Factores-asociados-a-supervivencia-libre-de-progresion-y-supervivencia-global-prolongadas-en-pacientes-con-adenocarcinoma-pulmonar-metastasico-con-mutacion-del-EGFR-tratados-con-terapia-blanco

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
T E S I S 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
SUBESPECIALISTA EN ONCOLOGÍA MÉDICA 
PRESENTA: 
DR. RAÚL GERARDO RAMÍREZ MEDINA 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
FACTORES ASOCIADOS A SUPERVIVENCIA LIBRE DE 
PROGRESIÓN Y SUPERVIVENCIA GLOBAL PROLONGADAS 
EN PACIENTES CON ADENOCARCINOMA PULMONAR 
METASTASICO CON MUTACIÓN DEL EGFR TRATADOS 
CON TERAPIA BLANCO. 
	
DR. ELEAZAR OMAR MACEDO PÉREZ 
DIRECTOR DE TESIS 
 
CIUDAD DE MÉXICO 2017	
	
	
	
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
	 	
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AUTORIZACIÓN DE TESIS 
FACTORES ASOCIADOS A SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESION Y 
SUPERVIVENCIA GLOBAL PROLONGADAS EN PACIENTES CON 
ADENOCARCINOMA PULMONAR METASTASICO CON MUTACION DEL EGFR 
TRATADOS CON TERAPIA BLANCO. 
 
 
________________________________________________ 
Dr. Eleazar Omar Macedo Pérez 
Director de Tesis 
Instituto Nacional de Cancerología 
 
 
________________________________________________ 
Dra. Sylvia Verónica Villavicencio Valencia 
Subdirectora de Educación Médica 
Instituto Nacional de Cancerología 
 
 
________________________________________________ 
Dr. Raúl Gerardo Ramírez Medina 
Médico Residente de Tercer Grado Oncología Medica 
Autor 
Instituto Nacional de Cancerología 
 
 
 
 
	 	
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Resumen: El cáncer de pulmón (CP) es la primera causa de muerte a nivel mundial 
, en el año 2012 represento a nivel mundial 1.8 millones de casos nuevos, 
representando el 13% del total de cáncer diagnosticado, siendo el primer lugar en 
incidencia reportando 23.1 casos por 100,000 habitantes en ambos sexos . 
Alrrededor del 70 % de los pacientes se presentan con enfermedad avanzada, Las 
mutaciones en el EGFR(Receptor del factor de crecimiento epidérmico) se 
encuentran presentes en el 15-20% en el Cancer de pulmón de células no 
pequeñas (CPCNP) con histología adenocarcinoma, Las mutaciones mas 
frecuentes son la DelExon 19 y L858R presentes hasta en el 90%, en este grupo 
de pacientes el tratamiento estándar en la enfermedad metastasica es a base de 
inhibidores de tirosina cinasa (TKI) obteniendo tasas de repuesta de 82 % al 56 % 
, Supervivencia Libre de Progresion (SLP) de 13.1 a 9.5 meses , Supervivencias 
Globales (SG) de 28.2 meses a 18.8 meses además tasas de respuesta completas 
de solo 1-2.6%. Los factores que contribuyen a mayor supervivencia libre de 
progresión y supervivencia global no se conocen con claridad. 
Metodos : Se analizaron 160 pacientes con mutacion en el EGFR, con tratamiento 
a base de TKI en el periodo del 2011 al 2017 en la clínica de tumores torácicos del 
Instituto Nacional de Cancerologia. La mutacion del EGFR se determino con el 
método de RT- PCR (Scorpion /ARMS), el análisis estadístico se realizo mediante 
los software estadísticos Python TM y STATA® 13.0. Se buscaron factores asociados 
a mayor SLP y SG. 
Resultados: 160 pacientes, 66.3 % mujeres , no fumadores 98% , Adenocarcinoma 
en el 97.5% , mediana de edad de 61.7 años (SD+-12.8), DelExon19 en el 50% , 
L858R en el 23% , mutaciones no comunes en un 4.5% en cuanto al tratamiento 
utilizado Gefitinib 42.5%, Erlotinib 32.5% y Afatinib en el 25%, Tasas de Respuestas 
Objetivas: 57.5 %, En la población general SG 36 meses, SLP 19 meses, Factores 
asociados a SG: No Respuesta completa- No Control local ( No RCNo CL) HR 4.74 
IC 95% (1.43-15.69) p:0.010 , Del Exon 19 HR 0.54 IC 95% (0.28-1.03 ) p:0.062 / 
SLP: (No RCNo CL) HR 4.04 IC 95% (1.93-8.4) p:0.000, se definio Grupo 1: 
Respuesta Completa n=12 (7.5%) , Grupo 2: Pacientes con Respuesta Parcial con 
Control Local n= 12 (7.5%). Grupo 3: Pacientes sin Respuesta Parcial sin Control 
Local o Respuesta completa n=136 (85%). SG: Grupo 1 vs Grupo 2 (p:0.02) Grupo 
1 vs Grupo 3 p:0.003, 44 meses , SLP: Grupo 1 vs Grupo 2 (p:0.05) ,134 meses 
Grupo 1 vs Grupo 3 p:0.003 , 33 meses, Grupo 2 vs Grupo 3 p:0.03 , 17 meses. 
Conclusiones: Los pacientes con CPCNP metastasico con mutaciones del EGFR 
tratados con TKI, con respuesta completa o respuesta parcial seguida de control 
local con radioterapia, presentan mayor SLE, en los pacientes con RC presentan 
mayor SG, en cuanto los pacientes con mutacion DelExon 19 se encontro una 
tendencia como factor asociado a mayor SG , estos hallazgos sustentan la 
importancia de optimizar el tratamiento con TKI en orden de obtener RC para 
mejorar la SG y SLP y en pacientes con respuesta parcial candidatos a control local 
con RT impactando en terminos de SLP. 
	 	
4	
	
ÍNDICE 
 
Antecedentes 5 
 
Planteamiento del Problema 26 
 
Justificación 27 
 
Objetivos 29 
 
Hipótesis 30 
 
Material y Métodos 31 
 
 Criterios de Inclusión 
 Criterios de Exclusión 
 Criterios de Eliminación 
 Definición de Variables 
 
Análisis Estadístico 34 
 
Resultados 35 
 
Discusión 49 
 
Conclusiones 50 
 
Bibliografía 51 
	 	
5	
	
ANTECEDENTES 
EPIDEMIOLOGÍA 
El cáncer de pulmón (CP) es la primera causa de muerte a nivel mundial , en el año 
2012 represento a nivel mundial 1.8 millones de casos nuevos, representando el 
13% del total de cáncer diagnosticado, siendo el primer lugar en incidencia 
reportando 23.1 casos por 100,000 habitantes en ambos sexos ,es el primer lugar 
en mortalidad en hombres y el segundo lugar en mujeres, 19.4 por 100,000 
habitantes en ambos sexos 1,2 . En Estados unidos para el año 2017 se pronostican 
1,688,780 casos nuevos de cáncer de los cuales 600,920 morirán por esta causa 
en ambos sexos , En cuanto a CP se pronostican 222,500 nuevos casos, ocupando 
el segundo lugar en incidencia en ambos sexos ocupando el 14 % de todos los 
cáncer en hombres y el 12% en mujeres, se pronostican 155,870 (70%) muertes 
además de ocupar el primer lugar de mortalidad en ambos sexos.3 
En México en un periodo de tiempo de 1998 al 2004 se registraron 397,400 muertes 
por cáncer , de las cuales 45, 578 que corresponden al 11.5% se debieron a cáncer 
de pulmón, 31,025 (68.1%) en hombres y 4,553 (31.9%) en mujeres , 
representando la primera cusa de muerte por cáncer , presentándose hasta 19 
muertes cada 24 horas las cuales se incrementaron a 21 cada 24 horas en el año 
2010 , con una media de edad a la muerte de 68 años, los estados en los cuales se 
presentaron la mayoría de los casos fueron , Baja California Sur , Sinaloa , Sonora 
, Nuevo León , Baja california, Tamaulipas , Nayarit y Chihuahua 4 En el 2012 se 
registraron 7.5 y 6.7 casos por 100,000 habitantes, con una incidencia 8,439 casos 
y mortalidad de 7608 casos en ambos sexos.5 Se pronostican para el año 2020, 
11,231 nuevos casos en ambos sexos los cuales corresponden a 7,108 nuevos 
casos en hombres y 4123 en mujeres , de los cuales se estiman que morirán 10,142 
personas las cuales corresponden a 90% de las personas que serán diagnosticadas 
por esta causa.6 
En Estados Unidos de América el cáncer de pulmón en estadios tempranos EC I 
y II se diagnostica en un 30 % donde el tratamiento quirúrgico representa la mejor 
alternativa de tratamiento seguida de quimioterapia adyuvantecomo tratamiento 
curativo , lamentablemente un 24 % de los pacientes con estadio clínico I recaerá y 
hasta el 84% de los pacientes en estadio clínico III , en el 70 % de los casos se 
presenta en estadios clínicos avanzados.7 
 
 
 
 
 
	 	
6	
	
ETIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO . 
Tabaquismo: Actualmente a nivel mundial se estima que alrededor de un billón de 
personas fuman, en mexica se estima que alrededor del 21.7% de la población 
mexicana es fumadora activa entre los 12 y 65 años de edad , lo que equivale a 13 
millones de mexicanos fumadores , con una relación hombre :mujer de 3 a 1 , la 
edad promedio de inicio es alrededor de los 14.1 años y cerca del 30.2 % de la 
población se encuentra expuesta al humo del tabaco. El tabaquismo representa la 
causa mas común de cáncer de pulmón y se le atribuye del 85% al 90% de todos 
los casos. Actualmente se reconoce como causa de cáncer de pulmón desde 1912.8 
Las diferencias entre los hábitos del tabaquismo entre hombres y mujeres se han 
reflejado en cambios epidemiológicos importantes, al incrementarse el habito 
tabáquico en las mujeres se ha igualado prácticamente la incidencia que en los 
hombres del CP.9 El riesgo relativo de cáncer de pulmón varia entre 10- 30 veces 
mas probabilidades de padecer la enfermedad cuando se comparan fumadores 
contra no fumadores. 10 El riesgo de cáncer de pulmón se incrementar con el 
aumento en el numero de cigarrillos fumados al día y el tiempo de consumo.11 
Índice tabáquico 
El índice tabáquico es una medida de la intensidad de exposición al humo del 
tabaco por persona y se calcula con el numero de cigarrillos que se consumen al 
día por el numero de años de fumador entre 20, el riesgo es mayor cuando el índice 
es superior a 10. 12 
Otros factores que pueden influenciar el desarrollo de CP en fumadores incluye la 
edad de inicio , el grado de inhalación , la dosis de nicotina y el uso de cigarrillos sin 
filtro. 13 
El abandono en el habito de fumar reduce el riesgo de padecer cáncer de pulmón 
el cual varia entre una disminución del 20% al 90%, el cual se encuentra ligado 
con el tiempo de abstinencia al mismo , se vuelve evidente posterior a 5 años de 
abandono. Se ha observado que en personas fumadoras al dejar de fumar y 
posterior a 15 años de abstinencia tienen del 80 al 90 % menos riesgo de padecer 
CP en comparación con personas fumadoras. 14 Sin embargo el riesgo el riesgo de 
desarrollar cáncer de pulmón permanecer mas alto en personas que fumaron en 
comparación con las personas que nunca fumaron. 15 
Fumador pasivo o de segunda mano: Es el termino que se utiliza para la 
inhalación de humo involuntariamente por los no fumadores, al convivir con 
personas fumadoras, si bien es cierto la dosis de carcinogénicos es mínima en 
comparación con los no fumadores , la exposición inicia de manera general en 
edades mas tempranas y generalmente se mantiene durante gran parte de la vida 
de la persona , actualmente es aceptado como causa de cáncer de pulmón. Un 
fumador pasivo tiene un riesgo relativo que varia de 1.05 a 1.24 veces mas riesgo 
	 	
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de desarrollar cáncer de pulmón a lo largo de su vida en comparación con el que no 
esta expuesto a el humo del tabaco. 16 
Cigarros electrónicos: Son aparatos operados por baterías los cuales entraron en 
el mercado de Estados Unidos de América en el año 2006 17 ,en cuanto a su función 
no envuelven la combustión de tabaco , generan vapor el cual la mayoría de las 
veces contiene nicotina y otros compuestos los cuales incluyen carcinógenos 
relacionados al tabaco 18, actualmente se ha popularizado su utilización como 
medida para dejar de fumar y su efecto en la incidencia del CP no se encuentra 
establecido en la actualidad. 19 
FACTORES DE RIESGO AMBIENTALES Y OCUPACIONALES 
Asbesto: Es un factor de riesgo bien establecido de cáncer de pulmón. Hay una 
asociación clara entre entre la exposición ocupacional de asbesto y el desarrollo de 
cáncer de pulmón , el riesgo es dosis dependiente y varia desacuerdo al tipo de fibra 
de asbesto al que se este expuesto , el riesgo es considerablemente mayor en 
trabajadores que se encuentran expuestos a las fibras anfíboles que aquellos que 
se encuentran expuestos a serpentinas o crisotilio.20 La exposición a asbesto se ha 
observado en algunos estudios de cohorte un riesgo relativo de 3.5 veces mas de 
padecer cáncer de pulmon.21 El riesgo de CP asociado a tabaquismo mas asbesto 
es multiplicativo. Se ha observado en personas que fuman mas de 20 cigarrillos al 
día un incremento de 16 veces mas riesgo de padecer CP y de 9 veces mas riesgo 
en personas que consumen menos de 20 cigarrillos al dia.22 
Radón: El radón, un producto de descomposición gaseosa del Uranio-238 y del 
Radio-226, es capaz de dañar el epitelio respiratorio a través de la emisión de 
partículas alfa. Los mineros subterráneos de uranio que estuvieron 
ocupacionalmente expuestos al radón y sus productos de descomposición tienen 
un mayor riesgo de cáncer de pulmón.23 Se ha observado un efecto aditivo entre la 
exposición a radón y el tabaquismo 24. El radón está presente en la tierra , rocas y 
aguas subterráneas y se puede acumular en los hogares. Se cuenta con 
información de meta análisis de 13 estudios europeos en el que se contempla que 
cerca del 2 % de todo el cáncer de pulmón se debe a la exposición a radón en el 
hogar.25 
 
Arsénico: Es un metaloide que está presente en forma sólida , liquida y gas , 
actualmente su uso es en la fabricación de vidrio , pigmento sin embargo una de 
las fuentes de exposición es mediante la contaminación del agua en 
concentraciones de 100 microg/L , se ha observado además la sinergia entre el 
arsénico y el tabaquismo con un riesgo has 32 veces más riesgo de desarrollar 
CP 26,27 
 
 
	 	
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Contaminación del aire: La International Agency for Research on Cancer (IARC) , 
en el año 2013 clasifico la contaminación del aire como carcinógeno para las 
personas se elevo al grupo 1 de su clasificación ya que existen pruebas 
contundentes como causa de CP.28,29 
Biomasa: En cuanto a la combustión de biomasa, como lo es la combustión de 
leña , se clasifican como probables carcinógenos ( categoría 2A ) 29, se calcula que 
aproximadamente el 1.5 % de las muertes anuales por cáncer de pulmón son 
atribuidas a exposición a biomasa, En México se ha observado que el riesgo de 
desarrollar cáncer de pulmón con la exposición a humo de leña aumenta de manea 
lineal con el numero de horas/ año, con mas de 100 hora/años aumenta el riesgo 
de desarrollar cáncer de pulmón hasta 2.6 veces mas en comparación con aquellas 
personas con exposición menor a 100 horas/ año 30 , se ha demostrado alteraciones 
similares al tabaco en la proteína MSM2 y p53 lo cual podría implicarse con su 
potencial para desarrollar CP.31 
OTROS: 
Radioterapia: El tratamiento con radioterapia puede incrementar el riesgo de un 
segundo primario de cáncer de pulmón en pacientes que han sido tratados por otras 
patologías malignas . Este incremento en el riesgo es mas pronunciado en 
fumadores, en el tratamiento con radioterapia (RT) para el tratamiento del linfoma 
de hodking se ha reportado riesgo relativo de 2.6 a 7 veces mas riesgo de padecer 
cáncer de pulmón el cual puede durar hasta 20 a 25 años. 32 
CLASIFICACION HISTOLOGICA DEL CANCER DE PULMON DE CELULAS NO 
PEQUEÑAS 
El CP es una enfermedad heterogénea que involucra varios subtipos histológicos 
con relevancia clínica, todos los subtipos de cáncer de pulmón se asocian 
fuertemente con el tabaco , sin embargo el adenocarcinoma es el mas común en 
los no fumadores.33,34 
La clasificación histológica de los carcinomas de pulmón por subtipos brinda 
información importante acerca del pronostico y para brindar un optimo tratamiento , 
basados en esto el cáncer de pulmón se divide en 2 grandes grupos : Carcinoma 
de Células Pequeñas que representa el 13% ,y Carcinoma de Células No Pequeñas 
(CCNP)el cual representa el 83 %.35 
Hasta el momento el procedimiento diagnostico de elección continua siendo el 
histológico o citológico. La biopsia o citología brinda información importante de 
relevancia clínica que incluye la confirmación histológica y la posibilidad de realizar 
inmunohistoquimica , actualmente con la llegada de las terapias blanco se ha vuelto 
una necesidad la realización de sublcasificaciones histológicas ya que tiene 
implicación pronostica e incluso para dirigir el tratamiento.36 
 
	 	
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ADENOCARCINOMA 
El adenocarcinoma de manera global representa el 38.5% de todo el cáncer de 
pulmón , y es el subtipo histológico mas común en los estado unidos el cual se 
encuentra en incremento representando hasta el 50 %.37 Es definido como un tumor 
epitelial con diferenciación glandular , que puede mostrar producción de mucina , 
Los tumores no mucosos (50-60% de los adenocarcinomas) con tendencia a 
presentar aparición solitaria expresión de marcadores de neumocitos como Napsina 
A o factor de trascripción tiroideo 1 (TTF1) , además de expresión de citoqueratinas 
CK7 y negativo para CK20. 41 Además de presentar altos índices de mutación en 
EGFR, de manera general el adenocarcinoma se localiza en la periferia del pulmón, 
principalmente en personas no fumadoras.38,39 El adenocarcinoma puede presentar 
diversos patrones histológicos que pueden estar entremezclados en el mismo tumor 
los cuales incluye patrón lepidio , acinar , papilar , micro papilar y patrón solido. El 
adenocarcinoma de patrón micro papilar se relaciona con un mejor pronostico 
mientras que el patrón tipo solido y micro papilar se relaciona con un peor 
pronostico y un comportamiento mas agresivo.40Los adenocarcinomas mucosos 
(30-40% de los adenocarcinomas) tiende a ser multicentrico , TTF-1 negativo , 
raramente presenta mutaciones en EGFR. 41 
CARCINOMA ESCAMOSO 
El carcinoma de pulmón escamoso o epidermoide representa 20% al 25 % 37 de 
todos los canceres de pulmón los cuales aparecen en bronquios principales o 
lobares de aparición central los cuales son mas propensos a cavitarse que otros 
subtipos histológicos, es definido como una neoplasia epitelial maligna que muestra 
queratinización además de formación de perlas de queratina y puentes 
intercelulares o expresa marcadores de inmunohistoquimica de diferenciación a 
células escamosas, sin embargo no todos los subtipos muestran características de 
queratinización. 41 El Carcinoma epidermoide poco diferenciado puede mostrar 
apariencia pseudoglandular haciendo todo un reto el diagnostico 42 , en cuanto a 
los marcadores por inmunohistoquimica (IHQ) representan una herramienta 
diagnostica las cuales pueden incluir citoquetratinas (CK) como CK5 y CK6 , p63 y 
p40 en casos difíciles para confirmar el diagnostico. Otra entidad distinta incluye en 
carcinoma de células escamosas basaloide un tumor pobremente diferenciado el 
cual no presenta características morfológicas de diferenciación escamosa el cual 
puede ser confundido con carcinoma de células pequeñas sin embargo muestra 
características positivas por inmunohistoquimica como p40 , p63, CK5/6 y TTF1 
negativo las cuales son útiles para el diagnostico. 41 
 
 
 
	 	
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CARCINOMA DE CELULAS GANDES 
El carcinoma de células grandes representa el 2.9% al 10% de todos los canceres 
de pulmón y su incidencia se encuentra en disminución 37, es definido como un 
carcinoma indiferenciado el cual típicamente esta compuesto de células grandes 
con abundante citoplasma y nucléolo prominente, el cual no muestra características 
histológicas o de IHQ de células escamosas, glandular o diferenciación a células 
pequeñas. El diagnostico frecuentemente requiere de grandes muestras de 
espécimen resecados, no es posible realizar el diagnostico con biopsia por punción 
o muestras de citología. El diagnostico por IHQ puede presentar positividad para 
citoqueratinas sin embargo es negativo para TTF1 y p40. En cuanto al diagnostico 
diferencial con el carcinoma de células grandes neuroendocrino el cual de manera 
usual presenta expresión de TTF1 y marcadores neuroendocrinos, En cuanto al 
diagnostico diferencias con el adenocarcinoma de patrón solido el cual expresa 
TTF1 , el diagnostico diferencial entre el carcinoma epidermoide no queratinizante 
el cual expresa p40.41 
SISTEMA DE ESTADIFICACION 
El principal propósito de la estatificación es aportar una nomenclatura acerca de la 
extensión anatómica de la enfermedad que sea utilizada consistentemente 
alrededor del mundo, esto hace posible conocer la extensión de la enfermedad entre 
pacientes en un estudio clínico además de ser pronostica y guiar el tratamiento 
entre un grupo de pacientes. 42 El cáncer de pulmón se tipifica mediante la 
propuesta por American Joint Committee on Cancer AJCC , recientemente se 
publico en el 2016 la 8 va edición propuesta por la AJCC, sin embargo para 
cuestiones de tratamiento este sistema de estatificación entrara en vigor el día 1 de 
Enero del 2018 ,con fines de tratamiento en esta publicación seguirá el sistema de 
estadificacion AJCC 7ma edición la cual fue revisada por la asociación internacional 
para el estudio del cáncer de pulmón (IASLC). (Tabla 1) 43 
Tabla 1 Clasificación AJCC 7ma Edición 43 
Clasificación TNM 7ma Edición 
Tx Tumor no puede ser evaluado o presencia de células malignas en 
esputo o lavado bronquial pero no visualizado por imagen o 
broncoscopia. 
T0 
Tis 
No evidencia de tumor primario 
Carcinoma in situ 
	 	
11	
	
T1 
 
 
 
T1a 
 
T1b 
Tumor < o igual a 3 cm en su mayor dimensión , rodeado de 
parénquima pulmonar o pleura visceral , sin presencia de invasión 
mas haya de bronquio lobar evidenciado por broncoscopio. 
 
Tumor menor o igual a 2 cm en su dimensión mayor. 
 
Tumor mayor a 2 cm pero < o igual a 3 cm es su dimensión mayor 
T2 
 
 
 
 
 
T2a 
 
 
T2b 
Tumor de mas 3 cm pero menos de 7 cm con cualquiera de las 
siguientes características, invasión al bronquio principal , 2 cm o mas 
distal a la Carina , invasión a pleura visceral , atelectasias o 
neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar pero no 
compromete la totalidad del pulmón. 
 
Tumor de mas de 3 cm pero menos o igual 5 cm en su dimensión 
mayor. 
 
Tumor me mas de 5 cm pero menor o igual a 7 cm en su dimensión 
mayor. 
T3 Tumor mayor a 7 cm o cualquiera de las siguientes características. 
Invasión a la pared torácica , diafragma , nervio frénico , pleura 
mediastinal, pericardio parietal o tumor en el bronquio principal a 
menos de 2 cm de la carina pero sin invadirla , atelectasias o 
neumonitis obstructiva del pulmón completo o nódulos tumorales 
separados en el mismo lóbulo. 
T4 Tumor de cualquier tamaño que involucra lo siguientes: mediastino, 
corazón , grandes vasos , tráquea , invasión al nervio laríngeo 
recurrente , esófago , cuerpo vertebral , carina , nódulos tumorales en 
diferente lóbulo ipsilateral. 
N Ganglios linfáticos regionales 
Nx Ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados 
N0 Sin presencia metástasis en ganglios linfáticos regionales 
N1 Metástasis en ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales / 
hiliares hipsilaterales e intrapulmonares los cuales se encuentran 
involucrados por extensión directa. 
N2 Metástasis en ganglios linfáticos mediastinales / subcarinales 
ipsilaterales 
N3 Metástasis en ganglios linfáticos mediastinales contralaterales, 
hiliares contralaterales , escalenos ipsi o contralateral , ganglios 
linfáticos supraclavicular 
M Metástasis a Distancia 
Mx Metástasis a distancia no puede ser evaluada 
M0 No presencia de metástasis a distancia 
	 	
12	
	
M1 
 
M1a 
 
 
M1b 
Metástasis a distancia 
 
Nódulo(s) tumorales en lóbulos contralaterales , nódulos pleurales o 
derrame pleural o pericárdico. 
 
Metástasis a distancia 
 
Tabla 2 Etapas clínicas anatómicas y grupos pronósticos .43 
 
Carcinoma Oculto 
 
Tx N0 M0 
Estadio 0 Tis N0 M0 
EstadioIA T1a N0 M0 
T1b N0 M0 
Estadio IB T2a N0 M0 
Estadio IIA T2b N0 M0 
T1a N1 M0 
T1b N1 M0 
T2a N1 M0 
Estadio IIB T2b N1 M0 
T3 N0 M0 
Estadio IIIA T1a N2 M0 
T1b N2 M0 
T2a N2 M0 
T2b N2 M0 
T3 N1 M0 
T3 N2 M0 
T4 N0 M0 
T4 N1 M0 
Estadio IIIB T1a N3 M0 
T1b N3 M0 
T2a N3 M0 
T2b N3 M0 
T3 N3 M0 
T4 N2 M0 
T4 N3 M0 
Estadio IV Cualquier T, Cualquier N, M1a 
Cualquier T, Cualquier N, M1b 
 
ALTERACIONES MOLECULARES EN EL CPCNP 
En los últimos años se han incrementado el numero de nuevas alteraciones 
moleculares identificadas en el CPCNP , las cuales han cambiado paradigmas 
además del cambio en la perspectiva sobre el CPCNP, la cual previamente se 
consideraba una sola enfermedad, actualmente se considera una enfermedad 
	 	
13	
	
heterogénea con múltiples subtipos moleculares definidos , los cuales incluyen 
oncogenes y genes supresores que representan en la actualidad blancos 
terapéuticos y biomarcadores novel para el tratamiento actual. 44 
Actualmente se presentan las siguientes alteraciones moleculares que tienen un 
papel relevante como blancos en el tratamiento de NSCLC. 
ALK 
Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) fue originalmente descubierta de 
translocaciones cromosómicas llevando a la producción de proteínas de fusión las 
cuales consisten del dominio COOH cinasa terminal de ALK y el NH2- terminal de 
diferentes genes. 45 
El Gen ALK se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 2 en la 
posición 23. 46 La translocación de ALK se ha identificado en el 2-7 % del CP 47,48. 
La nucleofosmina es el compañero de fusión mas común de ALK representando 
hasta el 80% de las translocaciones sin embargo al menos seis compañeros de 
fusión se han descrito 48,49, la variante mas común de fusión ALK esta compuesta 
por el gen de la proteína like 4 asociada a mricotubulo de equinodermo EMLA4 con 
el gen ALK. EML- ALK es un gen aberrante de fusión que codifica una proteína 
quimérica citoplasmática con actividad tirosina cinasa.50 La fusión EML4-ALK es 
mas común en pacientes jóvenes , no fumadores o que tienen historia de 
tabaquismo leve < 10 paquetes año y con histología acinar. 48,49 De manera general 
los re arreglos ALK no se sobreponen con otras mutaciones oncogénicas 
encontradas en CPCNP como lo son mutación del EGFR y KRAS.51 El método mas 
común para detectar la fusión de ALK incluye FISH , IHC y reacción en cadena de 
polimerasa (PCR), la determinación por FISH ha sido el método estándar de 
confirmación en los ensayos clinicos.52 En cuanto a los mecanismos de resistencia 
a la terapia anti ALK se has descrito 2 mutaciones independientes en casos que 
desarrollan resistencia , sustitución de adenina por guanina en la posición 4375 del 
EML4-ALK , resultando en una sustitución de cisteína por tirosina en la posición 
1156 de ALK, la sustitución de adenina por citosina en la posición 4493, resultando 
en el remplazamiento de leucina con metionina en la posición 1196. 53Una tercera 
mutación F1174L se ha descrito en un paciente con RANBP2-ALK positivo en un 
tumor inflamatorio miofibroblastico. Se requieren mas investigación sobre los 
mecanismos de resistencia para poder valorar el uso de combinaciones que venzan 
la resistencia en las vías de señalizacion.54 
 
 
 
 
	 	
14	
	
KRAS 
KRAS es un oncogen localizado en el brazo corto del cromosoma 12 en la posición 
12.1 el cual codifica la proteína KRAS la que se encarga de la regulación de la 
división celular.55 KRAS es parte de la vía de señalización KRAS/MAPK 
transmitendo las señales extra celulares al nucleo celular.56 Las mutaciones de 
KRAS han sido detectadas en aproximadamente el 15 al 25 % de los pacientes con 
adenocarcinoma.57 La mutacion de KRAS es poco comun en el carcinoma 
escamoso. KRAS es predictor de resistencia a inhibidores de tirosina cinasa contra 
el EGFR .58 
BRAF 
El gen BRAF pertenece a la clase de genes conocido como oncogenes . El gen 
BRAF se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 7 en la posición 34. 
Este gen codifica a la proteína BRAF la cual es una proteína cinasa de serina/ 
treonina que funciona como transmisor de señal. Es parte de la vía de señalización 
RAS/ MAPK , la cual se encarga encargada de la proliferación , diferenciación y 
migración celular 59. La mutaciones en BRAF en cáncer de pulmón se encuentra en 
el 1-4 % 60 de todos los casos encontrándose en el exón 11 y 15 . 61 Las mutaciones 
del BRAF en cáncer de pulmón son mas frecuentes en pacientes fumadores e 
histología adenocarcinoma. Recientemente la FDA aprobó el tratamiento anti BRAF/ 
MEK para el tratamiento de este grupo de pacientes. 62,63 
ROS1 
ROS 1 es un proto oncogén el cual se encuentra localizado en el brazo largo del 
cromosoma 6 en la posición 22 y es parte de una tirosina cinasa parte de la familia 
del gen del receptor de insulina, es una proteína integral de membrana tipo I con 
actividad tirosina cinasa que funciona como un receptor de crecimiento y 
diferenciación. Los re arreglos de ROS1 lleva constitutivamente a la activación de 
proteínas de fusión y son detectadas en aproximadamente en el 1-2 % de CP.64,Los 
re arreglos del gen ROS 1 se asocian con adenocarcinomas de pulmón y son mas 
comunes en personas con tabaquismo leve o personas que nunca han fumado 
menores de 50 años. 1 Múltiples re arreglos de ROS1 han sido descritos SLC34A2-
ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-ROS1, y SDC4-ROS1 65,66 . Actualmente 
existe evidencia en el tratamiento para este subgrupo de pacientes con el empleo 
de crizotinib con gran actividad anti tumoral sin embargo no se ha encontrado 
correlación clínica con el tipo de re arreglo de ROS1 y la respuestas clínica con el 
tratamiento 67 . 
HER 2 
HER2 conocido también como ERBB2, EGFR 2 , es miembro de la familia del 
EGFR , el cual juega un rol importante en el crecimiento celular , diferenciación y 
supervivencia. HER 2 es un pro oncogén localizado en el cromosoma 17 en la 
	 	
15	
	
posición 12 .68 la proteína HER 2 no tiene un dominio para ligando , sin embargo 
la proteína HER 2 se une a otros receptores de la familia de EGF para formar 
heterodimeros , aumentado la activación de la señalización que envuelven las 
proteínas activadas de mitogenos y la vía de fosfatidilinositol- 3 cinasa . Se ha 
reportado en menos del 5 % del CP. Las mutaciones en HER 2 se observan en 
pacientes de origen asiático , mujeres, no fumadoras , adenocarcinomas en 
particular con patrón lepidico. 69,70 La mayoría de las mutaciones de HER 2 están 
representadas por duplicación o inserción de 12 pares de bases en el exón 20 
codón 776. La inserción del exón 20 resulta en el aumento de la actividad de la 
cinasa de HER 2 y aumento de la señalización a través de las vías de señalización 
rio abajo resultando en aumento en la supervivencia e invasión. 71,72 
MET 
El gen codifica un receptor con actividad tirosina cinasa . La proteína precursora de 
cadena sencilla primaria se escinde después de la traducción para producir las 
subunidades alfa y beta, que están unidas por disulfuro para formar el receptor 
maduro. MET transduce las señales de la matriz extracelular en el citoplasma 
uniéndose al factor de crecimiento de hepatocitos / ligando HGF y regula muchos 
procesos fisiológicos incluyendo proliferación, motilidad, invasión y supervivencia. 
73 El gen MET se localiza en el brazo largo del cromosoma 7 en la posición 31 74 y 
puede tener mutaciones activadoras, especialmente en el dominio semaforina 
(sema) y dominio juxtamembrana (JM), o puede amplificarse. 75 En el cáncer de 
pulmón, las mutaciones del gen MET se encuentran tanto en los dominios 
extracelulares como en los dominios JM. El dominio sema extracelular, codificado 
por el exón 2, es necesario para la dimerización y activación del receptor. La 
presencia de estas mutaciones se ha definido claramente en el cáncer de pulmón; 
Sin embargo, debido a ciertas variaciones histológicas y étnicas, su relevancia 
biológicaaún necesita ser aclarada. 76,77 En el CPCNP, la sobreexpresión de la 
proteína MET y HGF en el tejido tumoral y en las líneas celulares se ha asociado 
con estadio clínicos más avanzados y peor pronóstico , múltiples estudios han 
informado amplificación primaria en MET en CPCNP adenocarcinoma que oscila 
entre 2 y 20%.78,79 
 
EGFR 
Receptor del Factor de crecimiento Epidérmico o EGFR (también conocido como 
ErbB1 o HER 1) es una proteína transmembrana formada por 1,186 aminoacidos , 
codificada por el gen EGFR localizado en el cromosoma 7p11-13 en humanos, el 
cual es parte de la familiar ErbB, deriva su nombre del descubrimiento del virus del 
tumor de eritoblastosis el cual codifica una forma aberrante del receptor del EGFR. 
Los miembros de la familia ErbB son glicoproteínas trans membrana que comparten 
una estructura común, en primer lugar un dominio extra celular compuesto por 621 
amino ácidos en la cual se unen sus ligandos, excepto HER 2 la cual no tiene 
ligandos conocidos, una segunda región trans membrana proteína alfa hélice 
	 	
16	
	
compuesta por 24 amino ácidos y finalmente una tercera región tirosina cinasa 
intra citoplasmática compuesta por 542 amino ácidos la cual tiene como 
característica el poseer múltiples sitios de fosforilacion80 las cuales están 
involucradas en vías de señalización que regulan la apoptosis y la proliferación 
celular. 81 
El EGFR juega un rol importante en la regulación del desarrollo pulmonar , 
maduración, mantenimiento de la función respiratoria normal además en la 
patogénesis y progresión de múltiples tumores, siendo un blanco atractivo para el 
tratamiento por lo que múltiples anticuerpos y moléculas pequeñas han sido 
investigadas y desarrolladas.82 
LAS VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE EGFR 
La activación del EGFR se encuentra controlada por sus ligando, miembros de los 
péptidos relacionados a Factor de crecimiento epidérmico (EGF) , los cuales se 
unen al domino extracelular del receptor de una sola molécula del EGFR 82 , la cual 
permite la dimerización con otro receptor de EGFR (Homodimerizacion) o con otro 
miembro de la familiar ErbB (Heterodimirizacion) , los dominios de tirosina cinasa 
de ambos miembros son activados o auto fosforilados, los cuales sirven como sitios 
de acoplamiento para complejos de proteínas de señalización las cuales incluyen 
sitios para Shc, Grb2, Grb7, Crk PLC- , SRC, PI-3K, fosfatasa de proteína – SHP1 
y SHP2 , Ubiquitina ligasa E3, otras proteínas como Stat1, Stat3, Stat5, y PLD no 
participan directamente con EGFR pero participan en la cascada de señalización , 
las vías de señalización del EGFR incluyen Ras/ Raf/ MEK/ERK,MAPK, PI3K-
AKT, Grb2, SOS1, RSK2, p38, JNK, JAK-Stat, Src, pequeñas GTPases como son 
Rho y Rac, PLC- /Ca2 /PKC y PKD.80 
MUTACIONES EN EL EGFR 
Desde 1988 el receptor EGFR/HER 1 se propuso como un blanco potencial contra 
el cancer 83, sin embargo no fue hasta el año 2004 cuando las mutaciones del EGFR 
en CPCNP fueron inicialmente reportadas 84, la identificacion de estas mutaciones 
¨driver¨ llevaron a cabios en los paradigmas en el tratamiento del CPCNP además 
ha impactado significativamente en el desarrollo de moléculas y biomarcadores para 
el tratamiento del CPCNP y otras neoplasias. 85 
Las cuales pueden ser detectadas en aproximadamente 10 al 20% en pacientes 
caucásicos y hasta en el 50 % de pacientes asiáticos. 86 
En el CPCNP las mutaciones se encuentran dentro de los exones 18 al 21 
representando así hasta el 93 % de las mutaciones , las cuales codifican el dominio 
tirosina cinasa las cuales pueden llevar a la activación de la cinasa en la ausencia 
de unión de un ligando.87 
 
	 	
17	
	
Existen tres clases de mutaciones : 
Mutaciones Clase I: Se encuentran representantes por deleciones en el marco del 
exón 19 corto. 
Mutaciones Clase II: Se representan mediante sustituciones de un solo nucleótido. 
Mutaciones Clase III: Se representan por presentar inserciones o duplicaciones. 
Las mutaciones complejas o compuestas se definen como la presencia de mas de 
1 mutación dentro de la misma muestra tumoral se han reportado hasta en el 14 % 
de la población con mutación del EGFR. 88 Las variaciones en las plataformas 
previamente utilizadas puedes subestimar los resultados de las mutaciones 
complejas Se ha observado que la cantidad de tejido puede jugar un rol en la 
detección de mutaciones complejas. 89 
Las mutaciones llamadas Clásicas (Del Exón 19 y la mutación L858R) representan 
el 85% de las mutaciones en el EGFR las cuales están asociadas a pacientes del 
genero femenino , no fumadoras con histología de adenocarcinoma. Las cuales se 
conoce que causan disminución de la afinidad del ATP en el sitio de la cinasa.90 
En latino américa se reporta hasta 32.8% de mutación en el EGFR de las cuales 
54.3 % corresponden a Del Exón 19 y L858R en el 44.5%. En México se ha 
reportado mutación del EGFR en el 31.2 %, de las cuales en el 63.9% corresponden 
a Del Exón 19 y L858R en el 26%, prediciendo la eficacia de los inhibidores de 
tirosina cinasa (TKI) en el tratamiento.91 
DETERMINACIÓN DE MUTACIONES ACTIVADORAS DEL EGFR EN CPCNP 
El análisis de las mutaciones del EGFR está basado en el ADN y puede realizarse 
en tejidos de biopsias diagnósticas, resecciones quirúrgicas e incluso muestras de 
citología. Los índices de éxito para obtener una muestra adecuada para el análisis 
oscilan entre el 30 y el 80% y están influenciados por la calidad de la muestra, el 
ensayo utilizado y los recursos dentro de los laboratorios moleculares 
institucionales. 92 
 
Las pruebas iniciales utilizaron la secuenciación de Sanger en ADN aislado a partir 
de tejido fijado con formalina fijado en parafina, pero la prueba requiere al menos 
un 25% de celularidad tumoral. 93 
 
La secuenciación directa del ADN amplificado por reacción en cadena de la 
polimerasa (PCR) correspondiente a los exones 18-22 del gen EGFR es el estándar 
mínimo para la detección de mutaciones, aunque existen métodos más sensibles 
basados en PCR. 94 
 
El sistema de amplificación de mutación refractaria (ARMS): PCR alelo especifica 
está diseñado para utilizar cebadores específicos de secuencias siendo útiles en 
	 	
18	
	
la detección de pequeñas deleciones o mutaciones de una sola base. 4 Esta prueba 
detecta 29 mutaciones en los exones 18,19,20 y 21 del gen del EGFR, la cual 
detecta secuencias de mutaciones especificas las cuales son amplificadas 
selectivamente como Taq ADN polimerasa distinguiendo una coincidencia y un 
desajuste en el extremo 3 prima del cebador , amplificando así el alelo diana. 
Cuando existe una coincidencia completa se observa una buena amplificación .. 
Tiene un tiempo de entrega de resultado de 1 día , es un método cualitativo y 
además se encuentra aprobaba por la FDA para el análisis de mutaciones del 
EGFR. 95 
 
ARMS (Qiagen): EGFR RGQ PCR Kit version 2 es un kit diagnostico que detecta 
mutaciones utilizando PCR en tiempo real en el instrumento Rotor- Gene Q 5plex, 
el procedimiento tiene 2 pasos, el primer paso consiste en un ensayo de control 
evaluando la muestra total de ADN y el segundo paso tiene ambos control y la 
determinación de mutaciones en el ADN. 96,97 
ARMS (AmoyDx): AmoyDx® EGFR Mutación Detección Test (CE-IVD) es un 
segundo kit diagnostico el cual detecta mutaciones del EGFR en el exón 18,19,20 
y 21 , esta tecnología utiliza 2 pasos el primero utilizando amplificación por PCR 
combinada con una sonda fluorescente y puede ser utilizada en muestras de tejido 
fresco o congelado incluso en muestras de sangre suero o plasma. 98 
COBAS (Roche) es una técnica basada en PCR en tiempo real el cual es 
cuantitativo y semi cuantitativo , la cual identifica 42 mutaciones en el exón 18, 19, 
20 y 21 del gen del EGFR incluyendo T790M , el procedimiento consta de 2 partes 
extracción de ADN del tejido o plasma y el segundo paso es la amplificación del 
ADN utilizando cebadores específicos yutilizando sondas con colorantes 
fluorescentes, está diseñado para correr muestras de plasma y tejido, con un tiempo 
de entrega de resultado de 1 día , las ventajas de la prueba es que puede procesar 
tejido y plasma además de ser un método aprobado por la FDA. y las desventajas 
es que no brinda una cuantificación absoluta y detecta solo las mutaciones 
conocidas. 99 
 
PCR digital: Es una tecnología de gotas de agua y emulsión la cual puede 
amplificar y generar amplicones derivados de 1 plantilla utilizando mucha menos 
muestra , es superior a la PCR convencional ya que transforma las señales 
analógicas exponenciales y proporciona una salida de señal digital lineal adecuada 
para el análisis estadístico. Dependiendo del método y del kit diagnostico se brindan 
resultados de 1 a 7 días, es un método de detección cuantitativo , una de sus 
desventajas es que la detección de mutaciones conocidas. 100 
 
La secuenciación de siguiente generación (NGS): ha revolucionado la investigación 
biológica en el análisis genómico se utiliza Illumina MiSeq System la cual es 
utilizada para secuencias genómicas dirigidas y MiSeqDx system la cual es utilizada 
para diagnostico molecular. Miseq realiza la secuenciación mediante tecnología de 
	 	
19	
	
síntesis, un método basado en terminador reversible que detecta bases únicas 
mientras se incorpora a las cadenas de ADN, produciendo una calidad de datos 
excepcional. Esta secuenciación base por base elimina errores y produce 
resultados de alta calidad. Tiene un trabajo simple y posee plataformas de análisis 
genómico para el análisis y el intercambio de datos. 101 
 
La tecnología Thermo sher Ion Torrent NGS es alimentada por chips de 
semiconductores y es un método simple, escalable y económico utilizado para la 
secuenciación selectiva. Ion AmpliSeq tecnología puede amplificar miles de 
objetivos utilizando 1ng de ADN genómico o ARN. Puede usarse para las muestras 
de ADN o ADN circulante (ctDNA) . El trabajo de secuenciación toma menos de 2 
días. Ion Torrent Oncomine Los ensayos de cfDNA pueden detectar mutaciones a 
un nivel de 0,1% en genes. 102 
 
Las biopsias líquidas se están evaluando actualmente como un mecanismo de 
detección de mutaciones de EGFR en el ADN circulante tumoral y tienen el potencial 
de reemplazar o al menos complementar biopsias repetidas de tejido. La 
heterogeneidad en las técnicas de detección probablemente ha resultado en 
imprecisiones y sesgos en la incidencia reportada de mutaciones menos comunes 
del EGFR.88 
 
TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD METASTASICA DEL CPCNP 
ADENOCARCINOMA CON MUTACIONES ACTIVADORAS DEL EGFR 
 
En el año 2003 gefitinib un inhibidor de tiroisina cinasa (TKI) reversible fue aprobado 
por la FDA , sin embargo esta aprobación se retiro debido a que información sugería 
que gefitinib no mejoraba la esperanza de vida sin embargo se observo que 
aproximadamente el 10 % de los pacientes mostraban buena respuesta, por lo que 
se observo que en este sub grupo de pacientes presentaban mutaciones 
activadoras en el EGFR. 103,104 El estudio IPASS el cual se publico en el año 2009 
, fue un estudio fase III en el cual se incluyeron 1,217 pacientes en población 
asiática incluyo pacientes con CPCNP metastasico se incluyeron pacientes 
basándose en las características clínicas las cuales fueron pacientes asiáticos , con 
histología adenocarcinoma , no fumadores o fumadores leves , se compararon 2 
brazos de tratamiento Gefitinib 250 mg vía oral (VO) cada 24 horas vs Carboplatino 
(CBP) Área Bajo la Curva (ABC) 5 o 6 / Paclitaxel 200 mg/m2 cada 3 semanas por 
6 ciclos en primera línea de tratamiento su objetivo primario fue evaluar la 
Supervivencia Libre de Progresión (SLP) a los 12 meses de seguimiento mostro 
una SLP de 24.9 meses en el brazo de gefitinib y 6.7meses para el brazo de CBP 
/ Paclitaxel HR 0.74 IC 95% (0.65 to 0.85) P<0.001 siendo estadísticamente 
significativo con una disminución en el riesgo de progresión del 26% a favor del 
brazo de Gefitinib cumpliendo así su objetivo primario, en los pacientes con 
mutación del EGFR las cuales estaban presentes en 261 pacientes los cuales 
representan el 59.7% de los cuales 140 pacientes 53.6% presentaban DelExon 
19 y 111 pacientes L858R 42.5% y 11 pacientes 4.2% con T790M se encontró 
	 	
20	
	
una disminución en el riesgo de progresión o muerte del 52%, 9.5 meses vs 6.3% a 
favor del brazo de Gefitinib con un HR 0.48 IC 95, 0.36 to 0.64; P<0.001, en cuanto 
a tasas de respuestas se encontraron Tasas Respuestas Objetivas (TRO) del 43 
% vs 32.2% HR 1.59; IC 95% (1.25 to 2.01) P<0.001 a favor de gefitinib en la 
poblacion general , en aquellos pacientes con mutaciones activadoras en el EGFR 
se observaron TRO de un 71.2% vs 47.3% con una diferencia estadísticamente 
significativa (P<0.001) a favor del brazo de gefitinib en el estudio se observaron 
tasas de respuestas completas (RC) del 2.3% en este grupo de pacientes , en 
cuanto a la supervivencia global (SG) no hubo diferencia significativa obteniendo 
18.8 meses para Gefitinib vs 17.4 meses para brazo de quimioterapia HR 0.90 IC 
95 % (0.79-1.02) este estudio demostró el rol de gefitinib en primera línea de 
tratamiento y el beneficio en pacientes con mutacion en el EGFR. 105 
En el año 2011 se publico el estudio OPTIMAL el cual valoraba el uso de Erlotinib 
en primera línea paliativa en pacientes con CPCNP metastasico el cual es un 
inhibidor de tirosina cinasa reversible se evaluó en población asiática , fue un 
estudio FASE III recluto 154 pacientes con diagnostico de CPCNP con confirmación 
histológica en estadios clínicos IIIB y IV con mutación activadora del EGFR 
DelExon 19 (82 pacientes, 53.2% ) o L858R en el exón 21 (72 pacientes, 46.7%) 
se aleatorizado a 2 brazos de estudio el primero a recibir Erlotinib 150 mg VO cada 
24 horas hasta la progresión o toxicidad inaceptable vs Gemcitabine 1000 mg/m2 
en días 1 y 8 mas CBP ABC 5 cada 3 semanas por 4 ciclos su objetivo primario 
fue evaluar la SLP entre ambos brazos de tratamiento el estudio cumplió su objetivo 
primario obteniendo en términos de SLP 13.1 meses a favor para el brazo de 
Erlotinib vs 4.6 meses para el brazo de Quimioterapia con un HR 0·16 IC 95%( 
0·10–0·26) p<0·0001 , se observaron tasas de respuestas objetivas (TRO) del 82% 
para el brazo de Erlotinib vs 36 % para el brazo de quimioterapia a favor del brazo 
de Erlotinib siendo estadísticamente significativo p<0·0001 , se observaron RC en 
el 2% con Erlotinib, en cuanto a la SG no se encontró diferencias estadísticamente 
significativas 19.3 meses con el empleo de Erlotinib vs 19.5 meses HR 1.04 IC 95% 
(0.65-1.68). 106 
En el año 2012 se llevo acabo el estudio EURTAC el cual fue un estudio Fase III 
europeo el cual incluyo 174 pacientes con diagnostico de CPCNP adenocarcinoma 
incluyendo pacientes con EC IIIB o estadio clínico IV con mutación activadoras en 
el EGFR DelExon 19 (115 pacientes, 66.4%) o L858R en el exón 21 ( 58 pacientes 
, 33.5%) , el estudio comparo el uso de Erlotinib 150 mg vía oral (VO) por día vs el 
uso de Cisplatino (CDDP) 75 mg/m2 o Carboplatino (CBP) AUC 6 mas Docetaxel 
75mg/m2 o CDDP 75 mg/m2 o CBP AUC 5 mas Gemcitabine 1250 mg/m2 en los 
días 1 y 8 cada 3 semanas por 3 ciclos, el objetivo principal del estudio fue evaluar 
SLP, el estudio cumplió su objetivo primario obteniendo en el brazo de Erlotinib 9.7 
meses vs 5.2 meses para el grupo de quimioterapia con un HR 0·37,95% CI 
0·25−0·54; p<0·0001) siendo esto estadísticamente significativo, en cuanto a las 
TRO se observaron 58% para el brazo de Erlotinib vs 15% para el brazo de 
quimioterapia , en este estudio se observó 2% de respuestas completas en el brazo 
de Erlotinib en comparación con el brazo de quimioterapia siendo este 
	 	
21	
	
estadísticamente significativo p: <0.0001 comprobando la eficacia de Erlotinib en 
pacientes no asiáticos, en cuanto a la supervivencia global no hubo diferenciasestadísticamente significativas 19.3 meses para el brazo de Erlotinib vs 19.5 meses 
para el brazo de la quimioterapia HR 1.04 IC 95% (0.65-1.68). 107 
En el año 2012 se llevó acabo el estudio LUX-LUNG 2 el cual fue un estudio Fase 
II evaluando el uso de Afatinib un inhibidor te tirosina cinasa irreversible, incluyo 
129 pacientes con diagnóstico de CPCNP con histología adenocarcinoma con 
mutaciones activadoras del EGFR delExon19 ( 52 pacientes , 40%) , L858R ( 54 
pacientes , 42 %) con estadios clínicos IIIB y IV, recluto pacientes en Taiwán y 
Estados Unidos de América (EUA) incluyo un solo brazo de estudio a recibir 
Afatinib 50 mg cada 24 horas posterior a una enmienda los pacientes recibían 40 
mg cada 24 horas tanto en primera como en segunda línea de tratamiento el 
objetivo primario fue valorar las Tasas de respuestas objetivas (TIRO) en cuanto a 
resultados se obtuvo tasas de respuestas objetivas de 63% se observaron tasas de 
respuestas completas en el 2 % de los pacientes, la mediana de SIP fue de 10.1 
meses y una mediana de supervivencia global de 24.8 meses este estudio 
demostró la activad de Agatina además de establecer la dosis de 40 mg cada 24 
horas VO en primera o segunda línea de tratamiento en pacientes con mutaciones 
activadoras del EGFR.108 
En el año 2013 se publicó el estudio LUX-LUNG 3 el cual evalúa el uso de Afatinib 
en primera línea paliativa fue un estudio fase III global el cual incluía 345 pacientes 
asiáticos y no asiáticos con diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón de histología 
adenocarcinoma EC IIIB/ IV con mutaciones activadoras en el EGFR delExon 19 
(170 pacientes , 49%), L858R (138 pacientes , 40%) se aleatorizan a dos brazos de 
estudio el primer brazo recibía Afatinib 40 mg VO cada 24 horas vs CDDP 75 
mg/m2 mas Pemetrexed 500 mg/m2 cada 21 días por 6 ciclos el objetivo principal 
del estudio fue valorar la SLP entre ambos grupos de tratamiento , se obtuvo una 
SLP de 11.1 meses vs 6.9 meses HR, 0.58; 95% CI, 0.43 to 0.78; P .001 a favor 
para el brazo de Afatinib , en cuanto a las TRO se obtuvieron 56 vs 23% (p=.001) 
siendo estadísticamente significativo para el grupo de Afatinib , no se reportaron 
(NR) las RC , se obtuvieron resultados en cuanto a SG de 28.2 vs 28.2 meses HR 
0.88, p= 0.39 , en los pacientes con mutación DelExon 19 33.3 vs 21.1 % HR= 0.54 
, p= 0.0015 siendo estadísticamente significativo a favor de Afatinib y la mutación 
L858R 27.6 vs 40.3% HR= 1.30 , p=0.29 sin diferencia estadísticamente 
significativa , con esta última observación se comenta con esta diferencia los 
pacientes con mutación delExon 19 pueda ser un subgrupo con mejor pronóstico 
por lo que en futuros análisis se deben de realizar por separado. 109 
En el año 2014 se llevó acabo el estudio LUX LUNG 6 el cual evaluó el uso de 
Afatinib en primera línea de tratamiento para pacientes con CPCNP no tratados 
que a diferencia del estudio LUX-LUNG 3 incluyo solo pacientes asiáticos con 
diagnóstico de CPCNP adenocarcinoma estadios clínicos IIIB con derrame pleural 
o EC IV con mutaciones activadoras del EGFR DelExon19 (186 pacientes , 51 %) 
y L858R (136 pacientes, 37 %) se reclutaron un numero de 364 pacientes se 
	 	
22	
	
aleatorizado a 2 brazos de estudio el primer brazo Afatinib 40 mg cada 24 horas o 
Gemcitabine 1000 mg/m2 en días 1 y 8 mas CDDP 75 mg/m2 cada 3 semanas 
hasta la progresión o toxicidad inaceptable, el objetivo principal del estudio fue 
valorar la SLP , se obtuvo 11 meses para Afatinib vs 5.6 para el brazo de la 
quimioterapia HR 0·28 IC 95% CI 0·20–0·39; p<0·0001 siendo estadísticamente 
significativo , se obtuvieron tasas de respuestas objetivas fueron a favor para 
Afatinib con un 66.9% vs 23 % para el grupo de la quimioterapia OR 7·28, IC 95% 
( 4·36−12·18 ) p<0·0001 , las tasas de RC fueron del 1.2 % para el grupo de afatinib 
, en cuanto a la supervivencia global se obtuvo 23.1 meses para el brazo de Afatinib 
vs 23.5 meses para el brazo del tratamiento con quimioterapia HR 0.93 ( 0.72-1.22) 
p: 0.61 sin diferencia estadísticamente significativa , sin embargo en el análisis pre 
planeado el análisis de supervivencia para los pacientes con del Exon19 HR 0·64, 
95% CI 0·44–0·94, p=0·023 siendo estadísticamente significativa, en el análisis 
combinado de supervivencia global del estudio LUX-LUN 3 y LUX-LUNG 6 no se 
encontró diferencia estadísticamente significativa HR 0·91 IC 95% ( 0·75–1·11) 
p=0·37 , sin embargo en los pacientes con mutación delExon19 se observó un 
beneficio estadísticamente significativo 33.3 meses vs 21.1 meses con un HR 0·59 
IC ( 0·45–0·77) p=0·0001 en términos de supervivencia global para este subgrupo 
de pacientes.110,111 
En el año 2016 se publicó el estudio LUX-LUNG 7 el cual evaluó el uso de Afatinib 
vs Gefitinib en la primera línea de tratamiento en CPCNP en pacientes con 
adenocarcinoma metastasico estadios clínicos IIIB o IV con mutación activadora 
del EGFR DelExon 19 ( 186 pacientes, 58.3%) , L858R ( 132 pacientes , 41.3%) , 
fue un estudio fase IIb este estudio recluto 319 pacientes y se aleatorizaron a 2 
brazos estratificados por grupo de mutación en el EGFR el primer brazo recibía 
Afatinib 40 mg VO cada 24 horas vs Gefitinib 250 mg VO cada 24 horas , el objetivo 
principal del estudio fue evaluar la SLP , se obtuvo para el brazo de Afatinib 11 
meses vs 10.9 meses para el grupo de Gefitinib HR 0.73 IC 95% (0.57-0.95) 
p=0.017 con una diferencia estadísticamente significativa a favor de Afatinib, en 
cuanto a las respuestas objetivas se obtuvieron 70% para el brazo de Afatinib vs 56 
% para el brazo de Gefitinib OR 1·87 IC 95% (1·18–2·99) p=0·0083 siendo 
estadísticamente significativa para el grupo de Afatinib, en este estudio se 
obtuvieron tasas de respuestas completas del 1 % para ambos grupos de 
tratamiento , en cuanto a la supervivencia global se obtuvo 27.9 meses para el 
brazo de Afatinib vs 24.5 meses para el grupo de Gefitinib HR 0.86 IC 95% (0.66-
1.12) p.0.25, en cuanto a la supervivencia global por mutación DelExon Afatinib 
30.7 meses vs Gefitinib 26.4 meses , HR 0.83, IC 95 % (0.58–1.17) p. 0.2841 y 
L858R 25.0 meses vs 21.2 meses HR 0.91 IC 95% ( 62–1.36) p. 0.6585 sin 
diferencia estadísticamente significativa, se presentaron efectos adversos serios 
ocurrieron en el 11 % de los pacientes en el brazo de afatinib vs 4 % en el grupo 
de Gefitinib.112 
Se cuenta con información de metanalisis el cual fue publicado en el año 2015, en 
el cual se incluyeron 8 estudios clínicos donde se incluyeron 1498 pacientes y 5 
estudios en los que se incluyeron 1279 pacientes , se incluyeron pacientes con 
	 	
23	
	
SLP: Supervivencia libre de progresión en pacientes con mutaciones activadoras del EGFR. 
TRO: Tasas de respuestas objetivas con TKI en pacientes con mutaciones activadoras del EGFR . 
TRC: Tasas de respuesta completa en pacientes con TKI mutaciones activadoras del EGFR. 
 
 
 
Tabla 3 Estudios en primera línea de tratamiento en CPCNP con mutaciones en EGFR 
Nombre Diseño Población 
(n) 
Brazos delExon19 
n (%) 
L858R 
n (%) 
SLP 
Meses 
TRO 
(%) 
TRC 
(%) 
SG 
Meses 
IPASS 105 
2009 
Fase 
III 
Asiática 
n=1,217 
Gefitinib 
vs 
CBP+ 
Paclitaxel 
140 
(53.6%) 
111 
(42.5%) 
9.5 
vs 
6.3 
 
71.2% 
vs 
47.3% 
2.3% 18.8 
vs 
17.4 
OPTIMAL106 
 
2011 
Fase 
III 
Asiática 
n=154 
 
Erlotinib 
Vs 
CBP 
Gemcitabina 
 
82 
(53.2%) 
72 
(46.7%) 
13.1 
vs 
4.6 
82% 
vs 
36% 
2% 22.8 
vs 
27.2 
EURTAC107 
 
2012 
Fase 
III 
Europea 
n=174 
Erlotinib 
Vs 
CDDP/CBP 
+ 
Docetaxel 
O 
Gemcitabine 
 
115 
(66.47%) 
58 
(33.5%) 
9.7 
vs 
5.2 
58% 
vs 
15% 
2.6% 19.3 
vs 
19.5 
LUX-LUNG 
2 108 
 
2012 
Fase 
II 
Taiwan/ 
EUA 
n=129 
 
 
Afatinib 
52 
(40%) 
54 
(42%) 
10.1 63% 2% 24.8 
LUX-LUNG 
3 109 
 
2013 
Fase 
III 
Global 
n=345 
Afatinib 
Vs 
CDDP 
+ 
Pemetrexed 
170 
(49%) 
138 
(40%) 
11.1 
vs 
6.9 
56% 
vs23% 
NR 28.2 
vs 
28.2 
LUX-LUNG 
6 110,111 
 
2014 
Fase 
III 
 
Asia 
n=364 
Afatinib 
Vs 
CDDP 
+ 
Gemcitabine 
186 
(51%) 
136 
(37%) 
11 
vs 
5.6 
66.9% 
vs 
23% 
1.2% 23.1 
vs 
23.5 
LUX-LUNG 
7 112 
2016 
Fase 
IIb 
Global 
N= 
Afatinib 
Vs 
Gefitinib 
186 
(58.3%) 
132 
(41.3%) 
11 
vs 
10.9 
70% 
vs 
56% 
1% 27.9 
vs 
24.9 
	 	
24	
	
DelExon 19 o mutación en L858R. Con tratamiento con inhibidores de tirosina 
cinasa tanto de primera como de segunda generación , Se analizo la supervivencia 
libre de progresión el brazo de tratamiento con TKI demostró beneficio en SLP en 
ambos pacientes con DelExon 19 HR 0.27 IC 95% (0.21-0.35) p. <0.00001 y en 
los paciente con L858R HR 0.45 IC 95 % (0.35-0.58) siendo estadísticamente 
significativo p. <0.00001 , en el análisis de sub grupos con tratamientos con TKI 
reversibles e irreversibles , en cuanto a SLE en el grupo e DelExon 19, en cuanto 
al tratamiento con inhibidores reversibles se encontraton HR 0.28 IC 95% (0.20-
0.40) e irreversible HR: 0.24, 95% CI: 0.17–0.33 en el sub grupo de pacientes con 
mutación L858R para el grupo de TKI reversible se presento HR: 0.44 IC 95 % 
(0.34–0.57) en el grupo de tratamiento con TKI irreversible se observo solo 
beneficio marginal HR: 0.48, IC 95% ( 0.22–1.09) no estadísticamente significativo 
.En cuanto al análisis se supervivencia global se analizaron 1279 pacientes con 
DelExon19 o L858R . En los pacientes con DelExon 19 se observo beneficio 
estadísticamente significativo HR: 0.72 IC 95% ( 0.60–0.88 ), en el análisis por sub 
grupos en el grupo de pacientes con tratamiento con TKI irreversibles tuvo beneficio 
estadísticamente significativo en términos de supervivencia global en pacientes con 
la mutacion DelExon19 HR: 0.59 IC 95% ( 0.47–0.73 ) sin beneficio en la 
supervivencia global para el tratamiento con TKI reversibles HR: 0.84 IC 95% 0.69–
1.02 , en el grupo de pacientes con L858R no demostró beneficio en SG 
independientemente del tratamiento con TKI tanto reversible como irreversible , por 
lo que existe evidencia acumulada en la cual se sugiere que los pacientes con 
DelExon 19 y L858R son dos entidades diferentes por lo que se ha propuesto 
incluso dirigir al tratamiento de acuerdo al sub tipo de mutación. 113 
 
MECANISMOS DE RESISTENCIA A INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA 
 
La resistencia a inhibidores de tirosina cinasa aparece invariablemente en todos los 
pacientes , con una mediana de duración de 9-13 meses. Múltiples mecanismos 
moleculares de resistencia adquirida han sido descritos . 114 
La mutación en EGFR T790 es la alteración mas común y se encuentra detectada 
en aproximadamente 50% de los tumores con progresión 114 . Se han desarrollado 
inhibidores de tirosina cinasa de segunda generación (por ejemplo, Afatinib y 
Dacomitinib) para vencer la resistencia adquirida después del fracaso de los EGFR-
TKI de primera generación. A pesar de la prometedora evidencia preclínica de la 
actividad contra EGFR-mutado líneas celulares que albergan la mutación T790M, 
114, 117 ni afatinib 118 ni dacomitinib 119 demostrado actividad significativa en estos 
pacientes. El fracaso de estas terapias es probablemente debido a que las altas 
concentraciones de fármaco requeridas para superar la resistencia adquirida las 
cuales no son alcanzables en la práctica clínica debido a la toxicidad inaceptable.120 
Además de la mutación T790 existen otros mecanismos de resistencia al 
tratamiento con terapia blanco los cuales son: Amplificación de MET: El cual se 
presenta hasta el 5 % de los casos como mecanismo de resistencia posterior al 
	 	
25	
	
tratamiento con terapéutica anti EGFR. 121 Sobreexpresión de AXL: La activación 
de las de la cinasa de AXL en modelos pre clínicos en el cual aumenta la transición 
epitelio mesenquimia en ausencia de mutación T790M , además de inhibir AXL de 
manera farmacológica se ha observado el regreso de la sensibilidad a la terapia con 
inhibidores de tirosina cinasa.122 Amplificación de HER2: La amplificación de HER 
2 como mecanismo de resistencia posterior al tratamiento con inhibidores de 
tirosina cinasa se ha documentado amplificado hasta en el 12 % en líneas 
celulares.123 La sobreexpresión de Factor de crecimiento hepatocitos (HGF): En 
estudios japoneses se ha observado que la expresión alta de HGF es un 
mecanismo de resistencia a tratamiento con terapia blanco se han identificado al 
menos 3 roles importantes los cuales son: el primer mecanismo es debido a la 
restauración la via MET/ Gab1/PI3K/Akt, La segunda acelerando la expansión de 
células con la amplificación de MET y el tercer mecanismo HGF posterior a la 
adquisición de resistencia a inhibidores de tirosina cinasa de primera generación 
induce resistencia en células de CP a inhibidores de segunda generación.124 La 
pérdida de PTEN: La pérdida de la expresión de PTEN es crítica para la adquisición 
de resistencia a inhibidores de tirosina cinasa , al suprimirse el factor de 
translocación nuclear del factor de trascripción EGR1 , el cual al ser restaurado 
recobra la sensibilidad a la terapia anti EGFR. 125 Transformación histológica a otros 
tipos de cáncer de pulmón, como el cáncer de pulmón de células pequeñas: Este 
proceso se describió por primera vez en 2006 en una mujer de 45 años con 
adenocarcinoma de pulmón con mutación en el EGFR que nunca había fumado se 
le administró erlotinib. 126 Desde este primer caso, se han reportado otras series de 
casos de adenocarcinoma con mutación en el EGFR que se transforma en cáncer 
de pulmón de células pequeñas como un mecanismo de resistencia al tratamiento 
con inhibidores de EGFR. 127. En todos los casos reportados, todos los tumores se 
identificaron por morfología y tinción con inmunohistoquímica la cual resulto positiva 
para sinaptofisina, cromogranina. Se ha documentado transformación 
neuroendocrina como mecanismo de resistencia en el 5 al 14 % . 128 La 
secuenciación genómica de EGFR tanto de las muestras de biopsia original como 
de repetición en el momento de la resistencia muestra que cada muestra tumoral de 
cáncer de pulmón de células pequeñas conservó su mutación original activadora 
de EGFR. Otra hipótesis para esta observación es que los pacientes tenían tumores 
con histología combinada en el momento del diagnóstico inicial, que no era aparente 
en la muestra de biopsia diagnóstica, y luego el componente de cáncer de pulmón 
de células pequeñas se hizo dominante, ya que el componente de adenocarcinoma 
se trató con éxito con el inhibidor del EGFR. 129,130. 
 
 
 
 
	 	
26	
	
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
Con base a lo escrito con anterioridad el propósito del siguiente estudio es resolver 
la siguiente pregunta: 
¿ Existen factores asociados a supervivencia libre de progresión y 
supervivencia global prolongadas en pacientes con adenocarcinoma 
pulmonar metastasico con mutación del EFGR tratados con terapia blanco? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 	
27	
	
JUSTIFICACIÓN 
El cáncer de pulmón representa un problema de salud publica en México 
representando la primera causa de muerte por cáncer , en cuanto a la presentación 
clínica hasta el 55 % de los pacientes con CPCNP lamentablemente son 
diagnosticados en etapas clínicas avanzadas donde el tratamiento paliativo juega 
un rol fundamental. 
En los pacientes con CPCNP en estadio clínico IV con histología adenocarcinoma 
que cuentan con mutación activadora en el EGFR las cuales se presentan hasta en 
el 15% de los adenocarcinomas, las principales son las mutaciones clásicas 
DelExon19 y L858R las cuales representan hasta el 90% , la mutación DelExon19 
esta se observa en el 40% al 58% de los pacientes que se incluyen en los diferentes 
ensayos clínicos y la mutación L858R la cual se presentan en el 33.7% al 46.7% 
de los pacientes en los diferentes ensayos clínicos los cuales incluyen tanto 
pacientesasiáticos como no asiáticos. En mexico se reportan mutaciones 
activadoras en el EGFR en 31.2% de los pacientes con CPCNP metastasico de las 
cuales el 63.9% corresponden a mutación DelExon 19 y en cuanto a la mutación 
L858R se presenta hasta en el 26 % de los pacientes con CPCNP metastasico. 
Actualmente el tratamiento de elección para el CPCNP metastasico con mutación 
activadora del EGFR es a base de inhibidores de tirosina cinasa, los tratamientos 
aprobados son tanto inhibidores reversibles (Gefitinib o Erlotinib) como irreversibles 
(Afatinib) los cuales las guías internacionales los colocan a todas ellas como 
categoría 1 en el tratamiento de este sub grupo de pacientes con CPCNP 
metastasico. 
El los diferentes ensayos clínicos Fase III los diferentes inhibidores de tirosina 
cinasa han demostrado ser superior al tratamiento a base de quimioterapia paliativa 
, los cuales muestran en los diferentes ensayos clínicos beneficio en términos de 
Supervivencia Libre de Progresión (SLP) logrando de 9.5 a 13.1 meses en SLP la 
cual dependerá del TKI empleado, en cuanto a las Tasa de Respuestas Objetivas 
(TRO) = Respuesta Completa + Respuesta parcial se observan en 56% de los 
pacientes hasta el 82% de los pacientes , se observan Respuestas Completas (RC) 
solo en el 1 al 2.6% de los pacientes incluidos en los estudios clínicos , se observan 
Supervivencia Global (SG) con el empleo de estas terapias se obtienen 
supervivencias que varían de 18.8 meses a 28.2 meses en pacientes con 
mutaciones activadoras y dependiendo del fármaco utilizado las cuales no muestran 
diferencias estadísticamente significativa sin embargo el crossover de los pacientes 
a recibir el tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa (TKI) a la progresión podría 
explicar la ausencia del beneficio en SG entre los diferentes ensayos clínicos , sin 
embargo se cuenta con información de metanalisis la cual sugiere beneficio en 
términos de supervivencia global dependiendo del tipo de mutación presentada por 
el paciente específicamente para el grupo de pacientes que presentan DelExon 19 
los cuales presentan mejor pronostico en términos de SG con el tratamiento a base 
	 	
28	
	
de TKI irreversibles por lo que estos análisis de subgrupos incluso sugieren la 
terapia dirigida con un TKI en el caso de DelExon 19 con el tratamiento a base de 
Afatinib con beneficio en SG, sugiriendo que los pacientes con diferente perfil 
mutación parecen ser enfermedades distintas y mas heterogéneas , actualmente no 
se conocen claramente los factores que contribuyan tanto a supervivencias libre de 
progresión y supervivencia global prolongada en pacientes con mutaciones en el 
EGFR con tratamiento a base de TKI ya que estos no están claros en este grupo de 
pacientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 	
29	
	
OBJETIVOS 
Objetivo Primario 
Evaluar la Supervivencia Global y la Supervivencia Libre de Progresión en 
pacientes con CPCNP con mutaciones activadoras del EGFR , tratados con terapia 
blanco (Inhibidores de Tirosina Cinasa TKI), con respuesta completa o respuesta 
parciales mas control local con Radioterapia en el Instituto Nacional de 
Cancerología en la clínica de tumores torácicos en el período comprendido entre el 
2011 al 2017. 
Objetivos Específicos 
• Evaluar factores asociados a SLP y SG en pacientes con RC , o 
Respuesta Parcial mas control local y en pacientes con respuesta parcial 
no candidatos a control local. 
 
• Evaluar la SLP y la SG en la población analizada. 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 	
30	
	
HIPÓTESIS 
Los pacientes con cáncer de pulmón metastasico con mutación del EGFR que 
logran respuesta completa o respuesta parcial mas radioterapia tienen mayor 
supervivencia libre de progresión y supervivencia global que aquellos pacientes que 
no logran respuesta completa o respuesta parcial mas control local con radioterapia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 	
31	
	
MATERIAL Y MÉTODOS 
Se realizó un estudio de Cohorte Prospectivo en el servicio de Tumores Torácicos 
del Instituto Nacional de Cancerología en pacientes con cáncer de pulmón 
metastasico adenocarcinoma con mutación en el EGFR que recibieron tratamiento 
anti-EGFR a la consulta externa del servicio durante el periodo de 2011 al 2017 y 
en los cuales se pudo evaluar respuesta al tratamiento. 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE EXPEDIENTES 
• Edad ≥ 18 años. 
• Diagnóstico de Adenocarcinoma Pulmonar con mutación de sensibilidad a 
EGFR (Deleciones en exón 19, L858R). 
• Que recibieran tratamiento con TKI (Geftinib, Erlotinib o Afatinib). 
• Estadio IV por la AJCC 7ma edición. 
• Enfermedad medible. 
• Que contaran con estudio de imagen para evaluación de respuesta. 
• Que firmaran consentimiento para inicio del tratamiento. 
• Expectativa de vida >3 meses. 
• ECOG 0-3. 
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE EXPEDIENTES 
• Pacientes sin mutación de EGFR. 
• Histología distinta a adenocarcinoma. 
• Mutación de EGFR no común (ej., T790M, inserciones de exón 20, exón 18). 
• Ausencia de enfermedad medible. 
• Enfermedad temprana. 
• No dieran su autorización para recibir tratamiento. 
• Que no contaran con estudio de control para evaluación de respuesta al 
tratamiento. 
 
CRITERIOS DE ELIMINACIÓN 
 
• Pacientes que no iniciaron tratamiento a pesar de haber firmado 
consentimiento. 
• Pacientes con información incompleta en el expediente . 
 
 
 
 
 
	 	
32	
	
METODOS 
Una vez que sea aprobado el protocolo por el Comité de Ética e Investigación del 
Instituto Nacional de Cancerología. 
DESCRIPCIÓN DE VARIABLES 
Variables Dependientes 
Variable Definición Conceptual Definición 
operacional 
Escala Unidad 
de 
medición 
Supervivencia 
Global 
Pporcentaje de pacientes vivos 
después del diagnóstico o haber 
iniciado un tratamiento, 
independientemente de la 
causa de muerte. 
Tiempo transcurrido 
entre la fecha de 
inicio de tratamiento 
de la paciente y la 
fecha registrada de 
muerte o fecha de 
última visita en caso 
de pacientes 
pérdidas o vivas al 
momento del 
análisis 
Cuantitativa 
continua 
Meses 
Supervivencia 
Libre de 
Progresión 
Período que transcurre después 
del inicio del TKI hasta la 
progresión de la enfermedad 
Tiempo transcurrido 
entre el inicio del 
tratamiento de la 
paciente y la fecha 
registrada de la 
progresión de la 
enfermedad 
Cuantitativa 
continua 
Meses 
 
 
 
 
 
 
Respuesta 
 
 
 
Es una medida de la eficacia del 
tratamiento para el cáncer y 
representa la medida en que un 
tumor disminuye de tamaño en 
respuesta al tratamiento 
anticanceroso. 
Cambios en los 
diámetros mayores 
de las lesiones 
blanco 
considerando: 
Respuesta 
Completa: 
Desaparición de 
todas las lesiones 
diana 
 
Respuesta Parcial: 
Reducción de al 
menos 30% de la 
suma de los 
diámetros mayores 
de las lesiones 
diana. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cualitativa 
ordinal 
 
 
 
 
 
 
1 RC 
2 RP 
3 PE 
4 EE 
	 	
33	
	
 
Progresión de la 
Enfermedad: 
 Incremento de al 
menos el 20% en la 
suma de los 
diámetros mayores 
de base 
 
Enfermedad 
Estable: 
Reducción no 
suficiente para 
calificar como RP o 
incremento 
insuficiente para 
calificar como EP, 
tomando como 
referencia la suma 
más pequeña de los 
diámetros mayores 
desde el inicio del 
tratamiento. 
 
Variables Independientes 
Variable Definición 
Conceptual 
Definición 
operacional 
Escala Unidad de medición 
 
 
Edad 
 
Años cumplidos 
desde el 
nacimiento 
hasta el día del 
inicio del 
tratamiento 
 
Se registrará la edad 
en años referida en el 
expediente clínico al 
momento del inicio de 
tratamiento 
 
 
Cuantitativa 
discreta 
 
 
Números enteros en 
años 
 
 
Tipo de Inhibidor 
de Tirosina 
Cinasa 
 
 
Agente de 
terapia blanco 
molecular anti 
EGFR 
empleado 
durante el 
tratamiento 
Para este estudio se 
analizaron 3 agentes 
de Terapia Blanco : 
 
1. Gefitinib2. Erlotinib 
3. Afatinib 
 
 
Cualitativo 
 
1.Gefitinib 
2.-Afatinib 
3.- Erlotinib 
Control Local Tratamiento 
Utilizado pre o 
post tratamiento 
con inhibidor de 
Se brindo control local 
a aquellos pacientes 
que presente 
respuestas parcial y 
Cualitativo 
1.-Si 
2.-NO 
	 	
34	
	
tiroicina cinasa 
al primario para 
obtener 
respuesta 
completa 
que fueran candidatos 
a radioterapia 
 
 
ANÁLISIS ESTADÍSTICO 
Se utilizaron los software estadísticos Python TM y STATA® 13.0. 
Para la elaboración de la función de supervivencia se utilizó el estimador de Kaplan-
Meier: 
 
 
Para obtener la supervivencia de pacientes con Cáncer Pulmonar bajo tratamiento 
desde el año 2011 hasta el año 2017. 
Se realizó un análisis de supervivencia para toda la muestra (160 observaciones), 
para pacientes sin PROGRESIÓN (60 0bservaciones), y para una estratifiación en 
función de la respuesta del paciente al tratamiento (con y sin PROGRESIÓN). 
Además de esto se utilizó la prueba logrank, para determinar la significancia 
estadística de las diferencias entre los grupos de pacientes. 
Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para analizar los riesgos 
que afectan a la población de pacientes con Cáncer de Pulmón. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 	
35	
	
RESULTADOS: 
El presente estudio se llevo acabo en el servicio de tumores torácicos del Instituto 
Nacional de Cancerología (INCan) en el periodo comprendido del 2011 y el 2017 
se incluyeron un total de 160 pacientes con diagnostico de CPCNP metastasico con 
mutación en el EGFR la cual se determino por PCR (SCORPION/ARMS 
therascreen). 
CARACTERISTICAS BASALES DE LOS PACIENTES 
De los 160 pacientes, 66.3 % de la población analizada fueron mujeres (Figura 1), 
no fumadores hasta en el 98% , con histología confirmada de Adenocarcinoma en 
el 97.5% (Figura 2), la mediana de edad al diagnostico que se encontró fue de 61.7 
años (SD+-12.8), en cuanto al perfil mutacional se encontraron DelExon19 en el 
50% , L858R en el 23% además de mutaciones no comunes en un 4.5% de la 
población analizada (Figura 3), en cuanto al tratamiento utilizado se utilizo Gefitinib 
42.5%, Erlotinib 32.5% y Afatinib en el 25% de la población (Figura 4). 
 
Tabla 4. Caracteristicas Basales 
 N= % 
Mujeres 106 66.3 
Hombres 54 33% 
Tabaquismo 3 2 
Biomasa 60 37.5 
Factor no 
identificado 
3 2 
Adenocarcinomas 156 97.5 
Epidermoides 3 2 
Adempescamoso 1 0.5 
DelExon19 80 50 
L858R 37 23 
No común 7 4.5 
No reportada 36 22.5 
Gefitinib 68 42.5 
Erlotinib 52 32.5 
Afatinib 40 25 
 
 
 
	 	
36	
	
 Figura 1.- Genero Figura 2 .- Histología 
 
Figura 3.- Tipo de Mutación Figura 4.- TKI Recibido 
 
 
 
 
 
 
 
 
66.3		%	 95.5		%	
2	%	 0.5		%	
22.5		%	
50		%	
23		%	
4.5		%	
92.5		%	
92.5		%	
92.5		%	
66.3		%	
	 	
37	
	
TIPO DE RESPUESTAS 
En el grupo de pacientes analizados se obtuvieron tasas de respuestas objetivas 
(TRO) en 92 pacientes ( 57% ) de los 160 pacientes que recibieron tratamiento con 
Inhibidor de tirosina cinasa (TKI) , se observaron Respuesta Completa (RC) en 12 
pacientes (7.5%), las Respustas Objetivas (RO) fueron en 92 pacientes (57.5%). 
 
Tabla 5 .- Tipo y Tasas de respuestas. 
 n % 
Respuesta 
Completa 
12 7.5 
Respuesta Parcial 80 50 
Enfermedad Estable 47 29.4 
Progresion de la 
Enfermedad 
16 10 
 
Figura 5.- Pacientes con Respuesta Completa 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
7.5	%	
92.5		%	
	 	
38	
	
Figura 6 .- Tipo y Tasas de respuestas. 
 
 
Deacuerdo a la respuesta se obtuvieron 3 grupos de pacientes: 
Grupo 1 : Pacientes con Respuesta Completa con TKI 12 Pacientes (7.5%) . 
Grupo 2: Pacientes con Respuesta Parcial con Control Local 12 Pacientes (7.5%). 
Grupo 3: Pacientes sin Respuesta Parcal sin Control Local o Respuesta completa 
136 pacientes (85%). 
 
 
 
 
 
 
92.5		%	
3.3	%	
10	%	
29.5	%	
50	%	
7.5	%	
		RO	
	57.5%	
	 	
39	
	
En cuanto a los factores asociados a Supervivencia Global en la población analizada 
se encontró que aquellos pacientes que no presentaban RC o RP no candidatos a 
control local presentan menor supervivenvia global siendo estadísticamente 
significativa (p: 0.0107), se encontró además una tendencia en los pacientes con 
DelExon 19 a una mayor supervivencia global (P: 0.062) el resto de las variables 
analizadas no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (Tabla 6 ) 
( Figura 7): 
Tabla 6.- Factores asociados a Supervivencia Global 
Nombre HR IC 95% p valor 
EDAD 1.0067 0.9861 1.0279 0.5260 
GENERO 0.7787 0.3894 1.5573 0.4794 
ESQTKI(Gefitinib) 1.4001 0.7204 2.7209 0.3208 
ESQTKI(Afatinib) 1.1023 0.4829 2.5160 0.8172 
MUTACION(Exon19) 0.5424 0.2853 1.0311 0.0620* 
MUTACION(Exon21) 0.5213 0.2234 1.2165 0.1319 
MUTACION(No convencional) 1.0846 0.3108 3.7844 0.8987 
No Respuesta Completa/ No 
Control Local (NoRCNoCL) 
4.7449 1.4344 15.6959 0.0107** 
*** p<0.01, ** p<0.05, * p<0.1 
Los coefientes (el logaritmo natural de cada uno de los HR) del modelo Cox se 
presentan en el siguiente gráfico con un IC del 95%. 
Figura 7.- Factores asociados a Supervivencia Global 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 	
40	
	
 
Adicionalmente, se realizó la prueba del Supuesto de Riesgos Proporcionales 
descriptivamente. Este es uno de los supuestos en el modelo de Riesgos 
Proporcionales de Cox. Los resultados se despliegan en la tabla siguiente. La 
prueba se realizó, únicamente, para el modelo con múltiples variables. 
 
Tabla 7 .- Supuesto de Riesgos Proporcionales (Supervivencia Global) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*** p<0.01, ** p<0.05, * p<0.1 
 
Por medio del valor p (en la prueba global) se puede afirmar que no se puede 
rechazar la hipótesis nula. Es decir, las funciones de riesgo proporcional a través 
del tiempo son las mismas en el caso de cada una de las variables que conforman 
el modelo. Esto indica que, estadísticamente, no se viola el Supuesto de Riesgos 
Proporcionales. 
	
	
 Rho Chi2 Grados de libertad 
Valor 
P 
EDAD 0.12731 0.91 1 0.3405 
GENERO 
MASCULINO -0.07528 0.31 1 0.5753 
ESQTKI 
GEFITINIB -0.14901 1.16 1 0.2808 
AFATINIB -0.14200 1.19 1 0.2745 
MUTACIÒN 
Exon19 0.12323 0.93 1 0.3346 
Exon21 0.14763 1.25 1 0.2630 
No 
Convencional -0.01143 0.01 1 0.9330 
NoRCNoCL -0.05412 0.15 1 0.6972 
Prueba global 3.77 8 0.8775 
	 	
41	
	
 
Factores Asociados a Supervivencia Libre de Progresion (SLP) 
Se realizó el mismo proocedimiento que el aparta anterior. Sin embargo, los 
resultados, para este caso difirieron. Para este caso se tomarón los grupos por 
separado. Es decir, Grupo 1 y Grupo 2 no se juntaron, Se obtuvieron los siguientes 
resultados: 
 
Tabla 8.- Factores asociados a Supervivencia Libre de Progresion. 
Nombre HR IC 95% p valor 
EDAD 1.002182 0.9878963 1.016675 0.766 
GENERO 1.39848 0.9039593 2.1635 0.132 
ESQTKI(Gefitinib) 0.900852 0.5714497 1.420132 0.653 
ESQTKI(Afatinib) 0.7792578 0.4483645 1.354351 0.376 
MUTACION(Exon19) 0.7529013 0.4672363 1.21322 0.244 
MUTACION(Exon21) 1.002637 0.564421 1.781082 0.993 
MUTACION(No 
convencional) 
1.216064 0.4626642 3.196295 0.692 
GRUPO 2 (CON G1) 4.154339 0.8315235 21.65169 0.082** 
GRUPO 3 (CON G1) 9.649847 2.323972 40.06913 0.002*** 
 
*** p<0.01, ** p<0.05, * p<0.1 
 
En cuanto a los factores asociados a SLP se encontraron diferencias 
estadísticamente significativas (p: 0.002 ) en los pacientes que tuvieron respuesta 
completa cuando se comparan con aquellos pacientes con respuesta parcial los 
cuales no fueron candidatos a control local con radioterapia , además podemos 
observar que en comparación con el grupo 1 con el grupo 2 hubo una tendencia a 
beneficiar al grupo que presenta respuesta completa vs aquellos pacientes que 
presentaron respuesta pacial y