Prevalencia-de-nefropata-diabetica-y-su-asociacion-con-el-polimorfismo-A16v-del-gen-SOD2-en-pacientes-con-diabetes-mellitus-tipo-2

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Universidad Nacional Autónoma de México 
División de Estudios de Posgrado 
Facultad de Medicina 
 
 
Instituto Mexicano del Seguro Social 
Dirección de Prestaciones Médicas 
Unidad de Salud Pública 
Coordinación de Vigilancia Epidemiológica y Apoyo en Contingencias 
Curso de Especialización en Epidemiología 
 
““PPrreevvaalleenncciiaa ddee NNeeffrrooppaattííaa DDiiaabbééttiiccaa 
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DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss ttiippoo 22”” 
 
Tesis para obtener el Diploma de Especialista en 
Epidemiología 
 
PRESENTA 
 ► Iván de Jesús Ascencio Montiel 
 Médico Residente. Curso de Especialización en Epidemiología 
 Coordinación de Vigilancia Epidemiológica y Apoyo en Contingencias. IMSS 
 
 
ASESORES: 
 
►
 Dr. Jorge Escobedo de la Peña 
Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica. 
Hospital General Regional No. 1 “Carlos MacGregor Sánchez Navarro”. Instituto Mexicano del Seguro 
Social 
 
►
 Dr. Adán Valladares Salgado 
 Unidad de Investigación Médica en Bioquímica. Hospital de Especialidades ““Dr. Bernardo Sepúlveda” 
U.M.A.E Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social 
 
México, DF. Febrero de 2011 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
II 
Vo. Bo. 
 
 
______________________________________________ 
Dr. Benjamín Acosta Cázares 
Profesor Titular del Curso de Especialización en Epidemiología 
Coordinación de Vigilancia Epidemiológica y apoyo en Contingencias 
 
 
 
 
 
 
 
Vo. Bo. 
 
 
______________________________________________ 
Dr. Jorge Escobedo de la Peña 
Jefe de la Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica. 
Hospital General Regional No. 1 “Carlos MacGregor Sánchez Navarro”. 
 
 
 
Vo. Bo. 
 
 
______________________________________________ 
Dr. Adán Valladares Salgado 
 Unidad de Investigación Médica en Bioquímica. 
Hospital de Especialidades ““Dr. Bernardo Sepúlveda” 
U.M.A.E Centro Médico Nacional Siglo XXI. 
III 
AGRADECIMIENTOS 
 
 
 
A Dios 
Por el don de la vida 
 
A mis Padres 
Por su apoyo incondicional durante todo este tiempo 
 
A mis hermanos 
Por su compañía y sus ánimos 
 
A mis profesores 
Quienes alentaron mi desarrollo profesional 
 
A mis asesores de tesis 
Por sus valiosa colaboración en este proyecto 
 
Al Dr. Miguel Cruz 
Por creer en mí 
 
A la Fundación IMSS A.C. 
Por su apoyo 
 
A mis amigos 
Por su ayuda y alegría 
IV 
ÍNDICE GENERAL 
 
 
ÍNDICE GENERAL ................................................................................... IV 
INDICE DE CUADROS, FIGURAS, TABLAS Y ANEXOS ......................... V 
DATOS DE IDENTIFICACIÓN ................................................................. VII 
RESUMEN .............................................................................................. VIII 
 
1. ANTECEDENTES CIENTÍFICOS .......................................................... 1 
2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ................................................... 7 
3. OBJETIVO ............................................................................................ 9 
4. HIPÓTESIS ......................................................................................... 10 
5. MATERIAL Y MÉTODO ...................................................................... 11 
5.1 DISEÑO DEL ESTUDIO .............................................................. 11 
5.2 CRITERIOS DE SELECCIÓN ...................................................... 11 
5.3 CALCULO DEL TAMAÑO MÍNIMO DE MUESTRA ..................... 12 
5.4 DEFINICIÓN Y OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES ......... 13 
5.5 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ............................................................ 17 
5.6 ASPECTOS ÉTICOS ................................................................... 18 
5.7 DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO ................................. 19 
5.8 PROGRAMA DE ACTIVIDADES ................................................. 21 
5.9 RECURSOS HUMANOS, MATERIALES Y FINANCIEROS ........ 22 
6. RESULTADOS ..................................................................................... 23 
7 DISCUSIÓN .......................................................................................... 35 
8. CONCLUSIONES ................................................................................. 37 
9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................... 38 
10. ANEXOS ........................................................................................... 40 
V 
INDICE DE CUADROS, FIGURAS, TABLAS Y ANEXOS 
 
 
Cuadro 1. Estadios de la Nefropatía Diabética (ND) .......................................... 2 
Cuadro 2. Mecanismos patogénicos en la ND ................................................... 3 
Cuadro 3. Características de las isoformas de la enzima sod ............................ 4 
Cuadro 4. Estudios de asociación entre ND y el polimorfismo A16V de 
SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 ............................................................. 6 
 
Figura 1. Reacción catalítica de la enzima superóxido dimutasa ....................... 3 
Figura 2. Polimorfismo de un solo nucleótido A16V [rs4880] gen SOD2 ........... 5 
Figura 3. Distribución de la población según la clasificación KDOQUI ............. 25 
Figura 4. Prevalencia de microalbuminuria en la población de estudio. ........... 26 
Figura 6. Prevalencia de nefropatía diabética en la población de estudio. ....... 26 
Figura 6. Prevalencia de control metabólico .................................................... 28 
Figura 7. Frecuencias genotípicas en la población de estudio ......................... 33 
 
 
Tabla 1. Características clínicas de la población .............................................. 23 
Tabla 2. Características bioquímicas de la población ...................................... 24 
Tabla 3. Función renal en la población de estudio ........................................... 25 
Tabla 4. Control metabólico de la población. Parámetros clínicos ................... 27 
Tabla 5. Control metabólico de la población. Parámetros bioquímicos ............ 28 
Tabla 6. Características clínicas, según la presencia ND ................................ 29 
Tabla 7. Características bioquímicas, según la presencia ND ......................... 30 
Tabla 8. Factores asociados a la ocurrencia de ND. Análisis bivariado ........... 31 
Tabla 9. Factores asociados a la ND. Análisis bivariado y multivariado ........... 32 
Tabla 10. Frecuencias genotípicas y alélicas, según la presencia de ND ........ 33 
Tabla 11. Asociación entre la ND y el rs4880 del gen SOD2. Modelos de 
comparación. Análisis bivariado y multivariado. ............................................... 34 
Tabla 12. Asociación entre la ND y el porcentaje de ancestria. Análisis 
bivariado y multivariado. ................................................................................... 34 
 
VI 
Anexo 1. Carta de dictamen de autorización. ................................................... 40 
Anexo 2. Carta de consentimiento Informado ..................................................41 
Anexo 3. Cuestionario ...................................................................................... 42 
Anexo 4. Método de extracción de ADN .......................................................... 47 
Anexo 5. Procedimiento para la electroforesis en geles de agarosa ................ 48 
Anexo 6. Ensayo TaqMan® SNP Genotyping Assays ..................................... 49 
Anexo 7. Localización cromosómica y frecuencias alélicas de los 69 
marcadores informativos de ancestría. ............................................................ 50 
VII 
DATOS DE IDENTIFICACIÓN 
 
Título de la Tesis 
“Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del 
gen SOD2 en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2” 
 
 
Instituciones Participantes 
 Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica. Hospital General 
Regional No. 1 “Carlos MacGregor Sánchez Navarro”. Instituto Mexicano del 
Seguro Social 
 Unidad de Investigación Médica en Bioquímica. Hospital de Especialidades ““Dr. 
Bernardo Sepúlveda” U.M.A.E Centro Médico Nacional Siglo XXI. Instituto 
Mexicano del Seguro Social 
 
 
Tesista 
Dr. Iván de Jesús Ascencio Montiel 
Médico Residente. Curso de Especialización en Epidemiología. Coordinación 
de Vigilancia Epidemiológica y Apoyo en Contingencias. Instituto Mexicano del 
Seguro Social 
 
 
Asesores de tesis 
Dr. Jorge Escobedo de la Peña 
Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica. Hospital General 
Regional No. 1 “Carlos MacGregor Sánchez Navarro”. Instituto Mexicano del 
Seguro Social 
 
Dr. Adán Valladares Salgado 
Unidad de Investigación Médica en Bioquímica. Hospital de Especialidades. 
Centro Médico Nacional Siglo XXI. Instituto Mexicano del Seguro Social 
 
 
VIII 
RESUMEN. 
 
Ascencio-Montiel IJ, Escobedo-De la Peña J, Valladares-Salgado A. Prevalencia 
de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen 
SOD2 en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2. 
 
Objetivo: Determinar la prevalencia de nefropatía diabética (ND) y su asociación 
con el polimorfismo A16V del gen SOD2, en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 
(DT2). 
Material y Métodos: Estudio transversal realizado en pacientes con diagnóstico 
de DT2 usuarios de la Unidad de Medicina Familiar No 28 y atendidos en la 
consulta externa de Medicina Interna, del Hospital General Regional No. 1 “Carlos 
MacGregor Sánchez Navarro” del Instituto Mexicano del Seguro Social. Se 
seleccionaron pacientes mayores de 18 años que aceptaron participar en el 
estudio. Se estimó el Filtrado Glomerular mediante la fórmula MDRD7. Se 
consideró como ND a la presencia de albúmina urinaria >30μg/mg ó filtrado 
glomerular <60ml/min/1.73m2. El polimorfismo A16V se realizó mediante el ensayo 
TaqMan® SNP Genotyping Assays (Applied Biosystems) en ADN purificado de 
sangre periférica. El porcentaje individual de ancestría americana nativa (AAN) se 
obtuvo con el programa ADMIXMAP utilizando 69 marcadores informativos de 
ancestría. Se calculó la Prevalencia de ND con Intervalos de Confianza al 95% 
(IC95%), frecuencias alélicas, prueba de equilibrio de Hardy-Weinberg, razón de 
momios de prevalencia (RMP) con IC95% y RMP ajustadas. Se consideró un valor 
de p <0.05 como estadísticamente significativo. 
Resultados: Se incluyeron un total de 915 pacientes, el promedio de edad fue de 
58.2 ± 10 años y el 32.7% fueron varones. La prevalencia de ND fue de 19.2% 
(IC95% 16.6%-21.8%). Los factores asociados fueron: el sexo masculino, el tiempo 
de diagnóstico mayor a 10 años, el índice cintura cadera ≥0.9 en hombres ó ≥ 0.8 
en mujeres, la presencia de hipertensión arterial y el nivel de colesterol HDL< 40 
mg/dL en hombres y <50mg/dL en mujeres. Las frecuencias para los alelo A y V 
fueron 67.9% y 32.1% respectivamente, encontrándose en equilibrio de Hardy-
Weinberg (p=0.082). Se encontró asociación entre los portadores VV y la 
ocurrencia de ND (RMP 1.50, IC95% 1.04-2.16, p=0.036). El promedio de 
porcentaje de AAN fue de 65.8%. Se encontró asociación entre nefropatía y el 
incremento de porcentaje de AAN (RM 4.09; IC95% 1.05–15.96; p=0.042) 
permaneciendo significativa al ajustar por edad, sexo, tiempo de evolución de la 
diabetes, índice cintura cadera, hipertensión arterial, consumo de tabaco y control 
glucémico (RMP 9.10, IC95%1.84-45.08, p=0.007) 
Conclusiones: La prevalencia de nefropatía diabética es alta, pues uno de cada 5 
pacientes con diabetes la padece. Se encontró asociación con el polimorfismo 
A16V del gen SOD2 y con la ancestría americana nativa
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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1. Antecedentes Científicos 
 
 
La Diabetes Mellitus es un desorden metabólico caracterizado por hiperglucemia crónica con 
alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas debido a un defecto en 
la secreción y/o acción de la insulina (1). 
La epidemia de la Diabetes Mellitus es reconocida por la Organización Mundial de la Salud 
como una amenaza mundial. Se calcula que en el mundo existen más de 180 millones de 
personas con diabetes y es probable que esta cifra aumente a más del doble para el año 
2030 (2). En México la Diabetes tipo 2 (DT2) constituye un problema de salud pública (3). 
Según la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006, la prevalencia de este padecimiento 
en personas mayores de 20 años es del 9.5%, lo que representa que 5.5 millones de 
mexicanos padecen la enfermedad (4). 
 
La DT2 como enfermedad compleja y sistémica, se caracteriza por cursar con 
complicaciones crónicas, las cuales se han agrupado en dos categorías en función al 
mecanismo fisiopatológico de su presentación: complicaciones microvasculares, que incluye 
retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas; y complicaciones macrovasculares, que 
comprende a la cardiopatía, vasculopatía periférica y enfermedad vascular cerebral (5) 
 
La Nefropatía Diabética 
La nefropatía diabética (ND) definida como el conjunto de anormalidades morfológicas y 
funcionales renales en los pacientes diabéticos, es un problema de salud pública en nuestro 
país; constituye la primera causa de Insuficiencia Renal Crónica en los adultos y consume el 
76% del presupuesto destinado a la atención de las complicaciones de la DT2(6). 
 
Se han identificado 5 fases en el curso clínico de la ND, que van desde anomalías 
funcionales hasta alteraciones clínicas, pasando por cambios histológicos y de laboratorio: 1) 
Hiperfunción temprana, 2) Nefropatía silenciosa 3) Nefropatía incipiente que presenta micro-
albuminuria asintomática, 4) Nefropatía establecida con proteinuria y 5) Nefropatía 
progresiva, la etapa final, caracterizada por la presencia de proteinuria, uremia y elevación 
de la creatinina. La ND puede diagnosticarse clínicamente a partir de la fase 3 donde la 
microalbuminuria constituye un marcador temprano de ND. (7) [Cuadro 1] 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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Cuadro 1.Estadios de la Nefropatía Diabética 
Estadio IFG Características Clínicas Hallazgos histológicos 
I Hiperfunción 
temprana 
>90 Asintomático 
Sin anomalías de laboratorio 
Ninguno 
II Nefropatía 
silenciosa 
60-89 Asintomático 
Sin anomalías de laboratorio 
Adelgazamiento membrana glomerular y 
basal. Hipertrofia glomerular 
III Nefropatía 
incipiente 
30-59 Asintomático 
Microalbuminuria 
Expansión mesagial y de membrana 
basal 
IV Nefropatía 
establecida 
15-29 Asintomático 
Proteinuria persistente 
Expansión mesagial y engrosamiento de 
membrana basal 
V Nefropatía 
terminal 
<15 Sintomático 
Proteinuria y uremia 
Glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial, 
atrofia tubular 
 IFG: Índice de Filtración Glomerular (ml/min/1.73m
2
SC) 
 
 
Prevalenciade Nefropatía Diabética 
La prevalencia de ND ha sido estudiada en poblaciones diferentes con metodologías distintas 
y obteniendo resultados diferentes. 
La 3ª Encuesta Nacional de Salud y Nutrición en Estados Unidos de América, realizada 
durante 2003 reportó una prevalencia de ND 30% determinada mediante la estimación del 
índice de filtración glomerular (8). 
 
En estudios realizados en México, Cueto-Manzano y cols estudiaron 756 pacientes con DT2 
en 3 clínicas de atención primaria de la ciudad de Guadalajara y estimaron una prevalencia 
de ND 69% definida como microalbuminuria ó IFG <60ml/min/kg (9). Gonzalez- Villalpando y 
cols, estimaron una prevalencia de 50% utilizando una muestra de 203 pacientes de la 
ciudad de México(10). Finalmente en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición del año 2000, 
la prevalencia de microalbuminuria en una población de 3397 pacientes con diabetes fue de 
15.5% (11). 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 3 
 
Patogenia de la Nefropatía Diabética 
Los principales factores de riesgo asociados a la ocurrencia de la ND son conocidos (12) 
(glucosa elevada, hipertensión, dislipidemia, tabaquismo, sexo masculino y edad avanzada); 
sin embargo, la patogenia de la ND permanece sin resolverse satisfactoriamente. 
A pesar que la hiperglucemia es, sin lugar a dudas, el principal factor de riesgo para el 
desarrollo de ND, no existe una explicación satisfactoria sobre cómo ésta genera el daño en 
las células renales. Diversos mecanismos han sido propuestos para explicar el daño celular 
renal causado por la hiperglucemia tales como la hipótesis de Maillard, el extrés oxidativo, el 
estrés reductor, el incremento en la actividad de la proteína C cinasa, entre otros [Cuadro 2]. 
De esta manera, la ND es una patología multifactorial y su mecanismo patogénico preciso es 
incierto. (13) 
 
Cuadro 2. Mecanismos patogénicos en la Nefropatía Diabética 
Hipótesis de Maillard (productos avanzados de la glicación), 
Alteración de la aldosa reductasa 
Alteración de citocinas 
Alteración de factores de crecimiento 
Incremento de la actividad de proteína C cinasa 
Metabolismo alterado de lipoproteínas 
Hipoxia tisular 
Estrés reductor 
Estrés oxidativo 
 
El estrés oxidativo y la enzima SOD2 
Bajo condiciones normales, en los tejidos existe un balance entre los niveles de oxidantes y 
enzimas antioxidantes. El estrés oxidativo se encuentra causado por un desbalance entre la 
actividad oxidativa sobre la actividad de defensa antioxidante (14) que conlleva a la formación 
de carbonilos reactivos, causantes de daño tisular, al reaccionar con las macromoléculas 
tales como lípidos, ácido desoxirribonucleico (ADN) y proteínas (15) 
El estrés oxidativo constituye un factor bien estudiado y relacionado con la ND (16) 
Una de los marcadores más utilizado para conocer el estrés oxidativo es la enzima 
superóxido dismutasa(SOD). La familia de enzimas SOD se encuentra especializada en la 
eliminación del anión superóxido, un oxidante generado a nivel mitocondrial como 
subproducto del metabolismo del oxígeno en la cadena de transporte de electrones. Las 
enzimas catalizan la conversión del anión superóxido en peróxido de hidrógeno (17) [Figura 1]. 
 
 
Figura 1. Reacción catalítica de la enzima superóxido dimutasa (SOD). El anión superóxido es convertido en 
peróxido de hidrógeno por medio de la enzima SOD. 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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Tres diferentes isoformas de la enzima SOD han sido descritas (SOD1, SOD2 y SOD3) las 
cuales difieren en su estructura, localización de sus genes, localización celular y los 
cofactores que requieren para su funcionamiento (18) [Cuadro 3]. 
 
Cuadro 3.Caracteristica de las isoformas de la enzima superóxido dismutasa 
Isoforma Localización Masa Cofactor Gene Localización 
SOD1 Cu/ZnSOD Citoplasma, núcleo 
 
88kDa Cu
2+ 
Zn
2+
 sod1 21q22 
SOD2 MnSOD Matriz mitocontrial 
 
32kDa Mn
2+
 SOD2 6q25.3 
SOD3 ECSOD Membrana 
citoplasmática, 
fluidos 
extracelulares 
135kDa Cu
2+ 
Zn
2+
 sod3 4p15.3 
 
La enzima superoxido dismutasa tipo 2 (MnSOD) es una proteína tetramérica de 135kD, 
cuyo gen (SOD2) se localiza en el cromosoma 6q25.3 y consta de 5 exones y 4 intrones (16). 
Diversos estudios han demostrado niveles menores de la enzima SOD en pacientes con ND 
en comparación con controles sin diabetes (20,21). 
 
El Polimorfismo A16V del gen SOD2 
Numerosos estudios realizados con diversas técnicas moleculares, han permitido avanzar en 
el conocimiento de los factores genéticos de la ND (22). 
Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, Single Nucleotide Polymorphisms por sus 
siglas en inglés), definidos como la variación de un solo nucleótido del ADN de la base 
original, son marcadores muy utilizados para identificar susceptibilidad genética a diferentes 
enfermedades (23). 
 
Un SNP altamente investigado en el gen SOD2 lo constituye el denominado polimorfismo 
A16V (rs4880). La variante guanina-adenina (G-A) de la posición 160033862, del exón 2 del 
gen SOD2 y en el nucleótido 201 del ARN mensajero, genera una sustitución de Alanina 
(CGA) por Valina (CAA) en el aminoácido 16 de la proteína. El cambio de aminoácido 
genera un cambio en la estructura secundaria de la enzima, de alfa-hélice en los que 
presentan Alanina y beta-hélice en los portadores de Valina; ésto afecta la localización y la 
eficiencia del transporte mitocondrial de la enzima MnSOD(24). Se ha descrito que la variante 
Alanina(A) de MnSOD presenta 30% a 40% mayor actividad enzimática que la variante 
Valina(V). Se hipotetiza que los homocigotos AA tienen mayor actividad enzimática que los 
homocigotos VV (25). Así, los portadores del alelo A podrían encontrarse protegidos contra el 
daño por estrés oxidativo, en mayor medida que los portadores del alelo V [Figura 2] 
 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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GTCGACCGAGGC[CGA]AACCCCATAGAC GTCGACCGAGGC[CAA] AACCCCATAGAC
Leu-Ala-Pro [Ala*]Leu-Gly-Tyr
5 3 5 3
Leu-Ala-Pro [Val]Leu-Gly-Tyr
3 5 3 5
5 3 5 3
CAGCTGGCTCCG[GCT] TTGGGGTATCTG TTGGGGTATCTG [GTT] TTGGGGTATCTG
CAGCUGGCUCCG[GCU]UUGGGGUAUCUG UUGGGGUAUCUG [GUU] UUGGGGUAUCUG
16
α-hélice
16
β-plegada
Figura 2. Polimorfismo de un solo nucleótico A16V [rs4880] del gen SOD2. El cambio (G-A) en la posición 
160033862 y en el nucleótido 201 del ARN mensajero, genera una sustitución de Alanina (CGA) por Valina 
(CAA) en el aminoácido 16 de la proteína. La variante Alanina tiene mejor transporte mitocondrial con un 30-
40% mayor actividad que variante Valina debido a la estructura alfa-hélice en comparación de la beta plegada. 
 
 
La Nefropatía Diabética y el polimorfismo A16V del gen SOD2 
A nivel mundial existen pocos estudios centrados en la asociación entre el polimorfismo 
A16V del gen SOD2 y la ND en pacientes con DT2. Tres estudios han sido descritos. 
En un estudio, Flekac y cols. estudiaron la asociación entre las complicaciones 
microvasculares y macrovasculares y el polimorfismos A16 de SOD2 junto con otros dos 
genes (sod1 +35A/C y cat -21AT/T). La investigación se realizó en 566 personas: 140 
controles, 120 pacientes con DT2 y 306 pacientes con ND. Se encontraron menores niveles 
de la enzima SOD en el grupo de DT2 en comparación con grupo control (0.71 U vs 1.67 U). 
Los factores de riesgo para las complicaciones microvasculares fueron la concentración de 
SOD y la duración de diabetes. No se encontró asociación entre el SNP A16V de SOD2 y la 
ocurrencia de complicaciones microvasculares (RM 0.96, IC95% 0.52-1.38)
 (26). 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 enpacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 6 
 
En estudios similares Nomiyama (27) y Lee (28), investigaron la relación entre el polimorfismo 
A16V y la ND en 739 japoneses y 549 coreanos, en un diseño de casos y controles. Se 
encontró que los portadores del alelo A tuvieron respectivamente 55% y 54%, menor riesgo 
de presentar microalbuminuria que los portadores del alelo V (RM 0.45 ,IC95% 0.32-0.98 en 
japoneses; RM 0.46, IC95% 0.23-0.93 en coreanos) [Cuadro 4] 
 
Cuadro 4.Estudios de asociación entre nefropatía diabética y el polimorfismo A16V de 
SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
Autor Población Medición ND n Frecuencias alélicas RM (IC95%) 
Flekac y cols 
 
Checa Complicaciones 
microvasculares 
566 [A] 21% [G] 79% 0.96 (0.52-1.38) 
Nomiyama y 
cols 
 
Japonesa Microalbuminuria 739 [A] 11% [V] 88% 0.45 (0.32-0.98) 
Lee y cols 
 
Coreana Microalbuminuria 549 [A] 10% [V] 90% 0.46 (0.23-0.93) 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 7 
 
2. Planteamiento del Problema 
 
La nefropatía diabética es la primera causa de insuficiencia renal crónica en nuestro país, 
constituyendo un problema de salud pública. La prevalencia del padecimiento ha sido 
inconsistente debido a la utilización de metodologías y poblaciones distintas. 
 
Los factores de riesgo asociados a la ocurrencia de la ND son conocidos; sin embargo, la 
patogénesis y el mecanismo cómo se produce el daño secundario a la hiperglucemia es 
incierto. 
 
Se ha demostrado que el inicio y la progresión de la ND esta influenciado por el estrés 
oxidativo. Uno de los principales antioxidantes, la enzima superoxido dismutasa, se 
encuentra disminuida en los pacientes con nefropatía diabética. 
Numerosos estudios han permitido avanzar en el conocimiento de los factores genéticos que 
ocasionan la ND. La población mexicana, caracterizada por un alto grado de mezclas 
raciales, constituye un grupo de gran interés para el estudio de los marcadores genéticos. 
 
Existe evidencia que en los portadores del alelo Alanina del polimorfismo A16V (rs4880) del 
gen SOD2, la enzima presenta de 30% a 40% mayor actividad enzimática que los 
portadores de alelo Valina, debido a la disrupción de la estructura alfa-hélice secundaria 
generada por el cambio de aminoácido en la posición 16. Así, los portadores del alelo A 
podrían encontrarse protegidos contra el daño por estrés oxidativo, en comparación que los 
portadores del alelo V. 
 
Los estudios de asociación entre el polimorfismo A16V y el desarrollo de nefropatía diabética 
han sido inconsistentes, realizados en poblaciones distintas y con tamaños de muestra 
diferentes, por lo que la asociación no es concluyente. Adicionalmente la ancestría no ha sido 
incluida como confusor en los estudios. 
 
Preguntas de Investigación 
 ¿Cuál es la prevalencia de nefropatía diabética en pacientes con Diabetes tipo 2? 
 ¿Existe asociación entre la nefropatía diabética y el polimorfismo A16V del gen SOD2 
en pacientes mexicanos con Diabetes tipo 2? 
 ¿Existe asociación entre la nefropatía diabética y la ancestría americana nativa en 
pacientes mexicanos con Diabetes tipo 2? 
 ¿Existe asociación entre el control metabólico y la ocurrencia de nefropatía diabética en 
pacientes con Diabetes tipo 2? 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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Justificación 
 
La Diabetes es un problema de salud pública en el mundo y en nuestro país. 
 
La Nefropatía diabética tiene una gran magnitud y una alta trascendencia, dado los costos 
generados por su atención, la discapacidad y disfunción social asociadas a su tratamiento. 
 
El conocimiento de la etiología del padecimiento no es concluyente. Pocos estudios han sido 
desarrollados para buscar asociaciones genéticas entre el polimorfismo A16V del gen SOD2 
y la ocurrencia de nefropatía diabética. El desarrollo del estudio permitirá avanzar en el 
conocimiento de los factores genéticos de este importante problema de salud pública, con 
miras a utilizarse en la identificación temprana de sujetos con riesgo inherente de padecer la 
enfermedad. 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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3. Objetivos 
 
 Determinar la prevalencia nefropatía diabética en pacientes con DT2 
 Determinar si existe asociación entre el polimorfismo A16V del gen SOD2 y la 
nefropatía diabética, en pacientes mexicanos con DT2 
 Determinar si existe asociación entre el control metabólico y la nefropatía diabética, en 
pacientes mexicanos con DT2 
 
Objetivos Específicos 
 Determinar si los niveles alterados de hemoglobina glucosilada (descontrol glucémico) 
se asocian con la nefropatía diabética en pacientes con DT2 
 Determinar si la hipertensión arterial se asocia con la nefropatía diabética en pacientes 
con DT2 
 Determinar si los niveles alterados de lípidos se asocian con la nefropatía diabética en 
pacientes con DT2 
 Determinar si la obesidad se asocia con la nefropatía diabética en pacientes con DT2 
 Determinar si el consumo de tabaco se asocia con la nefropatía diabética en pacientes 
con DT2 
 Determinar si el tiempo de diagnóstico de la diabetes se asocia con la nefropatía 
diabética en pacientes con DT2 
 Determinar si la ancestría americana nativa se asocia con la nefropatía diabética en 
pacientes con DT2 
 
 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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4. Hipótesis 
 
 Existe asociación entre la nefropatía diabética en pacientes mexicanos con DT2 y el 
polimorfismo A16V del gen SOD2. 
 
 Existe asociación entre la nefropatía diabética, en pacientes con DT2 y el control 
metabólico. 
 
o Existe asociación entre los niveles alterados de hemoglobina glucosilada 
(descontrol glucémico) y la nefropatía diabética en pacientes con DT2 
o Existe asociación entre la hipertensión arterial y la nefropatía diabética en 
pacientes con DT2 
o Existe asociación entre los niveles alterados de lípidos y la nefropatía diabética 
en pacientes con DT2 
o Existe asociación entre la obesidad y la nefropatía diabética en pacientes con 
DT2 
o Existe asociación entre el consumo de tabaco y la nefropatía diabética en 
pacientes con DT2 
o Existe asociación entre el tiempo de diagnóstico y la nefropatía diabética en 
pacientes con DT2 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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5. Material y Método 
 
5.1 Diseño del Estudio 
 
TIPO DE ESTUDIO: Transversal 
 
PERIODO DE ESTUDIO: Junio– Octubre 2010 
 
POBLACIÓN DE ESTUDIO 
UNIVERSO DE ESTUDIO: Servicio de Medicina Interna del Hospital General Regional 
No. 1 “Carlos MacGregor Sánchez Navarro” del Instituto Mexicano del Seguro Social 
(IMSS), Ciudad de México 
UNIDAD DE MUESTREO Y ANÁLISIS: Pacientes derechohabientes del IMSS, con 
diagnóstico de DT2, que pertenezcan a la Unidad de Medicina Familiar No 28 atendidos 
en el Hospital General Regional No. 1 “Carlos MacGregor Sánchez Navarro” y que 
acudan al servicio de consulta externa de Medicina Interna. 
 
5.2 Criterios de Selección 
 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN 
▪Pacientes derechohabientes del IMSS, usuarios de la consulta externa de 
Medicina Interna del Hospital General Regional No. 1 “Carlos MacGregor 
Sánchez Navarro” 
▪Pertenecientes a la Unidad de Medicina Familar No 28 de la ciudad de México. 
▪Con diagnóstico conocido de DT2 
▪Edad mayor a 18 años. 
▪Que acepten participar y brinden su consentimiento informado por escrito. 
 
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 
▪Incapacidad del paciente para proveer información confiable en la entrevista. 
 
CRITERIOSDE ELIMINACION 
▪Pacientes sin muestras sanguínea y urinaria o con muestras inadecuadas. 
▪Pacientes en quienes no se pueda determinar el polimorfismo. 
 
DISEÑO MUESTRAL: Probabilístico, aleatorio simple 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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5.3 Tamaño de Muestra 
Se consideraron dos fórmulas para el cálculo del tamaño mínimo de muestra. 
 
El tamaño mínimo de muestra adecuado de 897 pacientes fue obtenido mediante la fórmula 
de cálculo de tamaño de muestra para la estimación de una proporción, dado que con la 
fórmula de tamaño de muestra para estimación de una razón de momios la población 
calculada fue de 418 pacientes 
 
Tamaño de muestra para estimación de una razón de momios 
Utilizando la fórmula de cálculo de tamaño de muestra para la estimación de una razón en 
variables cualitativas, y considerando una proporción de no casos expuestos (p1) de 29%, 
una razón de momios de 0.46, un poder (β) de 90% y un nivel de confianza (α) de 95%, 
tenemos: 
 
Donde F= (Zα+Zβ)
2
= 10.5 
 p2 = (p1xRM)/[(1+ p1(RM-1)] =0.16 
 p= (p1+p2)/2 = 0.227 
 D= p2 –p1 = 0.16-0.19=-0.13 
 
El resultado fue de 418 (209x2). 
 
Tamaño de muestra para estimación de una razón de momios 
Utilizando la fórmula de cálculo de tamaño de muestra para la estimación de una proporción 
en una población infinita, y considerando una proporción (p) de 30%, un nivel de confianza 
(α) de 95% y una precisión (d) de 3.0%, tenemos: 
 
 Donde z2=1.96 
 p = 0.30 
 q= (1-p) = 0.70 
 i
2
= 0.030
2
=0.0009 
 
 
El resultado es de 897 pacientes. 
 
1.962· 0.3 ·(1-0.3)
0.032
n =
3.8416· 0.3 ·0.7
0.0009
n =
0.806736
0.0009
n =
n = 897
2p·(1-p)·F
D2
n =
2· 0.227· (1-0.227) ·10.5
(-0.133)2
n =
0.454· 0.773·10.5
0.017
n =
3.6848
0.017
n =
n = 208.3
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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5.4 Definición y operacionalización de variables 
 
Las variable dependiente es la Nefropatía Diabética y las variables independientes el 
polimorfismo A16V del gen SOD2 y el control metabólico. 
Las variables sexo, edad, control glucémico, hipertensión arterial, obesidad, dislipidemia, 
consumo de tabaco, tiempo de diagnóstico de la DT2 y ancestría americana nativa, serán 
consideradas como variables confusoras de dicha asociación. 
 
 
VARIABLE DEPENDIENTE 
 
Nefropatía Diabética 
Definición: Complicación crónica microvascular caracterizada por anormalidades 
morfológicas y funcionales renales en los pacientes con diabetes mellitus. 
Operacionalización: Con cualquiera de los siguientes criterios: 
a) Albúmina urinaria >30μg/mL 
b) Filtrado Glomerular <60mL/min/1.73m2. 
 
Albúmina urinaria: Se considera normal 0-30 μg/dL, microalbuminuria 30-300 μg/mL y 
macroalbuminuria >300 μg/ mL 
 
Filtración Glomerular: resultado de la estimación de Filtrado Glomerular mediante la 
fórmula MDRD7. Se considera normal > 60mL/min/1.73m2, enfermedad renal 15-60 
mL/min/1.73m2 y falla renal <15mL/min/1.73m2. 
FG =
ml/min/1.73m2
186 x [Creatinina plasmática (mg/dl)]-1.154 x (Edad)-0.203
x (0.742 si mujer) x (1,21 si raza negra) 
 
Tipo de variable: Cualitativa nominal 
Indicador: 1. Nefropatía diabética, 2. Sin nefropatía diabética 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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VARIABLES INDEPENDIENTES 
 
Polimorfismo A16V del gen SOD2 
Definición: Cambio genético en el cual una base nitrogenada única del Ácido 
Desoxirribonucleico (ADN) difiere de la base habitual en esa posición (Polimorfismo de un 
solo nucleótido [SNP]) 
Operacionalización: Resultado del ensayo [C___8709053_10] del SNP [rs4889] mediante 
la técnica TaqMan® SNP Genotyping Assays que utiliza Reacción en Cadena de 
Polimerasa. 
Tipo de variable: Cualitativa nominal 
Indicador: 1. Homocigoto [GG ó Ala-Ala], 2. Homocigoto variante [AA ó Val-Val], 
3 Heterocigoto [GA ó Ala-Val] 
 
Control metabólico 
Definición: Presencia de parámetros clínicos, glucémicos, lípidos dentro de límites de 
normalidad en pacientes con DT2. 
Operacionalización: Presencia de todos los siguientes parámetros: a) tensión arterial 
sistólica <130mmHg y diastólica < 85mmHg, b) índice de masa corporal <25kg/m2, c) 
hemoglobina glucosilada <6.5%, d) colesterol total <200mg/dL, e) colesterol LDL 
<100mg/dL, f) colesterol HDL >40mg/dL en hombres ó >50mg/dL en mujeres y g) 
Triglicéridos <150mg/dL 
Tipo de variable: Cualitativa nominal 
Indicador: 1. Control metabólico, 2. Descontrol metabólico 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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VARIABLES CONFUSORAS 
 
Variable confusora: Sexo 
Definición: Fenotipo del humano con sus características físicas, biológicas y sociales que 
establecen diferencias entre el hombre y la mujer. 
Operacionalización: Sexo referido por el paciente, a través del cuestionario 
Tipo de variable: Cualitativa nominal 
Indicador: 1. Hombre, 2. Mujer 
 
Variable confusora: Edad 
Definición: Tiempo entre la fecha de nacimiento y la fecha en que se aplica la encuesta. 
Operacionalización: Edad en años cumplidos al momento de la entrevista, referido por el 
paciente. 
Tipo de variable: Cuantitativa discreta 
Indicador: Años cumplidos 
 
Variable confusora: Control glucémico 
Definición: Descontrol de los niveles de glucosa en los últimos 4 meses 
Operacionalización: Nivel de Hemoglobina Glucosilada (HbA1c) >6.5% 
Tipo de variable: Cualitativa nominal 
Indicador: 1.Si (descontrol glucémico), 2. No (control glucémico) 
 
Variable confusora: Hipertensión Arterial 
Definición: Condición médica caracterizada por un incremento de las cifras de presión 
arterial 
Operacionalización: Diagnóstico previo de hipertensión arterial, referido por el paciente ó 
tensión arterial medida durante la entrevista >130/85mmHg. 
Tipo de variable: Cualitativa nominal 
Indicador: 1. Hipertensión, 2. No Hipertensión 
 
Variable confusora: Obesidad 
Definición: Condición patológica caracterizada por el exceso de peso dado por el aumento 
de la grasa corporal. 
Operacionalización: Índice de Masa Corporal (cociente entre el peso en kg y la talla al 
cuadrado) 
Tipo de variable: Cualitativa ordinal 
Indicador: 1. Normal 18-24.9 kg/m2, 2. Sobrepeso 25-29.9 kg/m2, 3. Obesidad >30kg/m2 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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Variable confusora: Dislipidemia 
Definición: Alteración de las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en la sangre. 
Operacionalización: Diagnóstico previo de hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia, 
referido por el paciente ó medición de lípidos en química clínica con alguno de los 
siguientes valores: a) Colesterol total >200mg/dL, b) Colesterol LDL >100mg/dL, c) 
Colesterol HDL <40mg/dL en hombres ó HDL <50mg/dL en mujeres ó d) Triglicéridos 
>150mg/dL 
Tipo de variable: Cualitativa nominal 
Indicador: 1. Dislipidemia, 2. No Dislipidemia 
 
Variable confusora: Consumo de tabaco 
Definición: Exposición de una persona a humo de tabaco 
Operacionalización: Cuestionario sobre consumo de tabaco que clasifica tres grupos 
a) No fumador: nunca ha fumado o ha fumado < 100 cigarrillos en la vida; b) Fumador: 
fuma actualmente; c) Ex-fumador: ha fumado más de 100 cigarrillos y actualmente no 
fuma 
Tipo de variable: Cualitativa ordinal 
Indicador: 1.Fumador actual, 2. Ex-fumador. 3. No fumador 
 
Variable confusora: Tiempo de diagnóstico de la diabetes 
Definición: Tiempo entre la fecha de diagnóstico de diabetes mellitus y la fecha en que se 
aplica la encuesta. 
Operacionalización: Tiempotranscurrido en años entre la fecha de diagnóstico de diabetes 
mellitus referido por el paciente y la fecha en que se aplica la encuesta. 
Tipo de variable: Cuantitativa discreta 
Indicador: Años 
 
Variable confusora: Ancestría americana nativa 
Definición: Cantidad de ancestría americana nativa presente en el genoma del individuo. 
Operacionalización: Proporción individual de ancestría nativa americana medida por el 
método Admixture Mapping utilizando 69 marcadores informativos de ancestría. 
Tipo de variable: Cuantitativa continua 
Indicador: Ancestría americana nativa (%), Ancestría europea (%) y ancestría africana(%) 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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5.5 Análisis Estadístico 
 
Primeramente se analizó la distribución de las variables continuas mediante pruebas de 
normalidad (Kolmogorov-Smirnoff test). Se realizó un análisis descriptivo de la información 
mediante frecuencias simples, porcentajes, medidas de tendencia central y de dispersión. Se 
calculó la Prevalencia de ND con Intervalos de Confianza al 95% (IC95%). 
 
Los pacientes fueron divididos en dos grupos en función a la presencia o ausencia de ND. Se 
compararon proporciones de las variables independientes utilizando prueba χ2 ó prueba 
exacta de Fisher, según el caso y las medias y medianas mediante las pruebas t-Student o U 
Mann Whitney respectivamente, según la distribución de las variables. Se consideró un valor 
de p <0.05 como estadísticamente significativo. 
 
En el análisis descriptivo del polimorfismo AV16, se realizó el cálculo de frecuencias 
genotípicas y alélicas y la prueba de equilibrio de Hardy-Weinberg. Se consideró como en 
equilibrio si el valor de p > 0.05. 
 
Para evaluar la asociación entre las variables independientes y la ND se calcularon Razón de 
Momios de Prevalencia con IC95%, y valor de p. De la misma manera, se evaluó la asociación 
entre las variables confusoras y la ND. 
 
Finalmente se llevó a cabo un análisis multivariado con finalidad de obtener la razón de 
momios de prevalencia ajustada entre el polimorfismo AV16 y la ND (modelo de ajuste). Por 
otro lado el análisis multivariado, permitió conocer la asociación entre las variables 
confusoras y la ocurrencia de ND (modelo explicativo). Así, se realizaron dos modelos de 
análisis multivariado: 
- En el primer modelo se introdujeron las variables que mostraron un valor de p<0.05 en 
el análisis bivariado (modelo explicativo). 
- En el segundo modelo, se incluyeron todas las variables confusoras 
independientemente del valor de p obtenido para ellas en el análisis bivariado (modelo 
de ajuste). 
Se realizó un modelo de regresión logística no condicional. 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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5.6 Aspectos éticos 
 
El desarrollo del protocolo estuvo regido por los principios especificados en la Declaración de 
Ginebra y la Declaración de Helsinki y cumplió con los apartados de la normatividad nacional 
y del Instituto Mexicano del Seguro Social que regula la investigación: 
 
 “La realización de estudios genómicos poblacionales deberá formar parte de un proyecto 
de investigación “, según la Ley General de Salud, Título Quinto, Capítulo Único, Artículo 
100. 
 
 El protocolo se consideró como “Investigación de riesgo mínimo“, según los criterios del 
Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, 
 Título Segundo, Capítulo Único, Artículo 17, Inciso I. 
 
El protocolo fue aprobado por el Comité Local de Investigación en Salud 1609 con número de 
registro R-2010-3609-19 [Anexo 1] 
 
Se solicitó consentimiento informado por escrito a todos los pacientes, en concordancia con 
el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Título 
Segundo “De los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Humanos”, Capítulo Único, 
Artículo 23. 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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5.5 Descripción general del estudio 
El protocolo de estudio se desarrolló en las siguientes fases 
 
Obtención de los participantes 
Utilizando un muestreo aleatorio simple, se invitaron a participar en el estudio a los pacientes 
con diagnóstico conocido de DT2 que acudieron a la consulta externa del Servicio de 
Medicina Interna del Hospital General Regional No. 1 “Carlos MacGregor Sánchez Navarro”. 
 
Entrevista con los pacientes 
A los pacientes citados se les solicitó su autorización para participar mediante la firma del 
consentimiento informado [Anexo 2]. Posteriormente se colectó la muestra de orina traída 
por el paciente y se obtuvieron 10ml de sangre venosa mediante punción; de ésta se 
utilizaron 5 ml para los estudios bioquímicos y 5 ml con anticoagulante para la extracción de 
ADN. Se realizó medición de talla, peso, circunferencia de cintura, circunferencia de cadera 
y tensión arterial y se aplicó un cuestionario semi-estructurado [Anexo 3]. 
Los estudios bioquímicos fueron procesados en el laboratorio del Hospital General Regional 
No. 1 “Carlos MacGregor Sánchez Navarro”. Para los estudios genéticos, las muestras 
sanguíneas fueron centrifugadas y separados los leucocitos para su posterior traslado y 
almacenamiento en refrigeración, bajo los parámetros establecidos en la Unidad de 
Investigación Médica en Bioquímica del Hospital de Especialidades de Centro Médico 
Nacional Siglo XXI. Los estudios referentes al análisis genético fueron supervisados por un 
Químico Fármaco-biólogo especialista en Biología Molecular. 
 
Análisis genético 
La extracción de ADN se realizó a partir de leucocitos por el método basado en la separación 
en columnas (QIAamp DNA Blood Midi/ Kit, Qiagen, Alemania) [Anexo 4] 
Se analizó la pureza y concentración mediante espectrofotometría a 260/280 nm y por medio 
de electroforesis en geles de agarosa al 0.8% teñidas con bromuro de etidio, se evaluó la 
integridad [Anexo 5]. 
Para realizar el ensayo de PCR en Tiempo Real, Se realizaron diluciones para obtener 
concentraciones de ADN de 20ng/mL La determinación del polimorfismo A16V se realizó el 
ensayo TaqMan® SNP Genotyping Assays (Applied Biosystems) utilizando un termociclador 
HT7900 para PCR tiempo real. La discriminación alélica se analizó con el Sofware 7900HT 
Sequence Detection Systems version 3.2 [Anexo 6] 
La determinación del porcentaje de AAN fue determinado mediante el programa ADMIXMAP 
utilizando 69 marcadores informativos de ancestría [Anexo 7] El procesamiento de estas 
determinaciones se realizó en el Laboratorio de Antropología de la Universidad de Toronto, 
como parte de los convenios de la Unidad de Investigación Médica en Bioquímica. 
 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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Captura y análisis de los datos 
Una vez procesados los estudios bioquímicos, se obtuvieron los resultados de laboratorio y 
entregó al paciente una copia de dicho documento. 
Se procedió a la captura de los cuestionarios y resultados de laboratorio en una base de 
datos. La información contenida en dicha base de datos fue analizada con el programa 
estadístico SPSS versión 17. 
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5.8 Programa de Actividades 
 
El protocolo se realizó según el siguiente cronograma de actividades. 
Durante la fase de análisis genético, para la extracción de ADN y el ensayo de polimorfismo 
en las muestras sanguíneas, se contó con la colaboración de la Unidad de Investigación 
Médica en Bioquímica del Hospital de Especialidades de Centro Médico NacionalSiglo XXI. 
 
 
Actividad 
Mes 
1 
Mes 
2 
Mes 
3 
Mes 
4 
Mes 
5 
Mes 
6 
Mes 
7 
Mes 
8 
Mes 
9 
Mes 
10 
Mes 
11 
Mes 
12 
Elaboración de Protocolo • 
Presentación a Comité de 
Investigación 
 
 
Prueba piloto 
Desarrollo del Protocolo • • • • • • 
Aplicación de Encuestas • • • • • 
Análisis genético • 
Captura de datos 
Análisis estadístico 
Presentación de 
resultados 
 
 
Elaboración de tesis 
 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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5.9 Recursos humanos, materiales y financieros 
 
Recursos humanos 
Se contó con la participación de los siguientes recursos humanos 
 Iván de Jesús Ascencio Montiel y Claudia del Rocío Martínez Chacón, Médicos 
Residentes de Epidemiología. 
 María Magdalena Rosso Juárez, Maestra en Ciencias, Centro Médico Nacional Siglo 
XXI 
 Investigador principal: Dr. Jorge Escobedo de la Peña 
 Asesor de tesis: Dr. Adán Valladares Salgado 
Se contó también con la participación del personal de Laboratorio de la Unidad de 
Investigación Médica en Bioquímica. 
 
Recursos materiales 
Se requirió material de oficina, equipo de cómputo, termociclador HT7900 y reactivos de 
laboratorio para análisis bioquímicos y para genotipificación. 
 
Recursos financieros 
Dado que el protocolo se encuentó anidado dentro de los protocolos desarrollados la Unidad 
Médica de Investigación en Epidemiología y la Unidad de Investigación Médica en 
Bioquímica, los costos derivados del desarrollo de esté proyecto fueron cubiertos por dichas 
instancias. 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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6. Resultados 
 
Características generales de la población. 
Se incluyeron un total de 915 pacientes. El 32.7% fueron varones y la mediana de edad de la 
población de estudio fue de 58 (51-65) años (percentil 25, percentil 75 respectivamente). La 
mediana de tiempo de diagnóstico de la DT2 fue de 6 (3-12) años [Tabla 1]. 
Característica n=915
 Sexo masculino 299 (32.7)
 Edad (años) 58 (51-65)
 Tiempo del diagnóstico de DT2 (años) 6 (3-12)
 Talla (m) 1.56 (1.51-1.63)
 Peso (kg) 72.2 (63.5-81.95)
 Índice de masa corporal (kg/m2) 29 (26.3-32.6)
 Circunferencia de cintura (cm) 95.5 (89-104)
 Hombres 98 (91.8-105)
 Mujeres 94 (88-104)
 Circunferencia de cadera (cm) 103 (97-110)
 Hombres 101 (96-107)
 Mujeres 104 (97-112)
 Índice cintura cadera 0.93 (0.88-0.97)
 Hombres 0.97 (0.93-0.99)
 Mujeres 0.91 (0.86-0.95)
 Tensión arterial sistólica (mmHg) 124 (110-140)
 Tensión arterial diastólica (mmHg) 80 (70-86)
Tabla 1. Características clínicas de la población
Los datos se presentan en mediana(q1-q3) ó número (%).
 
Las medianas de glucosa, hemoglobina glucosilada, colesterol total, colesterol LDL y 
triglicéridos se encontraron por encima de los límites de control (146 mg/dL, 6.9%, 202 
mg/dL, 124 mg/dL y 189 mg/dL) [Tabla 2]. 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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Característica n=915
Glucosa
 Glucosa plasmática en ayuno (mg/dL) 146 (117-195)
 Hb1AC (%) 6.9 (5.2-9.4)
Perfil de lípidos
 Colesterol total (mg/dL) 202 (177-232)
 Colesterol HDL (mg/dL) 39 (31-48)
 Hombres 35 (28-44)
 Mujeres 49 (32-49)
 Colesterol LDL (mg/dL) 124 (103-147)
 Triglicéridos (mg/dL) 189 (135-265)
Pruebas de función renal
 Creatinina (mg/dL) 0.7 (0.6-0.9)
 Urea (mg/dL) 30 (24-37.3)
 Albúmina urinaria (mg/dL) 4 (1.4-9)
Filtración glomerular
 Formula de Crockcroft- Gault (ml/min) 106.9 (80.9-139.6)
 Formula MDRD modificada(ml/min/1.73m2) 112.6 (81.2-146.6)
Tabla 2. Características bioquímicas de la población
Los datos se presentan en mediana(q1-q3) ó número (%).
 
 
Prevalencia de nefropatía diabética 
La filtración glomerular calculada mediante la fórmula MDRD modificada, tuvo una mediana 
112.6 (81.2-146.6) ml/min/1.73m2. La distribución de la población según la Clasificación 
Enfermedad Renal Crónica K-DOQUI fue de 65.7%, 23.8%, 8.5%, 0.7% y 1.3% para los 
estadios I, II, III, IV, y V respectivamente. La proporción de pacientes con microalbuminuria 
fue de 11.3%. No hubo pacientes con macroalbuminuria [Tabla 3, Figuras 3 y 4]. 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 25 
 
Parámetro
Filtración glomerular MDRD
 Estadio I (>90 ml/min/1.73m
2
) 601 (65.7)
 Estadio II (60-89 ml/min/1.73m
2
) 218 (23.8)
 Estadio III (30-59 ml/min/1.73m
2
) 78 (8.5)
 Estadio IV (15-29 ml/min/1.73m
2
) 6 (0.7)
 Estadio V (<15 ml/min/1.73m
2
) 12 (1.3)
Albuminuria
 Normoalbuminuria (<30 mg/dL) 812 (88.7)
 Microalbuminuria (30-300 mg/dL) 103 (11.3)
 Macroalbuminuria (>300 mg/dL) 0 (0.0)
Tabla 3. Funcion renal en la población de estudio
n=915
Los datos se presentan en número (%)
 
 
 
Estadio I
65.7%
Estadio II
23.8%
Estadio III
8.5%
Estadio IV
0.7%
Estadio V
1.3%
 
Figura 3. Distribución de la población según la clasificación KDOQUI de acuerdo la filtración glomerular 
calculada con la fórmula MDRD modificada. 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 26 
 
Normoalbuminuria
88.7%
Microalbuminuria
11.3%
 
Figura 4. Prevalencia de microalbuminuria en la población de estudio. 
 
La prevalencia de Nefropatía diabética fue de 19.2% (IC95% 16.6%-21.8%) [Figura 5] 
Sin nefropatia 
diabética
80.8%
Nefropatia 
diabética
19.2%
 
Figura 5. Prevalencia de nefropatía diabética en la población de estudio. 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 27 
 
Control metabólico de la población. 
En cuanto a los parámetros clínicos para evaluar el control metabólico, se encontró una 
prevalencia de sobrepeso u obesidad de 84.3%, el 76.8% presento circunferencia de cintura 
elevada; el 69.2% presentaron índice cintura cadera >0.9 en hombres y >0.8 en mujeres; 
finalmente, la proporción de pacientes con cifras de tensión arterial >130/>85mmHg fue de 
50.6% [Tabla 4 y Figura 5]. 
Parámetro
Índice de Masa Corporal
†
 Normal 144 (15.7)
 Sobrepeso 382 (41.7)
 Obesidad 389 (42.5)
Circunferencia de cintura de riesgo
‡
703 (76.8)
Índice cintura cadera
§
 Bajo riesgo 282 (30.8)
 Moderado riesgo 193 (21.1)
 Alto riesgo 440 (48.1)
Tensión Arterial
 Tensión arterial sistólica >130 mmHg 422 (46.1)
 Tensión arterial diastólica >85 mmHg 244 (26.7)
 Hipertensión arterial 463 (50.6)
† Normal,18-24.9 kg/m2;Sobrepeso 25-29.9 kg/m2; Obesidad ≥30 kg/m2
§ Bajo riesgo <0.9 en hombres y <0.8 en mujeres
 Moderado riesgo de 0.9 a 0.94 en hombres y de 0.8 a 0.84 en mujeres
 Alto riesgo ≥0.95 en hombres y ≥0.85 en mujeres
Tabla 4. Control metabólico de la población. Parámetros clínicos
n=915
Los datos se presentan en número (%)
‡ Circunferencia de cintura ≥88cm en hombres y ≥90cm en mujeres
 
 
El 78.8% y 55.6% de los pacientes presentaron glucosa plasmática en ayunas >110mg/dL y 
hemoglobina glucosilada >6.5% respectivamente. La proporción de pacientes con colesterol 
total >200 mg/dL fue de 53.7%, mientras que el 76.1% presentaron colesterol LDL >100 
mg/dL, el 66.4% niveles de triglicéridos >150 mg/dL y el 60.4% niveles de colesterol HDL 
bajos (<40 mg/dL en hombres y <50 mg/dL en mujeres). Finalmente, el 95.4% presentaron 
dislipidemia [Tabla 5 y Figura 5] 
Prevalencia de NefropatíaDiabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 28 
 
Parámetro
Glucosa
 Glucosa plasmática >110 mg/dL 721 (78.8)
 Hemoglobina glicada >6.5% 509 (55.6)
Perfil de lípidos
 Dislipidemia 873 (95.4)
 Colesterol total >200 mg/dL 491 (53.7)
 Colesterol HDL bajo
†
553 (60.4)
 Colesterol LDL >100 mg/dL 696 (76.1)
 Triglicéridos >150 mg/dL 608 (66.4)
Función renal
 Filtración glomerular MDRD <60 ml/min/1.73m
2
96 (10.5)
 Filtración glomerular Crockcroft- Gault <60 ml/min/1.73m
2
90 (9.8)
 Albumina urinaria >30 mg/dL 103 (11.3)
Tabla 5. Control metabólico de la población. Parámetros bioquímicos
n=915
Los datos se presentan en número (%). † Colesterol HDL< 40mg/dL hombres y <50mg/dL en mujeres
 
ICC de 
riesgo
IMC >
25kg/m2
Cintura 
elevada
TA >130/
<85mmHg
Glucosa 
>110mg/dL
HbA1C
>6.5%
Niveles
alterados 
lípidos
C-LDL 
>100 mg/dL
C-HDL 
bajo
Triglicéridos
>150 mg/dL
Colesterol
>200 mg/dL
P
o
rc
en
ta
je
 (%
)
 
Figura 5. Prevalencia de control metabólico. Parámetros clínicos y bioquímicos en la población de estudio. 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 29 
 
Características de la población según la presencia de nefropatía diabética. 
Los pacientes con ND presentaron mayor proporción de hombres (60.6% vs 26.1%, p< 
0.001), y mayores medianas de edad (61 vs 57 años, p< 0.001), tiempo de diagnóstico de 
DT2 ( 9 vs 6 años , p< 0.001), circunferencia de cintura (98 vs 95, p< 0.001) índice de cintura 
cadera (0.96 vs 0.92, p< 0.001) y tensión arterial sistólica (130 vs 122 mmHg, p=0.002), en 
comparación con aquéllos sin ND [Tabla 6] 
Tabla 6. Características clínicas de la población de estudio, según la presencia ND
Característica p
 n
 Sexo masculino <0.001 *
 Edad <0.001 *
 Tiempo del diagnostico de DT2 (años) <0.001 *
 Talla (m) <0.001 *
 Peso (kg) 0.010 *
 Índice de masa corporal (kg/m2) 0.689
 Circunferencia de cintura (cm) 0.001 *
 Hombres 0.213
 Mujeres 0.064
 Circunferencia de cadera(cm) 0.245
 Hombres 0.981
 Mujeres 0.836
 Índice cintura cadera <0.001 *
 Hombres 0.046 *
 Mujeres 0.003 *
 Tensión arterial sistólica (mmHg) 0.002 *
 Tensión arterial diastólica (mmHg) 0.166
ND: nefropatia diabética. Los datos se presentan en mediana(q1-q3) ó número (%).
Valor de p con prueba χ2 o t de Student * p <0.05 Valor de p con prueba χ2 o U de Mann-Whitney. * p <0.05
Con ND Sin ND
1.55 (1.5-1.61)
95 (88-104)
61 (54-69)
1.6 (1.53-1.68)
73.7 (67-84.2)
28.6 (26-32.7)
98 (92-106)
9 (4-17.5) 6 (3-10)
176 (19.2)
106 (60.6)
739 (80.8)
193 (26.1)
57 (51-64)
130 (118-140)
80 (72-86.5) 80 (70-86)
122 (110-140)
0.92 (0.87-0.96)
105 (98-111.1)
0.97 (0.95-1.01)
0.93 (0.89-0.96)
101 (96.2-106.5)
104 (97-112.3)
0.96 (0.93-0.99)
0.91 (0.86-0.95)
0.96 (0.92-0.99)
100 (96-107)
72 (62.7-81.6)
29.1 (26.4-32.6)
102 (97-108.8) 95 (88-104)
94 (87.5-104)
98 (91-104.2)98 (92.6-107)
97 (91.2-105.1)
 
De la misma forma, la mediana de colesterol HDL fue menor en los pacientes con ND que 
aquéllos sin ND (34 vs 39.9 mg/dL, p<0.001); siendo mayor la diferencia en las mujeres (34 
vs 41 mg/dL, p<0.001) y no en los hombres [Tabla 7]. 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 30 
 
Tabla 7. Características bioquímicas de la población de estudio, según la presencia ND
Características bioquímicas p
Glucosa
 Glucosa plasmática en ayuno (mg/dL) 0.449
 Hb1AC (%) 0.839
Perfil de lípidos
 Colesterol total (mg/dL) 0.696
 Colesterol HDL (mg/dL) <0.001 *
 Hombres 0.358
 Mujeres <0.001 *
 Colesterol LDL (mg/dL) 0.731
 Triglicéridos (mg/dL) 0.289
Pruebas de función renal
 Creatinina (mg/dL) <0.001 *
 Urea (mg/dL) <0.001 *
Filtración glomerular
 Formula de Crockcroft- Gault (ml/min) <0.001 *
 Formula MDRD modificada(ml/min/1.73m2) <0.001 *
ND: nefropatia diabética. Los datos se presentan en mediana(q1-q3). Valor de p con prueba χ2 o U de Mann-Whitney. * p <0.05
141 (113.5-186.5) 147 (118-199)
Con ND Sin ND
6.8 (5.3-9.4) 6.9 (5.1-9.5)
203 (174.5-237) 202 (178-231)
34 (27-44) 39.9 (31.1-48)
34.4 (25-44.9) 35.9 (29-44)
34 (29-42) 41 (33-50)
1 (0.8-1.2) 0.7 (0.6-0.8)
36.4 (29.8-44.9) 29.6 (23.8-35.5)
122.7 (103.6-149.2) 124.5 (103.4-146.4)
197 (141.5-276) 186 (134-263)
72.1 (52.8-104.5) 115.1 (89.5-143.1)
59.3 (49.4-102.2) 123.2 (89.7-149.8)
 
 
Factores asociados a la ocurrencia de nefropatía diabética. 
En el análisis bivariado, los factores asociados a la presencia de ND fueron el sexo 
masculino (RMP 3.16 IC95% 2.41-4.14, p<0.001), la edad mayor a 60 años (RMP 1.54 IC95% 
1.17-2.01, p=0.002), el tiempo de diagnóstico mayor a 10 años (RMP 1.77 IC95% 1.36-2.30, 
p<0.001), la circunferencia cintura cadera de riesgo (RMP 1.47 IC95% 1.02-2.11, p=0.032), el 
índice cintura cadera de riesgo moderado y alto (RMP 2.97 IC95% 1.96-4.48, p<0.001), la 
hipertensión arterial (RMP 1.75 IC95% 1.25-2.44, p<0.001), el colesterol HDL bajo (RMP 2.02 
IC95% 1.47-2.78, p<0.001), el consumo de tabaco actual o previo (RMP 1.68 IC95% 1.25-2.25, 
p<0.001) y el descontrol metabólico de 7 o más parámetros (RMP 1.53 IC95% 1.12-2.08, 
p=0.006) [Tabla 8]. 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 31 
 
Característica RMP p
 Sexo femenino 69 (39.4) 546 (73.9) 1.00
 Sexo masculino 106 (60.6) 193 (26.1) 3.16 ( 2.41 - 4.14 ) <0.001 *
 Edad < 60 años 79 (45.4) 433 (58.6) 1.00
 Edad ≥ 60 años 95 (54.6) 306 (41.4) 1.54 ( 1.17 - 2.01 ) 0.002 *
 Tiempo de diagnóstico < 10 años 89 (51.4) 503 (68.4) 1.00
 Tiempo de diagnóstico ≥ 10 años 84 (48.6) 232 (31.6) 1.77 ( 1.36 - 2.30 ) <0.001 *
 Peso normal 25 (14.3) 118 (16.0) 1.00
 Sobrepeso u obesidad 150 (85.7) 620 (84.0) 1.11 ( 0.76 - 1.64 ) 0.577
 Circunferencia de cintura sin riesgo 30 (17) 182 (24.6) 1.00
 Circunferencia de cintura de riesgo 146 (83) 557 (75.4) 1.47 ( 1.02 - 2.11 ) 0.032 *
 Indice cintura- cadera de bajo riesgo 23 (13.1) 259 (35.0) 1.00 --
 Indice cintura- cadera de moderado y alto riesgo 153 (86.9) 480 (65.0) 2.97 ( 1.96 - 4.48 ) <0.001 *
 Sin hipertension 38 (22.9) 260 (36.8) 1.00 --
 Hipertensión arterial 128 (77.1) 446 (63.2) 1.75 ( 1.25 - 2.44 ) 0.001 *
 Sin dislipidemia 3 (1.8) 28 (3.8) 1.00 --
 Dislipidemia 164 (98.2) 709 (96.2) 1.94 ( 0.66 - 5.75 ) 0.199
 Normocolesterolemia 77 (46.1) 337 (45.7) 1.00 --
 Hipercolesterolemia 90 (53.9) 401 (54.3) 0.99 ( 0.75 - 1.30 ) 0.917
 Normotrigliceridemia 48 (28.7) 249 (33.7) 1.00 --
 Hipertrigliceridemia 119 (71.3) 489 (66.3) 1.21 ( 0.89 - 1.64 ) 0.214
 Colesterol-HDL normal 43 (24.4) 319 (43.2) 1.00 --
 Colesterol-HDL disminuido 133 (75.6) 420 (56.8) 2.02 ( 1.47 - 2.78 ) <0.001 *
 Colesterol-LDL normal 37 (22.2) 171 (23.2) 1.00 --
 Colesterol-LDL elevado 130 (77.8) 566 (76.8) 1.05 ( 0.75 - 1.54 ) 0.772
 No fumador 57 (36.1) 355 (51.4) 1.00 --
 Tabaquismo actual o previo 101 (63.9) 335 (48.6) 1.68 ( 1.25 - 2.25 ) <0.001 *
 Normoglucemia 38 (22.8) 147 (19.9) 1.00 --
 Hiperglucemia 129 (77.2) 592 (80.1) 0.87 ( 0.63 - 1.20 ) 0.407
 Control glucémico 70 (41.9) 326 (44.2) 1.00 --
 Descontrol glucémico 97 (58.1) 412 (55.8) 1.08 ( 0.82 - 1.42 ) 0.595
 Descontrol metabólico
†
 en < 7 parámetros 49 (30.8) 301 (42.7) 1.00 --
 Descontrol metabólico
†
 en ≥ 7 parámetros 110 (69.2) 404 (57.3) 1.53 ( 1.12 - 2.08 ) 0.006 *
ND: nefropatia diabética, RMP, razón de momios de prevalencia, IC95%, intervalo de confianza al 95%. Los datos se presentan en número (%)
†
 Tensión Arterial ≥130/≥85; IMC≥ 25kg/m
2
; Circunferencia de cintura ≥88 en hombres ó ≥90 en mujeres; Índice CinturaCadera ≥0.9 en hombres ó ≥ 0.8 en mujeres
 Glucosa≥ 110mg/dL; Hemoglobina glicosilada ≥ 6.5%, Colesterol ≥ 200mg/dL; C-LDL ≥ 100mg/dL;C-HDL< 40mg/dL hombres y <50mg/dL en mujeres;
Trigliceridos ≥ 150mg/dL.Valor de p con prueba χ2 o prueba exacta de Fisher. * p <0.05
--
Tabla 8. Factores asociados a la ocurrencia de Nefropatía Diabética. Análisis bivariado
IC95%
--
--
--
--
Razón de Momios de Prevalencia (RMP) con Intervalos de confianza al 95% (IC95%)
Con ND Sin ND
 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 32 
 
Factores independientes asociados a la ocurrencia de nefropatía diabética. 
Al realizar la regresión logística, los factores independientes asociados a la presencia de ND 
fueron el sexo masculino (RMPa 2.38 IC95% 1.47-3.83, p<0.001), el tiempo de diagnóstico 
mayor a 10 años (RMPa 1.95 IC95% 1.30-3.94, p<0.001), el índice cintura cadera de riesgo 
(RMPa 1.91 IC95% 1.01-3.63, p=0.048), la hipertensión arterial (RMPa 2.02 IC95% 1.27-3.23, 
p=0.003) y los niveles de colesterol HDL disminuidos (RMPa 1.69 IC95% 1.02-2.81, p=0.041) 
[Tabla 9]. 
Tabla 9. Factores asociados a la ocurrencia de Nefropatía Diabética. Análisis bivariado y multivariado
Razón de Momios de Prevalencia cruda (RMP) y ajustada (RMPa), con Intervalos de confianza al 95% (IC95%)
Característica RMP p RMPa p
 Sexo masculino 3.16 ( 2.41 - 4.14 ) <0.001 * 2.38 ( 1.47 - 3.83 ) <0.001 *
 Edad ≥ 60 años 1.54 ( 1.17 - 2.01 ) 0.002 * 1.41 ( 0.94 - 2.10 ) 0.096
 Tiempo de diagnóstico ≥ 10 años 1.77 ( 1.36 - 2.30 ) <0.001 * 1.95 ( 1.30 - 2.94 ) 0.001 *
 Circunferencia de cintura de riesgo 1.47 ( 1.02 - 2.11 ) 0.032 * 1.74 ( 0.94 - 3.21 ) 0.078
 Índice cintura cadera de riesgo 2.97 ( 1.96 - 4.48 ) <0.001 * 1.91 ( 1.01 - 3.63 ) 0.048 *
 Hipertensión arterial 1.75 ( 1.25 - 2.44 ) 0.001 * 2.02 ( 1.27 - 3.23 ) 0.003 *
 Colesterol-HDL disminuido 2.02 ( 1.47 - 2.78 ) <0.001 * 1.69 ( 1.02 - 2.81 ) 0.041 *
 Consumo de tabaco actual o previo 1.68 ( 1.25 - 2.25 ) <0.001 * 1.16 ( 0.76 - 1.77 ) 0.491
 Descontrol glucémico 1.08 ( 0.82 - 1.42 ) 0.595 1.02 ( 0.65 - 1.58 ) 0.943
 Descontrol metabólico
†
 en ≥ 7 parámetros 1.53 ( 1.12 - 2.08 ) 0.006 * 1.11 ( 0.66 - 1.87 ) 0.695
ND: nefropatia diabética, RMP, razón de momios de prevalencia, IC95%, intervalo de confianza al 95%; RMPa, razón de momios de prevalencia ajustada. * p <0.05
†
 Tensión Arterial ≥130/≥85; IMC≥ 25kg/m
2
; Circunferencia de cintura ≥88 en hombres ó ≥90 en mujeres; Índice Cintura Cadera ≥0.9 en hombres ó ≥ 0.8 en mujeres
 Glucosa≥ 110mg/dL; Hemoglobina glicosilada ≥ 6.5%, Colesterol ≥ 200mg/dL; C-LDL ≥ 100mg/dL;C-HDL< 40 hombres y <50 en mujeres; Trigliceridos ≥ 150mg/dL
IC95%IC95%
 
 
Frecuencias alélicas, genotípicas y equilibrio de Hardy-Weinberg y ancestría 
americana nativa. 
Las frecuencias genotípicas del polimorfismo A16V del gen SOD2 en la población de estudio 
fueron de 44.5%, 45.6% y 9.9% para el homocigoto Ala-Ala, heterocigoto y el homocigoto 
Val-Val respectivamente. Las frecuencias alélicas fueron de 67.9% para el alelo Ala y 32.1% 
para el alelo Val, encontrándose en equilibrio de Hardy- Weinberg (p=0.082) 
La mediana de porcentaje individual de ancestría americana-nativa, europea y africana 
fueron de 65.8%, 21.4% y 1.8% respectivamente [Tabla 10 y Figura 7]. 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 33 
 
Característica p*
Frecuencias genotípicas
 GG [Ala-Ala] 407 (44.5) 77 (43.8) 330 (44.7)
 AG [Ala-Val] 417 (45.6) 74 (42.0) 343 (46.4)
 AA [Val-Val] 91 (9.9) 25 (14.2) 66 (8.9) 0.259
Frecuencias alélicas
 Alelo G [Ala]
 Alelo C [Val]
 Equilibrio Hardy-Weinberg 0.267
Porcentaje de ancestría
 NAM (%) 0.034 *
 EUR (%) 0.055
 AFR (%) 0.081
ND: nefropatia diabética. Los datos se presentan en numero (%) ó mediana(q1-q3) . NAM, nativo-americano; EUR, europeo; AFR, africano.
Valor de p con prueba χ2 o U de Mann-Whitney ND vs sin ND. * p <0.05
64.9 (55.7-76.0)
31.7 (21.9-41.2)
2.0 (0.7-3.5)
65.8 (55.9 - 77.1)
21.4 (31.1 - 40.8)
1.8 (0.6 - 3.4)
67.9 (58.2-79.6)
29.1 (19.0-38.9)
1.4 (0.6 -3.0)
0.082 0.297 0.291
Tabla 10. Frecuencias genotípicas y alélicas , según la presencia de Nefropatía Diabética.
Con ND Sin ND
32.7%
Total
67.9%
32.1%
64.8%
35.2%
67.3%
 
 
GG [Ala-Ala]
44.5%
GG [Ala-Ala]
43.8%
GG [Ala-Ala]
44.7% GG [Ala-Ala]
38.6%
AG [Ala-Val]
45.6%
AG [Ala-Val]
42.0%
AG [Ala-Val]
46.4% AG [Ala-Val]
50.9%
AA [Val-Val]
9.9%
AA [Val-Val]
14.2%
AA [Val-Val]
8.9%
AA [Val-Val]
10.5%
Total Nefropatia diabética Sin Nefropatía diabética HapMap*
 
Figura 7. Frecuencias genotípicas en la población de estudio. Población total, grupos con nefropatía diabética, 
sin nefropatía diabética y en población de ascendencia mexicana en Los Ángeles California publicados por 
HapMap Project 
(29)
. 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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Asociación entre el polimorfismo A16V del gen SOD2 y la ocurrencia de nefropatía 
diabética. 
Se encontró asociación entre la ocurrencia de ND y el polimorfismo A16V del gen SOD2 en 
el modelo recesivo. Los homocigotos Val-Val presentaron 1.5 veces más probabilidad de 
presentar ND en comparación con los heterocigotos y homocigotos Ala-Ala. En el modelo 
codominante, los portadores Val-Val presentaron 2.18 veces más probabilidad de presentar 
ND en comparación con los portadores Ala-Ala después de ajustar por sexo, edad, tiempo de 
evolución de la diabetes, índice cintura cadera, hipertensión arterial, consumo de tabaco y 
componente nativo-americano [Tabla 11] 
Modelo de comparación RMP p ptrend RMPa
† p ptrend
Modelo Codominante
 GG [Ala-Ala] 77 (43.8) 330 (44.7) 1.00 1.00
 AG [Ala-Val] 74 (42) 343 (46.4) 0.94 ( 0.70 - 1.25 ) 0.633 0.57 ( 0.21 - 1.55 ) 0.296
 AA [Val-Val] 25 (14.2) 66 (8.9) 1.16 ( 0.98 - 2.14 ) 0.068 0.259 2.18 ( 1.01 - 7.87 ) 0.048* 0.110
Modelo Dominante
 AG+AA [Ala-Val]+ [Val-Val] 99 (56.3) 409 (55.3) 1.00 1.00
 GG [Ala-Ala] 77 (43.8) 330 (44.7) 0.97 ( 0.74 - 1.27 ) 0.828 0.78 ( 0.42 - 1.45 ) 0.431
Modelo Recesivo
 AG+GG [Ala-Val] + [Ala-Ala] 151 (85.8) 673 (91.1) 1.00 1.00
 AA [Val-Val] 25 (14.2) 66 (8.9) 1.50 ( 1.04 - 2.16 ) 0.036 * 2.21 ( 0.85 - 5.75 ) 0.105
Modelo Sobre-dominante
 AA+GG [Val-Val]+[Ala-Ala] 102 (58) 396 (53.6) 1.00 1.00
 AG [Ala-Val] 74 (42) 343 (46.4) 0.87 ( 0.66 - 1.13 ) 0.296 0.56 ( 0.30 - 1.06 ) 0.075
ND: nefropatia diabética, RMP, razón de momios de prevalencia, IC95%, intervalo de confianza al 95%. Los datos se presentan en número (%). *Valor de p <0.05
†
 Ajustado por sexo, edad, tiempo de evolución de la diabetes, índice cintura cadera, hipertensión arterial, consumo de tabaco y componente nativo-americano
--
--
--
--
--
--
--
--
IC95%
Tabla 11. Asociación entre la Nefropatía Diabética y el rs4880 del gen sod2. Modelos de comparación. Análisis bivariado y multivariado.
Razón de Momios de Prevalencia cruda (RMP) y ajustada (RMPa), con Intervalos de confianza al 95% (IC95%)
Con ND Sin ND IC95%
 
 
 
Asociación entre la Nefropatía Diabética y el porcentaje de ancestria. 
Se encontró asociación entre la ocurrencia de ND y el incremento porcentual de ancestría 
americana-nativa (RMP 4.09 IC95% 1.05-15.96, p=0.042). Al ajustar por sexo, edad, tiempo de 
evolución de la DT2, índice cintura cadera, hipertensión arterial, consumo de tabaco y control 
glucémico, la ancestría americana-nativa (RMPa 9.10 IC95% 1.84-45.08, p=0.007) y la 
europea (RMPa 0.12 IC95% 0.02-0.039, p=0.013) permanecieron significativas [Tabla 12]. 
 
Tipo de Ancestria RMP p RMPa
† p
 Proporción de ancestria Americana-nativa (%) 4.09 ( 1.05 - 15.96 ) 0.042 * 9.10 ( 1.84 - 45.08 ) 0.007 *
 Proporción de ancestria Europea (%) 0.28 ( 0.07 - 1.17 ) 0.080 0.12( 0.02 - 0.39 ) 0.013 *
 Proporción de ancestria Africana (%) 0.55 ( 0.45 - 0.78 ) 0.051 0.62 ( 0.36 - 1.07 ) 0.087
ND: nefropatia diabética, RMP, razón de momios de prevalencia, IC95%, intervalo de confianza al 95%. Los datos se presentan en número (%). *Valor de p <0.05
†
 Ajustado por sexo, edad, tiempo de evolución de la diabetes, índice cintura cadera, hipertensión arterial, consumo de tabaco y control glucémico
Tabla 12. Asociación entre la Nefropatía Diabética y el porcentaje de ancestria. Análisis bivariado y multivariado.
Razón de Momios de Prevalencia cruda (RMP) y ajustada (RMPa), con Intervalos de confianza al 95% (IC95%)
IC95% IC95%
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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7. Discusión 
 
 
La nefropatía diabética es un problema de salud pública en nuestro país, constituye la 
primera causa de insuficiencia renal crónica en los adultos y consume el 76% del 
presupuesto destinado a la atención de las complicaciones de la DT2. 
 
Nuestro estudio demostró una prevalencia de ND de 19.2% en una población de pacientes 
con DT2, usuarios de servicios de primer nivel de atención de Medicina Familiar de la ciudad 
de México. 
 
La prevalencia encontrada en nuestro estudio es similar a la prevalencia de microalbuminuria 
en 3397 pacientes con DT2 reportada en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición del año 
2000, quienes la estimaron entre 13.6% y 17.4% (11). 
 
La prevalencia de nuestro estudio fue inferior a la reportada por los estudios de Cueto-
Manzano (9),y Gonzalez- Villalpando(10). Las diferencias entre los primeros dos estudios 
(prevalencias de 69% y 50% respectivamente) pueden ser debido al utilización de la tira 
reactiva de orina como método inicial para el diagnóstico y la determinación de la depuración 
de creatinina en orina de 24 horas en ambos estudios, lo que incrementaría la proporción 
pacientes clasificados como ND. El tamaño de muestra pequeño en el estudio de González-
Villalpando puede también explicar la diferencia en los estimadores. 
 
Los factores independientemente asociados hallados en nuestro estudio (sexo masculino, 
tiempo de diagnóstico mayor a 10 años, índice cintura cadera ≥0.9 en hombres ó ≥ 0.8 en 
mujeres, hipertensión arterial y colesterol HDL< 40 mg/dL hombres y <50 mg/dL en mujeres) 
fueron consistentes con lo reportado en la literatura (12). 
 
Las frecuencias alélicas encontradas en nuestro estudio fueron similares a las reportadas por 
el HapMap, en población general estadounidense con ascendencia mexicana (29). Sin 
embargo dichas frecuencias fueron distintas a las halladas por los estudios de Flekac(26), 
Nomiyama(27) y Lee (28) (21%, 11%, 10% respectivamente para el alelo A y 32% para nuestro 
estudio) siendo éstas compatibles con las diferencias en la composición étnica entre las 
poblaciones checa, japonesa y coreana y la población mexicana. 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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Este estudio demostró la asociación entre el polimorfismo A16V del gen SOD2 y la ND, 
siendo consistente con lo reportado con Nomiyama(27) y Lee (28). La asociación estuvo 
presente en el modelo crudo (RMP 1.50, IC95% 1.04-2.16), no permaneciendo significativa al 
ajustar por las diferentes variables confusoras, en el modelaje multivariado. El número 
limitado de casos con ND observados (176) puede explicar la falta de precisión en el 
estimador que se presenta claramente con tendencia al riesgo (RMP 2.21 IC95% 0.85- 5.75). 
Un incremento del tamaño de muestra mejoraría la precisión del intervalo de confianza. La 
falta de consistencia de la asociación en el estudio de Flekac(26) puede deberse al tamaño de 
muestra y la medición de nefropatía diabética dentro del conjunto de complicaciones 
microvasculares. 
 
Un hallazgo de gran interés fue la fuerte asociación encontrada entre la ND y el incremento 
porcentual de componente americano nativo medido por el método de Admixture Mapping. 
En nuestro conocimiento, no existen estudios que hayan reportado una asociación similar. El 
riesgo estimado fue muy alto en el modelo no ajustado (RMP 4.9, IC95% 1.05-15.96) 
elevándose hasta más del doble al ajustar por sexo, edad, tiempo de evolución de la 
diabetes, índice cintura cadera, hipertensión arterial, consumo de tabaco y control glucémico 
(RMP 9.10, IC95% 1.84-45.8). 
 
El estudio presenta fortalezas dignas de mencionar. El tamaño de muestra es el mayor en 
comparación con los estudios anteriores, la variable independiente fue medida utilizando la 
técnica de reacción en cadena tiempo real, la estratificación poblacional fue realizada con el 
método de Admixture Mapping y se realizó un análisis de más variables confusoras. 
 
Una limitación del estudio fue el diseño transversal, que si bien es eficiente para establecer 
asociaciones entre múltiples factores de riesgo con una misma variable dependiente, pierde 
eficiencia en el establecimiento de factores de riesgo dado que requiere un número mayor de 
pacientes. La falta de secuencia temporal de los sucesos en este diseño, puede ser 
atenuada debido a que los marcadores genéticos estudiados son marcadores estables de 
exposición. 
 
La realización de estudios de casos y controles con un mayor número de pacientes así como 
estudios de seguimiento que brinden una medición más precisa de los factores de riesgo, 
son necesarios para dilucidar la incidencia de ND en población diabética así como la 
asociación entre diferentes factores y el polimorfismo A16V del gen SOD2. 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
Página 37 
 
8. Conclusiones 
 
 
 La prevalencia de nefropatía diabética en pacientes con DT2 fue alta pues 1 de cada 5 
pacientes la presenta. 
 
 El sexo masculino, el tiempo de diagnóstico mayor a 10 años, el índice cintura cadera 
≥0.9 en hombres ó ≥ 0.8 en mujeres, la presencia de hipertensión arterial y el nivel de 
colesterol HDL< 40mg/dL hombres y <50 mg/dL en mujeres, fueron factores asociados 
a la presencia nefropatía diabética 
 
 Se encontró una asociación modesta entre la nefropatía diabética y el polimorfismo 
A16V del gen SOD2. 
 
 La ancestría americana nativa se encontró fuertemente asociada a la ocurrencia de 
neftopatía diabética. 
 
 
Prevalencia de Nefropatía Diabética y su asociación con el polimorfismo A16V del gen SOD2 en pacientes con Diabetes tipo 2 
 
 
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9. Bibliografía 
 
 
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classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation. Part 1. 
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http://whqlibdoc.who.int/hq/1999/who_ncd_ncs_99.2.pdf. Last access February 4th, 2010 
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http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/es/index.html. Ultimo acceso 10 de febrero de 
2010 
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4. Olaiz-Fernández G, Rivera-Dommarco J, Shamah-Levy T, Rojas R, Villalpando-Hernández S, 
Hernández-Ávila M, Sepúlveda-Amor J. ENSANUT 2006. Cuernavaca, México: INSP, 2006. 
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