Incidencia-de-mutaciones-de-BCR-ABL1-en-registros-de-leucemia-mieloide-cronica-manejadas-con-dosis-altas-de-Imatinib

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Biológicas / Saúde

Apuntes de Medicina

20/9/2022

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Medicina

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HOSPITAL GENERAL DE MEXICO O.D
DR. EDUARDO LICEAGA

INCIDENCIA DE MUTACIONES DE BCR ABL1 EN
REGISTROS DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA MANEJADAS
CON DOSIS ALTAS DE IMATINIB
TESIS DE POSGRADO

PRESENTA:
NISHALLE RAMIREZ MUÑIZ

PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN: HEMATOLOGÍA

TUTOR(A) PRINCIPAL DE TESIS:
DR. GILBERTO ISRAEL BARRANCO LAMPON

COTUTORES DE TESIS:
DR. CARLOS MARTÍNEZ MURILLO
PROFESOR TITULAR DEL CURSO UNIVERSITARIO

DR. CHRISTIAN RAMOS PEÑAFIEL
JEFE DE HOSPITALIZACION

DR. JUAN COLLAZO JALOMA
JEFE DE SERVICIO HEMATOLOGIA

CIUDAD DE MEXICO HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO OCTUBRE 2019

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

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del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
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objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

2
ESTE TRABAJO FUE APOYADO POR LA DIRECCIÓN DE INVESTIGACIÓN DEL
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO "DR. EDUARDO LICEAGA" Y POR EL
EQUIPO DEL SERVICIO DE HEMATOLOGIA CON LA CLAVE DE REGISTRO
DR19/111D/3/062

Dedicatoria:
A la vida ….que me ha dado tanto

No hay un medicamento como la esperanza, ningún incentivo tan grande y
ningún tónico tan poderoso, como la expectativa de que algo ocurra mañana.

-Orison Swett Marden.

4
Agradecimientos:
A mis padres por siempre impulsarme a querer más de la vida, por siempre dirigir a
sus hijos de la mejor manera, con mucho amor y confianza , sin ellos nada habría
logrado en esta vida.
A mi hermano siempre ahí mi compañero de aventuras, de departamento y mi mejor
amigo.
A mis abuelos adelantados a su época, orgullosos, cariñosos alentando siempre a
lograr más, a tener compromiso con el aprendizaje y con el trabajo
A mi familia, lejos pero siempre presente, aplaudiendo cada uno de mis logros por
más pequeños que estos fueran
Al Hospital General de México, mi segunda casa, un lugar donde me siento cómoda,
protegida y en confianza, una gran parte de mi vida de adulto ha sido en este lugar,
donde aprendes a ser fuerte y al mismo tiempo amable empático y cariñoso , donde
aprendes a agradecer a la vida y afirmas tu creencia en Dios, a mis pacientes que
depositaron su confianza en mi , que se volvieron parte de mi vida.
A todos mis maestros de todos me llevo lo mejor, un gran aprendizaje y amor por la
institución.
A mis amigos……. jamás en otra condición hubiéramos coincidido, la medicina,
junta a personas de diferentes lugares y con ideas diferentes, que no solo aprenden
a trabajar juntos, sino a vivir el día a día como grandes amigos. Haciendo mas
llevadero este camino alegrando hasta el día mas gris en las paredes del pabellón
111-D.

5
INDICE
RESUMEN ESTRUCTURADO .................................................................................6
1.0 ANTECEDENTES ...............................................................................................8
1.1 Epidemiología en México y el mundo ….............................................................9
1.2 Manifestaciones clínicas y su relación con el diagnostico ……….………………11
1.3Estudios complementarios al diagnóstico.......................................................... 12
1.4 Recomendaciones para establecer el pronóstico............................................. 14
1.5 Tratamiento de primera línea con imatinib ……………………………….………16
2.0 FALLA AL TRATAMIENTO Y EXPRESIÓN DE MUTACIONES ……………....18
2.1 Dosis altas de imatinib como tratamiento de segunda línea………………..…..20
3. 0 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA .............................................................22
4.0 JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO ................................................................ .22
5.0. HIPÓTESIS ..................................................................................................... 22
6.0 OBJETIVOS………………………………………………………………………..………...……..……………………..23
7.0 METODOLOGÍA............................................................................................... 23
8.0 VARIABLES...................................................................................................... 24
9.0 CRITERIOS DE INCLUSIÓN. .......................................................................... 25
10.0 ANÁLISIS ESTADÍSTICO .............................................................................. 26
11.0 ASPECTOS ÉTICOS Y DE BIOSEGURIDAD ............................................... 26
12.0 RELEVANCIAS Y EXPECTATIVAS ............................................................... 26
13.0 RESULTADOS............................................................................................... 27
14.0 DISCUSION Y CONCLUSIÓNES ...................................................................30
15.0 REFERENCIAS ..............................................................................................32
16.0 ANEXOS .........................................................................................................38

RESUMEN
Antecedentes: Con los avances de la biología molecular se ha identificado la
existencia de mutaciones asociadas directamente a la falla de respuesta al
tratamiento de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, esto
conlleva a la necesidad de emplear fármacos de segunda generación para lograr,
una respuesta adecuada evitando progresión de la enfermedad.
El tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica se basa en administrar un inhibidor
selectivo de la quinasa BCR-ABL1, (Imatinib) el 20% de los pacientes presentan
falla terapéutica asociada a resistencia al fármaco, generalmente por presencia de
alguna mutación genética.
En nuestra unidad no se tiene un registro de esta incidencia, identificar de manera
oportuna estas mutaciones, permitiría modificar el tratamiento y así mejorar la
sobrevida de los pacientes.

Objetivo: Establecer mediante la revisión de expedientes clínicos de pacientes con
diagnóstico de Leucemia Mieloide Crónica en tratamiento con dosis superiores a
600 mg de Imatinib si existe la presencia de mutaciones que confieran resistencia a
este fármaco y así determinar por primera vez su incidencia en nuestro hospital ,
esto permitiría, en aquellos pacientes sin adecuada respuesta, realizar cambios en
el fármaco empleado, mejorando la sobrevida y evitando la progresión de la
enfermedad.

Metodología. Estudio Retrospectivo, De Incidencia, Transversal, Descriptivo
evaluando registros clínicos de pacientes con diagnóstico de Leucemia mieloide
crónica tratados con dosis superiores a 600 mg de Imatinib, buscando de manera
intencionada el resultado de posibles mutaciones de BCR-ABL1.
Se utilizó estadística descriptiva, buscando en los expedientes clínicos de los
pacientes reportesque evidencien expresión de mutaciones en BCR -ABL1.
El análisis de la supervivencia global se realizó por el método de Kaplan-Meier

RESULTADOS.
De un total de 34 paciente los cuales no presentaron respuesta hematológica , al
tratamiento con dosis mayores a 600 mg diarios de imatinib , únicamente 2
pacientes , expresaron mutaciones de BCR ABL1. Las mutaciones expresadas son
F317L (C>A) y E450K (G>A)
La sobrevida de estos pacientes, aun sin alcanzar respuestas completas se
mantiene una sobrevida cercana a la de el resto de la población

CONCLUSION.
Aunque existen reportes internaciones en cuanto a la respuesta al tratamiento en
pacientes con leucemia mieloide crónica en tratamiento con imatinib , con esta
investigación se demostró, que el porcentaje de pacientes que expresan una
mutación que confiera resistencia al imatinib es baja.
Por lo anterior es importante hacer hincapié en la importancia de logar una
valoración integra con determinaciones constantes BCR ABL y así determinar la
presencia de respuesta citogenética y molecular, para hacer un seguimiento
adecuado, de esta manera poder justificar el ajuste de dosis de los inhibidores de
tirosina quinasa de primera generación , previo a la búsqueda de mutaciones , y
elección de un inhibidor de segunda generación que al conferir mayores costos y
más probabilidad de desapego al tratamiento por parte de los pacientes y
transformación de la enfermedad

Palabras clave:
Leucemia mieloide crónica, mutación, BCR ABL1, resistencia , inhibidor de la
tirosina quinasa.

1.0 ANTECEDENTES
La leucemia mieloide crónica es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por
la existencia de una translocación genética entre los cromosomas 22 y 9
(denominado cromosoma Filadelfia [Ph]).Esta traslocación resulta en un oncogén
llamado BCR-ABL (Breakpoint cluster region-Abelson murine leukemia), que
codifica una proteína ,conocida como tirosina quinasa que activa una serie de vías
de transducción de señales que afectan el crecimiento y supervivencia de las células
hematopoyéticas, incrementando la proliferación, afectando la diferenciación y
bloqueando la apoptosis .(1)

Figura 1. Mecanismos de génesis y análisis FISH de translocaciones de variantes. Se muestran el mecanismo
de 1 paso (A) y el mecanismo de 2 pasos (B). Los segmentos en las cajas abiertas intercambian material, como
lo muestran las flechas curvas. Las letras indican los colores de la sonda utilizados en los estudios de FISH: R
para rojo, que marca la región de secuencia del gen ABL1; G para verde, etiquetando la región de secuencia
verde BCR; y F para fusión.4
Tomado de Giulia Marzocchi, Fausto Castagnetti, Simona Luatti, Carmen Baldazzi,
Monica Stacchini, Gabriele Gugliotta, Variant Philadelphia translocations: molecular-cytogenetic characterization
and prognostic influence on frontline imatinib therapy, a GIMEMA Working Party on CML análisis
Blood 2011 117:6793-6800

(D) 46, XX, t (9; 22; 22) (q34;
q11; q11), t (7; 19) (q21; p13)

(E) C 46, XY, t (9; 22; 12) (q34;
q11; q24).

Figura 2. BCR se muestra con la señal verde, ABL con la señal roja y la fusión con la señal verde / roja
Tomado de Giulia Marzocchi, Fausto Castagnetti, Simona Luatti, Carmen Baldazzi,
Monica Stacchini, Gabriele Gugliotta, Variant Philadelphia transloca tions: molecular-cytogenetic characterization and
prognostic influence on frontline imatinib therapy, a GIMEMA Working Party on CML análisis Blood 2011 117:6793-6800

Esta enfermedad sin un adecuado tratamiento tiene una sobrevida media de 4 años;
en las últimas décadas, con el advenimiento terapia dirigida a blanco-moleculares
como inhibidores de tirosina quinasa, el mejor conocimiento de la biología de la
enfermedad y la descripción de los mecanismos de resistencia, se ha logrado una
ventaja significativa en la sobrevida de estos pacientes, logrando una sobrevida a 5
años de más del 90%.(1)(2)
El tratamiento de esta patología como primera línea se basa en el uso de mesilato
de imatinib a dosis de 400 mg diarios en una sola toma. El menor costo y la mayor
experiencia en número de pacientes y tiempo de seguimiento con el Imatinib, en
comparación con los inhibidores de tirosina quinasa de segunda generación,
favorece su elección como tratamiento de primera línea. (2)

10
1.1 Epidemiología en México y el mundo
Esta enfermedad representa aproximadamente del 15 al 20 por ciento de las
leucemias en adultos (3). Con una incidencia anual de 1 a 2 casos por 100,000,
siendo más frecuente en el sexo masculino (4 5 6) .
La edad media de presentación es de aproximadamente 50 años para los pacientes
incluidos en estudios clínicos, pero la edad media real de los datos del registro de
cáncer puede ser 10 años mayor según la bibliografía internacional.
Según la información obtenida a través de globocan para Latinoamérica, en
argentina de 685 casos nuevos de leucemias reportados de 1998 hasta el 2002 ,
283 correspondieron a LMC(5, 6)

En México, las leucemias en general representan 4% de incidencia de todos los
cánceres, con mortalidad de 5% y prevalencia a cinco años de 2% según reportado
en el GLOBOCAN 2012 (Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence
Worldwide in 2012) (7)

Existen diferencias significativas en los datos epidemiológicos de nuestro país al
compararse con el resto de la estadística mundial. Esta patología es la leucemia
más frecuente con una relación aproximada de 3 a 1 en comparación con la
leucemia linfocítica crónica (8). La incidencia de la enfermedad es menor a 1 por cada
100,000 habitantes/ año y la mediana de edad al diagnóstico es, aproximadamente,
mínimo 10 años por debajo de la media mundial, en nuestra institución no se ha
realizado un análisis para determinar la media al diagnóstico en nuestra población
(8).

Con el desarrollo de inhibidores de la tirosina quinasa ha habido cambios
importantes en la historia natural de la enfermedad, mejorando de manera radical la
sobrevida de los pacientes en comparación a la sobrevida 20 años atrás. Se estima
que habrá más de 180,000 pacientes viviendo con leucemia mieloide crónica solo
en los Estados Unidos para el año 2050 (9).

1.2 Manifestaciones clínicas y su relación con el diagnóstico
La leucemia mieloide crónica, posee una forma de presentación característica con
tres fases las cuales se muestran a continuación en la tabla 1.

Adaptado de Alvarado-Ibarra M, Cardiel-Silva M, García-Camacho A, González-González L, Hernández-Ruiz . Et al Consenso
de leucemia mieloide crónica por hematólogos del ISSSTE. Rev Hematol Mex 2016; 17; 34-62

La intensidad de los síntomas más comunes tiene una relación con la gravedad de
la forma de presentación de la enfermedad, se presentan datos relacionados a
síndrome anémico , como astenia, adinamia , fatiga , disnea inicialmente de
medianos esfuerzos que progresa conforme se acentúa el síndrome anémico ,
esplenomegalia hasta en el 60% de los casos la cual puede estar asociada a dolor
en el cuadrante superior izquierdo así como a datos de saciedad temprana , son
menos frecuentes pero se pueden presentar también hemorragia , trombosis ,

Fase crónica

Fase acelerada

Crisis blástica

Está presente en el momento del
diagnóstico en aproximadamente
el 85 por ciento de los pacientes

Clínica: Asintomático o Sintomático
(Fatiga, anorexia, pérdida de peso,
plenitud gástrica, esplenomegalia,
hepatomegalia)

Sangre periférica: leucocitosis
neutrofílica, con precursores
mieloides (mielocitos y
metamielocitos)
Blastos 1-3%, eosinofilia, basofilia.
Plaquetas normales o aumentadas
(>450.000 x mm3 )

Fosfatasaalcalina leucocitaria
(FAL) ausente o disminuida,
hiperuricemia, LDH aumentada.

Medula ósea: hipercelularidad,
disminución de tejido adiposo,
hiperplasia de la serie
leucopoyética, aumento de la
relación M/E (6-15/1), escasos
blastos (< 10% de la celularidad
total. Leve aumento de fibras de
reticulina en MO.
La diferenciación de los neutrófilos
se deteriora progresivamente y los
recuentos de leucocitos son más
difíciles de controlar con el
tratamiento
Clínica: Fiebre, dolores óseos,
sudores nocturnos Esplenomegalia
progresiva resistente al tratamiento
Aumento de los niveles de
fosfatasa alcalina

Sangre periférica: Anemia,
trombocitopenia (20%) Blastos
10% a 19%

Mèdula Osea: Hipercelular. Blastos
10% a 19%
Afección que se parece a la
leucemia aguda en la que
proliferan de forma descontrolada
las formas inmaduras de
precursores mieloides o linfoides

Sangre Periférica y/o Médula
Ósea: Blastos mayor o igual a 20%
en sangre periférica y/o médula
ósea y/o Proliferación de blastos
extramedulares y/o Clusters de
blastos en médula ósea definido
por biopsia pueden tener distintos
fenotipos: Fenotipo blástico

Mieloide en un 60%
Linfoide (mejor pronóstico) 25%

12
artritis gotosa , priapismo , hemorragia retiniana y dependiendo de los conteos de
leucocitos , datos relacionados a síndrome leucostasico , como mareo , perdida de
coordinación y confusión. (10)

El diagnóstico requiere una historia clínica completa, haciendo énfasis en el tiempo
de progresión de los síntomas y si existe presencia o no de síntomas B agregados,
debe realizarse una exploración física exhaustiva, que incluya palpación y medición
del bazo especificando los centímetros por debajo del borde costal izquierdo para
determinar el grado de esplenomegalia varias pruebas para realizar el diagnostico
las cuales deben incluir los siguientes estudios al diagnóstico:

1.3 Estudios complementarios al diagnóstico
Los estudios complementarios son de utilidad para establecer la etapa en la que se
encuentra la LMC y precisar el pronóstico. (10)
Se recomienda realizar en todos los pacientes:
 Biometría hemática con frotis de sangre periférica: son de mayor utilidad el
número de basófilos, de eosinófilos y de blastos.
 Medición del bazo: las escalas pronósticas utilizan la medición clínica del
bazo tomando como referencia el borde costal.
 Aspirado de la médula ósea: es necesario para estadificar la LMC y
recomendable para realizar el cariotipo. Se toman en cuenta sobre todo el número
de blastos y basófilos.
Otros estudios al diagnóstico
 Biopsia de hueso: aunque existe información de su utilidad, la mayoría
proviene de la época previa a los inhibidores de cinasas de tirosina. En la actualidad
su utilidad ha disminuido principalmente porque la fibrosis suele revertirse con el
uso de imatinib. (11) Puede considerarse como un estudio conveniente pero no
indispensable.

13
El diagnóstico de la LMC se establece mediante la demostración del Ph+ o el
rearreglo BCR/ABL. Se recomienda que en todo paciente con sospecha clínica de
LMC se demuestre la presencia del Ph+ y/o del transcrito BCR/ABL por cualquiera
de los siguientes métodos (12)

 Cariotipo: la ventaja principal del cariotipo es que permite detectar
alteraciones citogenéticas adicionales al Ph+, las cuales tienen influencia en el
pronóstico. Para su realización se recomienda:
Recurrir a los laboratorios certificados o que tengan experiencia en estudios
citogenéticos de padecimientos oncológicos. De preferencia realizarlo en la médula
ósea. (12)
La muestra debe llegar al laboratorio de forma óptima en las primeras 24 horas de
su extracción. (12)
El estudio debe incluir al menos 20 metafases analizables.

FISH (hibridación in situ con fluorescencia, por sus siglas en inglés): Es el único
método que detecta la pérdida del derivativo 9; no obstante, no detecta alteraciones
citogenéticas asociadas, y puede tener falsas positivas entre 1 a 10%, dependiendo
de la sonda utilizada. Se realiza en interfase (FISH-I) por lo que no requiere que las
células estén en metafase. (13)
Se recomienda al diagnóstico cuando el cariotipo no es una opción debido a
carencia o mala calidad en su realización. (13)
Puede efectuarse en sangre periférica y con éxito a pesar de que el paciente esté
recibiendo algún tratamiento anti leucémico. (13)
Se recomienda usar sondas duales para BCR y ABL y analizar un mínimo de 200
núcleos. PCR (reacción en cadena de la polimerasa, por sus siglas en inglés):
detecta transcritos RNAm de BCR/ABL. No debe sustituir al cariotipo o al FISH al
diagnóstico. Existe poca disponibilidad en el país, y puede producir en ocasiones
falsos negativos cuando existe una variante del transcrito BCR/ABL que no es
detectable.

14
1.4 Recomendaciones para establecer el pronóstico Previo al desarrollo de
inhibidores de la tirosina quinasa se desarrollaron escalas, como la de Hasford y
sobre todo la de Sokal, que demostraron tener impacto sobre la respuesta al
tratamiento con alfa interferón e incluso, posterior a la era de imatinib, con este
para pacientes en fase crónica (14) estas se explican en la tabla 2
Tabla 2
Estudio

Cálculo Definición del riesgo por el cálculo
Sokal y col.,
1984

Exp 0.0116 x (edad en años -
43.4) + 0.0345 (bazo-
7.51)+
0.188x (cuenta plaquetaria/
700)2 -
0.563)+ 0.0887x (blastos-
2.10)
Bajo riesgo, <0.8; riesgo
intermedio, 0.8 a 1.2; Alto
riesgo >1.2

Hasford y col.,
1998

0.666 cuando edad >50
años+ (0.042 x bazo)
+1.0956
cuando la cuenta plaquetaria
>1,500 x 109 + (0.0584 x
blastos) +0.20399 cuando
basófilos>3%+ (0.0413 x
eosinófilos) x100

Bajo riesgo, <780; riesgo
intermedio, 781 a 1,480; alto
riesgo, >1,480

Adaptado de Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S, Apperley JF, Et al. European
LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Blood. 2013 ;122(6):872-84

Posterior al desarrollo de inhibidores de la tirosina quinasa se desarrolló un nuevo
puntaje de pronóstico que incluye solo dos variables, el tamaño del bazo y los
basófilos, para la predicción de la respuesta citogenética completa (CCyR) y la
supervivencia sin progresión (PFS).
Esta nueva estadificación se llamo EUTOS score(16) esta fue desarrollada por
ELN,para lograrlo se estableció un registro europeo de pacientes diagnosticados de
leucemia mieloide crónica con cromosoma Ph+ tratados con imatinib, se valoraron
registro cuyos datos fueron utilizados para desarrollar un nuevo y sencillo índice
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23803709

15
pronóstico capaz de predecir la probabilidad de alcanzar RCC en el mes 18 de
tratamiento, entendiéndose como el marcador sustituto más sólido y confirmado de
supervivencia( 17) Se evaluaron 2060 pacientes entre 2002 y 2006, concluyendo que
los factores predictores de más peso para conseguir RCC a los 18 meses del
tratamiento con imatinib son el tamaño del bazo medido por palpación en
centímetros por debajo del reborde costal y el porcentaje de basófilos en SP al
diagnóstico. ( 18)
Su relación con la RCC se expresa en la tabla numero 3
Tabla 3
EUTOS score: (7 x basófilos) + (4 x tamaño del bazo)
EUTOS score > 87, que serían pacientes con un alto riesgo de no alcanzar RCC a los
18 meses de tratamiento
EUTOS score < 87, que serían pacientes con bajo riesgo de no alcanzar RCC a los
18 meses de tratamiento.

Adaptado de Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S, Apperley JF, Et al.
European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia.
Blood. 2013 ;122(6):872-84

El tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento con imatinib
puede tener influencia en el pronósticocomo lo muestran algunos estudios, (17, 18)
por lo tanto se recomienda iniciar el tratamiento específico tan pronto se establezca
el diagnóstico.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23803709

16
1.5 Tratamiento de primera línea con imatinib
El tratamiento de primera línea para pacientes con LMC en fase crónica es mesilato
de imatinib a dosis de 400 mg diarios en una sola toma. El menor costo y la mayor
experiencia en número de pacientes y tiempo de seguimiento con el imatinib, en
comparación con los inhibidores de tirosina quinasa de segunda generación,
favorece su elección como tratamiento de primera línea. Sin embargo, debe
individualizarse cada paciente. (19)
Se requiere hacer una evaluación constante para determinar la respuesta al
tratamiento.
Respuesta a imatinib
La respuesta al imatinib se define de acuerdo con las recomendaciones del grupo
European Leukemia Net (ELN) (20)
Se describen las características del tipo de respuesta en la tabla 4
Respuesta óptima
La respuesta óptima indica que el tratamiento está teniendo éxito y no debe
modificarse.
Respuesta subóptima
La respuesta subóptima es, por definición, una respuesta transitoria. Puede
evolucionar hacia la respuesta óptima o a la falla (se define en la Tabla 4).
Opciones de tratamiento:
1. Escalamiento de dosis: La dosis diaria de 400 mg de imatinib puede
escalarse a 600 o a 800 mg en caso de cumplir los criterios de respuesta subóptima.
No se recomienda el uso de dosis superiores a 800 mg.
2. Uso de inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación como el
dasatinib o nilotinib.

17
Tabla 4. Evaluación de la respuesta global a imatinib como primera línea en fase
crónica inicial (ELN, 2009)

Adaptado de Alvarado Y , Kantarjian H, O'Brien S, Faderl S, Borthakur G, Burger J et al Significance of suboptimal response
to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in the long-term outcome of patients with early chronic myeloid leukemia
in chronic phase. Cancer. 2009. 115(16):3709-18

Respuesta

Evaluación
de tiempo
(en meses)
Optima Subóptima Falla Advertencia
0 NA NA NA Alto riesgo; anormalidades
cromosómicas
clonales/cromosoma Filadelfia
positivo
3 Respuesta
hematológica
completa y por lo
menos
respuesta
citogenética
menor
(cromosoma
Filadelfia
positivo < 65%)
Sin respuesta
citogenética
(cromosoma
filadelfia positivo
> 95%)
Menor
Respuesta
hematológica
complete
NA
6 Por lo menos
respuesta
citogenética
parcial
(cromosoma
Filadelfia
positivo < 35%)
Menor respuesta
citogenética
parcial
(cromosoma
filadelfia positivo
> 35%)
Sin respuesta
citogenética
(cromosoma
Filadelfia positivo
> 95%)
NA
12 Respuesta
citogenético
complete
Respuesta
citogenética
parcial
(cromosoma
Filadelfia
positivo 1 a
35%)
Menor respuesta
citogenética
parcial
(cromosoma
Filadelfia
positivo > 35%)
Baja Respuesta molecular
mayor
18 Con Respuesta
molecular mayor
Menor
Respuesta
molecular mayor
Baja Respuesta
citogenético
complete
NA
Cualquier
momento
durante el
tratamiento
Estable o
mejoría en la
respuesta
molecular mayor
Pérdida de
respuesta
molecular mayor,
mutaciones
Pérdida de
respuesta
hematológica
completa,
pérdida de
respuesta
citogenética
completa,
mutaciones
Incremento en los niveles de
transcripción: anormalidades
cromosómicas
clonales/cromosoma Filadelfia
negativo
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19517462

18
El imatinib debe suspenderse cuando existe falla (de acuerdo con los criterios de la
ELN) o intolerancia con toxicidad.

2.0 FALLA AL TRATAMIENTO Y EXPRESIÓN DE MUTACIONES
Puede existir resistencia primaria (nunca se logró respuesta con imatinib) o
secundaria (luego de haber alcanzado alguna respuesta con imatinib). La
resistencia secundaria es mucho más frecuente.
La que tiene peor pronóstico es la falla hematológica y por ello debe cambiarse a
un TKI de segunda generación a la brevedad posible, siempre y cuando no exista
la mutación T315I. (21)
En casos de falla citogenética (primaria o secundaria), la interacción oportuna ofrece
las mejores posibilidades de un desenlace favorable, por lo que no se recomienda
continuar el mismo manejo esperando pérdida de respuesta hematológica.
La falta o pérdida de respuesta molecular mayor constituye sólo una respuesta
subóptima, no falla. No hay datos clínicos que apoyen cambios terapéuticos en
estos casos, y menos aún por falta de respuesta molecular completa.
La resistencia al imatinib ocurre con una frecuencia de 2 a 4% por año, En el estudio
IRIS se ha identificado que esta se presenta un 3.3% en el primer año, 7.5% en el
segundo, 4.8% en el tercero, 1.5% en el cuarto, 0.8% en el quinto, 0.4% en el sexto,
1.4% en el séptimo y 1.3% en el octavo año de tratamiento. (21)

Los mecanismos de resistencia más comúnmente identificados son las mutaciones
puntuales en el dominio cinasa de BCR-ABL. Algunas otras son: evolución
citogenética clonal, sobreexpresión o amplificación del gen y disminución en la
biodisponibilidad o en la exposición celular al imatinib. (21,22)
Para el estudio de mutaciones en el DK se han utilizado diversas metodologías tales
como: el secuencia miento directo de Sanger(23) siendo al momento el de más fácil
acceso. Por otra parte, la reciente aparición de las tecnologías de nueva generación
https://www.elsevier.es/es-revista-revista-colombiana-cancerologia-361-articulo-deteccion-mutaciones-el-dominio-tirosina-S0123901518300210#bib0465

19
ofrecen oportunidades sin precedentes para orientar nuevos estudios en leucemias
debido a :
1) Su alta sensibilidad de la detección de mutaciones, manteniendo al mismo tiempo
la posibilidad de caracterizar completamente el espectro de las mutaciones de
variantes menores. (24).
2) Permite reconstruir la arquitectura clonal mutante cuando hay múltiples
mutaciones, lo que facilita distinguir las diferentes poblaciones. (24).
3) Permite cuantificar la carga de la población mutante y seguir la dinámica en el
tiempo.

Las mutaciones BCR-ABL KD no son inducidas surgen de forma independiente y,
por lo tanto, pueden preexistir teóricamente antes del comienzo de la terapia(25)
Sin embargo aún no se cuenta con una determinación real en cuántos casos eso
realmente sucede, queda mucho por abordar en cohortes grandes y no
seleccionadas de pacientes con LMC.
Hasta ahora, la evidencia de mutaciones antes del comienzo de la terapia con
imatinib solo se ha informado en algunos casos con enfermedad de fase avanzada,
donde se sabe que la inestabilidad genética es alta y es más probable la
acumulación de anormalidades genéticas adicionales. Un informe inicial analizado
mediante la secuenciación de 4 pacientes con LMC en BC que no habían logrado
ninguna respuesta hematológica a imatinib y descubrieron que las mutaciones
resistentes a imatinib (T315I y E255K) ya eran detectables antes del inicio de
imatinib en algunos casos. (25).
Hasta la fecha, alrededor de 100 diferentes mutaciones del dominio BCR-ABL1
quinasa se han relacionado con imatinib y, en menor medida, con la resistencia a
inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación (26).

Las mutaciones se estratifican según el 50% de inhibición in vitro de valores de
concentración (IC50).Las mutaciones más frecuentes detectadas en pacientes
resistentes a imatinib fueron M244V, G250E, Y253F/H, E255K/V, T315I, F317L,
M351T, E355T, F359V y H396R/P(26)
https://www.elsevier.es/es-revista-revista-colombiana-cancerologia-361-articulo-deteccion-mutaciones-el-dominio-tirosina-S0123901518300210#bib0385
https://www.elsevier.es/es-revista-revista-colombiana-cancerologia-361-articulo-deteccion-mutaciones-el-dominio-tirosina-S0123901518300210#bib0385
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2.1 Dosis altas de imatinib como tratamiento de segunda línea
Los resultados de imatinib a dosis altas como tratamiento de segunda línea no son
tan buenos como los de los inhibidores de tirosina quinasa de segunda generación.
Esto es debido en buena parte a los efectos adversos de las dosis altas de imatinib
que condicionan mal apego por parte de los pacientes (27)
Sin embargo, deben considerarse las dosis altas de imatinib en casos de respuesta
subóptima o en caso de falla cuando no se tiene la opción de inhibidor de la tirosina
quinasa de segunda generación ya sea por carencia o por su alto costo. (28)

De forma ideal deben realizarse mutaciones en el caso de falla para definir si existe
alguna mutación insensible.
La falla puede clasificarse de acuerdo a la incapacidad de lograr respuesta o a la
pérdida de alguna de estas tres respuestas; hematológica, citogenética o molecular.
En caso de falla, debe considerarse en primer término, el uso de inhibidor de la
tirosina quinasa de segunda generación como nilotinib o dasatinib, con excepción
del caso de la mutación T315I que es resistente a ambos fármacos. (29) Si no se
dispone de un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación podrá usarse
Imatinib hasta una dosis de 800 mg o combinarlo con otros agentes, sin perder de
vista que esta terapia es menos eficaz y produce más efectos adversos. (30) Con una
dosis de 400mg un 95% de los pacientes logra una respuesta hematológica a los 3
meses de tratamiento, pero en aquellos los cuales persisten con leucocitosis
posterior a esta cifra son considerados como falla terapéutica temprana. (31)
Posterior a los 3 meses, un 22% de los pacientes puede perder la respuesta
citogenética o molecular, pero mantener la respuesta hematológica en sangre
periférica. (31) Esta situación obliga a un incremento de la dosis (600mg -800mg) la
cual va asociada directamente a un incremento del costo del medicamento, un
mayor número de eventos adversos e intolerancia gastrointestinal. (31,32)

21
En este momento, la elección de un inhibidor de tirosina quinasa de segunda
generación para la mayoría de los pacientes depende del perfil de efectos
secundarios de los medicamentos, las comorbilidades de los pacientes, así como la
presencia de mutaciones. (32)
En nuestra institución no existe un estudio de incidencia de las principales
mutaciones de BCR –ABL1 ni del impacto de estas en la resistencia a los fármacos
utilizados para el tratamiento de leucemia mieloide crónica, esto nos permitirá
agrupar a los pacientes dependiendo su riesgo y así dirigir la terapia de forma más
especifica mejorando la respuesta y sobrevida de los pacientes que no respondan
a dosis estándares de imatinib.

3.0 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La Leucemia Mieloide Crónica es una de las neoplasias hematológicas más
frecuentes en la población latina la cual cuenta con un tratamiento eficaz, tolerable
con una minoría de eventos adversos. La dosis terapéutica establecida para la fase
crónica es de 400 mg, en pacientes quienes no presentan una adecuada respuesta,
se requiere elevar las dosis de fármaco, cual implica mayor riesgo de transformación,
y menor sobrevida de los pacientes.
En nuestro país no existe un estudio previo en el cual se determine la incidencia de
mutaciones, las cuales confieran la falla al tratamiento en nuestros pacientes

4.0 JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO
La principal causa de falla terapéutica en los pacientes con Leucemia Mieloide
Crónica en tratamiento con inhibidor de la tirosina quinasa de primera generación
es la resistencia al Imatinib, debido a esto la detección de diferentes mutaciones es
fundamental para poder predecir la respuesta no solo al tratamiento de primera línea,
sino a diferentes inhibidores de segunda o tercera generación y evitar la progresión
de la enfermedad. Al logar conocer por primera vez la incidencia de estas
mutaciones en nuestra población, se podrá justificar la necesidad de tratamientos
personalizados, con terapia dirigida, disminuyendo el riesgo de transformación
logrando la respuesta esperada y mejorando la sobreviva de los pacientes.

5.0 HIPÓTESIS
Los pacientes que presenten una respuesta subóptima al tratamiento se consideran
como pacientes con resistencia a los inhibidores de tirosina quinasa y es posible
que expresen mutaciones que confieran resistencia.

23
6.0 0BJETIVOS
Primario: Determinar la incidencia de la presencia de mutaciones de BCR -ABL1
en registros clínicos de pacientes en tratamiento con dosis altas de Imatinib, al no
existir en nuestro medio un estudio de incidencia de las principales mutaciones de
BCR –ABL1 nos permitiría así dirigir la terapia de forma específica mejorando
sobreviva y disminuyendo el riesgo de transformación.

Objetivos secundarios:
 Determinar si existe alguna relación entre el tiempo de exposición al fármaco y la
presencia de mutaciones que confieran resistencia al Imatinib.
Determinar la relación entre el tipo de mutación expresada y el inhibidor e tirosina
quinasa más efectiva para el tratamiento

7. 0 METODOLOGÍA
Tipo y diseño de estudio
 Retrospectivo
 De prevalencia
 Transversal
 Descriptivo

Población
Cálculo de tamaño de la muestra
Será con base a una proporción, realizándola con los datos obtenidos de la experiencia
institucional de la frecuencia de presentación de leucemia mieloide crónica

Cálculo
Proporción

El cálculo será mediante una proporción considerando la Proporción de casos con
resistencia 0.15.
La Zα es de1.96, con un error de 3% a un 95% de Intervalo de Confianza.

24
8.0 VARIABLES
Tabla 4. Descripción de variables

VARIABLE DEFINICIÓN
CONCEPTUAL
UNIDAD DE MEDICIÓN TIPO DE VARIABLE CÓDIGO O
VALOR
Sexo Condición orgánica,
masculino o femenino
Masculino /femenino Cualitativa nominal Femenino
Masculino
Edad Vocablo que permite hacer
mención al tiempo que ha
transcurrido desde el
nacimiento de un ser vivo
Años Cuantitativa
discontinua
Mayores de 18
años
Falla
terapéutica
Paciente sin alcanzar
ninguno de los tres tipos de
respuestas a los tres meses
de iniciar el tratamiento
Respuesta
citogenética
Respuesta homológica
Respuesta molecular
Cuantitativa
dicotómica
Con respuesta al
tratamiento

Sin respuesta al
tratamiento
Tiempo de
tratamiento
con IMATINIB
Tiempo transcurrido desde el
momento de inicio de
tratamiento hasta la revisión
de expediente
Meses Cuantitativa
dicotómica
Tiempo
transcurrido
Mutación de
BCR ABL1
Presencia de mutaciones
en el dominio BCR ABL1
Presencia de la
mutación
Cualitativa
dicotómica
Presencia de la
mutación

Ausencia de la
mutación
Tipo
de mutación
Diferentes mutaciones
en BCR ABL1

Presencia de la
mutación
Cualitativa
dicotómica
Presencia de la
mutación
Ausencia de la
mutación

9.0 CRITERIOS DE INCLUSIÓN.
Criterio de Inclusión
 Registros clínicos de pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de
leucemia mieloide crónica en tratamiento con dosis altas de Imatinib (600 mg
o más).
 Ambos géneros.
 Registro de laboratorio al diagnóstico que permitan establecer el tipo de
riesgo de la Leucemia Mieloide Crónica.
 Que cuenten con la determinación de panel de mutaciones de la porción ABL
de BCR-ABL1

Criterios de Exclusión
 Leucemia en progresión que presenten fase blásticade la enfermedad

10.0 ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se utilizó el software estadístico SPSS versión 20.0 Para valorar la influencia de la
sobreviva de los pacientes y la respuesta se realizó una curva de Kaplan-Meier
para determinar el tiempo de aparición de cada uno de los eventos (Respuesta).
Descripción en tabla
Tabla 7. Análisis Estadístico

Tipo de prueba Descripción

Kaplan-Meier Se utilizó el modelo de
supervivencia de Kaplan Meier con la finalidad de
identificar el tiempo de respuesta y sobrevida

11.0 ASPECTOS ÉTICOS Y DE BIOSEGURIDAD
De acuerdo con la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud
en su título segundo “De los aspectos éticos de la investigación en seres humanos”,
capítulo I, articulo 17, el estudio se engloba dentro de la categoría sin riesgo para el
paciente. Los autores damos testimonio que se cumple con los aspectos éticos de
la privacidad, confidencialidad y además la información se utilizará para fines
académicos y de investigación. Los investigadores además no contamos con algún
tipo de interés económico, farmacéutico, político o social de dicha investigación.

12.0 RELEVANCIAS Y EXPECTATIVAS
La importancia de este estudio radica en poder determinar la frecuencia de genes
de resistencia al Imatinib en la población de pacientes del Hospital General de
México, con estos resultados podría dar la implementación en nuestra Institución de
protocolos a futuro o financiamiento para lograr terapia con inhibidores de tirosina
quinasa de segunda generación.

27
13.0 RESULTADOS
Características generales
Se incluyeron un total de 34 pacientes, los cuales no presentaron criterios de
respuesta al tratamiento con inhibidor de tirosina quinasa de primera generación, de
estos el 18 pacientes fueron de sexo femenino y 16 de sexo masculino , la edad en
promedio al momento del diagnóstico fue de 36 años , el 100% de los pacientes se
diagnosticaron en fase crónica, y el tratamiento inicialmente fue con hidroxiurea, se
inició manejo con inhibidor de la tirosina quinasa en u promedio de 281 días
posterior al diagnóstico (tabla 6).
Tabla numero 8

N(%)
Media
(rangos)
Sexo
-Femenino
-Masculino

18 (53)
16 (47)

Edad al
diagnostico
36 años
(16-65)
Fase al
diagnóstico
-Crónica
-Acelerada
-Blástica

34(100%)
0
0

Tratamiento inicial
con
Hidroxiurea
34 (100%)
Inhibidor de TC de 1ª línea
-Imatinib

34
(100%)

Tiempo de diagnóstico
a inicio a Imatinib
281 días
0(0-2466)

Respuesta a tratamiento
La valoración de la respuesta al tratamiento se inició posterior al inicio del
tratamiento con imatinib (inhibidor de la tirosina quinasa) como indican las guías
internacionales a los 3 , 6 y 12 meses , en nuestra unidad se valoró la respuesta

28
únicamente hematológica al no contar con herramientas o recursos para realizar el
seguimiento completo ( respuesta citogenética y molecular ) , esto se vio reflejado
en los resultados obtenidos .
Al realizar la observación retrospectiva descubrimos que en nuestro medio un factor
importante es el tiempo entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento, pues este
tiempo es al menos en nuestra institución de 281 días como media.
Se obtuvo una respuesta hematológica a los 3 meses en el 89 % de los pacientes
posterior al inicio del tratamiento con inhibidor de la tirosina quinasa, esta respuesta
se mantuvo a los 6 meses en el 76% de los pacientes, reduciéndose hasta el 26%
a los 12 meses (Tabla 7).

Tabla 7

Tipo de respuesta Si (%) No (%) No disponible (%)
RH3m 33 (89.2%) 1 (2.7%) 0
RCg3m 0 0 34 (100%)
RM3m 0 0 34 (100%)
RH6m 26 (76%) 4 (12%) 4 (12%)
RCg6m 0 0 34 (100%)
RM6m 0 0 34 (100%)
RH12m 9 (26%) 25 (76%) 0
RCg12m 0 0 34(100%)
RM12m 0 0 34(100%)

Supervivencia Global

En esta grafica podemos observar como durante los primero dos años después
de iniciar el tratamiento la sobrevida de los pacientes es mayor al 95%, se genera
un ligero descenso casi a los 4 meses el cual se acentúa a los 6 meses , que
coincide con el momento en el que comienza a perderse la respuesta
hematológica, en el seguimiento de nuestros pacientes se encontró que la
sobrevida global de estos pacientes a pesar de no contar con respuesta completa
es casi del 90%

Expresión de mutaciones

Un total de 33 pacientes sin respuesta al tratamiento, manejados con dosis
superiores a 600 mg de imatinib fueron evaluables, de los cuales únicamente 2
expresaron dichas mutaciones.

MUTACIÓN
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
válido
Porcentaje
Acumulado
Válido Ausente 31 83.8 91.2 91.2
Presente 2 5.9 8.8 100.0
Total 34 91.9 100.0
Perdidos Sistema 3 8.1
Total 37 100.0

Mutaciones encontradas

Se encontraron presentes mutaciones en un dos pacientes estas fueron F317L
(C>A) y E450K (G>A), entre las condiciones que llaman la atención , ambos casos
coinciden con un mal apego al tratamiento y en uno, en específico F317 L se viro
el manejo de manera temporal a interferón , posteriormente se reinicia manejo con
imatinib a dosis terapéutica sin alcanzar respuesta completa .

14.0 DISCUSION Y CONCLUSIONES.
Con este este estudio tras la revisión y análisis de información de pacientes con
diagnóstico de leucemia mieloide crónica logramos identificar únicamente dos con
expresión de mutaciones de BCR ABL1. De dichas mutaciones encontradas la
mutación KD F317L está relacionada a un aumento de 9 a 13,5 veces de IC50 de
dasatinib según varios ensayos celulares. (32) Los datos farmacocinéticos mostraron
que se predice que F317L es moderadamente sensible al dasatinib(33) Según
distintas bibliografías esta mutacion se encuentra en aproximadamente del 8 al 10%
de los pacientes y ninguno de los pacientes que la expresaban logró una respuesta
molecular mayor (MMR).(33)
En cuanto a la presencia de E450K se ha encontrado expresión de E450K en
pacientes a quienes se les realiza búsqueda intencionada de mutaciones desde un
principio al inicio de tratamiento con imatinb,(34)

En conclusión aunque existen reportes internaciones en cuanto a la respuesta al
tratamiento en pacientes con leucemia mieloide crónica en tratamiento con imatinib
, con esta investigación se demostró, que el porcentaje de pacientes que expresan
una mutación que confiera resistencia al imatinib es baja.
F317L (C>A)

E450K (G>A)

31
Por lo anterior es importante hacer hincapié en la importancia de logar una
valoración integra con determinaciones constantes BCR ABL y así determinar la
presencia de respuesta citogenética y molecular, para hacer un seguimiento
adecuado, de esta manera poder justificar el ajuste de dosis de los inhibidores de
tirosina quinasa de primera generación , previo a la búsqueda de mutaciones , y
elección de un inhibidor de segunda generación que al conferir mayores costos y
más probabilidad de desapego al tratamiento por parte de los pacientes y
transformación de la enfermedad

32
18.0 REFERENCIAS
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22692507

33. Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, et al . Multiple BCR-ABL kinase domain mutations
confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in
chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell 2002;2(2):117-
125.

34. Nagar B, Bornmann WG, Pellicena P, et al. Crystal structures of the kinase
domain
of c-Abl in complex with the small molecule inhibitors PD173955 and imatinib (STI-
571). Cancer Res2002;62(15):4236-4243.

19.0 Anexos

ANEXO 1. Registro de pacientes con LMC

Anexo 2 . Tabla de mutaciones frecuentes

IC50 (ng/mL)

Mutación genética BCR-ABL Imatinib Nilotinib Dasatinib

Sin mutación 153-400 5-13 0.4-0.9
M244V 944-1, 829 20.1-20.6 0.7
L248V 1,101-5,900 26-486 4.7
G250E 796 to 11,800 25-116 0.9-4.1
Q252H 433-1,841 8-37 1.7-2.8
Y253F 1,114-5,274 30-66 0.7-1.5
Y253H 3,800-10,442 238-688 1.3-10
E255K 1,873 to 5,900 63-299 2.8-6.6
E255V 3,605-5,282 96-384 3.2-5.6
D276G 677 19 1.3
E279K 1,104 19-40 1.5
V299L 319-480 13 8-9.1
F311L 283-767 12 0.7
T315I 3,800 to 11,800 369 to 5,300 69.3 to 500
T315A 448 NA 63
F317L 620-4,425 21-48 3.7-9.1
F317V 207-295 185 27
F317C 708 NA NA
M351T 519-2,891 4.1-20.1 0.6-0.8
E355G 1,404 NA NA
F359V 826-1,077 48-93 1.1-1.4
F359C 708 NA NA
V379I 590-962 27 0.4
L384M 398-1,652 21-22 2
L387M 590-649 26 1
H396R 1,032-3,186 22-29 0.7-1.5
H396P 850-2,537 22-23 0.3-1.0
F486S 1,609-5,369 17-46 2.8

La sensibilidad de BCR-ABL1 y de las mutaciones más comunes a BCR-ABL1 está
expresada por el IC50.
Es pertinente recordar la concentración plasmática de los fármacos como sigue: 400 mg
de imatinib una vez al día la desviación de la concentración plasmática mínima media y
estándar, 978,530 ng/mL y el máximo rango de concentración plasmática, de 2,000 a
2,500 ng/mL, 400 mg de imatinib concentración media dos veces al día, 2,770 ng/mL;
nilotinib promedio mínimo de 400 mg dos veces al día la concentración plasmática, 899
ng/mL; dasatinib 100 mg una vez al día de la concentración plasmática mínima, 2.69
ng/mL y la concentración plasmática máxima, 66.85 ng/mL; dasatinib 70 mg dos veces
al día de la concentración plasmática mínima, 3.86 ng/mL y la concentración plasmática
máxima, 94.09 ng/mL.

Anexo 3. Sustitución de aminoácidos en mutaciones frecuentes

Figura 3. Mapa de todas las sustituciones de aminoácidos en el Bcr-Abl KD identificado en
pacientes reportados como resistentes a imatinib en trabajos publicados. Se indican
motivos estructurales clave dentro del KD. El bucle P indica un bucle de unión a fosfato;
Contacto SH2 y contacto SH3, regiones de contacto con proteínas que contienen dominios
SH2 y SH3; y A-loop, bucle de activación. Star indica que la posición de los aminoácidos
que se informa está directamente involucrada en la unión de imatinib a través de enlaces
de hidrógeno o interacciones de van der Waals.7 K247R e Y320C están en cursiva porque
se ha informado que son polimorfismos de un solo nucleótido. La numeración de los
residuos está de acuerdo con la isoforma Abl Ia.
Tomado de Simona Soverini, Andreas Hochhaus, Franck E. Nicolini, Franz Gruber,
Thoralf Lange, Giuseppe Saglio BCR-ABL kinase domain mutation analysis in
chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from
an expert panel on behalf of European LeukemiaNet Blood 2011 118:1208-1215

Anexo 4 Diferentes respuesta al tratamiento

Respuesta hematológica Respuesta citogenética Respuesta molecular
Recuento de leucocitos <
10x109 /L.
Basófilos < 5%.
Ausencia de mielocitos,
promielocitos y
mieloblastos en el recuento
leucocitario.
Recuento de plaquetas < a
450x109 /L.
Bazo no palpable
Sin respuesta citogenética:
metafases Ph+ > 95%.
Mínima (RCmin): metafases
Ph+ 66-95%.
Menor (RCm): metafases
Ph+ 36-65%.
Parcial (RCP): metafases
Ph+ 1-35%.
Completa (RCC): metafases
Ph+ 0%.
Mayor (RMM): cociente de
BCR-ABL respecto a ABL
es ≤ 0,1% en la escala
internacional.

Completa (RMC):
tránscritos de mRNA de
BCR-ABL no detectables en
dos muestras sanguíneas
consecutivas de calidad
adecuada, mediante PCR
cuantitativa a tiempo real y
PCR anidada

Portada
Índice
Resumen
1. Antecedentes
2. Falla al Tratamiento y Expresión de Mutaciones
3. Planteamiento del Problema 4. Justificación del Proyecto 5. Hipótesis
6. Objetivos 7. Metodología
8. Variables
9. Criterios de Inclusión 10. Análisis Estadístico
11. Aspectos Éticos y de Bioseguridad 12. Relevancias y Expectativas
13. Resultados
14. Discusión y Conclusiones
15. Referencias
16. Anexos