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Biológicas / Saúde

Apuntes de Medicina

20/9/2022

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Medicina

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FACULTAD DE ODONTOLOGÍA

IMPLICACIONES ODONTOLÓGICAS EN PACIENTES CON
FARMACOTERAPIA DE BIFOSFONATOS.

T E S I N A

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

C I R U J A N A D E N T I S T A

P R E S E N T A:

CARLA MONSERRAT NAVARRO LÓPEZ

TUTORA: Mtra. ALBA HORTENSIA HERRERA SPEZIALE

MÉXICO, D.F. 2014

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA
DE MÉXICO

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

IMPLICACIONES ODONTOLÓGICAS EN PACIENTES CON FARMACOTERAPIA DE
BIFOSFONATOS.

Agradecimientos
A mi madre María Antonieta López Montes, por su apoyo incondicional, amor y
entrega. Porque gracias a ti he llegado a una de mis metas. Gracias por ser mi
motivación, ejemplo y orgullo. ¡Te amo mama!
A mi padre Carlos Navarro González y mi hermano Carlos Alejandro Navarro
López por apoyarme en mis sueños y en mis metas. Los amo.
A mi familia y en especial a la familia Cruz González, por confiar en mí, por sus
consejos, su cariño y su apoyo incondicional. Los quiero mucho
A mis jefes, colegas y amigos al C.D. Jorge Luis López Olivos, Esp. Benjamín
Navarro Barragán y la Esp. Claudia Arvide Dosal, gracias por confiar en mí, por
permitirme aprender de ustedes y porque siempre recibiré un buen consejo; tanto
en lo profesional como en lo personal, y porque son mi ejemplo a seguir. Los
quiero mucho.
A mi tutora, Mtra. Alba H. Herrera Speziale, por la confianza que me brindo, su
apoyo y sus consejos durante la realización de mi tesina.
A mis amigos de la carrera, en especial a Octavio, Jacqueline, Paola, Karen, Ale,
Liz, Daniel, Holayka, Ruth y David por todos esos momentos que pasamos en la
Facultad de Odontología y Periférica, espero no termine nuestra amistad, los
quiero.
A mi querida Máxima Casa de Estudios UNAM, por enseñarme a ser más que una
profesionista.
¡¡Goya, Goya, Universidad!!

IMPLICACIONES ODONTOLÓGICAS EN PACIENTES CON FARMACOTERAPIA DE
BIFOSFONATOS.

ÍNDICE

1. Introducción.……………………………………………………………………..5

2. Objetivos ……………………………………………………………………….7

IMPLICACIONES ODONTOLÓGICAS EN PACIENTES CON
FARMACOTERAPIA DE BIFOSFONATOS.

3. Metabolismo óseo ……………………………………………………………….8
3.1 Estructura y composición del hueso
3.2 Células progenitoras óseas ………………………………………………..9
3.3 Periostio
3.4 Medula ósea ……………………………………………………………...11
3.4.1 Medula roja
3.4.2 Medula amarilla
3.5 Células óseas ……………………………………………………………...12
3.5.1 Preosteoblasto
3.5.2 Osteoblasto
3.5.3 Osteocitos ……………………………………………………...13
3.5.4 Osteoclastos ……………………………………………………...14
3.6 Tipos de osificación ……………………………………………………...17
3.6.1 Osificación condral
3.6.2 Osificación membranosa ………………………………………21
3.7 Remodelación ósea ……………………………………………………...22
3.8 Reparación ósea ……………………………………………………...25

IMPLICACIONES ODONTOLÓGICAS EN PACIENTES CON FARMACOTERAPIA DE
BIFOSFONATOS.

4. Bifosfonatos ……………………………………………………………...29
4.1 Antecedentes Históricos
4.2 Definición ……………………………………………………………...30
4.3 Mecanismo de acción ……………………………………………………...32
4.4 Farmacocinética ……………………………………………………...34
4.4.1 Absorción y metabolismo
4.4.2 Distribución ……………………………………………………...35
4.4.3 Excreción
4.5 Indicaciones (enfermedades óseas donde son utilizados los bifosfonatos ………...36
4.5.1 Osteoporosis
4.5.2 Osteítis fibrosa quística ………………………………………38
4.5.3 Enfermedad de Paget ………………………………………………39
4.5.4 Displasia fibrosa ………………………………………………41
4.5.5 Osteogénesis imperfecta ………………………………………43
4.5.6 Cáncer de mama ………………………………………………44
4.5.7 Mieloma múltiple ………………………………………………45
4.6 Contraindicaciones ……………………………………………………...47
4.7 Efectos adversos ……………………………………………………...48
4.7.1 Fracturas atípicas
4.7.2 Dolor óseo, articular o muscular ………………………………50
4.7.3 Fibrilación auricular ………………………………………………51
4.7.4 Trastornos inflamatorios oculares ………………………………52
4.8 Implicaciones odontológicas ………………………………………………54
4.8.1 Odontología general
4.8.1.1 Estomatitis
4.8.2 Cirugía oral y maxilofacial
4.8.2.1 Osteonecrosis mandibular
4.8.3 Ortodoncia ……………………………………………………...59
4.8.4 Periodoncia
4.8.5 Endodoncia ……………………………………………………...60
4.8.6 Prótesis Parcial Fija y Removible

5. Conclusiones ……………………………………………………………...61

6. Referencias bibliográficas ………………………………………………62

IMPLICACIONES ODONTOLÓGICAS EN PACIENTES CON FARMACOTERAPIA DE
BIFOSFONATOS.

1. Introducción
Como asistente dental he tenido contacto con pacientes que acuden a
tratamientos dentales (ortodonticos) a cualquier edad. Los tratamientos de
ortodoncia conducen a la remodelación de los procesos mandibular y/o maxilar,
por ende he presenciado la anamnesis de muchos pacientes y me llamo la
atención el énfasis que los clínicos ponen para determinar si los pacientes han
sido sometidos a tratamientos a base de bifosfonatos.
Esto me llevo a cuestionarme que contraindicaciones existen para los tratamientos
dentales. Y decidí hacer mi tesina acerca de las Implicaciones odontológicas en
pacientes con farmacoterapia de bifosfonatos.
Los bifosfonatos tienen como mecanismo de acción la inhibición de la resorción
ósea realizada por los osteoclastos, estos fármacos se utilizan para el tratamiento
de algunas alteraciones del metabolismo óseo, como la osteoporosis, la
enfermedad de Paget y ciertos tipos de cáncer, como mieloma y las metástasis
óseas de otras neoplasias.

IMPLICACIONES ODONTOLÓGICAS EN PACIENTES CON FARMACOTERAPIA DE
BIFOSFONATOS.

El uso de los bifosfonatos ha traído muchos beneficios en el tratamiento de
diversas lesiones por su interacción con las células óseas y la sustancia mineral.
Así mismo, se han documentado efectos sobre otras células y tejidos que por
acción directa o indirecta, pueden afectar al paciente a nivel sistémico y local,
siendo estos efectos patoiatrogenicos (los que debemos evitar) durante los
tratamientos odontológicos.
La osteonecrosis maxilo-mandibular que ha ido en aumento en los últimos años,
es la lesión más grave e importante a considerar, por la repercusiones que esta
tiene.

IMPLICACIONES ODONTOLÓGICAS EN PACIENTES CON FARMACOTERAPIA DE
BIFOSFONATOS.

2. Objetivos
 Ampliar el conocimiento sobre las implicaciones odontológicas en pacientes
con farmacoterapia de bifosfonatos.

 Identificar el mecanismo de acción de los bifosfonatos

 Conocer sobre los posibles factores de riesgo y manejo en el consultorio
dental.

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BIFOSFONATOS.

3. Metabolismo óseo
El esqueleto humano experimenta un proceso continuo de remodelado durante
toda la vida, con resorción y formación de hueso nuevo, lo que hace que todo el
conjunto esquelético sea reemplazado por completo cada 10 años.Al avanzar la
edad aumenta el riesgo de deterioro estructural y disminución de la densidad
mineral ósea; esto constituye un importante problema sanitario en todo el mundo.
Existen muchos otros trastornos que pueden ocasionar alteraciones patológicas
en el hueso y que precisan tratamiento. En la última década se han producido
avances significativos en el conocimiento de la biología ósea, los cuales han dado
lugar al desarrollo de nuevos fármacos en un proceso que, sin duda alguna,
continuará en el futuro.1,2
3.1 Estructura y composición del hueso
El esqueleto humano consta de un 80% de hueso cortical y un 20% de hueso
trabecular. El hueso cortical es la porción externa, densa y compacta, y el hueso
trabecular es la malla interior. El primero predomina en las diáfisis de los huesos
largos y el último en las vértebras, las epífisis de los huesos largos y la cresta
iliaca. El hueso trabecular, debido a su gran superficie, es más activo
metabólicamente y, por tanto, es el que se ve más afectado por los factores
causantes de pérdida ósea.1

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BIFOSFONATOS.

Los principales minerales del hueso son el calcio y los fosfatos. Más del 99% del
calcio del organismo se encuentra en el esqueleto, en su mayor parte formando de
hidroxiapatita cristalina; pero también en forma de fosfatos y carbonatos no
cristalinos; en conjunto, representa más de la mitad de la masa ósea.2
3.2 Células progenitoras óseas
Las células progenitoras óseas son de origen mesenquimal y tienen la capacidad
de proliferar y diferenciarse, en los osteoblastos por un mecanismo regulador que
implica factores de crecimiento y transcripción; presentes en la capa interna del
periostio y el endostio. Las células progenitoras óseas persisten durante toda la
vida posnatal en forma de células que revisten el hueso y se reactivan en los
adultos durante la reparación de las fracturas óseas y otras lesiones. Estas células
son más activas durante el periodo de crecimiento óseo intenso.3
3.3 Periostio
Es una membrana fibrosa y resistente, irrigada por abundantes vasos sanguíneos
que llevan nutrientes al hueso; tiene también algunos nervios y vasos linfáticos de
pequeño calibre. Envuelve al hueso, a excepción de las caras articulares, cuyas
superficies están recubiertas de cartílago hialino, y que entran en contacto en las
articulaciones sinoviales. La membrana perióstica está constituida por dos láminas
estrechamente unidas entre sí: una exterior, de tejido colágeno esencialmente con
una función protectora, llamada estrato fibroso, y otra inferior, de fibras elásticas
finas que forman malla densas, el estrato osteoblastico o generativo, en cuya cara
profunda se encuentran los osteoblastos, o células formadoras de hueso, que dan
su nombre a esta lamina.2 (Véase Figura 1)

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BIFOSFONATOS.

Figura 1. Diagrama tridimensional de un bloque de hueso compacto extraído
de la diáfisis de un hueso largo. a
El periostio se fusiona con los tendones resistentes que se insertan en el hueso;
su fijación en el resto del órgano, mayor en las epífisis y débil en la diáfisis, varia
también en los distintos huesos. A medida que el individuo adquiere más edad, la
cara profunda osteoblastica cobra cada vez más las características de una capa
epitelial. La potencialidad regenerativa de esta capa no se pierde del todo, pues de
otra manera no podrían soldarse los huesos fracturados.1

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BIFOSFONATOS.

3.4 Medula ósea
Se aloja en los espacios del tejido esponjoso, así como en el gran canal que
poseen algunos huesos, al que se da el nombre de cavidad medular. Este espacio
interior está cubierto por una membrana afín al periostio, llamado endostio, que se
prolonga por todos los espacios intraóseos, sin exceptuar los canales perforantes
(de Volkman) y los centrales (de Havers), canalículos a través de los cuales corren
los vasos que alimentan a la sustancia ósea.
La medula ósea llena las cavidades interiores, del hueso. Según los elementos
celulares que predominen en ella, puede ser medula roja o medula amarilla.
3.4.1 Médula roja
En la medula roja, hemopoyética, se forman tanto granulocitos, (leucocitos,
neutrófilos, eosinófilos y basófilos) como eritrocitos y trombocitos (plaquetas). Se
encuentra en los huesos cortos y planos, en los huesos vertebrales, en el esternón
y en las costillas, así como en el diploe craneano, porción esponjosa comprendida
entre las láminas óseas duras, características de estos huesos. La médula roja
está constituida sobre todo por células mieloides, llamadas así porque forman arte
de la medula ósea, y por células hemáticas inmaduras. Su color se debe a estas
últimas y a la abundancia de vasos sanguíneos que hay en ella, especialmente
capilares y sinusoides, en los cuales se une la circulación arterial a la venosa.1,2
3.4.2 Médula amarilla
La médula amarilla se aloja principalmente en los espacios medulares amplios.
Está constituida de modo primordial por células adiposas, aunque también se
encuentran algunas células hemáticas inmaduras. Al igual que la roja, está bien
vascularizada. Ambas poseen una trama de tejido conectivo, llamada estroma.2

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BIFOSFONATOS.

3.5 Células óseas.
3.5.1 Preosteoblastos
Los preosteoblastos tienen la apariencia morfológica de un fibroblasto inactivo,
contienen algunos ribosomas libres, solo unos pocos relieves de retículo
endoplásmico rugoso y un pequeño aparato de Golgi. Durante la diferenciación los
preosteoblastos hacen contacto con el preosteoblasto adyacente o previamente
con los osteoclastos, el desarrollo citoplasmático y en gran medida incrementa el
monto del retículo endoplasmatico rugoso y el complejo del Golgi.4
3.5.2 Osteoblastos
Los osteoblastos son células formadoras de hueso derivadas de células
precursoras ubicadas en la medula ósea y el periostio; secretan importantes
componentes de la matriz extracelular (el osteoide), sobre todo colágeno. También
participan en la activación de los osteoclastos. Los osteoblastos derivan de las
células mesenquimales pluripotenciales de la medula ósea, endostio, periostio.
Son células parecidas al epitelio, que forman una sola capa que cubre todos los
lugares de formación activa de hueso.1,2 (Véase Figura 2)
Figura 2. Se observan célula osteógenas y osteoblastos encima de la matriz amorfa.b

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BIFOSFONATOS.

Los osteoblastos emiten prolongaciones cortas conectadas con las de
osteoblastos próximos y prolongaciones largas que entran en contacto con las de
los osteocitos. La vida media de los osteoblastos humanos es de 1 a 10 semanas,
al término de las cuales pueden desaparecer por mecanismo de apoptosis o
transformarse en células limitantes.4
3.5.3 Osteocitos
Los osteocitos derivan de los osteoblastos, estos ultimos durante la formación del
hueso nuevo quedan inmersos en la matriz ósea y se diferencian en osteocitos.
Estas células crean una red celular conectada que junto con las fibras nerviosas
del hueso, parecen participar en la respuesta a las cargas mecánicas, en el
sentido de que las células pueden detectar la tensión y la fractura mecánica y
responder dando lugar al remodelado óseo. Para equilibrar este efecto pueden
secretar esclerostina, que hace disminuir la formación del hueso (Khosla et al.,
2008).1
Son células óseas maduras confinadas en una laguna propia de matriz osteoide.
Existen hasta 20 000 a 30 000 osteocitos por mm3 de hueso. El osteocito es la
célula principal del tejido óseo derivada de los osteoblastos.Los osteocitos ya no
secretan matriz en vez de ello mantienen actividad celular con intercambio de
nutrientes y desechos de sangre. Por prolongaciones citoplasmáticas estrechas
que se entienden a través de canículos de la matriz calcificada. Estas son
llamadas uniones de intersticio que contiene líquido extracelular y a través de ellas
pueden pasar iones y moléculas pequeñas entre las células para nutrir los
osteocitos.4 (Véase Figura 3)

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BIFOSFONATOS.

Figura 3. Microfotografias electrónicas de osteocitos en tres estados funcionales
diferentes.
a. Osteocito en latencia
b. Osteoctito formativo
c. Osteocito resortivoc
3.5.4 Osteoclastos
Los osteoclastos son células muy grandes de 150 µm de diámetro, derivadas de la
fusión de hasta 50 monocitos y se concentran en el endostio. Son precursoras de
la medula ósea junto con los monocitos, en conjunto con estos conforman
sistemas de fagocitos mononucleares. Tienen receptores para el factor
estimulante de osteoclastos factor estimulante de colina I osteoprogerina.4
Los osteoclastos se desarrollan a partir de células precursoras hematopoyéticas. A
través de la diferenciación de células madre estas células abandonan la medula
ósea como células mononucleares, se diferencian y se fusionan como células
gigantes multinucleadas resultando osteoclastos maduros los cuales se van a

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BIFOSFONATOS.

encargar de la resorción ósea, es decir, del ciclo de modelación y remodelación
los cuales están mediadas por la hormona paratiroidea, la hormona de
crecimiento, la leptina y la calcitonina. Los osteoclastos son células polarizadas
con escases de retículo endoplásmico rugoso, pocos ribosomas, numerosas
vesículas y mitocondrias bien desarrolladas. Estas células después de reabsorber
el hueso sufren apoptosis.3,4
A un osteoclasto activo se le identifica 4 regiones diferentes:
1) Zona Basal. Es la zona más alejada de la laguna de Howshi y contiene la
mayor parte de los organelos, las mitocondrias, RER y polisomas se
distribuyen en el citoplasma pero son más numerosos en el borde en
cepillo.

2) Borde en cepillo. Es la porción celular que interactúa en la reabsorción
ósea. Sus prolongaciones digitiformes son activas y dinámicas y cambian
de forma continua a medida se proyectan hacia el comportamiento de
resorción, conocido como comportamiento subosteoclastico. La superficie
citoplasmática del plasmalema del borde en cepillo muestra una cubierta
espaciada con regularidad, en forma de cerdas, que aumentan el grosor de
la membrana plasmática de esta región.

3) Zona clara. Es la región de la célula que rodea inmediatamente la periferia
del borde en cepillo. No contiene organelos ero incluye muchos
microfilamentos de actina que forman un anillo de actina y, al parecer, su
función es ayudar a las integrinas del plasmalema de la zona clara a
conservar el contacto con la periferia ósea de la laguna de Howshi.

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BIFOSFONATOS.

En realidad, la membrana plasmática de esta región esta aplicada de modo
tan estrecho al hueso que forma la zona de sellado del comportamiento
subosteoclastico. Por consiguiente, la zona clara aísla a este último de la
región circundante y establece un microambiente cuyo contenido puede
modularse por las actividades celulares. A fin de que el osteoclasto sea
capaz de reabsorber hueso, primero deben formarse el anillo de actina y su
formación se facilita por el OPGL (ligando de osteoprotegerina)

4) Zona Vesicular. Consiste en numerosas vesículas endocíticas y exocíticas
que transportan enzimas lisosomicas y metaloproteinasas, al
compartimento subosteoclastico y a los productos de la degradación ósea a
la célula. La zona vesicular se encuentra entre la zona basal y el borde en
cepillo.3 (Véase Figura 4)
Figura 4. Función osteoclastica. d

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3.6 Tipos de osificación
3.6.1 Osificación condral
En los sitios donde habrá de formarse un hueso largo, aparece primero un modelo
cartilaginoso que crece en las tres dimensiones, al paso que sufre cambios
morfológicos, tanto en su centro como en el nivel de pericondrio. Los procesos de
desarrollo correspondientes se llaman osificación endocondral y pericondral.
En la osificación pericondral, las células del estrato interno osteogénico, del
pericondrio se transforman en osteoblastos, células secretoras muy activas, que
liberan matriz ósea y constituyen una especie de capsula en torno del modelo
cartilaginoso, llamada anillo óseo pericondral. Enseguida, sobre las fibras
subyacentes del tejido conectivo se depositan sales minerales, fase a la que se
llama: hueso periostico reticulo fibroso. El modelo cartilaginoso cuenta con un
revestimiento que le confiere rigidez, evitando que se aplaste por efecto de la
erosión activa que ocurre en su centro. 1,2, 5
En la osificación endocondral, entre las células del mesénquima que originaron
condrocitos, hay algunas que genéticamente están destinadas a ser
osteoprogenitoras y otras, precursoras de células sanguíneas. Este centro
mesenquimatoso es invadido por proliferación vascular; en él, los condrocitos se
edematizan, la matriz se adelgaza, y las lagunas se agrandan y confluyen de tal
manera que originan espacios que bosquejan la cavidad medular primitiva. Esta va
siendo invadida por osteoblastos, que forman la yema osteogénica primaria. Así
queda integrado el centro primario de osificación.2

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BIFOSFONATOS.

Del mismo linaje celular que los osteoblastos son los osteoclastos células
“gigantes” y multinucleadas que al parecer, secretan enzimas hidrolíticas que
simultáneamente disuelven el mineral óseo y degradan los componentes
orgánicos de la matriz ósea.
En tanto crece el modelo cartilaginoso, prolifera también el centro de osificación
por fases sucesivas de erosión y consecutiva invasión osteoblastica. Al mismo
tiempo continúa creciendo el anillo ósea pericondral. Desde el centro primario de
osificación, el proceso avanza hacia ambos extremos del modelo cartilaginoso, en
tanto que continúa la resorción ósea que dará lugar a la cavidad medular del
hueso adulto.
Los acontecimientos sucesivos de erosión y neoformación se van repitiendo, de
modo que, en tanto duran, se observan cuatro zonas estructuralmente distintas,
que son, del extremo al centro del hueso.1,3
1) Una zona con cartílago de reserva, se compone de cartílago de bastante
primitivo, en el que tiene lugar un lento crecimiento en todas direcciones

2) Una zona de proliferación de células cartilaginosas, contiene las columnas
longitudinales de células cartilaginosas. Las lagunas son aplanadas, con el
eje longitudinal perpendicular a las columnas longitudinales de células
cartilaginosas. La activa división de las pequeñas células aplanadas implica
un aumento de la longitud del cartílago.

3) Una zona de hipertrofia de células cartilaginosas, maduran las células y
aumentan de tamaño, lo que contribuye al aumento longitudinal del
cartílago. En este momento, por métodos histoquímicos en los condrocitos
se puede determinar la presencia de cantidades importantes de fosfatasa
alcalina

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BIFOSFONATOS.

4) Una zona con calcificación de cartílago, siempre es bastante angosta. Casi
ha desaparecido la matriz entre las lagunas vecinas dentro de una columna
de células cartilaginosas y en la escasa cantidad remanente se comienzan
a depositar las sales de calcio.

5) Una zona coneliminación de cartílago y depósito óseo, los condrocitos
degeneran y mueren, y sus lagunas aumentadas de tamaño son invadidas
por asas capilares y células progenitoras óseas provenientes del espacio
medular primitivo. Los osteoblastos se diferencian y se unen sobre las
superficies de las columnas cartilaginosas, y depositan allí una capa de
matriz ósea, para formar las trabéculas primarias.3(Véase Figura 5)
Figura 5. Corte longitudinal a través del extremo distal de un hueso metatarsiano de un
lactante de 2 meses. El centro de osificación epifisario está bien formado.e

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Hacia la época del nacimiento del producto, los extremos del modelo siguen
siendo cartilaginosos; pero poco después aparecen centros secundarios de
osificación en las epífisis, de manera que, temporalmente, entre ellas y las diáfisis
permanece un disco o cartílago epifisial, que desempeña un papel muy importante
en el crecimiento longitudinal del hueso, ya que el proceso de osificación continua
por sus dos lados, con lentitud en la cara epifisaria y velozmente en la diafisaria.
En los huesos largos de gran tamaño, hay cartílago epifisario en sus dos
extremos; en lo pequeños, como las falanges, existe solo uno. Distalmente el
cartílago epifisario, en los huesos largos y en diversos sitios de los irregulares
aparecen centros secundarios de osificación.
La aparición y el desarrollo tanto de los cartílagos epifisarios como de los centros
secundarios de osificación siguen un ritmo predeterminado genéticamente, por
medio del cual se rige el crecimiento de los huesos y, hasta cierto punto, la talla de
los individuos. Como los cartílagos epifisarios y los centros de osificación son
visibles radiológicamente, es posible por este medo determinar la “edad ósea” del
individuo en desarrollo. 3,6

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3.6.2 Osificación membranosa
En los sitios donde se formara un hueso plano, las células osteoprogenitoras se
transforman en osteoblastos que inmediatamente empiezan a secretar matriz
cartilaginosa, constituyendo un tejido de aspecto membranoso, denominado
osteoide. El osteoide es la matriz orgánica del hueso y su principal componente es
el colágeno; sin embargo, existen otros componentes, como proteoglucanos,
osteocalcina y diversas fosfoproteínas, una de las cuales, la osteonectina, se une
al calcio y al colágeno, enlazando así los dos componentes principales de la matriz
ósea. Sobre el osteoide se depositan cristales de fosfato cálcico en forma de
hidroxiapatita y los convierten de este modo en matriz ósea dura. Además de su
función estructural, el hueso desempeña un papel destacado en la homeostasis
general del calcio en el cuerpo.1, 3
En el osteoide, están los centros primarios de osificación, estos crecen en sentido
periférico por trabéculas que son invadidas progresivamente por calcificación y
que, al entrecruzarse, originan el aspecto areolar o esponjoso de los huesos
planos.3 (véase Figura 6)
En las areolas limitadas por las trabéculas, el mesénquima se diferencia en células
precursoras de la medula ósea.

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Figura 6. Osificación intramembranosa. Una barra o trabécula de hueso ocupa el centro
del campo. En la matriz ósea (azul oscuro) hay algunos osteocitos, cada uno en una
laguna.f

3.7 Remodelación ósea
En una persona joven, el desarrollo óseo excede su resorción porque comienzan a
desarrollarse sistemas haversianos con mucha mayor rapidez a la que se
reabsorben los antiguos. Más adelante, en la vida adulta, cuando se cierran las
placas epifisiarias y se alcanza el crecimiento óseo, se equilibra el desarrollo de
hueso nuevo con la resorción ósea.6
Los huesos en crecimiento conservan en gran parte su forma estructural general,
desde el inicio del desarrollo óseo en el feto hasta el final del crecimiento del
hueso en el adulto. Esto sucede mediante remodelación de la superficie, un
proceso que incluye el depósito de hueso, bajo ciertas regiones del periostio con
resorción de hueso bajo, ciertas regiones del periostio con resorción ósea
concomitante bajo otras regiones del periostio. De igual forma, se deposita el

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BIFOSFONATOS.

hueso en algunas regiones de la superficie endostial, en tanto que se reabsorbe
en otras zonas. Los huesos de la bóveda craneal cambian de forma de una
manera similar para ajustarse al cerebro en crecimiento.
El hueso cortical y el esponjoso no se remodelan en la misma forma, tal vez
porque los osteoblastos y las células osteoprogenitoras del hueso esponjoso se
localizan dentro de los confines de la medula ósea y, por tanto, están bajo la
influencia paracrina, directa, de las células cercanas de la medula ósea. Los
factores que elaboran estas células de la medula ósea incluyen interleucina 1,
factor de necrosis tumoral, factor estimulante de colonias 1, osteoprotegerina,
ligando de osteoprotegerina y factor β de transformación del crecimiento.1,3, 5
Las células osteoprotegenitoras y los osteoblastos de hueso compacto se
localizan en la capa celular del periostio y en el recubrimiento de canales
haversianos y, en consecuencia, están muy lejos de las células de la medula ósea
sometidas a la influencia paracrina. En lugar de ello estas células de hueso
compacto responden a factores sistémicos, como calcitonina y hormona
paratiroidea. 2
A medida que se reabsorben los sistemas haversianos, mueren sus osteocitos;
además, se incorporan osteoclastos al área para reabsorber la matriz ósea y se
forman cavidades de absorción. La actividad osteoclastica continúa aumentando el
diámetro y longitud de estas cavidades, invadidas por vasos sanguíneos. En este
punto cesa la resorción ósea y los osteoblastos depositan nuevas láminas
concéntricas alrededor de los vasos para crear nuevos sistemas haversianos.

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BIFOSFONATOS.

Aunque el hueso primario se remodela en forma, que fortalece al hueso mediante
el alineamiento ordenado de colágena alrededor del sistema haversiano, la
remodelación continúa durante toda la vida, conforme se sustituye la resorción por
el depósito y la formación de nuevos sistemas haversianos. Este proceso de
resorción ósea, seguido del reemplazo de hueso, se conoce como acoplamiento.
Las láminas intersticiales que se observan en hueso adulto son remanentes de
sistemas haversianos remodelados. 3,4, 7(Véase Figura 7)

Figura 7. Diagrama de una unidad de remodelado óseo.g

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BIFOSFONATOS.

3.8 Reparación ósea
Una fractura ósea causa daño y destrucción de la matriz ósea, muerte celular,
desgarros en el periostio y endostio y posible desplazamiento de los extremos del
hueso roto. Se seccionan vasos sanguíneos cerca de la fractura y la zona se llena
de hemorragias localizadas, que dan lugar a la formación de un coagulo
sanguíneo en el sitio de la lesión. Poco después se suprime el riego en forma
retrograda del sitio de lesión hasta las regiones de anastomosis vasculares, lo que
puede establecer una nueva vía de circulación. Esto tiene como efecto un
ensanchamiento de la zona de lesión original, en ambos lados de la fractura, ya
que le falta aporte sanguíneo a muchos sistemas haversianos, esto induce a un
incremento visible de la zona de osteocitos muertos y moribundos. Siempre que
los sistemas haversianos óseos pierden su aporte sanguíneo, los osteocitos se
tornan picnoticos, se lisan y dejan lagunasvacías.
Capilares pequeños y fibroblastos del tejido conjuntivo circundante invaden el
coagulo sanguíneo que llena el sitio de la fractura y se forma tejido de granulación.
Ocurre un fenómeno similar en las cavidades medulares a medida que se forman
coágulos; en poco tiempo las células osteoprogenitoras del endostio y células
multipotenciales de la medula ósea invaden los coágulos y se forma un callo
interno de trabéculas óseas en una semana más o menos. En el transcurro de 48

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BIFOSFONATOS.

horas tras la lesión se forman células osteoprogenitoras por incremento de la
actividad mitótica de la capa osteogena del periostio y endostio y células
indiferenciadas de la medula ósea. La capa más profunda de células
osteoprogenitoras proliferativas del periostio, que se encuentran en la proximidad
de capilares, se diferencian en osteoblastos y comienza a elaborar un collar de
hueso que se adhieren al hueso muerto que rodea al sitio de lesión.1, 3, 7
Aunque los capilares están en crecimiento, su ritmo de proliferación es mucho más
lento que el de las células osteoprogenitoras; por consiguiente, estas últimas se
encuentran en la arte media de la masa de proliferación y ahora sin un lecho
capilar profuso; esta causa una tensión de oxigeno más baja y dichas células se
transforman en condrógenas, que dan lugar a condroblastos que forman cartílago
y en las artes externas del collar.
La capa más externa de las células osteoprogenitoras en proliferación, que tiene
ciertos capilares en su parte media, continua en proliferación en la forma de
células osteoprogenitoras. Por consiguiente, el collar muestra tres zonas que se
mezcla entre sí:
1) Una capa de hueso nuevo adherida al hueso del fragmento
2) Una capa intermedia de cartílago
3) Una capa osteogena superficial en proliferación.

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BIFOSFONATOS.

Entre tanto, los collares que se formaron en los extremos de cada fragmento se
fusionan en un solo collar, que se conoce como callo externo, lo cual conduce a la
unión de los fragmentos. El crecimiento continuo del collar externo deriva sobre
todo de la proliferación de células osteoprogenitoras y, en cierto grado, del
crecimiento intersticial del cartílago en su zona intermedia.
La matriz de cartílago adyacente al hueso nuevo que se formó en la región más
profunda del collar se calcifica y la sustituye al cabo del tiempo el hueso
esponjoso. Se reemplaza todo el cartílago con hueso primario mediante la
formación endocondral de hueso. 1,3, 5(Véase Figura 8)
Figura 8. Fenómenos que ocurren en la reparación de una fractura ósea.
h

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BIFOSFONATOS.

Una vez que se unen los fragmentos óseos por puentes de hueso esponjoso es
necesario remodelar el sitio de lesión, reemplazar el hueso primario con el
secundario y resolver el callo.
El primer hueso que se elabora contra el hueso lesionado se desarrolla por
formación intramemebranosa de hueso y las nuevas trabéculas se adhieren con
firmeza al hueso lesionando o muerto. Se absorben las matrices de hueso muerto.
Se resorben las matrices de hueso muerto, localizadas en los espacios vacíos
entre trabéculas óseas desarrolladas, y se llenan los espacios por hueso nuevo. Al
final se resorbe todo el hueso muerto y se sustituye por hueso nuevo formado por
los osteoblastos que invaden la región. Estos fenómenos se llevan a cabo en
forma concurrente y tienen como resultado la reparación de la fractura con hueso
esponjoso rodeado de callo óseo.3,4

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BIFOSFONATOS.

4. Bifosfonatos
4.1 Antecedentes históricos de los Bifosfonatos
Fueron sintetizadas en el siglo XIX, estos componentes fueron utilizados para
múltiples propósitos industriales, como agente antisedimentación y para prevenir
la formación de carbonato de calcio.8, 10
En el año de 1865, el Prof. Fleisch y colaboradores observaron que se utilizaban
como anticorrosivos y quelantes. En colaboración con el Dr. M. D. Francis y Dr.
R.G.G Rusell, Fleish mostro que los análogos de los pirofosfatos, bifosfonatos
llamados tambien difosfonatos, interactuaban de forma similar al fosfato de calcio
in Vitro, inhibiendo tanto la mineralización como la reabsorción ósea animal.9,10
En 1969 hubo una publicación acerca de los bifosfonatos en la revista Sciencie
and Nature. Veinte años más tarde estos elementos fueron utilizados como
fármacos para disfunciones óseas.9,10

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BIFOSFONATOS.

4.2 Definición
Los bifosfonatos o también llamados bisfosfonatos son análogos de pirofosfato
resistentes a enzimas. El pirofosfato es una constituyente normal de los líquidos
tisulares que se acumulan en el hueso y participa en la regulación de la resorción
ósea. Los bifosfonatos inhiben la resorción ósea actuando principalmente sobre
los osteoclastos. En la matriz ósea forman complejos muy estables con el calcio y
se liberan lentamente conforme se va reabsorbiendo el hueso por los osteoclastos,
que quedan expuestos de este modo a una mayor concentración del fármaco.1
La estructura P-O-P ha sido sustituida por la P-C-P; este doble grupo fosfórico
confiere particular resistencia a la hidrolisis, que en el caso del pirofosfato es muy
rápida. Las dos valencia libres del átomo de C se unen a sendos radicales, R1 y
R2. El R1, junto con los átomos de P, forman un tridente mediante el cual el
bifosfonato se una a los cristales de hidroxiapatita con gran afinidad y, por lo tanto,
al hueso; esta unión es muy firme cuando R1 es un radical –OH. El radical R2
determina la potencia anti-resortiva del fármaco, que crece con la longitud de la
cadena hidrocarbonada hasta un máximo de 3-4 C, y aumenta con la existencia de
un átomo de nitrógeno grupo amino. 11, 12

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BIFOSFONATOS.

La acción de los bifosfonatos en seres humano reside en que inhiben directamente
la resorción ósea.
A la fecha existen 3 generaciones de bifosfonatos y cada uno tiene una forma
peculiar de inhibir la resorción:
- Primera generación de bifosfonatos contiene cadenas laterales
mínimamente modificadas (R1, R2) (medronato, clodronato y etidronato) o
contienen un grupo cloronfenilo (tiludronato). Los fármacos tiene una
minina potencia, y en algunos casos originan desmineralización de huesos.

- Segunda generación de bifosfonatos contiene un grupo nitrógeno en la
cadena lateral (como el alendronato y el amidronato). Su potencia es de 10
a 100 veces mayor que la de los compuestos de la primera generación

- Tercera generación de bifosfonatos contienen un átomo de nitrógenos con
un anillo heterocíclico y son 10 000 veces más potente que los agentes de
primera generación (residronato y zoledronato).1, 13

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BIFOSFONATOS.

4.3 Mecanismo de acción
Tras su entrada en el organismo, los bifosfonatos se depositan ávidamente en
el hueso, dada su gran afinidad con la hidroxiapatita. Se acumulan
particularmente en las zonas de resorción ósea. Cuando los osteoclastos
comienzan la resorción de una zona impregnada con bifosfonatos, estos pasan
a su interior, e inhiben su actividad y facilitan su apoptosis.
El mecanismo molecular de la acción antiosteoclástica de los bifosfanatos no
es el mismo para todos los compuestos.
- Los bifosfonatos simples no nitrogenados, (como el etidronato, el clodronato
y eltiludronato) son metabolizados a un análogo no hidrolizable del ATP, el
trifosfato, que es citotóxico y determina apoptosis.
- Los bifosfonatos nitrogenados (alendronato, risedronato, ibandronato,
zoledronato), en cambio, no son metabolizados dentro de la célula, sino que
actúan inhibiendo un paso metabólico de la vía del mevalonato, implica en
la síntesis de colesterol. En concreto, inhiben la farnesildifosfato (FPP)
sintetasa. La vía del mevalonato tiene la finalidad, además de producir
colesterol, de sintetizar lípidos isoprenoides que son necesarios para la
transferencia de cadenas de ácidos grasos de proteínas de señalización del
tipo GTPasa (Ras, Rho, Rab y Rac). Sin ello diversos fenómenos de
interacción proteínas-membranas celulares y proteínas- proteínas, no
pueden desarrollarse, incluidos la estructuración del citoesqueleto ara que
el osteoclasto adopte la morfología necesaria ara la resorción ósea, así
como la formación de las vesículas en que se secretan los hidrogeniones
para disolver el hueso.13

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BIFOSFONATOS.

La disminución del número de unidades de remodelación que determina los
fármacos anti-resortivos modifica tanto la masa ósea como la tasa de fracturas.
La masa ósea inicialmente aumenta porque, dado que cada unidad de
remodelación activa supone la existencia de un espacio carente de hueso (el
destruido por los osteoclastos y aun no repuesto por los osteoblastos), al
disminuir el número de unidades, desaparece una gran parte de esos espacios
carentes de hueso. Pero este aumento de masa ósea es transitorio, debido a
que la disminución del número de unidades de remodelación no se prolonga
más de 1 o 2 años. Una vez estabilizado el número de unidades, la masa ósea
puede evolucionar de tres formas. Si se mantiene el balance negativo de las
unidades, se reanudan las perdidas. Si el balance negativo desaparece la
masa ósea se mantiene. Finalmente, es incluso posible que la masa ósea
aumente ligeramente, lo que el hueso, por renovarse muy despacio, se
hipermineralice. Las fracturas disminuyen, en relación con el efecto favorable
sobre la masa ósea. 1, 12, 13

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BIFOSFONATOS.

4.4 Farmacocinética
Los bifosfonatos brindan muchos beneficios a través de sus parámetros
farmacocinéticos y sus propiedades moleculares. Muestran una alta
especificidad a los osteoclastos, mínimos efectos secundarios, una gran
margen entre la dosis eficaz y la de toxicidad, regímenes de dosificación
intermitente y un amplio espectro en el tratamiento de trastornos de resorción
excesiva y sus complicaciones. 1,12

4.4.1 Absorción y metabolismo
Los bifosfonatos se absorben por vía oral con extrema dificultad, son
absorbidos en el estómago y la parte superior del intestino mediante difusión
pasiva. Su baja afinidad por los lípidos que dificulta su transporte a través de
membranas y su carga negativa que impide el transporte paracelular
contribuye a que solo y su biodisponibilidad es del 1–3% del medicamento,
situación que se ve reducida con los alimentos. Por esta razón se recomienda
su administración en ayunas, entre 30 y 60 minutos antes del desayuno, o, en
casos, 2 horas antes de la comida o la cena. En este caso deben haber
transcurrido 2 horas desde la ingesta anterior. Algunos se administran por vía
intravenosa. Se unen a proteínas plasmáticas en un 60 –70%.13

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BIFOSFONATOS.

4.4.2 Distribución
La porción de los bifosfonatos que es captada se acumula exclusivamente en
el tejido óseo, pequeñas cantidades pueden acumularse en los tejidos blandos
después de la administración, pero rápidamente se redistribuye en el hueso.
Por otra parte, la retención de los bifosfonatos es muy estable y de larga
duración debido a su frente afinidad por el tejido mineralizado, puede
permanecer incluso durante meses o años (7-10 años de media), hasta que
ocurre la resorción ósea. La trascendencia de esta fracción de los bifosfanatos
que recircula entre el microambiente del hueso y la hidroxiapatita del tejido
óseo no está bien establecida.
Tras su entrada en el organismo, los bifosfonatos son rápidamente aclarados
de la sangre. Aproximadamente un 50% se elimina y el otro 50% se deposita
en el hueso y, si la dosis administrada ha sido la adecuada, el fármaco puede
mantenerse en él a concentraciones anti-resortivas el tiempo suficiente para
que su administración pueda efectuarse de forma intermitente. En la actualidad
se utilizan formas de administración oral semanal (ibandronato). Está
mostrando resultados alentadores la administración intravenosa en períodos
más dilatadas (trimestral con el ibandronato, anual con el zoledronato).13
4.4.3 Excreción
Los bifosfonatos se excretan predominantemente por los riñones y no se han
valorado las dosis ajustadas para individuos con disminución de la función
renal; en la actualidad no se recomienda su uso en personas con depuración
de creatinina menos de 30ml/minuto.1, 13

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BIFOSFONATOS.

4.5 Indicaciones
(Enfermedades Óseas donde se utilizan los bifosfonatos)

Los bifosfonatos son los fármacos más empleados en todas las osteopatías
caracterizadas por exceso absoluto o relativo de resorción ósea. 14, 15

4.5.1 Osteoporosis
La osteoporosis u osteopenia es un síndrome clínico común que afecta múltiples
huesos en los cuales existe una reducción cuantitativa de la masa de tejido óseo.
Esta reducción en la masa ósea produce un esqueleto frágil que se asocia con
aumento de riesgo de fracturas y, en consecuencia, dolor y deformidad. El
síndrome es particularmente común en personas ancianas y es más frecuentes
posmenopáusicas. La osteoporosis puede permanecer asintomática o solo puede
causar dolor. Sin embargo, el mayor compromiso se asocia con fracturas, en
particular del radio distal, cuello femoral y cuerpos vertebrales. Puede ser
dificultoso distinguir por radiografías la osteoporosis de otras osteopenias, como
la osteomalacia, la osteogénesis imperfecta, la osteítis fibrosa de
hiperparatiroidismo, la osteodistrofía renal y el mieloma múltiple. La evidencia
radiológica se torna evidente solo después de que se ha perdido más del 30% de
la masa ósea. Los niveles séricos de calcio, el fosforo inorgánico y la fosfatasa
alcalina suelen estar dentro de los límites normales.16

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BIFOSFONATOS.

- Osteoporosis primaria se produce principalmente a partir de osteopenia sin
una enfermedad o medicación subyacente. La osteoporosis primaria se
subdivide en 2 tipos: idiopática que se encuentra en las personas jóvenes y
es menos frecuente, y el involutivo que se puede ver en las mujeres
posmenopáusicas e individuos añosos, y es más común. Se desconoce el
mecanismo exacto de osteoporosis primaria pero se sugiere que es el
resultado de una reabsorción osteoclastica excesiva y formación ósea lenta.
Se han atribuido una gran cantidad de causas a este desequilibrio entre la
reabsorción ósea y la formación ósea.
- Osteoporosis secundaria se atribuye a una cantidad de factores y
situaciones o como un efecto de la medicación. 16
Tratamiento
Etidronato 400mg/día durante dos semanas, repitiendo los ciclos cada tres meses
y manteniendo un aporte de calcio durante el intervalo.
Alendronato 10 mg/día o 70 mg una vez por semana.17, 18

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BIFOSFONATOS.

4.5.2 Osteítis fibrosa quística
El hiperparatiroidismo de tipo primarioo secundario produce el exceso de
secreción de la hormona paratiroidea que causa el aumento de la reabsorción
osteoclastica del hueso. El hiperparatiroidismo grave y prolongado produce osteítis
fibrosa quística. La lesión suele ser inducida como una manifestación del
hiperparatiroidismo primario, y en forma menos frecuente, como resultado del
hiperparatiroidismo secundario, como en el insuficiencia renal crónica.
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad ósea en el hiperparatiroidismo son
su susceptibilidad a la fracturas, las deformidades esqueléticas, dolores articulares
y disfunciones como resultado de los trastornos de la carga. Los cambios óseos
pueden desaparecer después de la cura del hiperparatiroidismo primario, como la
eliminación del adenoma funcional. La anormalidad bioquímica principal del
exceso de hormona paratiroidea es la hipercalcemia y la hipercalcuria.16
Tratamiento
Pamidronato 30mg a 60 mg / 24 hrs dosis única (una dosis cada 2 semanas si hay
recidiva)
Etidronato 7.5 mg/kg en 250 ml solución fisiológica a pasar en 4hrs, durante 5 días
Zolendronato dosis única de 4 u 8 mg. 17, 18

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4.5.3 Enfermedad de Paget
La enfermedad de Paget del hueso u osteítis deformante fue descrita por primera
vez por James Paget en 1877. La enfermedad de Paget es una enfermedad ósea
osteoclerotica y osteolitica de etiología incierta que compromete uno (monostotica)
o más huesos (poliostotica). Es ocasionada por un aumento de la actividad de los
osteoclastos lo que termina formando un tejido óseo primitivo fibroso, muy
vascularizado de menor resistencia. Se presenta generalmente en edades
avanzadas, manifestándose tempranamente a nivel del fémur y la tibia,
encorvándolos y en las regiones craneofaciales con un aumento de la
circunferencia craneal y un ensanchamiento del tercio medio facial que suele ser
asimétrico que se va a notar marcadamente a nivel de los procesos alveolares que
pueden aumentar de tamaño en las tres dimisiones. En el maxilar inferior este
problema es menos marcado. Los dientes pueden sufrir una marcada
hipercementosis lo que radiográficamente se manifiesta por una masa radiopaca
que los circunda.
La esclerosis de la base del cráneo va a producir daños neurológicos al estrechar
los agujeros de la base del cráneo (sordera). La radiografía del cráneo va a
mostrar manchas de osteoporosis al lado condensaciones óseas radiopacas. La
enfermedad afecta de manera predominante a hombres mayores de 50 años. A
pesar de que la etiología permanece oscura, se han implicado los siguientes
factores:

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BIFOSFONATOS.

1) Existe alguna evidencia de que la osteítis deformante es una forma de
infección viral lenta de un paramixovirus en los osteoclastos. Sin embargo,
el virus no ha sido cultivado a partir de los osteoclastos de la enfermedad
de Paget
2) La herencia autosómica dominante y la susceptibilidad genética han sido
propuestas sobre la base de la observación de una prevalencia de 7 a 10
veces más alta en los parientes de primer grado. El gen susceptible se
localiza en el cromosoma 18q y codifica para un miembro del factor de
necrosis tumoral denominado RANK (receptor activador del factor nuclear:
κB).

En la presentación clínica, la forma monostótica de la enfermedad puede
permanecer asintomática y la lesión puede descubrirse de manera accidental o en
una radiografía. La forma poliostótica, sin embargo, esta más diseminada y puede
producir dolor, fracturas, deformidades esqueléticas, y en ocasiones,
transformación sarcomatosa (2 al 10%). Normalmente, existe una elevación de la
fosfatasa alcalina sérica y un nivel de normal a alto de calcio sérico.16

Tratamiento
Etidronato 5-10 mg/kg/24hrs por vía oral durante un máximo de seis meses u
11-20 mg/kg/24hrs hasta un máximo de tres meses.
Tiludronato 400 mg/ 24hrs por vía oral durante tres meses, puede repetirse a los
seis meses de finalizado el primero si los marcadores químicos o el dolor sugieren
reactivación de la enfermedad.

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BIFOSFONATOS.

Pamidronato 30 mg por vía intravenosa una vez a la semana hasta seis dosis o 60
mg cada dos semanas hasta tres dosis.
Alendronato 40 mg/ 24 hrs por vía oral durante seis meses.
Risedronato 30 mg/24 hrs por vía oral durante dos meses. 17, 18

4.5.4 Displasia fibrosa
La displasia fibrosa no es una lesión pseudotumoral atípica del hueso. Es una
enfermedad benigna, posiblemente de origen en el desarrollo, que se caracteriza
por la presencia de zonas localizadas de reemplazo de hueso por tejido conectivo
fibroso con patrón en forma de espiral y con trabéculas de hueso reticular. En el
estudio radiológico, el foco típico de displasia fibrosa tiene apariencia bien definida
de vidrio esmerilado.

Se distinguen tres tipos de displasias:
- Displasia fibrosa monostótica. Afecta a un hueso solitario y es el tipo más
común; abarca el 70% de todos los casos. El trastorno afecta a ambos
sexos y la mayoría de los pacientes tienen entre 20 y 30 años de edad. Los
huesos más afectados, en orden descendiente de frecuencia, son: costillas,
huesos craneofaciales (en especial, maxilar), fémur, tibia y humero. La
enfermedad suele permanecer asintomática y es descubierta de manera
accidental, pero infrecuentemente puede producir un agrandamiento
pseudotumoral del hueso afectado.

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BIFOSFONATOS.

- Displasia fibrosa poliostótica. Esta forma de displasia fibrosa afecta
diversos huesos que constituyen alrededor del 25% de todos los casos.
Ambos sexos son afectados por igual, pero las lesiones aparecen a una
edad más temprana que la de la forma monostótica. Los huesos afectados
en forma más frecuente son: craneofaciales, costillas, vertebras y huesos
largos de los miembros. Aproximadamente un cuarto de los casos con
forma polistótica tiene más de la mitad del esqueleto afectado por
enfermedades. Las lesiones pueden afectar un lado del cuerpo o pueden
distribuirse en forma segmentaria en un miembro. Las fracturas
espontaneas y las deformidades esqueléticas se producen la forma
poliostótica de la enfermedad en la infancia.

- Síndrome de Albright. También denominado de McCune-Albright, es una
forma de displasia fibrosa poliostótica asociada con disfunciones
endocrinas y que representan menos del 5% de todos los casos. A
diferencia de las variantes monostótica, el síndrome de Albright es más
común en mujeres. El síndrome se caracteriza por lesiones óseas
poliostótica, pigmentación cutánea (manchas color café con leche),
precocidad sexual, y con menos frecuencia otras endocrinopatías. 16
Tratamiento
Pamidronato intravenoso cada 6 meses en dosis de 180mg reduce el dolor ósea
en aproximadamente el 50%de los pacientes.17, 18

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4.5.5 Osteogénesis imperfecta
La osteogénesis imperfecta es una trastorno autosómico dominante o recesivo de
la síntesis de colágeno tipo I, que constituye el 90-95% de la matriz ósea. Este
trastorno, por lo tanto, afecta no solo el esqueleto, sino otros tejidos
extraesqueléticos que también contienen colágeno tipo I, como la esclerótica, los
ojos, las articulaciones, los ligamentos, los dientes y la piel. Las manifestaciones
esqueléticas de la osteogénesis imperfecta se deben a los osteoblastos
defectuosos que en su forma normal sintetizan colágeno tipo I. Esto produce un
adelgazamiento de la corteza, o esta no existe, y trabéculas irregulares (huesos
pequeños) de forma tal quelos huesos son muy frágiles y propensos a fracturas
múltiples. Sin embargo, el crecimiento de la placa de cartílago es normal. El
trastorno puede ser evidente en el nacimiento (osteogénesis imperfecta congénita)
cuando es más grave, o puede aparecer durante la adolescencia (osteogénesis
imperfecta tardía) que es una forma menos incapacitante. Las lesiones
extraesqueléticas de la osteogénesis imperfecta incluyen esclerótica azul y
traslucida, perdida de la audición por anomalías óseas del oído interno y medio, y
dientes imperfectos.16
Tratamiento
Pamidronato, iniciando a dosis de 0.5mg/kg se aplica por infusión intravenosa
lenta que dure de 3 a 4 horas cada día, durante 3 días. Los ciclos deben repetirse,
en promedio, cada 3 meses, al menos por 1 a 2 años.

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4.5.6 Cáncer de mama
En México el cáncer de mama es la segunda causa de muerte por cáncer después
del cérvico uterino. El creciente aumento de la enfermedad se encuentra
estrechamente relacionado con el envejecimiento de la población y con una mayor
prevalencia de los factores de riesgo de la población femenina. El hueso es la
localización más frecuente de compromiso metastásico, que afecta a más de la
mitad de las mujeres durante el curso de su enfermedad. Las metástasis óseas
causan morbilidad significativa debida a dolor, fractura patológica, hipercalcemia y
compresión de la médula espinal, además de contribuir a la mortalidad. No
obstante, la supervivencia es mejor en mujeres con cáncer de mama avanzado si
sus metástasis se limitan al hueso. Las metástasis óseas de cáncer de mama son
predominantemente osteolíticas (50%), o mixtas: osteolíticas y osteoblásticas
(40%), con una proporción pequeña (cerca de 10%) que es osteoblástica
solamente. La fisiopatología de las metástasis óseas incluye mayor recambio
óseo, desequilibrio y desacople de los procesos de resorción y remodelación. Los
osteoclastos son principalmente responsables de la resorción ósea de las
metástasis líticas, tanto mediante la activación directa por las células tumorales
como a través de los factores secretados por el tumor, como las citocinas y el
péptido relacionado con la hormona paratiroidea. Hasta hace poco, el tratamiento
de la enfermedad ósea sintomática dependía de analgésicos, radioterapia,
hormonoterapia y quimioterapia.
A pesar de estos tratamientos frecuentemente eficaces, la destrucción esquelética
progresiva a menudo provoca los síntomas en curso y el deterioro de la calidad de
vida. 16

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BIFOSFONATOS.

Tratamiento
Zolendronato (4 mg en 15 min.) o pamidronato (90 mg en 2 horas) por vía
intravenosa cada 3-4 semanas es recomendable. No existe suficiente evidencia
que indique que ninguno de los dos sea superior al otro. La presencia o ausencia
del dolor óseo no debería de ser un factor a tener en cuenta a la hora de iniciar los
bifosfonatos.17, 18

4.5.7 Mieloma múltiple
El mieloma múltiple, es un tipo de cáncer de la médula ósea que se produce por
una degeneración maligna de las células plasmáticas. Las células plasmáticas
normales forman la parte del sistema inmunológico, encargado de hacer frente a
infecciones y enfermedades de origen externo. Las células plasmáticas se
encuentran normalmente en la médula ósea, mezcladas con otras células del
sistema inmunológico y con las productoras de células de la sangre.
En el mieloma, las células plasmáticas anormales producen solamente un tipo de
anticuerpos (o inmunoglobulinas) llamados paraproteínas y además impiden la
formación de anticuerpos por las otras células plasmáticas normales, que se
destruyen. Con ello, el paciente es más propenso a las infecciones. La medida de
estas paraproteínas proporciona información para el diagnóstico y control del
mieloma.

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BIFOSFONATOS.

En el mieloma múltiple, el ADN de las células plasmáticas está dañado por varias
mutaciones y esto hace que dichas células se conviertan en cancerosas. Al crecer
sin control, estas células pueden producir un tumor voluminoso, generalmente en
el hueso, llamado plasmocitoma, que será aislado si solamente existe uno. Sin
embargo, a diferencia de la mayoría de los tipos de cáncer, el mieloma en la
mayoría de los casos no aparece en forma de tumor, sino que las células del
mieloma se dividen y se extienden dentro de la médula, como lo hace un líquido,
sin producir masas sólidas.

El mieloma afecta a múltiples lugares del cuerpo (de ahí el nombre de mieloma
múltiple), donde normalmente la médula ósea es activa en los adultos: dentro de la
espina dorsal, del cráneo, de la pelvis, de las costillas, y en huesos que forman
parte de los hombros y de las caderas.

Las áreas no afectadas generalmente son las partes distales, o más alejadas, de
las extremidades: las manos, los pies, y las regiones más bajas de los brazos y
piernas. Esto es muy importante puesto que la función de estas áreas
generalmente se conserva completamente.16

Tratamiento
La dosis varía en función del calcio sérico inicial.
Pamidronato se administra en infusión endovenosa lenta durante al menos dos
horas cuando la dosis es de 15-60 mg y cuatro horas cuando la dosis es de 60-90
mg. La dosis total de pamidronato puede ser administrada tanto en perfusión única

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BIFOSFONATOS.

como en perfusión múltiple durante dos a cuatro días consecutivos sin superar los
nunca los miligramos establecidos.
- Si es menor de 3mmol/l, la dosis es de 15-30 mg
- Si esta entre 3-3.5 mmol/l, la dosis es de 30-60mg
- Si entre 3.5-4 mmol/l, la dosis es de 60-90mg
- Si el calcio es mayor 4 mmo/l, se administran 90 mg

Clodronato 5 mg/kg/día en infusión intravenosa lenta durante al menos dos horas,
no debe superar los 10 días de tratamiento
Etidronato es el menos eficaz de los bifosfonatos, ya que muchos pacientes no
responden al tratamiento y la dosis efectiva puede conducir a una inhibición de la
mineralización.17,18
4.6 Contraindicaciones
En el caso de los bifosfonatos orales, se debe analizar su uso en pacientes con
trastornos esofágicos, es más recomendada en este caso la administración
intravenosa para prevenir sus efectos en el tracto digestivo; además, debido a la
indicación estricta de mantenerse de pie durante 30 a 60 minutos después de la
ingesta.
Los bifosfonatos a menudo don utilizados en edad fértil, por tal motivo se han
realizado estudios para averiguar sus efectos teratogenicos; los resultados en
ratas se han encontrado que el alendronato atraviesa la barrera placentaria,
disminuye el peso fetal y afecta al esqueleto.19,18
En los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, la dosis y tasas de
infusión deben ajustarse y usarse con precaución, principalmente por la vía
intravenosa y en pacientes que muestren valores de aclaramiento de creatinina
inferior a 30 ml/min. 20

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BIFOSFONATOS.

4.7 Efectos adversos
Los bifosfonatos son fármacos bien tolerados cuando se administran
correctamente. Los más frecuentes son los efectos secundarios relacionados con
el aparato digestivo superior, como es el caso de las erosiones y úlceras gástricas,
describiéndose también algunos casos de esofagitis y estenosis esofágicas. Los
de administración por vía intravenosa pueden producir fiebre, síntomas
pseudogripales, reacciones en la zona de administración y alteraciones renales.
No obstante el aumento considerable de la utilización de este tipo de fármacos por
vía oral ha permitido comprobar que el consumode estos medicamentos a largo
plazo puede acarrear una serie de reacciones adversas más importantes entre las
que se encuentran: osteonecrosis de los maxilares, fracturas atípicas, dolor
músculo-esquelético y fibrilación auricular. Aunque con menor incidencia, los
bifosfonatos también pueden inducir trastornos inflamatorios oculares: conjuntivitis,
episcleritis y uveitis.22

4.7.1 Fracturas atípicas
Estas fracturas aparecieron en mujeres de edad avanzada tratadas durante años
con alendrónico para la osteoporosis y que presentan fracturas del fémur, en la
diáfisis proximal. Las fracturas aparecen de forma espontánea o tras un
traumatismo mínimo, pueden ser bilaterales y a menudo están precedidas por
dolor en la zona afectada. Presentan un patrón radiológico típico de fractura
horizontal del fémur con engrosamiento de la zona cortical de la diáfisis,
ocurriendo de forma independiente de los valores de densidad mineral ósea. En
numerosos casos tiene una lenta resolución, requiriendo generalmente cirugía.

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BIFOSFONATOS.

Algunos datos sugieren que continuar el tratamiento con alendrónico tras la
aparición de una fractura puede retrasar o impedir su consolidación. Dado que los
bifosfonatos disminuyen la resorción ósea, en algunos pacientes el tratamiento
prolongado podría originar una alteración de la mineralización y dar lugar a un
hueso frágil y quebradizo, a pesar del aumento de la densidad mineral ósea. Se
desconoce si este riesgo lo comparten los diferentes bifosfonatos, ya que la
mayoría de los casos parecen asociados al alendrónico, que es el agente más
utilizado en la práctica clínica; no obstante, se debería considerar esta posibilidad
en cualquier paciente en tratamiento crónico. Existe cierta controversia sobre si
estas fracturas constituyen o no un efecto adverso asociado a la utilización de
bifosfonatos, ya que podrían ser fracturas osteoporóticas, al haberse descrito casi
exclusivamente en pacientes con osteoporosis. Así, en un informe reciente, la FDA
en los EE.UU., considera que no existe una clara relación entre el uso de
bifosfonatos y el aumento del riesgo de fracturas atípicas, de acuerdo con los
resultados de dos estudios observacionales que no muestran diferencias frente a
las fracturas osteoporóticas típicas. Adicionalmente, en un análisis conjunto de los
resultados de diversos estudios realizados con alendrónico o zoledrónico, no se
encontró un incremento significativo del riesgo de fracturas atípicas. Por el
contrario, en un estudio de casos y controles realizado en 2009 se constató una
proporción significativamente mayor de fracturas de diáfisis/ subtrocánter que de

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BIFOSFONATOS.

fracturas de cuello femoral entre las pacientes en tratamiento con bifosfonatos a
largo plazo, que además se ajustaban al patrón radiológico característico. En
cuanto al mecanismo fisiopatológico propuesto, al parecer una pequeña
subpoblación de pacientes en tratamiento con bifosfonatos presentaría una
excesiva supresión del remodelado óseo, de manera que la instauración de un
tratamiento con bifosfonatos podría ser perjudicial. A pesar de que no se ha
establecido una relación causal, en el momento actual existe un consenso en
cuanto a la necesidad de interrumpir el tratamiento en pacientes que desarrollan
estas fracturas. 18,22, 23
4.7.2 Dolos óseo, articular o muscular.
Dentro del perfil de seguridad de los bifosfonatos, resulta conocido que su uso
puede asociarse a la aparición de dolor de las articulaciones, óseo o muscular,
que en ocasiones puede ser grave e incapacitante; pudiendo aparecer tras días,
semanas o años de tratamiento. En 2005 se publicó una serie de 116 casos que
presentaban cuadros de dolor asociados a la administración de alendrónico y
risedrónico. Las manifestaciones de dolor, a diferencia a de los síntomas
pseudogripales agudos que aparecen con los bifosfonatos administrados por vía
IV, no disminuyen con el tratamiento continuado. Tras suspender el tratamiento
con bifosfonatos, estos efectos adversos suelen desaparecer de forma gradual,
aunque a veces su resolución es lenta o incompleta, observándose en ocasiones
la reaparición del dolor al instaurar de nuevo el tratamiento con bifosfonatos. Una
encuesta realizada a 367 pacientes en tratamiento con bifosfonatos puso de
manifiesto que, entre los afectados, el dolor era intenso en casi el 85% de los
pacientes, apareciendo durante las primeras 24 horas; aunque, en un 28% de los

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BIFOSFONATOS.

pacientes, apareció durante los primeros 6 meses y persistió más de un año en el
34% de los pacientes. Algunos datos sugieren que estos síntomas aparecerían
con mayor frecuencia en pacientes bajo tratamiento con formas farmacéuticas
orales de bifosfonatos de administración semanal o mensual. No obstante, hasta
la fecha, no se establecido una relación causal entre la aparición de este efecto
adverso y la utilización de bifosfonatos. Existiendo además el factor de confusión
de que entre los pacientes geriátricos los dolores musculo-esqueléticos son muy
frecuentes, con lo que resulta difícil detectar este efecto adverso. 18,22, 23
4.7.3 Fibrilación auricular
La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más frecuente en la práctica
clínica. La fibrilación auricular es una enfermedad que se caracteriza por latidos
auriculares incoordinados y desorganizados, produciendo un ritmo cardíaco rápido
e irregular.
En el ensayo clínico Horizon, realizado con zoledrónico IV, se puso de manifiesto
la existencia de una mayor incidencia de cuadros de fibrilación auricular grave con
respecto al grupo placebo. Adicionalmente, en una posterior revisión del ensayo
Fit, realizado con alendrónico oral, también se observó un incremento de los
cuadros de fibrilación auricular grave; no obstante, al igual que ocurría en el
estudio anterior, el aumento en la frecuencia de fibrilación auricular, no alcanzó
significación estadística frente al grupo control.

http://es.wikipedia.org/wiki/Arritmia_cardiaca
http://es.wikipedia.org/wiki/Ritmo_card%C3%ADaco

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BIFOSFONATOS.

En un análisis reciente, que incluía estudios en los que se había detectado este
efecto adverso con bifosfonatos, se observó un incremento significativo del riesgo
de fibrilación auricular grave en las pacientes tratados con bifosfonatos, con
respecto a las no tratadas, aunque siguen existiendo considerables incertidumbres
en cuanto a la evidencia global. Los autores indican que no es posible establecer
conclusiones definitivas sobre la naturaleza exacta del riesgo de fibrilación
auricular, debido principalmente a la heterogeneidad y escasez de los estudios.
Hay que tener en cuenta que tanto la osteoporosis como la fibrilación auricular son
enfermedades cuya prevalencia aumentan con la edad. No obstante, se aconseja
vigilar la posible aparición de alteraciones del ritmo cardíaco en los pacientes en
tratamiento con bifosfonatos. 18,22, 23
4.7.4 Trastornos inflamatorios oculares.
Conjuntivitis: La conjuntivitis es una inflamación de la conjuntiva, generalmente
causada por virus, bacterias o una alergia.
Epiescleritis: La epiescleritis es una enfermedad del ojo, generalmente benigna,
que consiste en la inflamación de una estructura membranosa situada en la
porción anterior del globo ocular que se llama epiesclera y es en realidad la
porción más superficial de la esclera o esclerótica.
Uveítis: La uveítis se define como la inflamación de la úvea, lámina intermedia
del ojo situada entre la esclerótica y la retina.La úvea aporta la mayor parte del
suministro sanguíneo a la retina, está pigmentada, y consta de tres estructuras:
el iris, el cuerpo ciliar y la coroides. La uveítis es una de las causas del ojo rojo.
Suele acompañarse de disminución de la agudeza visual, de curso lento y
progresivo y dolor.
http://es.wikipedia.org/wiki/Ojo_humano
http://es.wikipedia.org/wiki/L%C3%A1mina_epiescleral
http://es.wikipedia.org/wiki/Escler%C3%B3tica
http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%9Avea
http://es.wikipedia.org/wiki/Ojo
http://es.wikipedia.org/wiki/Escler%C3%B3tica
http://es.wikipedia.org/wiki/Retina
http://es.wikipedia.org/wiki/Iris
http://es.wikipedia.org/wiki/Cuerpo_ciliar
http://es.wikipedia.org/wiki/Coroides
http://es.wikipedia.org/wiki/Ojo_rojo

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BIFOSFONATOS.

En el 2004 el National Registry of Drug Induced Ocular Side Effects de EE.UU.
presentó una revisión de 438 casos de efectos adversos oculares por
bifosfonatos. En su mayoría se trataba de manifestaciones de tipo inflamatorio
usualmente: conjuntivitis, epiescleritis y uveitis a los que se asociaban síntomas de
dolor ocular y fotofobia. De acuerdo con el algoritmo de causalidad para las
reacciones adversas de la OMS se considera a estos efectos adversos como
“concluyentes” al demostrarse la existencia de una relación causa-efecto. La
causalidad se establece cuando el efecto adverso desaparece al interrumpir el
tratamiento y recurre cuando éste se instaura de nuevo. Se desconoce el
mecanismo por el que los bifosfonatos producen inflamación ocular en algunos
pacientes, aunque se ha pro- puesto que podría deberse a la interferencia con
sistemas enzimáticos que detiene el crecimiento celular o con el sistema inmune,
o que los bifosfonatos con nitrógeno afecten a los mediadores de la inflamación.
En este sentido, parece existir una relación causal con los aminobifosfonatos, al
no haberse descrito la aparición de casos con otros bifosfonatos. En un estudio
realizado en 2008, se estimó que el riesgo de desarrollar escleritis o uveitis sera
de 7,9 casos por cada 10.000 prescripciones dispensadas. Otro estudio
observacional en el que se evaluaba la frecuencia de trastornos oftalmológicos
con risedrónico, observó un riesgo aún menor; no obstante, en este estudio podría
haberse infraestimado el número de casos graves. Al tratarse de una reacción
adversa establecida, aunque de baja incidencia, se recomienda realizar un
examen oftalmológico, de los pacientes en tratamiento con bifosfonatos, en los
que aparezca una disminución persistente de la visión o dolor ocular. 18,22, 23

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BIFOSFONATOS.

4.8 Implicaciones odontológicas
4.8.1 Odontología general
4.8.1.1 Estomatitis
Se han publicado diversos casos Journals Especializados, en los que se relaciona
el tratamiento con bifosfonatos con la aparición de estomatitis. Aunque es posible
que la estomatitis sea consecuencia de un efecto irritante directo de los
comprimidos sobre la mucosa bucal (en la ficha técnica se recomienda tragar los
comprimidos enteros, sin chuparlos ni masticarlos) tampoco se pueden excluir
otros mecanismos, dado que también se ha presentado en pacientes en
tratamiento con bifosfonatos por vía IV. El Centro Nacional de Fármaco vigilancia
de Holanda, ha emitido un informe en relación al tema en el que se considera
como reacción adversa establecida para el alendronato, dado que la mayoría de
los casos se presentaron con este medicamento. 18,22, 23
4.8.2 Cirugia oral y maxilofacial
Los profesionales deben informar a los pacientes que reciben terapia con
bisfosfonatos sobre el riesgo existente, aunque pequeño, de desarrollar
osteonecrosis al someterse a dicho procedimiento.
4.8.2.1 Osteonecrosis mandibular
La osteonecrosis mandibular (ONM) es caracterizada por la muerte del hueso que
resulta como una consecuencia natural de una variada gama de factores
sistémicos y locales que comprometen la vascularización ósea. 24, 25

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BIFOSFONATOS.

El primer estudio retrospectivo publicado sobre las exposiciones óseas con
sintomatología dolorosa en la mandíbula y en el maxilar fue en el año 2003, los
autores relacionaron el uso de bifosfonatos, Pamidronato y Zoledronato con la
aparición de necrosis ósea. Desde este momento, diversos autores relataron
casos semejantes. 26
Durie (2005) publicó los resultados de una revisión realizada por la Fundación
Internacional Mieloma, sobre los factores de riesgo en la osteonecrosis de los
maxilares. Un total de 1.203 pacientes (904 con mieloma múltiple y 299 con
cáncer de mama) participaron en la revisión.
Estos autores determinaron que 62 pacientes con mieloma múltiple presentaban
osteonerosis de los maxilares mientras que 54 pacientes con signos de presentar
la lesión. En los pacientes con cáncer de mama 13 pacientes presentaban ONM y
23 pacientes con sospecha de presentar la lesión. Corticosteroides y talidomide
estaban asociados con el desarrollo de ONM. El 81% de los casos de pacientes
con manifestación de la lesión presentaba historia de problemas dentales. Este
estudio reporto que el 10 % de los pacientes que recibieron ácido zoledronico y el
4 % de los pacientes que recibieron pamidronate desarrollaron ONM. Otro estudio
retrospectivo de 4.000 pacientes que recibían tratamiento con bifosfonatos
intravenoso, identifico 33 casos de osteonecrosis mandibular (0,83% total de
incidencia),14 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama (incidencia de 1,2%),
y 15 pacientes con tratamiento para mieloma múltiple (Incidencia de 2,8%).27
Por su parte Otolina (2005) realiza una revisión retrospectiva de 5 pacientes que
hacían uso de bifosfonatos y que desarrollaron ONM. Todos estos pacientes
también presentaban historia previa de extracción dental. Los diagnósticos de
ONM se han asociado fuertemente con tratamientos odontológicos, especialmente
con exodoncias. La gravedad de la enfermedad determina la necesidad de realizar

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BIFOSFONATOS.
diagnósticos precoces, donde el uso de exámenes de imágenes podría ser
trascendente.
Chaves Netto (2007) reportaron un caso clínico de ONM, posterior a la colocación
de implantes dentales en una paciente que hacía uso de bifosfonato. Señalaban
que la paciente padecía de artritis reumatoide por 15 años, con manifestaciones
en diversas articulaciones, haciendo uso crónico de diferentes drogas para su
condición, incluyendo el Actonel® (Rizedronato sódico) 35mg, una dosis por
semana por 2 años. El tratamiento adoptado en este caso, fue enjuague diario con
clorexidina al 0,12% y controles clínicos. Posterior a 12 meses de seguimiento, los
implantes fueron retirados manualmente por el odontólogo, manteniendo el
tratamiento con la clorexidina 0,12%; finalmente, una prótesis total inferior permitió
resolver la rehabilitación oral de la paciente.
Tratamiento
Actualmente, no existe un tratamiento efectivo y definitivo para los casos de
osteonecrosis. Algunos responden con antibioterapia, siendo útil las penicilinas
asociadas con inhibidores de la penicilinasas, conjuntamente con irrigaciones
locales con clorhexidina al 0,12% y desbridamiento menores de secuestros óseos.
En esta técnica el hueso necrótico debe ser removido hasta el área donde el tejido
óseo estuviese con presencia de vascularización. 28
Otros esquema antibiótico incluye suspender el uso de bifosfonatos y remoción del
secuestro óseo con el uso de antibioterapia incluyendo clindamicina por 2
semanas, amoxicilina y clavulanico por 2 semanas y penicilina G benzatina hasta
la regresión del cuadro clínico.29

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