin
laminillas (5%), 9 cuadrantectomías (4%), 6 mastectomías simples (3%), 3
biospias incisionales (2%) y 2 biopsias de piel de mama (1%).

Figura 13. Tipos de muestra recibidas de pacientes con carcinoma ductal
infiltrante en el periodo de 2009-2011.
56%
23%
6%
5%
4%
3%
2%
1%
TIPOS
DE
MUESTRA
Biopsia
de
corte
Mastectomía
radical
modi<icada
Biopsia
Excisional
Bloque
de
par<ina
Cuadrantectomía
Mastectomía
simple
Biopsia
incisional
Biopsia
de
piel
de
mama

30
Del total de los casos, 84 (40%) se presentaron en la mama del lado derecho,
81 casos (39%) del lado izquierdo, 3 (2%) casos fueron bilaterales y 40 (19%)
no fue especificado el lado de donde la biopsia o pieza fue tomada, sin
encontrar diferencia estadísticamente significativa. De los casos 206 fueron
mujeres y solo 1 fue hombre.

Figura 14 . Frecuencia afección de mama, según el lado.

Al hacer la clasificación por subtipo molecular en base a los expresión de los
anticuerpos aplicados se encontró que el 31.4% (65 casos) eran de subtipo
luminal A, 23.6% (49 casos) fueron de subtipo luminal B, 6.2 % (13 casos)
fueron luminal Her, 14.9% (31 casos) fueron de subtipo Rico en Her, 6.7%
(14 casos) de subtipo triple negativo Basal y 16.9% (35 casos) de subtipo
triple negativo no basal.

Figura 15. Número de casos por cada subtipo molecular.
Derecho
40%
Izquierdo
39%
Bilateral
2%
No
especi<icado
19%
LADO
AFECTADO
65
49
13
31
14
35
0
20
40
60
80
Luminal
A
Luminal
B
Luminal
Her
Rico
en
Her
TN
Basal
TN
No
Basal
SUBTIPOS
MOLECULARES
DE
CANCER
DE
MAMA

Figura 16. Porcentaje de frecuencia de cada subtipo molecular.

En el subtipo luminal A, el rango de edad de las pacientes era de 32 a 89
años de edad con una edad media de presentación de 55.5 años. De este
grupo, se obtuvo el tamaño tumoral en 23 pacientes (35%), la media de
tamaño tumoral de 2.53 cm. Diecisiete pacientes contaban con disección
axilar y 8 de ellas presentaban ganglios positivos. El lado derecho e izquierdo
estaban afectados por igual, aunque en 12 paciente no se especificó el lado
afectado. Hubo bilateralidad solamente en un caso. Cincuenta y nueve casos
se clasificaron con simplemente carcinoma ductal infiltrante, 2 como
carcinoma sin otra especificación (NOS), 2 como variante mucinoso, 1 papilar
y 1 tubular.

En el subtipo luminal B, el rango de edad varió entre 33 y 77 años; la edad
media de presentación fue de 56.2 años. De este grupo solo se pudo obtener
el tamaño tumoral en 6 pacientes, con una media de 1.77 cm. La disección
axilar fue realizada en 7 pacientes de este grupo y se encontraron ganglios
con metástasis en 4 de ellas. La afección fue bilateral en 2 de los casos, 17
casos fueron del lado derecho, 16 de lado izquierdo y en 14 pacientes no se
especifico el lado. Cuarenta y tres casos se clasificaron con carcinoma ductal
infiltrante, 2 como carcinoma NOS, 2 como variante papilar y 2 más como
mucinoso.

31.4
23.6
6.2
14.9
6.7
16.9
Luminal
A
Luminal
B
Luminal
Her
Rico
en
Her
TN
Basal
TN
No
Basal
SUBTIPOS
MOLECULARES
DE
CANCER
DE
MAMA

32
En el subtipo luminal Her el rango de edad variaba entre 33 y 77 años de
edad, con una media de presentación a los 55.8 años. Solamente 4 pacientes
contaban con medidas del tumor en la información clínica, la media de
tamaño fue 2.87 cm. Tres pacientes contaban con disección axilar, de las
cuales 2 presentaron metástasis. En este grupo el lado derecho (7) resultó
mas afectado que el lado izquierdo (3), ningún caso presentó bilateralidad, y
en 3 casos no se especificó el lado afectado. Doce casos fueron reportados
como carcinoma ductal infiltrante y uno de ellos como variante papilar.

El grupo de pacientes con subtipo Rico en Her tuvo un rango de edad de 33 a
66 años. La edad media de presentación fue de 47 años. En este grupo el
tamaño tumoral se obtuvo en 11 pacientes con una media 4.09 cm. La
disección axilar se realizó en 8 pacientes, de las cuales 7 presentaron
metástasis. En 13 casos el lado afectado fue el derecho, 11 el izquierdo y en
7 no se especifico el lado. No hubo bilateralidad. El total de los casos (31) se
reportaron como carcinoma ductal infiltrante.

El subtipo triple negativo basal tuvo un rango de presentación entre los 32 y
76 años, la media de edad fue 49.9 años. El tamaño tumoral solofue
registrado en 4 casos, con una media de 4.37 cm. Se realizó disección axilar
en 2 pacientes, una de ellas presentó metástasis. No hubo diferencia entre el
lado afectado. Once casos fueron reportados como carcinoma ductal
infiltrante, 2 como carcinoma NOS y uno como variante papilar.

En el grupo conformado por pacientes con subtipo triple negativo no basal, el
rango de edad fue de 32 a 83 años, la media de edad de presentación fue
51.2 años. Se registró la medida del tumor en 18 casos, con una media de
3.98 cm. Dieciocho pacientes se registraron con tumor del lado izquierdo y 15
en el lado derecho, solamente en 2 no se especificó el lado afectado. No
hubo ningún caso bilateral. Se reportaron 18 casos como carcinoma ductal
infiltrante, 6 como carcinoma NOS y 1 medular.

33
SUBTIPO MOLECULAR
Número de de casos
(%) Rango de edad
Media de
edad
Media Tamaño
tumoral Índice proliferativo
Luminal A 65 (31.4) 32-89 55.5 2.53 < 14% en 100% *
Luminal B 49 (23.6) 33-77 56.2 1.77 >14% en 100% *
Luminal Her 13 (6.2) 33-77 55.8 2.87 >14% en 85%
Rico en Her 31 (14.9) 31-66 47.3 4.09 >14% en 74%
Triple Negativo Basal 14 (6.7) 32-76 49.9 4.37 >14% en 85%
Triple Negativo No Basal 35 (16.9) 32-83 51.2 3.9 >14% en 54%

Tabla 3. Clasificación de subtipos moleculares y su relación con algunas
características clínico-patológicas.

Al comparar algunas características clínicas y morfológicas de los diferentes
subtipos se observaron algunas asociaciones entre ellos. Para saber si
existía alguna asociación en la edad de las pacientes entre los diferentes
subtipos, se formaron 3 grupos de edad, menores de 40 años, de 40 a 55
años y mayores de 55 años. Se observó que en los casos del subtipo luminal
A la mayor parte de los casos se encontraba distribuido de igual forma entre
el grupo de los 40 a 55 (46%) y mayores de 55 (45%). Mientras que en el
subtipo rico en Her, el 77% de las pacientes se encontraba en la edad entre
los 44 y los 55 años. Algo similar se observó en los casos del subtipo luminal
B, donde el 43% se encontraba entre los 40 y 55 años y un 45% eran
mayores de 55. Sin embargo, la asociación no fue estadísticamente
significativa, con un valor de P=0.10.

Edad
Luminal A
(%)
Luminal B
(%)
Luminal Her
(%)
Rico en Her
(%)
TN basal
(%)
TN no basal
(%)
<40 6 (9) 6 (12) 1(8) 4 (13) 3 (21) 7 (20)
40 a 55 30 (46) 21 (43) 6 (46) 24 (77) 6 (43) 14 (40)
>55 29 (45) 22 (45) 6 (46) 3 (10) 5 (36) 14 (40)

Tabla 4. Distribución de la edad entre los diferentes subtipos moleculares de
cáncer de mama.

Se observó además el tamaño registrado de los tumores en cada unos de los
diferentes subtipos, haciendo 3 grupos: menores de 2 cm, 2 a 5 cm y
mayores de 5 cm. Se observó que en el subtipo luminal A, el 52% de los
tumores median menos de 2 cm, en el subtipo luminal B el 85% (6) de los
tumores midieron de 2-5 cm. En el subtipo luminal Her el 100% (4) midieron

34
entre 2 y 5 cm. En los casos de subtipo rico en Her, el 63% (7) tumores
midieron entre 2.5 cm. En el grupo de triple negativo basal, 50% (2) y 50%
(2) midieron de 2-5 y más de cm respectivamente. Los casos del subtipo
triple negativo no basal tuvieron mayor tendencia a medir entre 2 y 5 cm
(77%). Estas asociaciones fueron estadísticamente significativas, valor de
P=0.01.

Tamaño tumoral Luminal A Luminal B Luminal Her Rico en Her TN basal TN no basal
<2 12 1 0 1 0 2
2 a 5 8 6 4 7 2 14
>5 3 0 0 3 2 2

Tabla 5. Relación del tamaño tumoral con diferentes subtipos moleculares de
cáncer de mama.

Se estudio también la presencia de ganglios positivos en aquellas pacientes a
las cuales se les realizó disección axilar (52) entre cada grupos de subtipos
moleculares. No se encontró asociación estadísticamente significativas en
este análisis (valor de P=0.5), debido a la pequeña parte de la muestra que
contaba con disección axilar.

Ganglios Luminal A Luminal B Luminal Her Rico en Her TN basal TN no basal
Positivo 8 4 2 7 1 10
Negativo 9 3 1 1 1 5
Total 17 7 3 8 2 15

Tabla 6. Relación del la metástasis a ganglios linfáticos axilares con
diferentes subtipos moleculares de cáncer de mama.

Una observación mas que se realizó en este estudio fue que en los subtipos
luminal Her, rico en Her, triple negativo basal y triple negativo no basal hubo
altas tasas de índice proliferativo, medidas con la expresión mayor de 14% de
Ki-67. En el grupo de luminal Her, el 85% de las pacientes tuvo un índice
proliferativo superior a 14%, en el grupo rico en Her, éste se encontró
elevado en 74% de las pacientes; en el de subtipo triple negativo basal el
85% de las pacientes superó el índice proliferativo de 14% y en los triple
negativo no basal el 54% tuvo índice proliferativo alto.

35
3.2. Discusión

El carcinoma de mama es una enfermedad muy heterogénea en la cual
mucho factores influyen en su desarrollo, la carga genética juega uno de los
principales roles en el desarrollo de este padecimiento. Pero también se han
relacionado diversos factores como los cambios de estilos de vida,
alimentación rica en grasas de origen animal, sobrepeso, consumo de
alcohol, tabaquismo y sedentarismo (11).

En México, y específicamente en Sonora estos factores de riesgo están
provocando un aumento en la incidencia y prevalencia de cáncer de mama y
una alta tasa de mortalidad en las mujeres del estado(10).

Actualmente se están realizando estudios para poder determinar las bases
moleculares del cáncer de mama en México y en el estado de Sonora, sin
embargo estos estudios están en fases muy tempranas (24).

Poco se conoce de los subtipos moleculares en Sonora, el primer estudio que
se realizó en el Hospital General del Estado de Sonora, por el Dr. Jesús
Hernández en 2010(25), para tratar de clasificar los subtipos de cáncer de
mama mostró que los subtipos con positividad de solo uno de los receptores
hormonales y Her-2Neu negativo se encontraron en un 21.1% de la muestra
estudiada, el porcentaje de pacientes con ambos receptores hormonales
positivos y Her-2Neu negativo fue de 20.18%. El presente estudio, aporta la
subclasificación de los luminales A y B, con el uso de Ki-67. Los casos en los
que Her-2Neu fue positivo, con receptores hormonales negativo constituyeron
un 14% de los casos, un resultado muy similar el encontrado en este trabajo.
Los casos denominados en el estudio de Hernández como triple positivos
(RE, RP y Her-2Neu positivos), constituyeron un 5% de toda la muestra
estudiada, en el actual estudio a estos casos se les llamó luminal Her y se
encontraron en una proporción similar a la que se observó en el estudio de
Hernández. El actual trabajo aporta además la clasificación de los casos triple
negativo en basal y no basal, por medio de la expresión de los anticuerpo
CK5/6 y EGFR. Esto último brinda al presente estudio una mayor información

36
al oncólogo respecto a la agresividad con que debe iniciarse el tratamiento en
este grupo de pacientes, la razón de la pobre repuesta a quimioterapia y
sobre todo la sobrevida mas corta con la que se ha relacionado este subtipo
molecular (20).

Un estudio muy similar al presente fue el realizado por Vudoc y col en 2010
(20), donde estudian un total de 2985 tumores y los clasifican de la misma
forma que en el actual. Encontraron que el 44% de las pacientes eran de
subtipo luminal A, un resultado mayor al observado en el presente estudio
(31.4%), las pacientes de subtipo luminal B, en el estudio de Vudoc
correspondieron al 24%, muy similar a lo observado en este estudio (23.6%).
Lo mismo se encontró en los luminal Her (6%) en ambos estudios. Donde se
observó diferencia fue el grupo de Rico en Her, donde Vudoc registró un 8%
de los casos en este subtipo, mientras que el presente estudio mostró que
este subtipo estaba en el 14.9%de la muestra. Al comparar los grupos triple
negativo, Vudoc observó un 8% y en actual trabajo se observó un 6.7% de
este subtipo en nuestras pacientes. En el subtipo triple negativo no basal
Vudoc tuvo un 9%, y este estudio reveló una frecuencia de 16.9% en este
subtipo. Este estudio, a diferencia del presente hace además un análisis de la
sobrevida de las pacientes en cada unos de los subtipos y la respuesta que
éstas tuvieron al tratamiento(20).

Una limitación de este estudio fue el no contar con la suficiente información
clínica sobre cada paciente, ya que la mayor parte los pacientes incluidos es
este estudio es consultado en una institución distinta a la nuestra, de donde
las muestras de cada paciente solo son enviadas para su estudio
histopatológico y son intervenidas quirúrgicamente en nuestra institución,
para posteriormente continuar su tratamiento médico y seguimiento en la otra
institución.

37
3.3 Conclusiones

La clasificación de los diversos subtipos moleculares ha sido un tema
controversial tanta para el patólogo como para el oncólogo, sin embargo cada
vez toma mas fuerza debido a la necesidad de optimizar el tratamiento para
cada paciente.

Mediante este estudio se puede concluir que el subtipo luminal A es el que se
presenta con mayor frecuencia en nuestro estado, seguido del luminal B,
triple negativo no basal, rico en Her, triple negativo basal y en último lugar el
luminal Her. Además se comprobó que los subtipos moleculares con
expresión de Her-2Neu y triples negativos tiene un mayor tamaño tumoral.

En mucho estudios realizados se ha observado que aquellas pacientes que
tienen expresión de uno o ambos receptores hormonales, sin expresión de la
proteína Her-2Neu presenta una mayor respuesta al tratamiento, sin embargo
una porción de éstas paciente presenta un alto índice de proliferación celular,
y son clasificadas como luminal B, por esta razón este grupo de pacientes,
tiene un alto riesgo de recurrencia local y regional, a diferencia de las que
tienen un bajo índice proliferativo (>14%), que rara vez tienen recurrencias
locales o regionales. Por esta razón es de gran importancia dar a conocer al
oncólogo la tasa de proliferación para cada subtipo luminal, ya que en base a
ésta, se podrá indicar un tratamiento quirúrgico o adyuvante localmente
agresivo para evitar futuras recurrencias (20).

Como ya es sabido la expresión de la proteína Her-2Neu, tiene una
asociación importante a una sobrevida corta y a un alto porcentaje de
recurrencia local y regional. Actualmente todos los casos de cáncer de mama
en nuestra institución son estudiados para la expresión de her-2Neu (22). Sin
embargo, es necesario realizar no solo en panel básico de
inmunohistoquímica sino agregar los anticuerpos que nos puedan dar mas
información acerca del inmunofenotipo que expresa cada tumor de forma
individual. Algo que aportó este estudio es el hecho de que la mayoría de los

38
tumores que expresa Her-2Neu, está asociado un alto índice proliferativo, lo
cual explica el agresivo comportamiento de éstos.

Otro subtipo de cáncer mamario al que se hace referencia en este estudio y
se considera de gran importancia es el subtipo triple negativo, que es
conocido como una neoplasia relacionada con mal pronóstico. Parte de esta
característica, es conferida por el inmunofenotipo parecido al basal (26). Este
se ha relacionado con una alta tasa de metástasis a ganglios linfáticos y a
distancia, sobre todo visceral, comúnmente a hígado, sistema nervioso
central y pulmón (28). Este subtipo resulta mas común entre las mujeres
africanas, afroamericanas y latinoamericanas, y se ha relacionado con una
edad de presentación mas temprana que otros subtipos (27). Sin embargo la
mayor importancia de este subtipo radica en que la expresión de EGFR
puede representar a futuro una diana para desarrollo de un dirigido
específicamente a esta proteína. A pesar de esto muchos autores no
recomiendan hacer pruebas específicas para encontrar la expresión de esta
proteína, ya que no hay gran repercusión en el tratamiento de las paciente
con subtipo triple negativo basal, pero podría apoyar al clínico para reconocer
pacientes con mayor riesgo de metástasis y sobrevida pobre (29,30).

Otros autores refieren que la forma ideal de realizar la clasificación de subtipo
moleculares, es como su nombre lo indica, mediante estudios molecular de
los tumores, identificando por medio de análisis genético la expresión de
proteínas con las que se puedan agrupar los subtipos ya expuestos (31), sin
embargo reconocen que la clasificación de los subtipos moleculares mediante
inmunohistoquímica da un resultado muy cercano al que se puede obtener
del estudio molecular, pero de forma mas accesible y a un menor costo, que
permitiría la individualización del tratamiento a cada paciente.

Consensos internacionales han concluido que la radioterapia
postmastectomía se debe considerar en mujeres con un riesgo elevado de
recurrencia locoregional después de la cirugía adecuada y la terapia
adyuvante sistémica(32). A pesar de esto, estudios realizados sugieren que no

39
hay beneficio en la sobrevida de las pacientes con subtipos rico en Her
después de la radioterapia postmastectomía y solo se ve mejoría en las
pacientes con subtipos luminales(33).
Otros estudios recomiendan el uso de radioterapia después de
mastectomía radical modificada basado en el tamaño tumoral y el estado de
los ganglios linfáticos axilares, sin considerar el subtipo molecular, estudios
recientes han demostrado que los pacientes con subtipos triple negativo con
T1N0, considerados como de bajo riesgo por el tamaño tumoral pequeño,
deben ser tratados con quimioterapia adyuvante. Además, en estas
pacientes el riesgo de recurrencia locoregional se reduce en un 6-20% al
realizar mastectomía radical modificada en vez de cirugía conservadora de
mama, y hay un aumento de 5% en la sobrevida a 15 años(34).
Algunos estudios sugieren que hay aun aumento considerable en la
sobrevida de las pacientes con tumores Her2-positivos en estadio temprano
al administrar trastuzumab combinado con antraciclinas después de la terapia
local (35).

3.4. Recomendaciones

En base este estudio es posible percatarse de la vital importancia que tiene la
ampliación del panel de inmunohistoquímica en pacientes con cáncer de
mama, por lo que se recomienda que al menos se realice Ki-67 en cada unos
de los casos de cáncer de mama, para conocer el índice de proliferación que
cada tumor individual.

El estudio de EGFR y CK5/6 es recomendable que se haga con precaución y
solo se realice en pacientes con inmunofenotipo triple negativo para evitar
generar gastos innecesarios, ya que hasta el momento solo sería de apoyo
para conocer el pronóstico de los pacientes.

40
De la misma forma es importante dar a conocer al clínico la importancia de
cada uno de los subtipos moleculares para que puedan así individualizar el
tratamiento para cada paciente.

Ya que una de las limitantes de este estudio fue la poca accesibilidad de
datos clínicos de cada paciente, es necesario contar con una forma adecuada
para conocer los antecedentes de cada paciente, ya sea mediante la creación
de redes que permita a los médicos de esta institución conocer a detalle los
tratamiento que cada paciente recibe en la otra institución, así como para
poder tener un seguimiento de las paciente diagnosticadas y operadas en
nuestro hospital.

Por último, siempre se ha considerado necesario hacer un análisis integral de
cada paciente, y con base a estos resultados recomendamos que se haga
periódicamente una reunión en donde se exponga cada caso particular de
cáncer de mama; en la cual participen el oncólogo clínico, radiólogo,
oncólogo cirujano y patólogo,y se pueda analizar al paciente de forma
completa, tomando en cuenta los diversos factores de riesgo de cada
paciente, características radiológicas del tumor, características morfológicas
e histológicas de éste, para poder instalar adecuadamente un tratamiento
individualizado y se puede valorar adecuadamente la respuesta a este último.

41
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Portada
Índice
Introducción
Capítulo I. Marco Teórico
Capítulo II. Materiales y Métodos
Capítulo III. Resultados, Discusión, Conclusiones y Recomendaciones
Bibliografía