La-inmunohistoqumica-de-los-tumores-de-la-vaina-del-nervio-periferico

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Biológicas / Saúde

Apuntes de Medicina

20/9/2022

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Medicina

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CENTRO MÉDICO ABC
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO
CENTRO MÉDICO ABC

“LA INMUNOHISTOQUÍMICA DE
LOS TUMORES DE LA VAINA
DEL NERVIO PERIFÉRICO”

T E S I S D E P O S G R A D O
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE
L A E S P E C I A L I D A D E N:
ANATOMÍA PATOLÓGICA
P R E S E N T A
DRA. MARA ALEJANDRA CÁRDENAS ESCUDERO

TUTOR DE TESIS:
DR. CARLOS FEDERICO ORTIZ HIDALGO
CENTRO MÉDICO ABC

MÉXICO, D. F. 2011
http://www.google.com.mx/imgres?q=UNAM&um=1&hl=es&sa=N&rls=com.microsoft:es-mx:IE-Address&rlz=1I7TSNJ_en&biw=1441&bih=656&tbm=isch&tbnid=0vB-_zFmQUfdLM:&imgrefurl=http://es.wikipedia.org/wiki/Universidad_Nacional_Aut%C3%B3noma_de_M%C3%A9xico&docid=HtcqAYwbINmZFM&imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/ca/Escudo-UNAM-escalable.svg/200px-Escudo-UNAM-escalable.svg.png&w=200&h=225&ei=rp7eTrzPGKKKsQLC462ZBw&zoom=1

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mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

Para Íñigo, mi esposo y eterno compañero
Para mis padres, quienes han dedicado gran parte de
su esfuerzo y trabajo a mi éxito profesional

AGRADECIMIENTOS

Al Doctor Carlos Ortiz Hidalgo que es un ejemplo a seguir.
A todos mis maestros en el servicio de Patología Quirúrgica que me han enseñado a ser una
excelente profesionista y mejor persona.

TABLA DE CONENIDO

Capítulos Páginas

DEDICATORIA……………………………………………………………………… 1
AGRADECIMIENTOS………………………………………………………………. 2
RESUMEN…………………………………………………………………………… 6
INTRODUCCIÓN………………………………………………………………......... 7
1. GENERALIDADES DE LA INMUNOHISTOQUIMICA……………………… 8
1.1 . PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA………………... 9
1.1.1. ANTICUERPOS COMO REACTIVOS DE TINCIÓN ESPECÍFICOS…… 9
1.1.2. SISTEMAS DE DETECCIÓN………………………………………………. 9
1.1.2.1. TÉCNICA DIRECTA……………………………………………………….. 10
1.1.2.2. TÉCNICA INDIRECTA..…………………………………………………… 10
2. GENERALIDADES DEL NERVIO PERIFÉRICO…………………………..... 11
2.1. LOS TUMORES DE LA VAINA DEL NERVIO PERIFÉRICO……………… 12
2.1.1. NEUROFIBROMA…………………………………………………………… 13
2.1.1.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS…………………………………………... 13
2.1.1.2. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS………………………………… 14
2.1.1.3. CLASIFICACIÓN……………………………………………………………. 14
2.1.1.4. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS…………………………………… 15
2.1.1.5. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS……………………….. 16
2.1.2. SCHWANNOMA……………………………………………………………… 18
2.1.2.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS…………………………………………… 18
2.1.2.2. SCHWANNOMA CONVENCIONAL………………………………………… 20
2.1.2.2.1. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS………………………………. 20
2.1.2.2.2. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS………………………………… 20
2.1.2.3. SCHWANNOMA CELULAR………………………………………………… 21
4

2.1.2.3.1. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS……………………………… 21
2.1.2.3.2. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS…………………………………. 21
2.1.2.4. SHCWANNOMA PLEXIFORME……………………………………………. 22
2.1.2.4.1. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS……………………………… 22
2.1.2.4.2. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS………………………………… 22
2.1.2.5. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS
DE LOS SCHWANNOMAS………………………………………………..... 22
2.1.2.6. SCHWANNOMA MELANÓTICO…………………………………………… 25
2.1.2.6.1. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS……………………………… 25
2.1.2.6.2. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS…………………………………. 25
2.1.2.6.3. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS……………………. 27
2.1.3. PERINEUROMA……………………………………………………………… 28
2.1.3.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS…………………………………………… 28
2.1.3.2. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS………………………………… 29
2.1.3.3. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS……………………………………. 29
2.1.3.4. CARACTERISTIAS INMUNOHISTOQUÍMICAS………………………… 30
2.1.4. MIXOMA DE LA VAINA DEL NERIVO PERIFERICO…………………… 32
2.1.4.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS…………………………………………... 32
2.1.4.2. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS………………………………… 32
2.1.4.3. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS…………………………………… 32
2.1.4.4. CARACTERISTIAS INMUNOHISTOQUÍMICAS………………………… 33
2.1.5. TUMOR DE CÉLULAS GRANULARES……………………………………. 34
2.1.5.1.CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS…………………………………………… 34
2.1.5.2. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS………………………………… 34
2.1.5.3. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS…………………………………… 35
2.1.5.4. CARACTERISTIAS INMUNOHISTOQUÍMICAS………………………… 35
2.1.6. TUMORES HIBRIDOS DE LA VAINA DEL NERVIO PERIFÉRICO…….. 38
2.1.6.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS…………………………………………... 38
2.1.6.2. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS GENERALES…………………… 38
2.1.6.3. SCHWANNOMA-NEUROFIBROMA………………………………………. 39
2.1.6.3.1. CARCTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS…………………….... 39
5

2.1.6.4. SCHWANNOMA-PERINUROMA………………………………………….. 40
2.1.6.4.1. CARCTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS…………………….. 41
2.1.6.5. NEUROFIBROMA-PERINUROMA………………………………………… 41
2.1.6.5.1. CARCTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS……………………… 41
2.1.6.6. TUMOR DE CÉLULAS GRANULARES–PERINUROMA………………… 41
2.1.6.6.1. CARCTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS……………………… 42
3. DISCUSIÓN…….……………………………………………………………….. 43
4. CONCLUSIONES……………………………………………………………….. 46
5. TABLAS………………………………………………………………………… 47
6. ILUSTRACIONES………………………………………………………………. 49
7. REFERENCIAS…………………………………………………………………. 61

RESUMEN

Los tumores benignos de la vaina del nervio periférico (TBVNP) son neoplasias
mesenquimales. Se presentan en un rango de edad amplio, ambos sexos, localización
variada. El diagnóstico y clasificación de TBVNP, requiere correlación clínico-quirúrgica,
además histopatológica e inmunohistoquímica. La técnica de inmunohistoquímica se basa
en un sistema de detección de “etiquetas” marcando complejos antígeno-anticuerpo en
tejidos o células. El nervio periférico está formado por: endoneurio, perineurio y epineurio.
El conocimiento de la arquitectura normal, ayuda a entender el origen de los TBVNP. El
neurofibroma puede ser esporádico o en pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF1).
Compuesto por células de Schwann, fibroblastos y células perineurales. Son positivos para
S-100, CD34 y EMA. El schwannoma se deriva de células de Schwann maduras, tiene
áreas Antoni A y B. Son esporádicos o relacionados con neurofibromatosis tipo 2 (NF2).
Son positivos con proteína S-100. Los perineuromas se originan de células perineurales, se
presentan a cualquier edad. Son EMA y Glut-1 positivos. Los mixomas están compuestos
por células de Schwann con estroma mixoide. Aparecen en niños y jóvenes como lesiones
superficiales, en cabeza/cuello. Los tumores de células granulares, son únicos o múltiples,
subcutáneos o submucosos, se presentan a cualquier edad. Son de origen schwanniano,
comparten características inmunohistoquímicas. Los tumores híbridos están compuestos de
dos o tres subtipos de TBVNP, dependiendo de esto será la expresión inmunohistoquímica
de cada lesión. Las características histológicas de los TBVNP son similares entre sí, se debe
de incorporar un panel de inmunomarcadores para realizar el diagnóstico correcto de cada
TBVNP.

Palabras clave: tumores de vaina del nervio periférico, características clínicas, histología,
inmunohistoquímica.

INTRODUCCIÓN

Los tumores de la vaina del nervioperiférico son generalmente clasificados como tumores
de tejidos blandos, pero difieren significativamente debido a la frecuente asociación con
alteraciones genéticas.
Los tumores de vaina nerviosa periférica son un grupo heterogéneo de neoplasias
mesenquiamatosas que van desde lesiones benignas (schwannoma, neurofibroma,
perineuroma, etc…) y lesiones malignas. Estas neoplasias benignas pueden afectar distintas
áreas, siendo los sitios más frecuentemente afectados son extremidades, cabeza y cuello y
tronco. Además pueden ser de localización cutánea, tejidos blandos superficiales, tejidos
blandos profundos y viscerales.
El diagnóstico y clasificación de las lesiones de la vaina del nervio periférico, requiere
correlación con datos clínicos y quirúrgicos, además de las características histoquímicas,
inmunohistoquímicas y en algunos casos de microscopía electrónica.
El diagnóstico de estas neoplasias se realiza por las características morfológicas, que en
ocasiones pueden sobreponerse o presentar lesiones híbridas, para lo cual la
inmunohistoquímica es una herramienta diagnóstica que permite clasificarlos con certeza.
Existen varios anticuerpos que permiten clasificar a los tumores de la vaina nerviosa de
acuerdo a su patrón de expresión e intensidad. Entre estos destacan la proteína S100, EMA,
CD57, Glut 1, etc…
El diagnóstico y clasificación de las lesiones de la vaina del nervio periférico, requiere
correlación con datos clínicos y quirúrgicos, además de las características histoquímicas,
inmunohistoquímicas y en algunos casos de microscopía electrónica.
En este estudio se analizan las características clínicas, morfológicas y de
inmunohistoquímica de las neoplasias de vaina nerviosa periférica benignos.

1. GENERALIDADES DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA

La inmunohistoquímica es un método para localizar antígenos específicos en tejidos o
células en base al reconocimiento del complejo antígeno-anticuerpo. En ésta técnica se
utiliza la posibilidad de acoplar sustancias marcadoras a anticuerpos sin que éstos pierdan
la capacidad de combinarse con el antígeno. (1)
Ésta técnica tiene sus inicios en 1940 cuando Coons desarrolló un procedimiento de
inmunoflourescencia para detectar los antígenos correspondientes en cortes de tejido
congelado (Fig. 1). Sin embargo, fue hasta principios de los años 90´s cuando a éste método
se le encontró aplicación general en la patología quirúrgica. La etiqueta enzimática
desarrollada por Avrameas y Nakane y colaboradores, permitió la visualización del
anticuerpo marcado en la microscopía de luz en la presencia de un sistema basado en un
sustrato colorigénico. La primera demostración exitosa de antígenos en tejidos fijados en
formol y embebidos en parafina, se logró en Oxford por Taylor y Burns (2).
A medida que la técnica de inmunohistoquímica ha evolucionado, su uso en el diagnóstico
patológico se ha extendido al uso de uno o más marcadores inmunohistoquímicos en la
rutina de la patología quirúrgica, especialmente con respecto al diagnóstico del tumor y su
clasificación. Además la inmunohistoquímica se ha adaptado a la identificación y
demostración de marcadores pronósticos y predictivos, además de alcanzar mayor
especificidad de los anticuerpos.
La evaluación de marcadores específicos relacionados con tipo celular o del ciclo celular es
altamente relevante, en sentido diagnóstico y exclusivo, aunque muy pocos marcadores son
totalmente específicos para un tipo de tumor y no hay marcadores del ciclo celular que
puedan separar tumores benignos de malignos.
Los marcadores inmunohistoquímicos de mayor utilidad incluyen antígenos de superficie y
de membrana como receptores, proteínas estructurales, productos de secreción, antígenos
citoplásmicos y antígenos nucleares (reguladores de transcripción y del ciclo celular). (3)

1.1. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA
1.1.1. ANTICUERPOS COMO REACTIVOS DE TINCIÓN ESPECÍFICOS
Un anticuerpo es una molécula que tiene la propiedad de combinarse específicamente con
una segunda molécula, llamada antígeno.
Los anticuerpos son moléculas de inmunoglobulinas que tienen dos unidades básicas: un
par de cadenas ligeras (kappa o lambda) y un par de cadenas pesadas (gamma, alpha, mu,
delta o épsilon) (Fig. 2). Un antígeno es cualquier molécula que es suficientemente
compleja que mantiene una estructura rígida tridimensional y que es ajena al animal al cual
se le es introducido.
Las proteínas y los carbohidratos son buenos antígenos porque son suficientemente
complejos para poseer una estructura tridimensional capaz de inducir formación de
anticuerpos. Estas moléculas pueden tener más de una estructura tridimensional única capaz
de provocar la producción de anticuerpos. Estos sitios de la molécula en donde se une el
anticuerpo se llama epitope (Fig. 2). Para una proteína el epitope corresponde a un grupo de
aminoácidos que se unen específicamente con el paratope de un anticuerpo. Los epitopes se
clasifican en continuos (residuos de una cadena de polipéptidos) y discontinuos (residuos
de diferentes partes de una cadena de polipéptidos).
La evaluación de un anticuerpo en su uso en la inmunohistoquímica, está basado en la
sensibilidad y especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo.

1.1.2. SISTEMAS DE DETECCIÓN
Los anticuerpos no pueden ser vistos con microscopía de luz o incluso con microscopía
electrónica a menos que se hayan marcado previamente con un método que permita su
visualización. Los sistemas de detección unen ciertas “etiquetas” a anticuerpos primarios o
secundarios. Las etiquetas que se han usado incluyen compuestos fluorescentes y enzimas
activas que pueden visualizarse en virtud de su propiedad de inducir la formación de una
reacción con color con a partir de un sistema de sustratos apropiado.
10

Los tres métodos más utilizados para marcar los anticuerpos son los siguientes:
1. Conjugación con un compuesto fluorescente.
2. Conjugación con una enzima.
3. Conjugación con una sustancia electrodensa.

1.1.2.1. TÉCNICA DIRECTA
Es el método de unir una etiqueta al anticuerpo por medio químico y después directamente
aplicarlo al tejido. El objetivo de ésta técnica es conseguir el mayor número de moléculas
etiquetadas unidas a cada molécula individual de anticuerpos.

1.1.2.2. TECNICA INDIRECTA
Este método consiste en dos fases. La primera en la que se añade un anticuerpo no marcado
y la segunda en la que se introduce un anti-anticuerpo marcado, la cual detecta al complejo
antígeno-anticuerpo que se formó en la primera fase (1,2) (Fig. 3).

2. GENERALIDADES DEL NERVIO PERIFÉRICO
El nervio periférico está compuesto de axones, células de Schwann (formadoras de la
mielina), células perineurales que envuelven a los fascículos, fibroblastos de soporte
(productores de tejido fibrocolagenoso); vasos sanguíneos, linfáticos y un número variable
de adipocitos.
El tronco nervioso está formado por 3 compartimientos:
1. Endoneurio: rodea los axones individuales y sus respectivas células de Schwann, así
como capilares sanguíneos. Compuesto por fibras de colágena, orientadas
longitudinalmente, matriz extracelular rica en glucosaminoglucanos y algunos
fibroblastos.
2. Perineurio: rodea grupos de axones y endoneurio para formar pequeños fascículos.
Contiene varias capas concéntricas (7 a 8) de células de aspecto epitelial, aplanadas,
llamadas células perineurales, y se encuentran separadas por capas de colágena.
Estas células se unen por complejos de unión y a cada capa de células las rodea una
lámina externa, inmunofenotípicamente son idénticas a las encontradas en la
aracnoides.
3. Epineruio: es la vaina externa compuesta de tejido fibrocolagenoso laxo que une
fascículos individuales en un tronco nervioso. Puede presentar tejido adiposo así
como una arteria muscular principal. (4)También se pueden encontrar mastocitos
entremezclados (5) (Fig. 4 y 5).

El conocimiento de la arquitectura normal del nervio periférico, ayuda a entender el origen
específico de los tumores originados de la vaina del nervio periférico.

2.1. LOS TUMORES DE LA VAINA DEL NERVIO PERIFÉRICO
Todos los componentes de la vaina del nervio han sido implicados en la patogénesis de los
tumores de la vaina del nervio periférico.
Los tumores benignos de la vaina del nervio periférico se subclasifican en neurofibroma,
schwannoma (Fig. 6), perineuroma, tumor de células granulares, mixoma de la vaina del
nervio periférico y tumores híbridos con características de schwannoma-neurofibroma,
schwannoma-perineuroma, neurofibroma-perineuroma, perineuroma-tumor de células
granulares (6, 7, 8, 9, 10, 11).
El aspecto más importante de realizar el diagnóstico de tumor de la vaina del nervio es para
determinar si la lesión es benigna o maligna, y si el paciente tiene asociación con un
síndrome como neurofibromatosis tipo 1 o 2. (12)

2.1.1. NEUROFIBROMA
Los neurofibromas son tumores benignos que se encuentran compuestos de una mezcla de
tres tipos celulares: células de Schwann, células perineurales y fibroblastos. Muy
frecuentemente se encuentran axones atrapados entre las células neoplásicas. (4, 13)

2.1.1.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Se presenta más frecuentemente en hombres, en un rango de edad de entre 20 a 40 años, sin
embargo puede presentarse a cualquier edad (4, 5). En su mayoría son lesiones solitarias.
En pacientes con NF1 los pacientes presentan múltiples lesiones. NF1 o enfermedad de von
Recklinghausen, es un síndrome que se origina por una mutación germinal en el gen NF1,
un gen de supresión tumoral localizado en el cromosoma 17. Cincuenta por ciento de los
casos de NF1 son autosómicos dominantes y el resto son resultado de una mutación de
novo en el gen NF1. La neurofibromina es el producto proteico de este gen (homólogo de la
proteína GAP), ésta proteína tiene efecto directo en el ciclo celular mediante regulación
negativa del gen p21-ras. En la transformación maligna de los neurofibromas la
neurofibromina está ausente. Además es más común en neurofibromas de gran tamaño y
con patrón plexiforme, neurofibromas profundos en asociación con NF1 y por último en los
neurofibromas cutáneos (12). La transformación maligna es extremadamente rara en
neurofibromas esporádicos (2-4%) (13).
Se presentan como lesiones de lento crecimiento, con aumento de volumen local, no
dolorosos. Pueden ser superficiales (dermis) o lesiones profundas (tejidos blandos
profundos).
En los pacientes con NF1, las manchas café con leche aparecen poco tiempo después del
nacimiento, el resto de las lesiones características de éste síndrome como son los nódulos
de Lisch, efélides axilares e inguinales y los neurofibromas, aparecen en la niñez y en la
pubertad (12).
El comportamiento clínico está relacionado con el subtipo clinicopatológico, especialmente
si se trata de una lesión en un paciente con neurofibromatosis tipo 1. El manejo quirúrgico
14

se enfrenta a un dilema, ya que si la lesión involucra troncos nerviosos grandes o
principales, se deberá sacrificar éste para lograr una escisión completa. El patrón de
crecimiento puede impedir la resección total de la lesión (4).
Las lesiones solitarias, bien delimitadas, tienen excelente pronóstico, con una baja tasa de
recurrencia si se resecan completamente (4).
Un factor de consideración a futuro, es el riesgo de transformación maligna, que es mayor
en pacientes con NF1 (3-22%), más aún si se trata de un neurofibroma plexiforme. (4, 12)

2.1.1.2. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS
Son lesiones fusiformes cuando se localizan en troncos nerviosos grandes. La superficie de
corte es brillosa, blanco-dorado, de consistencia ahulada, y el tamaño en promedio es de 1-
2 cm (12, 5). Si se encuentra confinado al nervio presenta una cápsula verdadera (Fig. 6),
mientras que las lesiones que se originan en troncos nerviosos de mayor tamaño, presentará
extensión a los tejidos blandos circundantes, permaneciendo bien delimitados pero no
encapsulados (12).
Los neurofibromas que presentan un patrón de crecimiento difuso, se aprecian como un
engrosamiento en placa de la dermis (12, 13).
En los neurofibromas plexiformes, la piel que los recubre es laxa, redundante y puede estar
hiperpigmentada. El nervio se encuentra aumentado de tamaño y distorsionado, con una
apariencia macroscópica característica conocida como bolsa de gusano (12) (Fig. 7.).

2.1.1.3. CLASIFICACIÓN
Los neurofibromas se pueden clasificar por patrón de crecimiento (5):
- Localizado
- Difuso
- Plexiforme
15

O por sus características histológicas (5, 13, 12):
- Clásico
- Mixoide
- Hialinizado
- Epitelioide
- Atípico
- Celular
- Pigmentado

2.1.1.4. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
Los componentes celulares del neurofibroma se pueden dividir en neoplásicos, reactivos y
normales (4).
Las células neoplásicas tienen una morfología fusiforme alargada y muy escasas células
ovoides. El citoplasma es eosinófilo pálido, con bordes celulares indistintos. El núcleo es
alargado con un aspecto curvilíneo u ondulado, con cromatina uniforme y nucléolo
pequeño e indistinto. Las células neoplásicas no presentan pleomorfismo o hipercromasia.
Las mitosis son raras en las lesiones benignas (4). En el estroma hay fibras de colágeno.
Generalmente los neurofibromas son hipocelulares y pueden presentar estroma mixoide
(12) (Fig. 8).
En lesiones tempranas las células conservan orientación longitudinal con el nervio de
origen, mientras que en lesiones más tardías esta orientación se pierde (4).
Los neurofibromas pueden presentar poblaciones celulares reactivas como mastocitos,
linfocitos y macrófagos (5, 4).
Los vasos encontrados en los neurofibromas típicamente presentan pared delgada y
delicada (4).
Los componentes celulares de los neurofibromas se distinguen mediante
inmunohistoquímica (véase más adelante).
16

El neurofibroma localizado exhibe un patrón arremolinado o estoriforme. Cuando tiene un
patrón de crecimiento difuso, se observan células ahusadas a redondas, en un fondo fibrilar
y mixoide, que infiltra el tejido adiposo subcutáneo con un patrón en panal de abejas (Fig.
9), semejando al dermatofibrosarcoma protuberans. Los cuerpos de Waner-Meissner
(agregados ovales de un material eosinofílico, S-100 positivo, con empalizada nuclear
periférica) son característicos de este tipo de neurofibroma. Los neurofibromas plexiformes
tienen una arquitectura plexiforme tal y como su nombre lo indica, microscópicamente se
observan nódulos tumorales separados por epineurio y estroma (12, 13) (Fig. 10).
Dependiendo de la apariencia del estroma la denominación mixoide o hialinizado puede ser
aplicada. Haciendo atribución a la laxitud o densidad de las fibras de colágeno y la
presencia de mucopolisacardos, encontrados en el fondo de la lesión (12, 5).
Cuando hay atipia nuclear representada por hipercromasia y pleomorfismo, identificada en
una lesión con celularidad baja se le deberá denominar neurofibroma atípico, siempre y
cuando el índice mitótico y de proliferación se encuentre bajos. Estos cambios se han
interpretado como representación de cambios degenerativos, similares a los observados en
los Schwannomas. (4)
Los neurofibromas celulares presentan áreas hipercelulares que contrastan con la
hipocelularidad frecuentemente observada en los neurofibromas clásicos. Puede crearse
confusión con transformación maligna, sin embargo los neurofibromas celulares presentan
bajo índice mitótico, no tienen necrosis y la arquitectura es uniforme sin atipia citológica
(4).
Los neurofibromas pigmentados tienen células fusiformes difusas o agrupadas que
contienen melanina (4, 13).

2.1.1.5. CARACTERÍSTICASINMUNOHISTOQUÍMICAS
Debido a la variedad de células que conforman los neurofibromas, estos tienen células de
Schwann positivas a la proteína S-100, CD57 (28), entre otros (véase más adelante);
fibroblastos CD34 positivos (14, 15); los axones residuales se resaltan con
17

inmunomarcación para neurofilamentos; células perineurales EMA (3, 8, 16), claudina-1
(17) y/o GLUT1 (18) positivas, las cuales pueden variar en cantidad y localización (Fig.
11).
Los neurofibromas, sin importar el tipo o la presencia de NF1, tienen un índice de
proliferación celular menor al 5% (19).
Las células semejantes a los fibroblastos encontrados en los neurofibromas cutáneos son
positivas al Factor XIIIa y a HLA-DR, al igual que las células conectivas de los nervios
periféricos (20).
En el caso de los neurofibromas plexiformes Thanakit et al, encontraron que la expresión
de ciclina D1 aumenta en la zona de transformación hacia tumor maligno de la vaina del
nervio periférico (21). De esta manera se puede utilizar éste marcador para resolver dudas
en cuanto la progresión maligna de ésta lesión.
Las células de Schwann normales y las que forman parte de los tumores benignos de la
vaina del nervio periférico expresan el receptor de factor de crecimiento semejante a la
insulina (IGF-1R), lo que significa que responden al factor de crecimiento del mismo
nombre, esencial para la supervivencia de las células de Schwann (19). El receptor de
hormona de crecimiento (GHR), que ejerce efecto en la mitogénesis, diferenciación y
metabolismo; se ha encontrado expresado en los neurofibromas, más específicamente en los
plexiformes. Se puede detectar mediante inmunohistoquímica de manera heterogénea en el
citoplasma, núcleo y membrana celular, con tinción granular. Los altos niveles de hormona
del crecimiento durante la pubertad puede ser la causa del crecimiento de esta neoplasia en
los pacientes con NF1 (22).
AP-2 es un factor de transcripción importante para las células de Schwann. Mediante
inmunohistoquímica se puede detectar éste factor que puede ser positivo hasta en el 67.2%
de los neurofibromas (23).
La podoplanina o D2-40 es una glicoproteína transmembrana que se ha demostrado en
podocitos, mesotelio peritoneal, células estromales reticulares, células foliculares
dentríticas y endotelio linfático. Recientemente se ha demostrado su presencia en las
18

células de Schwann y células perineurales (24). En los neurofibromas se observa un patrón
de inmunomarcación peculiar, ya que sólo es encontrada en los neurofibromas atípicos. Las
áreas positivas en estos tumores son en donde las células tienen un patrón de crecimiento
compacto (25).
La molécula de adhesión L1 (CD171), que regula interacciones celulares en el sistema
nervioso, se ha encontrado que se expresa en la subpoblación S-100 positiva de los
neurofibromas. Si se trata de neurofibromas difusos, la expresión varía desde 50-70%; en
los neurofibromas plexiformes se observa en el 2-5% únicamente. En los tumores malignos
de la vaina del nervio periférico la expresión de L1 puede ser un factor de buen pronóstico,
asociado con curso favorable, ya que se relaciona con la expresión de proteína S-100 (26).
Por último los neurofibromas pigmentados, presentan positividad para marcadores
melanocíticos como HMB45, Melan A y tirosinasa (27).

2.1.2. SCHWANNOMA
El schwannoma es un tumor de la vaina del nervio periférico, que crece en una localización
excéntrica en relación al nervio (12). Es una lesión encapsulada, derivada y compuesta de
células de Schwann maduras (4) y que consta de dos componentes: uno altamente celular
(área Antoni A) y el otro es laxo-mixoide (área Antoni B). (5)

2.1.2.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Se pueden presentar a cualquier edad, pero son más comunes en personas de entre 20 a 50
años de edad (5). Afecta a ambos géneros por igual, excepto cuando hay asociación con
neurofibromatosis tipo 2 (NF2), donde se observa una ligera predominancia en el sexo
femenino (5, 12). Tienen predilección de localización en cabeza y cuello, superficies
flexoras tanto de extremidades superiores como de inferiores. Cuando la localización es
profunda, se encuentran en mediastino posterior y retroperitoneo, e histológicamente la
histología que se observa frecuentemente es de la variante celular (5, 12, 13).
El 90% de las lesiones son esporádicas, el 3% se asocia con NF2 y 5% se asocian con
meningiomas múltiples en pacientes con o sin NF2 (5).
La mayoría de los schwannomas, ya sean esporádicos o hereditarios, muestran mutaciones
del gen NF2, localizado en el cromosoma 22. El producto proteico de ésta mutación es la
merlina. Los pacientes con NF2 además de presentar schwannomas vestibulares bilaterales,
también presentan meningiomas, tumores gliales, opacidad del lente posterior y/o
calcificaciones cerebrales (12).
Son tumores de crecimiento lento, no se asocian con dolor o síntomas neurológicos (5), a
menos que la lesión sea de gran tamaño o se encuentre localizado en el ángulo
pontocerebeloso, ocasionando tinitus, hipoacusia y/o parestesias faciales (12). En algunas
instancias el paciente refiere variación periódica del tamaño de la lesión. Cuando el
schwannoma se origina en el mediastino posterior, la lesión se extiende hacia o desde el
canal vertebral, lo que se traduce en difícil acceso y manejo quirúrgico (5).
20

Los schwannomas tienen un comportamiento benigno, infrecuentemente recurren y
excepcionalmente sufren transformación maligna. (12), cuando esto sucede presentan
características epitelioides (12, 13, 5).
Se han reportado un número suficiente de casos de angiosarcomas que se originan en
schwannomas, como para destacar la incidencia. (12, 13)

2.1.2.2. SCHWANNOMA CONVENCIONAL
2.1.2.2.1. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS
Es una lesión encapsulada, al corte el color puede variar desde amarillo-dorado a blanco-
gris, firme, ligeramente mucoide, puede presentar cambio quístico y es común encontrar
focos hemorrágicos (12, 13) (Fig. 12). Puede medir desde 1 cm hasta 10 cm de eje mayor.
(12)

2.1.2.2.2 CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
La mayoría son lesiones uninodulares, rodeadas de cápsula fibrosa y fibras nerviosas
residuales (5). Se compone de áreas celulares Antoni A con cuerpos de Verocay
(empalizadas nucleares alrededor de procesos celulares) mezcladas con áreas Antoni B
hipocelulares, con cambio mixoide; frecuentemente se observan células que forman
remolinos. Son característicos numerosos vasos de pared gruesa con hialinización
perivascular. (12) Las células neoplásicas son alargadas, que forman haces; contienen
moderado citoplasma, eosinófilo claro, con bordes indistintos (4). El núcleo es ahusado,
con cromatina homogénea, puede observarse atipia nuclear focal denominándose
schwannoma viejo (13, 5). Colecciones de macrófagos espumosos y linfocitos se pueden
ver, especialmente en lesiones de gran tamaño (13, 5) (Fig. 13). Los cambios quísticos
pueden ser exuberantes, solo pudiéndose observar pequeñas cantidades de tumor residual
periférico (13)

2.1.2.3. SCHWANNOMA CELULAR
Son lesiones altamente celulares con un patrón sólido y ausencia de cuerpos de Verocay. La
importancia de esta variedad radica en poder hacer la diferenciación con un tumor maligno
de la vaina del nervio periférico (13).

2.1.2.3.1. CARCTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS
Son muy similares a las del schwannoma convencional, sin embargo presentan una
consistencia más firme y son más uniformes (4), el rango de tamaño varía desde 1 cm hasta
20 cm (13). Comúnmente presentan cambios hemorrágicos y rara vez se observa
degeneración quística (5).

2.1.2.3.2. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
Característicamente se componen de áreas hipercelulares Antoni A, con fascículos largos y
remolinos de células de Schwann (4), ausencia de cuerpos de Verocay bien formados (12)
(Fig.14). Focalmente se puede ver que las células forman fascículos cortos que se
entrecruzan con patrón en espiga, muy parecido al patrón de los fibrosarcomas (5). En la
periferia frecuentemente se observan cúmulos de linfocitos (13) además de macrófagos
espumosos mezclados con las células de Schwann (12, 13).
Generalmente se ven hasta 4 mitosis por 10 campos a seco fuerte (4), focos con una cuenta
mitótica mayor pueden estar presentes (13). Hasta 10% de los casos pueden presentar focos
de necrosis, sin embargo las células que la rodean, son células de Schwann sin atipia, ni
pleomorfismo (5) y sin formar empalizada periférica (4).

2.1.2.4. SCHWANNOMA PLEXIFORME
Aproximadamente el 5% de los schwannomas crecen en un patrón multinodular o
plexiforme. Usualmente se aparecen en la piel (5). Pueden ocurrir a cualquier edad y no
tiene predilección por algún sexo (4)

2.1.2.4.1. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS
Son lesiones multinodulares, gris amarillentas (13), de 1-3 cm de eje mayor (4).

2.1.2.4.2. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
Microscópicamente son lesiones multinodulares, encapsuladas, con áreas Antoni A y en
menor proporción Antoni B (4) (Fig. 15). Usualmente se observan empalizadas nucleares y
cuerpos de Verocay. En esta lesión no es común encontrar linfocitos y xantocitos (13).

2.1.2.5. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS DE LOS
SHCWANNOMAS
Tanto las células de Schwann normales como las neoplásicas son difusa e intensamente
positivas para proteína S-100 (Fig. 15) y CD57 (Leu7), tanto en el citoplasma como en el
núcleo (29, 30).
Los diferentes tipos de colágeno en los schwannomas convencionales, fueron detectados
mediante inmunohistoquímica en 1988 por Oda et al. encontraron que en las áreas de
Antoni A presentaban casi exclusivamente membrana basal compuesta por colágeno tipo
IV. Los cuerpos de Verocay presentan positividad para colágeno tipo I, III y IV (Fig. 15).
Observaron que el colágeno tipo V está presente en áreas de tejido conectivo denso y
alrededor de los vasos sanguíneos (31).
23

En los schwannomas de pacientes con NF2, la schwannomina, el producto proteico del gen
NF2, está truncado o alterado, así que Huynh et al, se dieron a la tarea de encontrarlo por
medio de inmunohistoquímica, creando anticuerpos contra los dominios C-terminal (5990-
AB) y N-terminal (5991-AB) de la schwannomina. Marcaron 29 schwannomas, de los
cuales ninguno fue positivo para el anticuerpo anti C-terminal, y solo 4 tumores marcaron
para el anticuerpo anti N-terminal. Sin embargo los 29 schwannomas fueron positivos para
el anticuerpo anti C-terminal de la neurofibromina. Lo cual traduce que no hay afección del
gen NF1 en estos schwannomas estudiados (32).
La Catepsina D, una proteasa involucrada en la degradación normal de las proteínas (33),
tiene implicación en degradación neuronal y transformación maligna en varias neoplasias,
fue detectada en schwannomas (47 benignos y 7 malignos) mediante inmunohistoquímica
en 1997, por Li et al. La marcación en las células de Schwann neoplásicas fue variable, de
caso a caso, proporción y de una célula a otra. En las células con mayor degeneración (34,
35), la positividad para la Catepsina-D es mayor, además de ser mayor en las células en el
frente invasor, sin haber diferencia entre benigno y maligno (34).
Las células de Schwann expresan varias moléculas de adhesión entre las que se encuentran
CD56 (NCAM), integrinas comoVLAα2 y VLAα6, y E-Cadherina (Fig. 15). Cada una de
éstas presenta un patrón de expresión diferente, por ejemplo VLAα2 y VLAα6 tienen
menor o nula intensidad de marcación en las áreas Antoni B o con degeneración. Además
son útiles para diferenciar entre tumores benignos y malignos de la vaina del nervio
periférico, ya que los primeros son negativos para ambos y positivos para VLAα5. Dato útil
de igual manera si existe duda en determinar el diagnóstico entre schwannoma celular y
tumor maligno de la vaina del nervio periférico. La E-Cadherina tiene mayor frecuencia de
expresión positiva en los schwannomas vestibulares (36).
Recientemente Fine et al, describieron la prevalencia de la expresión inmunohistoquímica
de la calretinina en los schwannomas. Observaron positividad en 96% de los schwannomas,
el porcentaje de células positivas varió desde <25% hasta >75%, sin embargo la tinción
individual es intensa. A comparación de solo 7% de los neurofibromas que fueron positivos
para este inmunomarcador. Ellos proponen que estas neoplasias se originan de células de
Schwann calretinina positivas y células de Schwann calretinina negativas respectivamente.
24

Así mismo reportan un caso de schwannoma gástrico que no presento inmunoreacción a la
calretinina, deduciendo un origen genético diferente que el de los schwannomas de tejidos
blandos (37).
Aunque el marcador PGP 9.5 tiene una alta sensibilidad como marcador neural y de la
vaina del nervio periférico, no es específico ya que se ha encontrado positividad en
múltiples neoplasias mesenquimales (38).
La proteína macrofágica inflamatoria-1α o MIP-1α por sus siglas en inglés es una
quimiocina que recluta macrófagos. Esta proteína es expresada por las células de Schwann
en las áreas Antoni B de los schwannomas. Según Mori et al, este es un dato que sugiere un
proceso degenerativo de la lesión (35).
Se han descrito varios factores de transcripción en las células de Schwann, entre los que se
encuentran el Sox9, Sox10, AP-20α y FoxD3. El grupo de los SoxE son un factor crucial
para la especificación, maduración y mantenimiento de la cresta neural. Han estudiado su
prevalencia mediante inmunohistoquímica con anticuerpo anti-Sox10 y anti Sox-9, los
resultados muestran expresión en la gran mayoría de los schwannomas (39, 40). FoxD3 es
positivo nuclear, difusa e intensamente en los schwannomas, así como el AP-2 α pero
presenta solo positividad en el 32% al 77% de los schwannomas (40, 23).
Algunos schwannomas asociados al cordón medular, los de tejidos blandos profundos o
adyacentes a articulaciones mayores presentan tinción positiva con la proteína ácida glial
fibrilar (GFAP), mientras que schwannomas subcutáneos o superficiales no demuestran
éste marcador (41). Se ha descrito una reacción cruzada en estas lesiones GFAP positivas,
que ocasiona una inmunomarcación anómala con citoqueratina AE1/AE3 (42).
El SMARCB1 o INI1 es un gen de supresión tumoral localizado en el cromosoma 22q11.2.
Los schwannomas que surgen en pacientes con schwannomatosis familiar y los asociados a
NF2, tienen una expresión en mosaico de INI1, esto quiere decir que hay dos poblaciones
de células mezcladas en la lesión. Los schwannomas esporádicos mantienen la expresión de
INI1. En el caso de la schwannomatosis esporádica, algunos schwannomas mantienen la
expresión de este marcador, sin embargo otros la pierden. Los diferentes patrones de
25

tinción de INI1 puede ser útil para distinguir las formas familiares de las esporádicas,
mientras que surja un método molecular definitivo (43).
En el caso de los schwannomas vestibulares, han encontrado que si expresan ciclina D1
tienen mejor función del nervio facial después del evento quirúrgico. Así como la expresión
de la ciclina D1 en áreas con cambios degenerativos, lo que sugiere lesiones de larga
evolución y poco agresivas (44). También se han estudiado receptores de factores de
crecimiento, que regulan la proliferación de las células de Schwann y el crecimiento
tumoral. Como por ejemplo el receptor de crecimiento nervioso (45), receptor de factor de
crecimiento transformante (46), factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) (46, 47) y
receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (48). Éste último se expresa en bajos
niveles en los schwannomas vestibulares, marcando con mayor intensidad en las áreas
Antoni A, además la expresión de EGFR se correlaciona con el tamañotumoral. Los
FGFR-1, -3, -4; tienen efecto mitogénico en las células de Schwann y se encuentran
sobrerregulados comparados con el tejido normal (49, 50). El EpoR (receptor de
glicoproteína de eritropoyetina) se expresa en la gran mayoría (85%) de los schwannomas
vestibulares, los cuales crecen si el paciente recibe eritropoyetina (51, 52). Estudiar estos
factores de crecimiento y sus receptores ha permitido crear blancos moleculares de
tratamiento e investigar el comportamiento invasor de las células de Schwann neoplásicas,
como lo hicieron Blair y cols. Encontrando que EGF y bFGF incrementan la invasión
celular 10 y 3.5 veces respectivamente (53).
Ochenta y un por ciento de los schwannomas, incluyendo la variante clásica y celular,
muestran positividad difusa e intense, citoplásmica para la podoplanina o D2-40. Aún faltan
estudios posteriores para dilucidar el rol que desempeña esta proteína en la génesis de los
schwannomas (24).

2.1.2.6. SCHWANNOMA MELANÓTICO
Es una variante rara, se caracteriza por presentar melanina en las células neopláscias.
Pueden presentarse a cualquier edad, aunque más frecuentemente surgen en la 4ª década de
la vida. La mayoría se encuentran en relación a nervios espinales, otros involucran los
nervios autónomos en el tracto digestivo o vísceras (4). La gran mayoría de las lesiones son
únicas, sin embargo cuando la presentación es de lesiones múltiples se asocian al complejo
de Carney, en el 50% de los pacientes. (4, 12) Éste complejo es un síndrome autosómico
dominante, caracterizado por pigmentación lentiginosa; mixomas cardiacos, cutáneos o
mamarios; anormalidades endócrinas pituitarias y nevos azules (4, 12, 13). El schwannoma
melanótico se presenta 10 años antes cuando se asocia con el complejo de Carney (4, 5, 12,
13)
Clínicamente son lesiones benignas, pueden recurrir si la escisión quirúrgica es incompleta,
además pueden desarrollar metástasis en pulmón, pleura, hígado y bazo, en menos del 10%
de los casos. (13, 12)

2.1.2.6.1. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS
Generalmente miden en promedio 4-5 cm, con una rango de 1 a 20 cm (4, 13). Son lesiones
ovaladas o en forma de “salchicha”, bien circunscritas pero no encapsuladas. La cantidad
de pimento es lo que les da el color macroscópico, desde gris oscuro a negro, pudiendo ser
homogéneo o moteado. (4)

2.1.2.6.2. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
Las células que componen esta neoplasia varían en forma de poligonales, epitelioides o
fusiformes con bordes celulares indistintos (5). El citoplasma es moderado a abundante, y
se pueden ver células con delicados procesos dendríticos. (13) El núcleo puede presentar
pseudoiclusiones citoplásmicas claras. Además el núcleo es hipercromático, con nucléolo
prominente, ahusado. Ocasionalmente, se puede observar fascículos, formaciones de
27

empalizadas y remolinos celulares. Los cuerpos de psammoma son frecuentemente
observados. Puede haber grumos de melanina o ser finamente granular y la cantidad varía
de área a área, es frecuente encontrar melanófagos (5, 12) (Fig 16).

2.1.2.6.3. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS
Como schwannoma expresa proteína S-100, Leu-7 (28) y vimentina, sin embargo una
característica que sorprende, es la coexpresión, en el 100% de los casos, de marcadores
inmunohistoquímicos de melanoma, como Melan-A y HMB-45 (54).
Estos tumores pueden ser positivos a GFAP, similar a varios schwannomas convencionales.
Las citoqueratinas y EMA son negativas en los schwannomas melanóticos (13).

2.1.3. PERINEUROMA
Son tumores benignos que se originan de células perineurales maduras. Se han identificado
5 formas:
- Perineuroma intraneural
- Perineuroma de tejidos blandos
- Perineuroma esclerosante, cutáneo (4)
- Perineuroma reticular (13, 12)
- Perineuroma granular (55)

2.1.3.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Los perineuromas intraneurales se presentan en las 3 primeras décadas de vida, sin
predilección a algún sexo. Se presentan en las extremidades y como datos clínicos los
pacientes cursan con debilidad motora en la distribución del nervio afectado, así como
atrofia del muscular (4, 12).
Los perineuromas de tejidos blandos se han descrito principalmente en adultos mayores,
aunque hay casos reportados en niños (12), con predominancia femenina. Se localizan
principalmente en las extremidades, tronco y raramente en localización visceral (5).
Clínicamente se caracterizan por síntomas relacionados con el efecto de masa (4).
Los perineuromas esclerosantes son los más frecuentes (12), tienen predilección por
adultos jóvenes entre la 3ª y 4ª década de la vida, con una predominancia del sexo
masculino 2:1 (13), son lesiones indoloras en los dedos o en las palmas de las manos (4,
56).
Los perineuromas reticulares se presentan en pacientes jóvenes y de mediana edad.
Predominantemente se observan en mujeres (7:1). Tienen una predilección por las
extremidades superiores, con algunos casos reportados en el muslo y cavidad oral (13).
29

Wael et al. describieron en el 2008 el único caso de perineuroma granular reportado en la
literatura. Se presentó en una paciente de 28 años de edad, como una lesión localizada en la
dermis y en el tejido celular subcutáneo, en el tronco (55).
No se ha encontrado asociación con NF1 o NF2, sin embargo la alteración genética
reportada es monosomía del cromosoma 22 (5, 4).

2.1.3.2. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS
Los perineuromas intraneurales crecen difusa y simétricamente, expanden el nervio
afectado. Son de consistencia firme, de color gris (4, 13). Pueden llegar a medir desde 2 cm
hasta 10 cm (12, 13). Algunas lesiones tienen un patrón de crecimiento plexiforme (4).
Los perineuromas de tejidos blandos son lesiones bien delimitadas, redondeadas, de 2 a 12
cm de eje mayor. Tienen una apariencia ahulada a gelatinosa, de color gris.
Macroscópicamente no se puede identificar el tronco nervioso de origen (4, 12).
Los perineuromas esclerosantes son bien delimitados pero no encapsulados. Tienen
consistencia firme y el rango de tamaño varía desde 0.7 cm hasta 3.3 cm de eje mayor (4).
Los perineuromas reticulares varían desde 1.5 cm hasta 10 cm, con una media de 3 cm.
La única lesión descrita como perineuroma granular midió 4.5 cm de eje mayor, con
bordes circunscritos, blanda y de color amarillo (55).

2.1.3.3. CARÁCTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
En los perineuromas intraneurales las células neoplásicas forman arreglos concéntricos
como en “aros de cebolla” alrededor de un axón central y células de Schwann (5) (Fig. 17).
A medida que la lesión va creciendo a lo largo del nervio, hay pérdida de mielina (4).
La apariencia más común de los perineuromas de tejidos blandos es de células de aspecto
fusiforme y ondulado (12), con patrón arquitectural que puede ser estoriforme,
30

arremolinado, o en fascículos cortos (5) (Fig. 17). Cuando tienen poco estroma y presentan
un patrón estoriforme pueden semejar dermatofibrosarcoma protuberans o histiocitoma
fibroso benigno. Aproximadamente hasta el 20% de estas lesiones tiene características
atípicas, con algunas células que exhiben pleomorfismo, incremento del índice mitótico
(<13/30 en 40x), incremento de la celularidad e infiltración a tejidos blandos adyacentes
(5).
Las células en los perineuromas esclerosantes son fusiformes a redondas y están
acomodadas en cordones, trabéculas, cadenas y remolinos con un estroma densamente
hialinizado, a veces las células se pueden agrupar alrededor de nervios pequeños o vasos (5,
12, 13, 56) (Fig. 17).
El perineuroma reticular tiene un patrón arquitectural en “encaje” que resulta de la
formación de áreas quísticas microscópicas (5) (Fig. 17). Las células son muy similares a
las de las otras variantes, sin embargo el citoplasma es eosinófilo pálido (4). El estroma
varía, puede ser mixoide o con focos densos de colágeno.No se observan figuras mitóticas
(13).
Microscópicamente el perineuroma granular no presentó cápsula, el patrón de crecimiento
en la mayoría de los campos está formado por células fusiformes que se acomodan en
remolinos. Focalmente se identificaron células con citoplasma granular. Las células
fusiformes eran largas, con procesos citoplásmicos finos; mientras que en el componente
granular, las células eran grandes, fusiformes o poligonales, con abundante citoplasma
granular, eosinófilo. La transición entre ambos componentes celulares era gradual (56).

2.1.3.4. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS
El marcador de inmunohistoquímica que se utiliza como estándar de oro para los
perineuromas es el antígeno epitelial de membrana (EMA) (57, 30, 58, 59, 16). Las células
perineurales también son positivas para vimentina, colágeno tipo IV y laminina (56). Otros
marcadores que expresan las células perineurales son Claudina-1 y GLUT-1 (57) (Fig. 18).
Las células perineurales son negativas a citoqueratina AE1/AE3 y CAM 5.2 (60).
31

La Claudina-1 es una proteína de unión, que se expresa en el perineurio normal, epitelio y
endotelio, así como en los perineuromas (57, 17, 61). Tiene un rango de sensibilidad de 29-
92% (57, 17); la tinción granular en la membrana celular, puede ser focal o difusamente
positiva en las células perineurales neoplásicas (17).
GLUT-1 utilizada en ciertos contextos, es muy útil para distinguir perineuromas de otras
lesiones (57, 18, 61). Aunque es muy específica para células perineurales, es también
positiva en la mayoría de cordomas, sarcomas epitelioides y sarcomas pleomórficos
indiferenciados (57).
El 50% de los casos de perineuromas puede presentar positividad para CD99 (56). Puede
haber presencia de fibroblastos CD34 positivos, así como células S-100 positivas en los
perineuromas (17, 62).
En el perineuroma granular no hubo evidencia de inmunorreactividad para la proteína S-
100; EMA, GLUT-1, Claudina-1 y NKI-C3 (CD63) fueron difusa e intensamente en las
células con citoplasma granular (55).

2.1.4. MIXOMA DE LA VAINA DEL NERIVO PERIFERICO
Es un tumor benigno compuesto de células ahusadas con fenotipo de células de Schwann en
una matriz mucoide (4).

2.1.4.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Usualmente aparecen en la niñez y en los adultos jóvenes, sin mostrar predilección de sexo
(4, 12). Tienen predilección por la cabeza y cuello, y en el hombro. Son de localización
superficial en la dermis y tejido celular subcutáneo, excepcionalmente se localizan en los
tejidos blandos profundos (5). Son lesiones de crecimiento lento y se observan como
lesiones en domo, de superficie lisa, del mismo color de la piel (4).
No se ha encontrado asociación existente con NF1 o NF2 (12).

2.1.4.2. CARACT|ERÍSTICAS MACROSCÓPICAS
Son lesiones bien circunscritas, de consistencia firme, café claro; que reemplazan la dermis
y subcutis afectados (4). Puede ser multinodular y presentar aspecto mucoide y miden
desde 0.5 a 3.0 cm de diámetro (12, 4).

2.1.4.3. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
La lesión tiene apariencia multilobulada, con nidos que varían de tamaño, separados y
rodeados por septos fibrosos. Estos nidos son moderadamente celulares con matriz mucoide
pálida (4). Las células neoplásicas pueden ser ovaladas, estelares y fusiformes, algunas con
apariencia epiteliode. Tienen un patrón arquitectural en nidos y en remolinos. El citoplasma
es eosinófilo claro (Fig 20). Los núcleos varían en forma, además exhiben hipercromatismo
y mitosis (4, 12).

2.1.4.4. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUIMICAS
Las células del mixoma de la vaina del nervio periférico son difusa e intensamente positivas
para la proteína S-100 (16, 63, 64, 65, 66) (Fig. 21), vimentina (65) y para enolasa neuronal
específica (ENE) (68, 64, 65, 66). La proteína ácida glial fibrilar (GFAP) es positiva en el
95% de los casos (64) (Fig. 21). Las células de los mixomas de la vaina del nervio
periférico son difusamente positivas para las moléculas de adhesión neural CD56 y CD57
(Leu7), en la mayoría de los casos (65, 64).
Al igual que los schwannomas, en los mixomas de la vaina del nervio periférico, la
colágena IV es visible rodeando a las células de Schwann (64) y también las células
neoplásicas expresan el receptor de factor de crecimiento nervioso (NGFR o p75) (65).
Vered et al. en el 2011 observaron que los mixomas de la vaina del nervio periférico de la
cavidad oral, presentan positividad difusa a la proteína S-100 A6 y al PGP9.5 (65).
El índice de proliferación celular medido con Ki-67 o MIB-1 es menor al 5% en la mayoría
de los casos (65).
34

2.1.5. TUMOR DE CÉLULAS GRANULARES
Son tumores benignos que están histológicamente y genéticamente relacionados con células
de Schwann (4). Esta lesión es suficientemente distintiva para ser descrita por aparte de los
schwannomas y neurofibromas (5). Tienen citoplasma granular eosinófilo, debido a un alto
contenido de lisosomas (12).

2.1.5.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Estas lesiones pueden ser solitarias o múltiples en el 5-15% de los casos (4, 13, 5, 68). La
mayoría de los tumores de células granulares (TCG) son subcutáneos o submucosas, ya sea
en la lengua o en la piel de cabeza o cuello, mama, tronco y extremidades (4). También se
han descrito en laringe, bronquio, tracto digestivo y conducto biliar (12, 13, 68). Puede
surgir a cualquier edad, sin embargo es más frecuente entre la 5ª y 8ª década de la vida (4),
tienen predominio por el sexo femenino, 5:4; y en personas afroamericanas (12, 13). Se
presentan como un incremento de volumen local y con hiperplasia de la mucosa o el
epitelio que los recubre (4), lo que puede crear sospecha de neoplasia maligna (5, 13). Son
lesiones indoloras, con menos de 6 meses de evolución usualmente (12, 5).
Aunque son lesiones de origen schwanniano, no se ha encontrado asociación con
neurofibromatosis tipo 1 o 2 (12). Las lesiones múltiples pueden ser sincrónicas o dentro de
un periodo de tiempo largo (5).

2.1.5.2. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS
La mayoría de estos tumores son bien circunscritos, aunque hay casos que presentan
márgenes mal definidos e infiltrantes (4, 68). El tamaño de las lesiones generalmente es
pequeño, debido a la localización, se han descrito en promedio de 1-2 cm e incluso más
grandes (4, 13, 68). Al corte son nódulos ovalados, firmes, con una apariencia amarillo-
gris, correosa (13, 4).

2.1.5.3. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS
Están compuestos por mantos, lóbulos pequeños y cordones de células separados por tejido
colagenoso, que ocasionalmente puede ser extenso en lesiones de larga evolución (4, 5).
Los tumores de células granulares pueden ser bien circunscritos o presentar un patrón
infiltrante, con células que se extienden hasta el tejido adiposo circundante, músculo o
involucrando troncos nerviosos pequeños (4) y los pueden reemplazar casi por completo
(5). En escasas ocasiones se pueden ver agregados linfoides pequeños o extensos (5).
Las células son grandes, con abundante citoplasma eosinófilo granular (PAS positivo) (Fig.
22), con bordes celulares bien definidos o con patrón sincicial (13). Algunas muestran una
forma más alargada que otras (4, 5). El núcleo es redondo, monótono y uniforme,
focalmente se pueden identificar núcleos pleomórficos e hipercromáticos o con cromatina
vesicular y pseudoinclusiones (4, 5, 13, 68). Las mitosis no son frecuentes en estas lesiones
(4).
El epitelio o mucosa que recubre a estas lesiones frecuentemente presenta acantosis o
hiperplasia pseudoepiteliomatosa (5, 12, 13, 68) (Fig. 22).

2.1.5.4. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS
La mayoría de los tumores de células granulares expresan vimentina (68, 69, 70),
calretinina, colágeno tipo IV y laminina, alrededor de los nidos de las células neoplásicas
(68).
La positividad para la proteínaS-100 (Fig. 23), Leu-7, proteína básica de mielina y PGP9.5
(71, 70) apoyan el origen schwanniano de las células granulares (72, 68, 73). Además las
células granulares expresan el receptor de crecimiento nervioso o NGFR, aunque no es
específico para células neurales (72, 68).
Frecuentemente los tumores de células granulares presentan expresión de enolasa neuronal
específica (ENE), como en los de localización oral, estudiados por Junquera en el mismo
año (74).
36

El citoplasma de las células granulares, expresan CD68 (75, 73, 69, 70) (Fig. 23), catepsina
D y MIP-1α, sugiriendo un carácter autofágico de éstas células (76).
El anticuerpo α-inhibina puede ser utilizado como un marcador diferencial en tumores
adrenocorticales, lesiones placentarias y trofoblásticas y tumores de los cordones sexuales.
En 2001 Murakata e Ishak, encontraron inmunoreactividad de α-inhibina en los tumores de
células granulares de las vías biliares (77) y ha se corroboró por Le et al. en el 2004 (73, 69,
70).
Hoshi et al. en 2005 investigaron la expresión de la osteopontina en los tumores de células
granulares, encontrando que el 100% de los tumores estudiados fueron positivos, con
variación de la intensidad y el porcentaje de las células neoplásicas (78). La osteopontina es
una glicoproteína que se expresa en el hueso, riñón, miocardio, aorta, oído interno, además
en lesiones patológicas como en granulomas que contengan células gigantes tipo
osteoclasto, tumores de células gigantes del hueso o de la vaina del tendón, macrófagos,
osteosarcoma, glioma maligno y carcinomas gástricos y de mama (78).
La nestina es un filamento intermedio que recientemente se ha identificado, se expresa en
células madre neuroectodérmicas, células progenitoras de músculo esquelético, en los
tumores del estroma gastrointestinal y en los schwannomas gástricos; además de otros
tumores como gliomas, meduloepiteliomas, tumores neuroectodérmicos primitivos,
meningiomas, rabdomiosarcomas pediátricos y melanomas (79). Parfitt et al. en 2006
estudiaron la expresión de éste filamento intermedio, encontrando que el 100% de sus casos
de tumores de células granulares en el tracto digestivo, mostraron positividad a la nestina.
Un dato importante que también observaron es la negatividad para α-inhibina, en contraste
con lo observado por Muraka e Ishak en 2001 (79).
Belleza et al. en el 2008 estudiaron la inmunomarcación de Galectina-3 y HBME-1 en 22
tumores de células granulares, encontrando expresión de Galectina-3 en el 100% de los
casos y HBME-1 en el 95% de los tumores (80). El HBME-1 es un anticuerpo que
reconoce un antígeno en la superficie del microvilli de las células mesoteliales, epitelio
respiratorio, células tiroideas; adenocarcinomas de páncreas, pulmón y mama (27). La
Galectiina-3 es una proteína de unión, que constituye la base para interacción entre células
37

y célula y matriz, así como la progresión del cáncer. Se ha estudiado como marcador
diagnóstico y pronóstico para carcinoma de tiroides y de próstata (81).
El índice de proliferación celular medido con Ki-67, es de 1-2%. Si estos valores son
mayores de 10%, se convierte un factor pronóstico adverso en cuanto a supervivencia se
refiere, así como positividad para p53 en la mayoría de los núcleos de las células
neoplásicas (82, 79). Se ha detectado expresión de Caspasa-3, en el 50-100% las células
neoplásicas de los tumores de células granulares, así como una tinción citoplásmica
moderada a intensa de Bcl-2. La caspasa-3 es una proteína vinculada con la apoptosis, y de
manera contraria Bcl-2 es una proteína antiapoptosis. La identificación inmunohistoquímica
de ambas proteínas en el citoplasma de las células granulares, sugiere activación de la
cascada de la apoptosis, pero la persistencia de las células puede estar atribuida a la
expresión de Bcl-2 funcionando como factor de supervivencia mediante la inhibición de la
apoptosis (82).

2.1.6. TUMORES HIBRIDOS DE LA VAINA DEL NERVIO PERIFÉRICO
Los tumores híbridos son lesiones que se originan de la vaina del nervio periférico y que
contienen mezcla de schwannoma-perineuroma; schwannoma-neurofibroma; perineuroma-
neurofibroma; tumor de células granulares-perineuroma (11) y schwannoma-perineuroma-
neurofibroma (83), en proporciones variables (7).

2.1.6.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Usualmente ocurren en adultos jóvenes y la mayoría de los casos no están relacionados con
neurofibromatosis (6). Estos tumores híbridos se han descrito en diversas localizaciones
anatómicas como extremidades inferiores (45%), extremidades superiores (29%), tronco
(10%), región de la cabeza y cuello (14%) y un caso en el colon (9). La mayor parte de los
casos estudiados de tumores híbridos han sido benignos.

2.1.6.2. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS GENERALES
Dependiendo de los componentes que presente la lesión será la morfología histológica de
cada tumor hibrido, mostrando las características celulares de cada elemento. Así como
puede haber la diferente gama de combinaciones entre los variados tipos histológicos de los
tumores benignos de la vaina del nervio periférico, pueden existir estas combinaciones con
diferentes patrones histológicos, como por ejemplo schwannoma-perineuroma retiforme
(7); schwannoma celular-perineuroma (84) y schwannoma reticular/microquístico-
perineuroma que se encuentra en proceso de publicación que fue estudiado en nuestro
hospital.

2.1.6.3. SCHWANNOMA-NEUROFIBROMA
Estas lesiones aparecen en un rango amplio de edad (12-66 años), con predominio en el
sexo masculino de 8:1 (6) y pueden ser de localización superficial o profunda, en el tronco,
seguido en frecuencia en la extremidad superior y por último en el miembro pélvico (6).
El comportamiento clínico es de un tumor benigno, son lesiones no dolorosas y los
síntomas se relacionan con los producidos por efecto de masa (6).
Es una lesión en donde se observa la morfología típica de un neurofibroma con áreas
focales de diferenciación schwanniana bien desarrollada, mostrando áreas Antoni A (57, 6).
Generalmente el patrón arquitectural del neurofibroma es plexiforme y como es de
esperarse los pacientes tienen NF1 (57). Se han reportado dos casos en los que los pacientes
presentaban NF2 (85).

2.1.6.3.1. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS
Se pueden demostrar axones atrapados en las áreas neurofibromatosas con anticuerpo para
neurofilamentos, los cuales están ausentes en las áreas de schwannoma. La proteína S-100
es difusamente positiva, aunque varía la intensidad de la inmunorreactividad si se comparan
las áreas de schwannoma contra las de neurofibroma.
La positividad para laminina y colágena tipo IV es intensamente positiva en las células de
Schwann, siendo menos difusa e intensa en las áreas neurofibromatosas. Ambos
componentes son negativos para EMA. El índice de proliferación marcado con MIB-1, en
promedio es de 4%, sin embargo se pueden observar áreas donde alcanza hasta 11% (6).

2.1.6.4. SCHWANNOMA-PERINEUROMA
Esta lesión aparentemente es más frecuente que la descrita en el apartado anterior.
Estos se presentan en su mayoría en pacientes adultos, sin embargo los niños también
pueden resultar afectados. Aunque cualquier sitio anatómico puede estar involucrado, la
localización más frecuente es subcutánea y visceral (57).
Son lesiones de curso clínico benigno, sin reporte en la literatura de recurrencia o
metástasis. Solo un paciente con este tumor híbrido presentó asociación con NF1 (86).
El tamaño de estos tumores es desde 1 cm hasta varios centímetros. La mayoría tienen
bordes bien circunscritos pero no presentan cápsula.
Se han descrito dos patrones histológicos, primero con morfología bifásica en donde se
distingue el componente schwanniano y áreas de perineuroma; el segundo monofásico en
donde ambos componentesestán entremezclados (7, 87, 86, 88) (Fig. 24).
En las lesiones bifásicas el componente perineural muestra células fusiformes, largas, con
citoplasma eosinofílico y núcleo ovalado, con patrones reticular, arremolinado y laminar. El
componente schwanniano presenta las características de un schwannoma clásico (87, 7, 86).
En los tumores monofásicos se observa un patrón de crecimiento estoriforme, además de
fascículos cortos y remolinos celulares. El estroma es finamente colagenoso y eosinofílico
pálido. En el detalle celular se pueden diferenciar las características schwannianas y
perineurales, donde las primeras son fusiformes con núcleos hipercromáticos, alargados y
ondulados; y las segundas son ahusadas, largas, con citoplasma eosinófilo y núcleo ovoide.
Ocasionalmente las células pueden presentar atipia degenerativa como es común
encontrarla en otros tumores benignos de la vaina del nervio periférico (10).
En ambos patrones las mitosis son escasas y hay ausencia de necrosis (57).

2.1.6.4.1. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS
41

La positividad de la proteína S-100 y EMA demuestra ambas poblaciones celulares (Fig.
24), que dependiendo del patrón ya sea bifásico o monofásico evidenciarán la localización
de cada una (57).

2.2.6.5. NEUROFIBROMA-PERINEUROMA
Son lesiones con predominancia del sexo femenino entre la 5ª y 6ª década de la vida (87,
90). Se presentan como lesiones nodulares asintomáticas, subcutáneas, localizadas en el
tronco (87).
Miden en promedio 1.0 cm de eje mayor, son bien delimitadas, no encapsuladas, con una
superficie de corte homogénea, gris-blanca (87, 90).
La lesión revela un patrón bifásico histológicamente, con áreas reticulares/microquísticas
con células fusiformes con núcleo ovalado o estelar, correspondiente al componente
perineural, y áreas con morfología de neurofibroma ordinario, con células de Schwann
onduladas, sobre un estroma laxo (87).

2.2.6.5.1. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS
Las células neoplásicas en las áreas morfológicamente compatibles con neurofibroma, son
intensamente positivas a la proteína S-100, con múltiples fibroblastos CD34 positivos;
mientras que las áreas reticulares son positivas para EMA y Claudina-1 y negativas con la
proteína S-100 (87).

2.1.6.6. TUMOR DE CÉLULAS GRANULARES-PERINEUROMA
Se han descrito 3 casos de este tipo de tumor híbrido. Los pacientes tenían 31, 42 y 47 años
respectivamente, dos hombres y una mujer. Uno de los casos reportados se presentó como
lesiones cutáneas múltiples, con predominio en las extremidades superiores. Los restantes
fueron lesiones solitarias localizadas en la mano (11, 91).
42

Los nódulos se presentaron de manera asintomática, con crecimiento lento de varios meses
de evolución. No se ha encontrado asociación con neurofibromatosis tipo 1.
El tamaño de éstos era desde 0.4 a 3.0 cm de eje mayor.
Macroscópicamente no presentaban cápsula y la superficie de corte era homogénea, gris-
dorado (11).
Histológicamente se observaron células alargadas, fusiformes en un patrón arremolinado o
estoriforme que corresponde a las áreas de perineuroma, las cuales se mezclaban con una
segunda población de células grandes, eosinófilas, con citoplasma granular (11, 90).

2.2.6.6.1. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS
Las células fusiformes que componían los remolinos son positivas para el antígeno epitelial
de membrana (EMA) y negativas a la proteína S-100. De manera opuesta, las células con
citoplasma granular son positivas a la proteína S-100, enolasa neurona específica, CD68 y
NK1/C3, pero negativas para EMA y MART-1 (90 y 11). Además se observó positividad
escasa y en parches con vimentina en las células granulares (90). Ambas poblaciones
celulares son negativas para citoqueratinas (11).

3. DISCUSIÓN
El diagnóstico actual de las lesiones y tumores de tejidos blandos, rutinariamente incorpora
panel de marcadores de inmunohistoquímica.
Entre las posibilidades diagnósticas diferenciales del neurofibroma se encuentra el
schwannoma, dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), schwannoma plexiforme,
ganglioneuroma (4), perineuroma, dermatofibroma (12) sarcoma fibromixoide de bajo
grado (12, 13). El schwannoma ya sea en su variante clásica o plexiforme exhibirá
positividad difusa e intensa para la proteína S-100 (4, 12, 13), además de otros marcadores
de inmunohistoquímica referidos anteriormente. El neurofibroma cutáneo puede
confundirse con el DFSP, sin embargo este último presentará inmunoreactividad intensa y
difusa para el CD34 y negatividad para la proteína S-100; el neurofibroma es positivo, focal
y heterogéneo (4). Cuando se encuentran células ganglionares atrapadas en neurofibromas
de localización visceral o en raíces nerviosas, puede dar la impresión que se trate de un
ganglioneuroma. La inmunomarcación para neurofilamentos es útil, ya que revelará si hay
un ganglio asociado con axones (4). Los perineuromas presentan un patrón diferente de
colagenización y son difusamente positivos para EMA y Glut-1, entre otros marcadores
(véase atrás) y negativos para S-100 (12). Los dermatofibromas son negativos a la proteína
S-100, además presentan células gigantes y macrófagos espumosos (12). Algunas veces el
neurofibroma celular se puede confundir con un sarcoma de bajo grado, como el sarcoma
fibromixoide; sin embargo las poblaciones celulares del neurofibroma demostradas con
proteína S-100 y CD34 excluyen éste diagnóstico (12, 13).
Los schwannomas frecuentemente se confunden con neurofibromas, sin embargo la
presencia de áreas Antoni A y B, vasos hialinizados, encapsulación y la expresión difusa de
la proteína S-100 permite esta distinción (12, 4). Los schwannomas epitelioides pueden
semejar lesiones nevomelanocíticas y verdaderas neoplasias epiteliales; en estos casos la
clave para el diagnóstico es la negatividad para citoqueratinas, marcadores melanocíticos
como HMB45 y Melan A y positividad difusa a la proteína S-100 (12). Leiomiomas,
leiomiosarcomas y tumores del estroma gastrointestinal (TEGI) son neoplasias fusiformes,
en donde la inmunohistoquímica demuestra la línea germinal, evidenciando positividad
para actina de músculo liso, desmina y CD117 respectivamente; éstos diagnósticos
44

diferenciales se deben tener en mente cuando se trate de una lesión de localización
retroperitoneal (12, 4). Hay varias lesiones que pueden presentar empalizadas nucleares
semejando cuerpos de Verocay; como por ejemplo leiomiomas, histiocitomas fibrosos y
dermatofibroma miofibroblástico; estas lesiones son variablemente positivas al factor XIIIa,
actina de músculo liso y CD57 (4). El schwannoma celular se debe distinguir de un tumor
maligno de la vaina del nervio periférico; pleomorfismo acentuado, células epiteliodes, más
de 4 mitosis en 10 campos a seco fuertes y grandes áreas de necrosis geográfica, apoyan el
diagnóstico de neoplasia maligna de la vaina del nervio; además esta lesión presenta focal y
escasa inmunoreactividad para la proteína S-100 (4).
En el caso del schwannoma melanótico el diagnóstico diferencial más importante es
melanoma, la presencia de cuerpos de psammoma ayuda a excluir el éste diagnóstico (12,
4, 13).
El diagnóstico diferencial del perineuroma se debe realizar tanto con lesiones neoplásicas
como reactivas. En el primer grupo, el perineuroma se debe diferenciar del neurofibroma
(4) sarcoma fibromixoide de bajo grado y tumor fibroso solitario
(12). El neurofibroma mostrará positividad multifocal para S-100 y CD34, marcadores que
generalmente son negativos en el perineuroma (véase atrás) (4). Los sarcomas
fibromixoides de bajo grado muestran una transición abrupta entre pareas densamente
colagenizadas hacia nódulos mixoides, son negativos para EMA. El tumor fibroso solitario,
carece de un patrón específico de crecimiento, tiene vasos hemangiopericitoides y es
difusamentepositivo al CD34 (12). Entre las lesiones reactivas con las que se debe hacer
diagnóstico diferencial se encuentran la neuropatía hipertrófica localizada (4), la cual se
caracteriza por formaciones concéntricas de células de Schwann dentro de un fascículo
nervioso expandido, esta proliferación es positiva para la proteína S-100 y negativa para
EMA (4).
Por varios años se ha nombrado erróneamente al mixoma de la vaina del nervio periférico,
llamándolo neurotecoma. Sin embargo este último presenta características
inmunohistoquímicas específicas, la principal es la negatividad a la proteína S-100 y
GFAP; es positivo al CD63, PGP 9.5, factor XIIIa y proteína S-100A6 (91). Sin embargo
hay un neurotecoma muy mixoide (13). El mixoma cutáneo (angiomixoma superficial), no
45

tiene la organización típica del mixoma de la vaina del nervio periférico, además es
negativo a la proteína S-100 (4, 12, 13).
El diagnóstico diferencial del tumor de células granulares es amplio, ya que cualquier
lesión puede presentar cambio de células granulares (12). A pesar de la morfología granular
de otras lesiones, es posible separar las lesiones histiocíticas, fibroblásticas o de músculo
liso, con la positividad para la proteína S-100 de los tumores de células granulares (13). El
tumor de células granulares congénito o épulis, ocurre en la encía de recién nacidos, esta
lesión expresa CD68 y es típicamente negativa a la proteína S-100 (4). Los gliomas
astrocíticos pueden presentar cambio de células granulares, el diagnóstico de glioma
astrocítico se apoya con la positividad de GFAP, ya que los tumores de células granulares
son negativos a este inmunomarcador (4). Neoplasias epiteliales como ameloblastoma y
carcinomas con cambio de células granulares, presentarán inmunoreactividad para
citoqueratinas (13). Así mismo, se debe de hacer diagnóstico diferencial con la contraparte
maligna del tumor de células granulares. Este presenta atipia nuclear, actividad mitótica
evidente y necrosis (4).

4. CONCLUSIONES
La inmunohistoquímica juega un papel fundamental en el diagnóstico de los tumores
benignos de la vaina del nervio periférico. Algunas de estas lesiones morfológicamente son
similares entre ellas, lo cual, puede dificultar el diagnóstico correcto. Para llegar a este es
fundamental hacer uso de la valiosa herramienta de la inmunomarcación.

4
7

5
.
T
A
B
L
A
S

Tumor de células
granulares-
perineuroma
Neurofibroma-
perineuroma
Schwannoma-
perineuroma
Schwannoma-
neurofibroma
Tumor de células
granulares
Mixoma de la
vaina del nervio
periférico
Perineuroma
Neurofibroma
Schwannoma
TBVNP
+
+
+
+
+
+
-/+
+
+
S-100
+
+
+
+
+
+
-/+
+
+
CD57
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Colágena
tipo IV
-
+
+
+
-
+
-
+
+/-
GFAP
-
+
-
+
-
-
-/+
+
-/+
CD34
+
+
+
+
+
+/-
+
+
+/-
PGP9.5
-
-
+
+
+/-
-
-
-/+
+/-
Calretinina
-
+
+
+
+
+/-
-
-
+/-
NSE
*Schwannomas de localización gastrointestinal
Tabla 1. Marcadores de inmunohistoquímica de los tumores benignos de la vaina del
nervio periférico
4
8

Tumor de células
granulares-
perineuroma
Neurofibroma-
perineuroma
Schwannoma-
perineuroma
Schwannoma-
neurofibroma
Tumor de células
granulares
Mixoma de la
vaina del nervio
periférico
Perineuroma
Neurofibroma
Schwannoma
TBVNP
+
+
+
-
-
-
+/-
+/-
-
Claudina
-1
-
-
+
+
-
-
-
+
+
Bcl-2
+
+
+
-/+
-
-
+
-
-/+
EMA
+
+
+
-
-
-
+
-
-
Glut-1
+
-
-
-
+
-
-
-
-
Inhibina
+
-
-/+
-/+
+
-
-
-
-/+
CD68
+
-
-
-/+
+
-
-
-
-/+
KI-M1P
-/+
-
-
-/+
+
-
-
-
+
Nestina*

*Schwannomas de localización gastrointestinal
49

6. ILUSTRACIONES

Fig. 1. Albert H. Coons
Fig. 2. El anticuerpo tiene una región constante (naranja), la región variable (morado) contiene
la porción Fab que se une con el epitope del antígeno. La proteína que se une a la región
constante es la cadena pesada, la otra proteína corresponde a la región variable y es la cadena
ligera. El anticuerpo IgG puede ser digerido por la papaína, enzima proteasa, en porción Fc y la
porción Fab.
s-s
s-s
s-s
Región
variable
Región
constante
Epitope
Cadena ligera
Cadena pesada
Anticuerpo
Porción Fab
Porción Fc
50

Fig. 3. Sistemas de detección. 1) Técnica directa. La etiqueta se adhiere directamente al
anticuerpo con especificidad al antígeno estudiado. 2) Técnica indirecta. El anticuerpo
primario no está etiquetado, se utiliza un segundo anticuerpo etiquetado que tiene
especificidad para el antígeno estudiado.
EEPPIINNEEUURRIIOO
Vasos
sanguíneos
Mielina
Axón
Célula de
Schwann
Célula de
Schwann
PPEERRIINNEEUURRIIOO
Células perineurales
Haces nerviosos
EENNDDOONNEEUURRIIOO
Fig. 4. Compartimientos del nervio periférico y sus componentes.
Fig. 3. Sistemas de detección. 1) Técnica directa. La etiqueta se adhiere directamente al
anticuerpo con especificidad al antígeno estudiado. 2) Técnica indirecta. El anticuerpo
primario no está etiquetado, se utiliza un segundo anticuerpo etiquetado que tiene
especificidad para el antígeno estudiado.
51

EMA S-100
Fig.5. Nervio periférico normal. A. Fascículo nervioso en corte oblicuo. B.
Inmunomarcación con antígeno epitelial de membrana (EMA), el perineurio es positivo
intensamente. C. Fascículo nervioso inmunomarcado con proteína S-100, mostrando
células de Schwann uniformemente distribuidas en el nervio.
A
B C
52

Fig. 6. Representación esquemática de la estructura y disposición de un schwannoma y
de un neurofibroma.
Fig. 7. Dibujo esquemático del neurofibroma plexiforme.
53

Fig. 10. Neurofibroma plexiforme,
lesión compuesta por nódulos de
proliferación celular, rodeada por
bandas de estroma.
Fig. 9. Neurofibroma con patrón de crecimiento
difuso. Observe el engrosamiento de la dermis, a
expensas de la proliferación neoplásica; la cual
llega hasta el tejido adiposo subcutáneo.
Fig. 8. A. Neurofibroma compuesto por mezcla de células de Schwann, células perineurales,
fibroblastos intraneurales, fibras colágeno (B), mastocitos (C). Hay mezcla de áreas más
celulares (A) y menos celulares (B).
A B C
54

S-100 EMA
Fig. 11. Inmunohistoquímica de neurofibroma. A. Proteína S-100 positiva en células de
Schwann. B. Fibroblastos intraneurales CD34 positivos. C. Células perineurales
inmunomarcadas con EMA, note la extensa presencia de las mismas. D. Índice de
proliferación celular menor al 5%.
A B
Fig. 12. Foto macroscópica de
schwannoma con cambio quístico y
múltiples focos hemorrágicos. El resto
de la superficie de corte es amarilla y de
consistencia firme.
55

Fig. 13. Schwannoma convencional. A. Área Antoni A en la esquina superior izquierda,
área Antoni B en la esquina superior derecha. B. Vasos caracteristicos con hialinización de
la pared. C y D. Cuerpos de Verocay. E. Área Antoni B, con células fusciformes, estroma
laxo, observe los linfocitos entremezclados con las células de Schwann.
A B

A
E

A
D

A
C

A
Fig. 14. A. Infiltrado linfocítico en un schwannoma celular, de localización periférica y
perivascular predeominantemente. B. Área hipercelular sin cuerpos de Verocay en un
schwannoma celular.
B

A
A

Fig. 15. Inmunohistoquímica de los schwannomas. A. Proteína S-100, B.
COLAGENO TIPO IV, C. Proteína ácida glial fibrilar (GFAP), D. E-cadherina
B

A
A

A
C

A
D

A
Fig. 16. Schwannoma melanótico.