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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO FACULTAD DE MEDICINA HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA” TITULO “INCIDENCIA Y CLASIFICACIÓN DE TUMORES MIXTOS MÜLLERIANOS EN EL SERVICIO DE PATOLOGÍA QUIRÚRGICA EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO DR. EDUARDO LICEAGA DE 2000 A 2015” T E S I S QUE PARA OBTENER EL DIPLOMA EN LA ESPECIALIDAD EN ANATOMÍA PATÓLOGICA P R E S E N T A : DRA. KARLA ALEJANDRA LÓPEZ BOCHM TUTOR: DR. SAULO MENDOZA RAMÍREZ MÉXICO, D.F. JULIO DE 2015 http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCKvS6q2s3MYCFYOODQodb8UGIw&url=http://www.hgm.salud.gob.mx/&ei=5eelVevLMoOdNu-Km5gC&bvm=bv.97653015,d.eXY&psig=AFQjCNH65cBew-xgPqAe39dSe4I0b9-8-Q&ust=1437022315617458 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. TESIS PARA OBTENER EL TÍTULO DE ANATOMOPATÓLOGA TÍTULO: “INCIDENCIA Y CLASIFICACIÓN DE TUMORES MIXTOS MÜLLERIANOS EN EL SERVICIO DE PATOLOGÍA QUIRÚRGICA EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO DR. EDUARDO LICEAGA DE 2000 A 2015” PRESENTA: KARLA ALEJANDRA LÓPEZ BOCHM ASESOR DE TESIS: DR. SAULO MENDOZA RAMÍREZ DEPARTAMENTO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA” AUTORIZACIÓN DEL JEFE DE SERVICIO DEL SERVICIO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA” DR. MARCO ANTONIO DURÁN PADILLA ASESOR DE TESIS: DR. SAULO MENDOZA RAMÍREZ PROFESOR TITULAR DEL CURSO: DR. MARCO ANTONIO DURÁN PADILLA TABLA DE CONTENIDO 1. RESUMEN 2. INTRODUCCIÓN 3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y OBJETIVOS 4. ANTECEDENTES a. GENERALIDADES b. CLASIFICACIÓN c. ANATOMÍA E HISTOLOGÍA NORMAL DEL ÚTERO d. EMBRIOLOGÍA DEL APARATO GENITAL FEMENINO e. ADENOFIBROMAS MÜLLERIANOS f. CARCINOFIBROMAS MÜLLERIANOS g. ADENOSARCOMA MÜLLERIANO h. CARCINOSARCOMA i. ADENOMA ATÍPICO POLIPOIDE 5. MATERIAL Y MÉTODOS 6. RESULTADOS 7. DISCUSIÓN 8. CONCLUSIONES 9. ANEXOS 10. BIBLIOGRAFÍA RESUMEN ANTECEDENTES: El término de “Tumores Mixtos Müllerianos” aplica a todos los tumores uterinos con elementos epiteliales y mesenquimales de origen Mülleriano . Estas neoplasias son mucho más comunes en el útero dado que los elementos epiteliales y mesenquimatosos que lo componen tienen un sitio de origen común. Estos tumores se clasifican según la clasificación de tumores de la World Health Organization (WHO) de 2003 en: adenomiomas, adenofibromas, carcinofibromas, adenosarcomas y carcinosarcomas (Tumores Malignos Mixtos Müllerianos); esta clasificación se basa en la benignidad o malignidad de los componentes epiteliales y mesenquimales. OBJETIVOS: Conocer la incidencia de todos los tumores mixtos müllerianos que se han presentado en la población del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” en los años de 2000 a 2015 y clasificarlos dentro de las categorías propuestas por la World Health Organization WHO 2003. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo, transversal y observacional de biopsias realizadas en Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”, además de laminillas de revisión teñidas con hematoxilina y eosina disponibles en el archivo del servicio de Patología Quirúrgica en el periodo de tiempo comprendido entre 2000 a 2015 con los diagnósticos de: Tumor mixto mülleriano, adenofibroma, carcinofibroma, adenosarcoma, carcinosarcoma y tumor maligno mixto mülleriano. El muestreo fue no probabilístico por conveniencia. RESULTADOS: Se obtuvieron un total de 37 casos del periodo de los años 2000 a 2015. La totalidad de la muestra consistió en biopsias de pacientes del sexo femenino, siendo el grupo de edad más afectado el de 51 a 60 años con una media de presentación de 56 años de edad. El 94.59% de éstas se localizaron dentro de la cavidad uterina, mientras que las restantes se localizaron en el cérvix, en los casos revisados no se encontraron lesiones en la porción superior de la vagina. Dentro de la clasificación de la World Health Organization (WHO 2003) se encontró que la mayoría de las lesiones analizadas (45.94%) corresponden a tumores mixtos malignos mixtos müllerianos (carcinosarcomas) y el 34.43% correspondieron a adenosarcomas uterinos, solo se encontraron 8 (21.67%) adenofibromas y no se encontraron casos de carcinofibromas o adenomiomas dentro de los casos revisados. La incidencia de los tumores mixtos müllerianos dentro del periodo comprendido entre enero de 2000 al mes de julio de 2015 de manera global es de 10.67 casos por cada 100, 000 habitantes. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: Son neoplasias relativamente infrecuentes que representan del 2 al 5% de todas las neoplasias que se originan en el aparato genital femenino. En este estudio la mayoría de neoplasias que se encontraron fueron del tipo maligno, ya sea carcinosarcoma o adenosarcoma. La incidencia de estas lesiones en este estudio fue muy variable dentro del periodo de tiempo analizado, pero se ha visto el aumento considerable en su diagnóstico, ya sea por el mejor conocimiento de estas neoplasias o por avance en los métodos de diagnóstico como la inmunohistoquímica para hacer diagnóstico diferencial con algunas otras lesiones. PALABRAS CLAVE: TUMORES MIXTOS MÜLLERIANOS, ADENOMIOMA, ADENOFIBROMA, ADENOSARCOMA, CARCINOFIBROMA, CARCINOSARCOMA. INTRODUCCIÓN Los tumores mixtos müllerianos están compuestos por elementos tanto epiteliales como mesenquimatosos. Actualmente se clasifican en las siguientes categorías: carcinosarcoma, adenosarcoma, carcinofibroma, adenofibroma, y adenomioma con su variante polipoide atípica. El cuerpo uterino, al igual que las tubas uterinas, el cérvix y la porción superior de la vagina derivan de los ductos paramesonéfricos (Müllerianos) primitivos dando origen al músculo liso endometrial, el estroma endometrial y las glándulas endometriales. Las neoplasias derivadas de estos conductos son mucho más comunes en el útero. El adenofibroma es una neoplasia que combina elementos epiteliales y mesenquimales benignos que se presentan en mujeres post menopaúsicas presentándose con sangrado vaginal anormal. El adenosarcoma es una neoplasia que combina elementos epiteliales benignos en un estroma sarcomatoso de bajo grado, aparecen con mayor frecuencia en mujeres post menopáusicas y se manifiestan también con sangrado vaginal anormal. El carcinofibroma es una neoplasia compuesta por una mezcla de elementos epiteliales malignos y un elemento mesenquimatoso benigno, son neoplasias extremadamente raras con pocos casos reportados en la literatura. El carcinosarcoma es una neoplasia bifásica que combina elementos epiteliales y mesenquimatosos malignos de origen clonal, se cree que son carcinomas metaplásicos o indiferenciados más que un sarcoma uterino. Ocurren generalmente en mujeres entre los 60 y los 80 años de edad presentándose con sangrado uterino anormal, dolor pélvicoy aumento en el tamaño del útero con un aumento en los niveles séricos de CA-125. El adenoma atípico polipoide está compuesto de glándulas endometriales complejas con atipia citológica en un estroma fibromatoso y de músculo liso. Ocurre en mujeres con una edad media de 39 años, pueden estar asociados a terapia con estrógenos y a síndrome de Turner, se presenta con sangrado vaginal anormal. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y OBJETIVOS PROBLEMA: ¿Cuál es la incidencia de los tumores mixtos müllerianos en el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” en los últimos quince años y dentro de la clasificación de los mismos cuáles son los que más se presentan en nuestra población? OBJETIVO GENERAL: Conocer la incidencia de todos los tumores mixtos müllerianos que se han presentado en la población del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” en los años de 2000 a 2015 y clasificarlos dentro de las categorías propuestas por la World Health Organization WHO 2003. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: Determinar la incidencia de los tumores mixtos müllerianos en la población del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” en el periodo comprendido entre 2000-2015. De los casos obtenidos a través de la base de datos y la revisión hacer una clasificación de los mismos de acuerdo a las categorías propuestas por la clasificación de la World Health Organization 2003. Conocer la frecuencia de cada uno de los tipos de los tumores mixtos müllerianos en nuestra población. Determinar el grupo de edad en donde se encuentran con mayor frecuencia los tumores mixtos müllerianos. ANTECEDENTES TUMORES MIXTOS MÜLLERIANOS El término de “Tumores Mixtos Müllerianos” aplica a todos los tumores uterinos con elementos epiteliales y mesenquimales de origen Mülleriano [20]. Estas neoplasias son mucho más comunes en el útero dado que los elementos epiteliales y mesenquimatosos que lo componen tienen un sitio de origen común. [24] Estos tumores se clasifican según la clasificación de tumores de la World Health Organization (WHO) de 2003 en: adenomiomas, adenofibromas, carcinofibromas, adenosarcomas y carcinosarcomas (Tumores Malignos Mixtos Müllerianos); esta clasificación se basa en la benignidad o malignidad de los componentes epiteliales y mesenquimales. Dependiendo de la capacidad del conducto Mülleriano, este tipo de tumores pueden formar elementos heterólogos como músculo estriado o cartílago o elementos homólogos. En las últimas clasificaciones el carcinosarcoma se ha reclasificado como un tumor desdiferenciado o una forma metaplásica del carcinoma endometrial, por su comportamiento agresivo, en algunos estudios retrospectivos se sigue clasificando como un sarcoma uterino. [1] CLASIFICACIÓN 2003 DE LA “WORLD HEALTH ORGANIZATION” (WHO) Tumores mixtos epiteliales y mesenquimales. Carcinosarcoma (Tumor Mixto Mülleriano Maligno; carcinoma metaplásico) Adenosarcoma Carcinofibroma Adenofibroma Adenomioma Variante polipoide atípica ANATOMÍA E HISTOLOGÍA NORMAL DEL ÚTERO El útero adulto nulíparo es un órgano hueco en forma de pera que mide de 40 a 80 gramos y mide de 7 a 8 centímetros en su eje más largo. Se divide en cérvix y cuerpo; la parte uterina que une con una línea la inserción de las tubas uterinas es el fondo, las dos porciones laterales del fondo uterino relacionadas con la porción intramural de las tubas uterinas son conocidas como comua. La porción del cuerpo uterino que comunica con el cérvix es el istmo o segmento uterino bajo. La cavidad uterina tiene forma triangular y mide aproximadamente 6 centímetros, está revestida por mucosa endometrial lo que constituye la capa interna del órgano. El endometrio corresponde a un revestimiento epitelial cilíndrico asociado a glándulas endometriales tubulares simples y la lámina propia llamada estroma endometrial; se divide en una capa funcional superficial, que se pierde durante la menstruación y una capa basal que se conserva y sirve para regenerar una nueva capa funcional tras la menstruación. El endometrio está rodeado por una capa muscular gruesa denominada miometrio, el cual tiene tres capas musculares lisas mal definidas, la central es gruesa y se dispone de forma circular con abundantes vasos sanguíneos por lo que es conocida como estrato vascular y las capas interna y externa contienen fibras musculares dispuestas de forma oblicua o longitudinal. La capa más externa del útero es una cubierta serosa que se extiende hasta la reflexión peritoneal de manera más baja en la parte posterior del útero. Tiene una relación anterior con la vejiga y por la parte posterior con el recto. Los vasos linfáticos uterinos drenan hacia una red extensa de ganglios linfáticos siendo los principales los grupos parametriales, paracervicales, hipogástricos, iliacos comunes y externos, paraaóticos e inguinales. [2] EMBRIOLOGÍA DEL APARATO GENITAL FEMENINO Durante el desarrollo embrionario de los mamíferos se forman un par de conductos urogenitales: los conductos de Wolff y los conductos Müllerianos. En los hombres los conductos de Wolff bajo los efectos de la testosterona se diferencian en los vasos deferentes, epidídimo y vesículas seminales; mientras que por la actividad de la hormona anti-Mülleriana dichos conductos involucionan. En las mujeres los conductos de Wolff involucionan por la falta de estimulación androgénica y los conductos Müllerianos originan las tubas uterinas, útero, cérvix y la porción superior de la vagina. Los conductos de Wolff derivan del mesodermo intermedio y los conductos Müllerianos derivan del epitelio mesonéfrico rostral, estos conductos invaginan y se elongan de manera caudal a lo largo de los conductos de Wolff; dicha elongación termina cuando la punta caudal del conducto se conecta con el seno urogenital. Para la elongación de los conductos Müllerianos se requiere forzosamente la presencia de los conductos de Wolff que expresan Wnt9b lo cual representa un factor de crecimiento para los conductos Müllerianos. Es también muy importante la expresión de Wnt-4, sobre todo durante el proceso de invaginación y elongación. Conforme los conductos Müllerianos se elongan, las células mesenquimales (derivadas del mesénquima mesonéfrico y del epitelio mesonéfrico lateral) rodean las células epiteliales ductales y las separan de los conductos de Wolff y del epitelio mesonéfrico en dirección de rostral a caudal. En las mujeres la diferenciación de los conductos Müllerianos para convertirse en el tracto genital femenino adulto depende en gran manera de las interacciones del epitelio de los conductos y el mesénquima; moléculas de señalización como el Wnt-4, Wnt-7A y factores de transcripción de dominio HOX que participan en esta diferenciación en la etapa gestacional tardía y la etapa post natal temprana. [11] Una vez formados los conductos que darán origen al tracto genital femenino se pueden reconocer tres segmentos: 1) la porción craneal vertical que se abre hacia la cavidad abdominal, 2) una sección horizontal que atraviesa en conducto mesonéfrico y 3) una porción vertical caudal que se comunica con la porción distal de su homólogo contralateral. Con el descenso de los ovarios las dos porciones superiores se unen para dar lugar al tubo uterino y la porción inferior se una para formar el canal uterino; el tubo uterino completamente fusionado da lugar al cuerpo y al fondo del útero, mientras que el canal uterino da origen al cérvix. Posterior a esta unión se forma como un desdoblamiento peritoneal el ligamento ancho que mantiene al útero en la cavidad pélvica de manera anterior y a los ovarios los mantiene en la parte posterior. [4] ADENOFIBROMAS MÜLLERIANOS Es un tumor bifásico compuesto de elementos epiteliales y mesenquimales benignos que ocurre de maneratípica en la cavidad endometrial, aunque también se puede originar en el cérvix o en alguna otra localización extrauterina. La mayoría de estas lesiones ocurren en mujeres peri o post menopaúsicas con una edad media de presentación de 68 años, aunque el rango de edad puede variar entre los 19 y los 80 años de edad. El síntoma más común con el que se presenta es sangrado vaginal anormal aunque también se puede manifestar con dolor abdominal, crecimiento del abdomen o incluso puede formar una masa que protruya a través del cérvix. Puede estar asociado en algunos casos a tratamiento con tamoxifeno por alguna otra razón. Macroscópicamente son tumores polipoides que miden entre 2 y 20 centímetros en su eje más largo que pueden originarse en cualquier parte del útero. La consistencia de estas lesiones puede variar entre blanda, ahulada o firme, generalmente son de color café con áreas hemorrágicas; en la superficie de corte son sólidos y pueden tener pequeñas dilataciones quísticas, lo que le da un aspecto mucinoso y esponjoso. [15] Microscópicamente están conformados de una mezcla de epitelio glandular benigno y un estroma mesenquimatoso hipocelular; puede haber proyecciones papilares de estroma hipocelular o acelular cubiertas por epitelio simple que se extienden hacia los espacios quísticos. El epitelio puede ser plano, cuboideo o columnar, no es proliferativo y tiene una apariencia endometrioide; puede haber una mezcla de epitelios, endocervical, tubario y escamoso dentro del mismo tumor. El componente mesenquimal es con frecuencia fibroso formado de fibroblastos y haces de colágena con núcleo pequeño y uniforme. De manera infrecuente se pueden encontrar estroma endometrial, músculo liso, músculo esquelético o tejido adiposo y se denomina a estas lesiones dependiendo del componente que tengan como lipoadenofibroma o adenomiofibroma. [19] La actividad mitósica es prácticamente ausente no rebasando una mitosis en diez campos de alto poder, estas lesiones no invaden el miometrio o el estroma cervical [2]. Se debe hacer diagnóstico diferencial con el pólipo endometrial común, pero el diagnóstico diferencial más importante es con el adenosarcoma. La escisión local es curativa si se realiza de manera completa aunque el tratamiento de elección es la histerectomía. [5] CARCINOFIBROMA Neoplasia compuesta por una mezcla de elementos epiteliales malignos y un elemento mesenquimatoso benigno, son neoplasias extremadamente raras con pocos casos reportados en la literatura. El componente mesenquimal suele ser fibroso y se ha visto que el componente epitelial suele ser de células claras. El pronóstico no está muy bien establecido por la escasa cantidad de casos reportados pero se cree influyen el estadiaje, la invasión al miometrio y el tipo histológico del elemento epitelial. [1] ADENOSARCOMA MÜLLERIANO Tumor mixto compuesto por elementos epiteliales glandulares benignos en un estroma sarcomatoso usualmente de bajo grado. Ocurre generalmente en el útero de mujeres post menopaúsicas, aunque también se han reportado algunos casos en adolescentes y en localizaciones extrauterinas (tuba uterina, ovario, tejidos paraováricos o en la serosa intestinal). El síntoma de presentación más común es el sangrado uterino anormal aunque algunas mujeres pueden presentar dolor pélvico, masa palpable, síntomas urinarios inespecíficos, descarga vaginal o una masa que sobresale a través del cérvix. A veces hay historia de tratamiento con tamoxifen o radioterapia. Macroscópicamente la cavidad uterina está expandida y llena por un tumor polipoide que mide entre 4 y 6 centímetros, suave o firme que puede protruir hacia la cavidad endocervical; la superficie de corte es esponjosa, con dilataciones quísticas o hendiduras, con focos de hemorragia o necrosis de manera frecuente, sus bordes son bien circunscritos. [14] Microscópicamente es una mezcla de epitelio glandular de apariencia benigna que semeja al endometrio proliferativo o inactivo con un sarcoma de bajo grado (que puede ser un sarcoma del estroma endometrial de bajo grado, leiomiosarcoma, sarcoma fibroblástico o miofibroblástico). Generalmente las glándulas son quísticas y el estroma que las rodea es más denso alrededor de estas estructuras e incluso pueden formar proyecciones hacia la luz de las glándulas; por lo demás el estroma es hipocelular y la actividad mitósica no sobrepasa las 3 a 4 mitosis por diez campos de alto poder; se encuentran elementos heterólogos del 20 al 25% de los casos. Solo el 15% de estos tumores infiltran el miometrio y solo el 5% de estos muestran una invasión profunda. El epitelio glandular de estas lesiones es reactivo inmunohistoquímicamente para citoqueratinas y receptores de estrógeno y progesterona mientras que el componente sarcomatoso semeja al sarcoma del estroma endometrial con positividad citoplásmica para CD10 y positividad nuclear para receptores de estrógeno, progesterona y WT-1, así como expresión acentuada de p53 y Ki-67. El tratamiento de elección para estas lesiones es la histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral; el papel de la quimioterapia y radioterapia posterior no está bien definido; se ha visto una recurrencia del 25 al 30% generalmente en vagina, pelvis y abdomen en un lapso de tiempo posterior al tratamiento de 3.5 a 5 años; dichas recurrencias y metástasis a distancia son en un 70% de la porción sarcomatosa. Hay factores de riesgo histológicos que aumentan la incidencia de recurrencias como la infiltración miometrial profunda, invasión linfovascular y sobrecrecimiento sarcomatoso en especial si tiene componente de rabdiomiosarcoma, así como la necrosis intratumoral. [5] CARCINOSARCOMA Neoplasia bifásica compuesta por elementos carcinomatosos y sarcomatosos, dentro de los elementos carcinomatosos que podemos encontrar tenemos: carcinoma endometrioide o carcinoma seroso, mientras que el elemento sarcomatoso puede ser homólogo como estroma endometrial y tejido fibroso o muscular, o heterólogo como músculo esquelético, cartílago, hueso o tejido adiposo. Ambos componentes del tumor son de origen clonal. [5] Comprenden del 2 al 5% de todas las malignidades del útero y casi la mitad de todos los sarcomas uterinos. Se consideran una forma desdiferenciada o metaplásica de un carcinoma endometrial [9]. Ocurren generalmente en mujeres entre los 60 y los 80 años de edad presentándose con sangrado uterino anormal, dolor pélvico y aumento en el tamaño del útero con un aumento en los niveles séricos de CA-125, pueden tener de 10 a 20 años antes antecedente de radiación pélvica. Los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de esta lesión son muy parecidos a los factores que predisponen al carcinoma endometrial y son: exposición a estrógenos, raza negra, nuliparidad, terapia con Tamoxifen y radiación pélvica previa [13] Estas lesiones son las más controversiales y hay cuatro teorías acerca de su origen: [22] 1.- Teoría de colisión, en la que dos tumores independientes se juntan. [23] 2.- Teoría de la combinación en la que una célula pluripotencial común da origen a ambos componentes 3.- Teoría de la composición, en donde existe una transformación maligna de ambos componentes en un mismo tejido 4.- Teoría de la conversión en donde el componente sarcomatoso se origina de una desdiferenciación o metaplasia de los elementos carcinomatosos. Gracias a esta teoría ahora se acepta que los carcinosarcomas son neoplasias metaplásicas, esto es apoyado por la existencia en una misma pieza quirúrgica de carcinosarcoma con adenocarcinomas endometrioides, las recurrencias pueden ser únicamente de adenocarcinomas y un semejante patrón de metástasis entre ambos. Esta última teoría es la más aceptada ya que se ha comprobado que existen las mismas aberraciones cromosómicas, aspectos citogenéticos, pérdidade heterogenicidad y las mismas mutaciones de p53 y K-Ras [13]. Macroscópicamente son masas grandes polipoides que llenan la cavidad endometrial y protruyen a través del canal endocervical. La superficie de corte es de aspecto carnoso, con áreas de hemorragia y cambio quístico acentuado. [1] Microscópicamente son lesiones que mezclan elementos epiteliales y sarcomatosos de características histológicas malignas sin que estos se combinen por completo. La porción carcinomatosa es serosa en la mayoría de las ocasiones (70%) y endometrioide en la minoría de los casos (30%), siendo la mayoría de estos elementos según la clasificación de la FIGO grado III. Al igual que el adenosarcoma, los elementos sarcomatoides pueden semejar fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, sarcoma del estroma endometrial de alto grado, leiomiosarcoma, sarcoma indiferenciado o una combinación; los elementos heterólogos contienen elementos malignos de músculo esquelético o cartílago de manera común, muchos estudios antiguos consideran que la presencia de elementos heterólogos es un factor de mal pronóstico (en especial cuando se encuentra músculo esquelético), mientras que la presencia de cartílago únicamente puede ser considerado como un factor de buen pronóstico [10]. Con frecuencia encontramos glóbulos hialinos positivos para alfa uno antitripsina, necrosis extensa, invasión al miometrio e invasión linfovascular. La positividad para inmunohistoquímica depende de los componentes que encontremos en la lesión; componentes epiteliales malignos son reactivos para citoqueratinas, antígeno de membrana epitelial y p53 [25]; elementos rabdomioblásticos expresan desmina, mioglobina, miogenina, MyoD1 y CD34. Algunos elementos mesenquimatosos pueden ser positivos para citoqueratinas en caso de presentarse como leiomiosarcomas y los carcinomas endometrioides pueden ser positivos para vimentina lo que nos demuestra el origen mesenquimal de ambos componentes, el elemento sarcomatoso puede ser también positivo para CD10 y CD34. [6] El patrón de metástasis depende del tipo del elementos que predominen en el tumor, muchos estudios sugieren que el comportamiento se rige por lo elementos carcinomatosos, Las metástasis a distancia son con frecuencia carcinomatosas aunque pueden ser sarcomatosas o una mezcla de ambos, los sitios más frecuentes de metástasis con ovarios, tubas uterinas y omento. [7] El diagnóstico diferencial se debe hacer con sarcomas uterinos monofásicos, con adenocarcinoma endometrioide con elementos fusocelulares y carcinoma endometrial desdiferenciado principalmente. [16] Son tumores muy agresivos con una supervivencia a 5 años de aproximadamente el 30% en fases avanzadas mientras que en estadio uno la supervivencia es del 50%. Los factores pronósticos más importantes son el estadio y la profundidad de invasión al miometrio, metástasis a ganglios linfáticos, afección del cérvix y tamaño del tumor [12], [21]. El tratamiento adecuado es la histerectomía total y la salpingooforectomía bilateral en caso de mujeres post menopaúsicas [8] en combinación con quimioterapia y radioterapia sobre todo en estados avanzados de la enfermedad debido a su comportamiento muy agresivo. [13], [17] ESTADIFICACIÓN DE LA FIGO Y TNM TNM FIGO TX Tumor no puede ser determinado T0 Sin evidencia de tumor primario Tis 0 Carcinoma in situ (carcinoma preinvasivo) T1 I Tumor confinado al cuerpo del útero T1a Ia Tumor limitado al endometrio T1b Ib Tumor invade menos de la mitad del miometrio T1c Ic Tumor invade más del 50% del miometrio T2 II Tumor invade el cérvix pero no se extiende más allá del útero T2a IIa Solo afectación glandular endocervical T2b IIb Invasión cervical estroma T3 y/o N1 III Diseminación local o regional T3a IIIa Tumor involucra la serosa o los anexos (extensión directa o metástasis) y/o células malignas en lavados peritoneales o ascitis. T3b IIIb Afectación vaginal (extensión directa o metástasis) N1 IIIc Metástasis a ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos T4 IVa Tumor invade mucosa de vejiga y/o mucosa de intestino M1 IVb Metástasis a distancia NX Ganglios linfáticos no pueden ser determinados N0 Sin metástasis a ganglios linfáticos regionales N1 Metástasis o ganglios linfáticos regionales MX Metástasis a distancia no pueden ser determinadas M0 Sin metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia ADENOMIOMA ATÍPICO POLIPOIDE Tumor polipoide raro que se origina en el segmento inferior del útero, está compuesto de glándulas endometriales complejas con atipia citológica en un estroma fibromatoso y de músculo liso. Ocurre en mujeres con una edad media de 39 años, pueden estar asociados a terapia con estrógenos y a síndrome de Turner, se presenta con sangrado vaginal anormal [18]. Macroscópicamente son solitarios y bien circunscritos, son sésiles o pediculados con un tamaño que varía entre los 0.7 y los 5 centímetros, la superficie de corte es lobulada, sólida y firme, de color gris o amarillo claro. Con estudios de inmunohistoquímica las células epiteliales son reactivas para CD34, citoqueratinas y receptores de estrógeno y progesterona. El pronóstico es excelente y se debe hacer diagnóstico diferencial con adenocarcinoma endometrioide invasivo. [5] MATERIAL Y MÉTODOS a. Tipo y diseño del estudio Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo, transversal y observacional. En el estudio se utilizaron laminillas teñidas con hematoxilina y eosina de biopsias realizadas en Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”, además de laminillas de revisión teñidas con hematoxilina y eosina disponibles en el archivo del servicio de Patología Quirúrgica en el periodo de tiempo comprendido entre 2000 a 2015. La duración del estudio, de acuerdo con el cronograma de actividades, fue de 3 meses, contado a partir de la autorización del proyecto de investigación. b. Definición del universo del estudio Se tomaron laminillas obtenidas de biopsias, teñidas con hematoxilina y eosina disponibles en el archivo del servicio de Patología Quirúrgica del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” en el periodo comprendido entre el año 2000 a 2015 con los diagnósticos de: Tumor mixto mülleriano, adenofibroma, carcinofibroma, adenosarcoma, carcinosarcoma y tumor maligno mixto mülleriano. c. Tamaño de la muestra y método de muestreo Se solicitó por escrito a la Unidad de Patología Quirúrgica del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” una base de datos de resultados de biopsia con los diagnósticos de: Tumor mixto mülleriano, adenofibroma, carcinofibroma, adenosarcoma, carcinosarcoma y tumor maligno mixto mülleriano entre los años 2000 y 2015. La muestra inicial acorde a la base de datos fue de 43 casos, de los cuales se descartaron dos casos que no se encontraron las laminillas disponibles dentro del archivo y dos más en los que el diagnóstico histopatológico no fue compatible con los diagnósticos necesarios para este estudio. El muestreo fue no probabilístico por conveniencia. d. Definición operativa de los sujetos observados Criterios de inclusión: Género femenino Edad de 0 a 99 años Biopsias disponibles en el archivo de Patología Quirúrgica del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” con los diagnósticos de: Tumor mixto mülleriano, adenofibroma, carcinofibroma, adenosarcoma, carcinosarcoma y tumor maligno mixto mülleriano. Comprendidas en el periodo de tiempo entre el año 2000 a 2015. Localización en útero, cérvix, tubas uterinas o vagina. Criterios de exclusión: Biopsias de pacientes con diagnóstico clínico de algún tipo de tumor mixto mülleriano que en la revisión el diagnóstico histopatológico fue diferente. Criterios de eliminación: Biopsias de pacientes con diagnóstico clínico y anatomopatológico de tumor mixto mülleriano que durante la revisión de loscasos tengan un diagnóstico anatomopatológico distinto. Casos con laminillas no disponibles en el archivo. Casos con laminillas inadecuadas para el estudio. e. Definición operativa de variables y unidades de medida Variables en estudio Edad Categoría: Cuantitativa Escala de medición: Escala numérica Unidad de medición: Años cumplidos al momento de la biopsia Localización de la lesión Categoría: Cualitativa Escala de medición: Nominal Unidad de medición: Nombre de la localización Clasificación de las lesiones Categoría: Cualitativa Escala de medición: Nominal Unidad de medición: Nombre de la lesión de acuerdo a sus características morfológicas. Incidencia de las lesiones Categoría: Cuantitativa Escala de medición: Numérica Unidad de medición: Número de casos reportados en un periodo de tiempo determinado. CLASIFICACIÓN 2003 DE LA “WORLD HEALTH ORGANIZATION” (WHO) Tumores mixtos epiteliales y mesenquimales: Carcinosarcoma (Tumor Mixto Mülleriano Maligno; carcinoma metaplásico) Adenosarcoma Carcinofibroma Adenofibroma Adenomioma Variante polipoide atípica Tavassoli F, Devilee P. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. In: Anonymous. Lyon: IARC Press; 2003. f. Procedimiento a. Se solicitó autorización por escrito al jefe de la unidad de Patología Quirúrgica del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” para que se nos otorgara la base de datos necesaria para la búsqueda de los casos sujetos de estudio. b. Una vez autorizado y con la base de datos se realizó la solicitud por escrito al archivo de laminillas del servicio de Patología Quirúrgica solicitando las laminillas en existencia de los casos obtenidos a través de la base de datos. c. Se revisaron los reportes histopatológicos de cada uno de los casos solicitados para iniciar la revisión de cada uno de ellos. d. Se revisaron todas las laminillas de los casos obtenidos a través de la base de datos con el asesor de tesis en un microscopio de luz óptica multicabezal (Labomed). e. Cronograma de actividades Actividad Marzo Abril Mayo Junio Julio Solicitud de autorización al jefe de servicio de la Unidad de Patología Quirúrgica. XX Obtención de base de datos. XX Solicitud de los casos obtenidos a través de la base de datos al archivo de laminillas. XX Revisión de reportes histopatológicos y de las laminillas de cada uno de los casos XX XX Resultados, discusión, conclusiones, resumen, introducción y apéndice. XX g. Análisis de resultados Todos los resultados obtenidos en la revisión de los casos se registraron en tablas y gráficos elaborados en Excel. Además se calculó la incidencia de los tumores mixtos müllerianos en general y de cada uno de los tipos según la clasificación de la WHO y se compararon en gráficas de Excel. h. Aspectos éticos Se garantizó la confidencialidad de los datos obtenidos al no incluir el nombre de los pacientes. La investigación se clasifica sin riesgo. No se realizaron procedimientos invasivos en este estudio. i. Reelevancia y expectativas A través de la revisión de los casos se pretende calcular la incidencia de este tipo de tumores en nuestra población y determinar si las lesiones malignas son más frecuentes que las benignas. Esto aporta información acerca del pronóstico de las pacientes diagnosticadas con tumores mixtos müllerianos en nuestra población. j. Recursos solicitados Base de datos de biopsias de pacientes del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” con diagnóstico de tumor mixto mülleriano. Laminillas teñidas con hematoxilina y eosina del archivo de laminillas del servicio de Patología Quirúrgica del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” Microscopio de luz óptico multicabezal marca Labomed. RESULTADOS Una vez otorgada la base de datos por el personal administrativo de la unidad se procedió a solicitar al personal de archivo de laminillas los casos necesarios para realizar la revisión microscópica. En total tomando en cuenta los criterios de eliminación y los criterios de exclusión se obtuvieron un total de 37 casos del periodo de los años 2000 a 2015. La totalidad de la muestra consistió en biopsias de pacientes del sexo femenino, de las cuales encontramos que los casos se ubican entre los 30 y los 99 años de edad, siendo el grupo de edad más afectado el de 51 a 60 años (29% de los casos), con una media de presentación de 56 años de edad (Ver anexo 1) En el servicio de Patología Quirúrgica del Hospital General de México hubo diversidad en cuanto al espécimen recibido de acuerdo a cada caso, en su mayoría se recibieron útero y anexos, junto con epiplón (35.13% de los casos), en algunas otras ocasiones se recibió solamente el útero (24.32% de los casos), gran parte de los casos se diagnosticó por la llegada de bloques y laminillas de revisión (29.7% de los casos) y solo en 5.40% de los casos el espécimen enviado para su estudio fue cérvix y biopsias de endometrio (Ver anexo 2). En cuanto a diagnóstico de envío al servicio de Patología Quirúrgica, la mayoría de los casos envidos de material de revisión (72.9%) solicitaron la revisión con un diagnóstico previo de tumor mixto mülleriano; en los casos en que llegó la pieza quirúrgica, ya sea biopsia de endometrio, cérvix, útero y anexos la mayoría de los diagnósticos de envío fueron diferentes al diagnóstico histopatológico final ya que no había sospecha clínica de la patología resultante, en 21.62% de los casos la sospecha diagnóstica inicial fue de miomatosis uterina, el 13.51% fue enviado con diagnóstico clínico de sarcoma uterino en general, sin dar una clasificación específica. El 10.81% de los casos fue diagnosticado clínicamente como carcinoma cervicouterino y en menos porcentaje también como diagnósticos clínicos de envío se agregan, hiperplasia endometrial, prolapso uterino, pólipo cervical, carcinoma poco diferenciado, cistocele y sangrado postmenopáusico (Ver anexo 4) En cuanto a la localización de las neoplasias el 94.59% de éstas se localizaron dentro de la cavidad uterina, mientras que las restantes se localizaron en el cérvix, en los casos revisados no se encontraron lesiones en la porción superior de la vagina (Ver anexo 5) Dentro de la clasificación de la World Health Organization (WHO 2003) se encontró que la mayoría de las lesiones analizadas (45.94%) corresponden a tumores mixtos malignos mixtos müllerianos (carcinosarcomas) y el 34.43% correspondieron a adenosarcomas uterinos, solo se encontraron 8 (21.67%) adenofibromas y no se encontraron casos de carcinofibromas o adenomiomas dentro de los casos revisados (Ver anexo 6). De estos, los clasificados como carcinosarcomas en su mayoría (88.23%) dentro de sus componentes mostraron componentes heterólogos mientras que solo el 11.77% de los casos tienen elementos heterólogos dentro de la neoplasia. La combinación más frecuente entre los casos diagnosticados como carcinosarcomas fue la de adenocarcinoma endometrioide más sarcoma del estroma endometrial en 16 casos (94.11%), el caso restante se trató de un carcinosarcoma compuesto por leiomiosarcoma uterino con adenocarcinoma endometrioide (Ver anexo 7). La incidencia de los tumores mixtos müllerianos dentro del periodo comprendido entre enero de 2000 al mes de julio de 2015 de manera global es de 10.67 casos por cada 100, 000 habitantes registrándose la incidencia más alta en el año 2007 con una incidencia de 27.01 casos por cada 100 000 habitantes y las más bajas en los años 2000, 2009 y 2012 con cero casos registrados (Ver anexo 8). DISCUSIÓN Los tumores mixtos müllerianos del aparato genital femeninoson neoplasias bifásicas que pueden originarse en varias localizaciones; dichas estructuras son derivadas embriológicamente de los conductos müllerianos (útero, tubas uterinas, cérvix y la porción superior de la vagina). Son neoplasias relativamente infrecuentes que representan del 2 al 5% de todas las neoplasias que se originan en el aparato genital femenino. Por sus carácter bifásico hay varias teorías acerca del origen y la aparición de estas neoplasias siendo actualmente la “teoría de la conversión” la más aceptada en donde se postula que el componente sarcomatoso de estas neoplasia se origina de una desdiferenciación o un cambio metaplásico de los elementos carcinomatosos. La clasificación de estas neoplasias ha cambiado a lo largo del tiempo, actualmente se dividen de acuerdo a las características benignas o malignas de sus componentes en: adenomiomas, adenofibromas, carcinofibromas, adenosarcomas y carcinofibromas; aunque algunos autores ya comienzan a ver a los carcinosarcomas como variantes desdiferenciadas o metaplásicas de adenocarcinomas de endometrio, por lo que es probable que la clasificación pueda cambiar, además dentro de la estadificación se usa la misma que para los carcinomas endometrioides. Estas lesiones se manifiestan en su mayoría con sangrado uterino anormal o como una masa que aumenta de tamaño el órgano afectado, el aspecto macroscópico varía de acuerdo al tipo de lesión al que nos estamos enfrentando. Las características microscópicas varían también de acuerdo al tipo de neoplasia. En este estudio la mayoría de neoplasias que se encontraron fueron del tipo maligno, ya sea carcinosarcoma o adenosarcoma, mientras que las que se encontraron con menos frecuencia fueron las lesiones benignas como el adenomioma, adenofibroma. Como se menciona en la literatura la combinación más común que encontramos en este estudio dentro de los tumores malignos (carcinosarcoma) fue la de adenocarcinoma endometrioide más sarcoma del estroma endometrial, así como es más común la presencia de elementos homólogos que heterólogos dentro de este tipo de neoplasias. La incidencia de estas lesiones en este estudio fue muy variable dentro del periodo de tiempo analizado, pero se ha visto el aumento considerable en su diagnóstico, ya sea por el mejor conocimiento de estas neoplasias o por avance en los métodos de diagnóstico como la inmunohistoquímica para hacer diagnóstico diferencial con algunas otras lesiones. CONCLUSIONES Los tumores mixtos müllerianos son neoplasias infrecuentes dentro del tracto genital femenino poco frecuentes que pueden confundir al patólogo y ser objeto de varios diagnósticos diferenciales con otras entidades dentro de su clasificación así como de otro origen. Es importante tomarlas en cuenta ya que a diferencia de otras lesiones con las que se pueden confundir el espectro maligno de estas neoplasias tiene un comportamiento agresivo y el tratamiento que se les debe dar y el seguimiento puede variar con respecto al tratamiento que se les debe dar a sus diagnósticos diferenciales. Las más frecuentes en este estudio fueron las neoplasias malignas de esta clasificación superando por mucho a las lesiones benignas que con el tratamiento adecuado tienen un buen pronóstico. ANEXOS ANEXO 1.PRESENTACIÓN DE LOS TUMORES MIXTOS MÜLLERIANOS POR GRUPO DE EDAD. ANEXO 2. TIPO DE ESPECÍMENES RECIBIDOS EN EL SERVICIO DE PATOLOGÍA QUIRÚRGICA. 0-10 años 11-20 años 21-30 años 31-40 años 41-50 años 51-60 años 61-70 años 71-80 años 81-90 años 91-100 años Número de casos 0 0 0 4 10 11 6 5 1 0 0 2 4 6 8 10 12 N ú m er o d e ca so s Grupos de edad Edad de presentación de Tumores Mixtos Müllerianos Número de casos 2 2 9 13 11 Espécimenes recibidos Cérvix Endometrio Útero Útero y anexos Material de revisión 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Miomatosis uterina Pólipo cervical Prolapso uterino Tumor mixto mülleriano Carcinoma cervicouterino Carcinoma poco diferenciado Miomato sis uterina Hiperplas ia endomet rial Pólipo cervical Sarcoma uterino Prolapso uterino Cistocele Tumor mixto müllerian o Carcinom a de endomet rio Carcinom a cervicout erino Sangrado postmen opáusico Carcinom a poco diferenci ado Teratoma maduro Número de casos 8 1 1 5 1 1 8 5 4 1 1 1 Diagnósticos de envío ANEXO 3. DIAGNÓSTICOS DE ENVÍO AL SERVICIO DE PATOLOGÍA QUIRÚRGICA. ANEXO 4. LOCALIZACIÓN DE LAS NEOPLASIAS DENTRO DEL TRACTO GENITAL FEMENINO. 0 2 35 Localización de la neoplasia Vagina Cérvix Útero 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Carcinosarcoma Adenosarcoma Carcinofibroma Adenofibroma Adenomioma Carcinosarcoma Adenosarcoma Carcinofibroma Adenofibroma Adenomioma Número de casos 17 12 0 8 0 Tipos de tumores mixtos müllerianos ANEXO 5. CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS SEGÚN LA WHO 2003. ANEXO 6. CARCINOSARCOMAS Y SUS COMPONENTES HOMÓLOGOS Y HETERÓLOGOS. 15 2 Carcinosarcoma y sus componentes homólogos o heterólogos Homólogos Heterólogos ANEXO 7. CARCINOSARCOMAS Y TIPO HISTOLÓGICOS DE LOS COMPONENTES MALIGNOS. ANEXO 8. CÁLCULO DE LA INCIDENCIA DE LOS TUMORES MIXTOS MÜLLERIANOS. Año Total de biopsias por años Total de tumores mixtos müllerianos Incidencia por cada 100, 000 habitantes 2000 20643 1 4.84 2001 22068 1 4.53 2002 22832 3 13.3 2003 22437 6 26.74 2004 21478 3 13.96 2005 22846 2 8.75 2006 22717 1 4.4 2007 22430 2 8.91 2008 22744 0 0 2009 21464 1 4.65 2010 22089 1 4.52 2011 22200 0 0 2012 22210 6 27.01 2013 22574 5 22.14 2014 22845 4 17.5 2015 12960 1 7.71 TOTAL 346537 37 10.67 Adenocarcinoma endometrioide + Leiomiosarcoma Adenocarcinoma endometrioide + Sarcoma del estroma endometrial Número de casos 1 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Tumores mixtos müllerianos malignos 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Incidencia 0 4.84 4.53 13.3 26.74 13.96 8.75 4.4 8.91 0 4.65 4.52 0 27.01 22.14 17.5 7.71 10.67 0 5 10 15 20 25 30 Incidencia por año por cada 100, 000 habitantes Incidencia Lineal (Incidencia) REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Tavassoli F, Devilee P. World Health Organization classification of tumours. 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