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Apuntes de Medicina
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES Infecciones Perinatales por Chlamydia trachomatis En Recién Nacidos Del Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes. TESIS QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE MÉDICO ESPECIALISTA EN: INFECTOLOGIA PRESENTA: DR. LUIS VASQUEZ SANTIAGO DIRECTOR DE TESIS: DR. JESUS ROBERTO VILLAGRANA ZESATI PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACION: DR. ENRIQUE SEGURA CERVANTES MÉXICO, D. F. FEBRERO 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES AUTORIZACION DE TESIS Infecciones Perinatales por Chlamydia trachomatis En Recién Nacidos del Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes. ________________________________________________ DR. ENRIQUE ALFONSO GOMEZ SÀNCHEZ DIRECTOR DE ENSEÑANZA INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES ___________________________ DR. ENRIQUE SEGURA CERVANTES PROFESOR TITULAR DE LA ESPECIALIDAD EN INFECTOLOGIA INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES _______________________________ DR. JESUS ROBERTO VILLAGRANA ZESATI DIRECTOR DE TESIS PROFESOR ADJUNTO DE LA ESPECIALIDAD EN INFECTOLOGIA INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES 2015 3 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES ÍNDICE AGRADECIMIENTOS 4 TÍTULO 5 IDENTIFICACIÓN DEL PROBLEMA 6 MARCO TEÓRICO 7 JUSTIFICACIÓN 14 HIPÓTESIS 15 OBJETIVO GENERAL 15 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 15 TIPO DE ESTUDIO 15 DISEÑO DEFINICIÓN DEL UNIVERSO 16 CRITERIOS DE INCLUSIÓN, NO INCLUSION 16 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 16 METODOLOGIA 17 RESULTADOS 18 DISCUSIÓN 24 CONCLUSIONES 26 REFERENCIAS 27 4 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES AGRADECIMIENTOS A Dios y a Mi Madre por Darme la Vida A mi amada Esposa Betssy por su Cariño, Amor y Apoyo Incondicional A mi hermano Julio Cesar por el Ánimo, Alegria y Apoyo Moral Al Dr. Roberto Villagrana por su imprecindible apoyo para la elaboración de la presente A mis Profesores de Infectologia por su orientación y enseñanzas A mis compañeros por su siempre valioso apoyo y compañerismo 5 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES I. TÍTULO Infecciones Perinatales por Chlamydia trachomatis en Recién Nacidos Del Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes. 6 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES II. IDENTIFICACIÓN DEL PROBLEMA La infección por Chlamydia trachomatis durante el embarazo ha retomado importancia ante la relación con diversos resultados perinatales adversos, entre los que por su relevancia tenemos a la neumonía y conjuntivitis en los recién nacido y lactantes, especialmente en aquellos pacientes en condición de prematurez. Existen pocos trabajos realizados y publicados al respecto en años recientes, los datos que se obtienen de ellos son diversos, y variables de acuerdo al tipo de población estudiada. En nuestro país existen pocos trabajos publicados en los que se han realizado importantes observaciones al respecto, por lo tanto no existen criterios específicos que denoten al paciente de riesgo, que describan el cuadro clínico, y los resultados de los tratamientos empleados. Gran parte del problema radica en el desconocimiento por parte de los médicos respecto a la magnitud de las morbilidades relacionadas, la escasa información disponible en cuanto al agente microbiológico como etiología de infecciones perinatales, así como de las complicaciones que se presentan en ellos, es un problema importante que se encuentra sub estimado, sub-diagnosticado, y que en muchas ocasiones a pesar de realizar el diagnostico no indican tratamiento adecuadamente, llevando a las complicaciones que afectan la calidad de vida de nuestros pacientes; el presente trabajo pretende realizar el análisis descriptivo de los pacientes con infección neonatal por Chlamydia trachomatis y la relación que puede existir con infección durante el embarazo en nuestra población. 7 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES III. MARCO TEÓRICO En 1911, Lindner y colaboradores identificaron inclusiones intracitoplasmicas en lactantes con una forma no gonocócica de oftalmia neonatorum a la que llamaron “conjuntivitis de inclusión del recién nacido”, a las madres de los lactantes afectados les hallaron inclusiones en las células del epitelio cervical, a los padres de esos lactantes también les hallaron inclusiones en células uretrales, y así fue revelada la epidemiologia de las infecciones de transmisión sexual por clamidias. Cincuenta años después fueron desarrollados procedimientos para poder aislar a las clamidias, y los estudios demostraron que Chlamydia trachomatis forman parte de los agentes etiológicos de las conjuntivitis en recién nacidos, y que el canal de parto es su reservorio. A finales de 1970, un reporte de Beem y Saxon, describió la colonización del tracto respiratorio, y un síndrome neumónico distinto, en lactantes infectados por Chlamydia trachomatis. La infección por esta bacteria es el trastorno de transmisión sexual más notificado en Estados Unidos, se observan altos índices en adolescentes y adultos jóvenes sexualmente activos, a diferencia de nuestro país donde no contamos con estadísticas al respecto. La prevalencia en embarazadas en Estados Unidos se ha reportado en 6 a 12% en casi todas las poblaciones, pero puede ser de apenas 2% hasta 37% en adolescentes (2012). La Chlamydia trachomatis es una bacteria intracelular obligada que tiene como mínimo 18 variedades serológicas (serovariedades), que a su vez tiene las variantes biológicas (biovariedades): oculogenitales (serovariedades A – K), y LGV (serovariedades L1, L2, y L3). Su periodo de incubación es variable, según el tipo de infección, pero es de una semana como mínimo2. Las serovariedades oculogenitales de Chlamydia trachomatis (A – K) se transmiten de las madres infectadas, a su neonato. El contagio ocurre en cerca del 50% de los productos que nacen por vía vaginal de mujeres infectadas o en algunos incluso extraídos por cesárea con membranas intactas. El riesgo de conjuntivitis va del 25 al 50%, y el de neumonitis de 5 a 20%2. Según lo reportado por el Libro Rojo (Red Book) de la Academia Americanade Pediatría (AAP) el sitio anatómico que con mayor frecuencia se infecta es la nasofaringe. Se ha considerado incluso la infección asintomática que se contagia al nacer el producto y que puede llegar a persistir hasta tres años. Hasta el momento no se ha documentado que la infección sea transmisible entre lactantes y niños. Se desconoce el grado de contagiosidad de enfermedades pulmonares, pero aparentemente es pequeño2. 8 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES La infección de genitales en adolescentes y adultos se transmite por mecanismos sexuales. En pre púber se debe considerar la posibilidad de abuso sexual. Las biovariedades del linfogranuloma venéreo tienen distribución mundial y prevalencia particularmente en áreas tropicales y subtropicales, en este caso la infección a menudo es asintomática en mujeres y es rara la transmisión perinatal. El linfogranuloma venéreo es infectante en la fase activa de la enfermedad, que puede durar de varias semanas e incluso años2. INFECCIONES PERINATALES ● Conjuntivitis neonatal de inclusión: Antes de la introducción de la profilaxis ocular perinatal de la gonorrea, estaba aceptado que todos los casos de conjuntivitis neonatal eran de origen gonocócico. Sin embargo, incluso después de dicha introducción, la conjuntivitis neonatal continuó produciéndose y en los raspados conjuntivales de recién nacidos con conjuntivitis se observó la presencia de células con inclusiones citoplasmáticas idénticas a las que se apreciaban en afectados de tracoma ocular. Posteriormente, las inclusiones se observaron en células procedentes del cérvix de la madre y de la uretra del padre de un lactante infectado y en los raspados uretrales de varones afectados por Uretritis No Gonocócica2. La infección del lactante suele ser adquirida durante el paso a través de un canal del parto infectado. De manera excepcional, también se dan casos de lactantes que parecen haber adquirido la infección de forma perinatal a pesar de haber nacido por cesárea4 y de lactantes que se infectan posnatalmente por contacto mano-ojo con un cuidador infectado. Entre el 22% y el 44% de los lactantes nacidos de mujeres infectadas desarrollan conjuntivitis neonatal, aunque el porcentaje de los que presentan signos serológicos de infección asciende a un 60%5. El período de incubación habitual es de 5 a 12 días después del nacimiento, aunque el proceso puede manifestarse por primera vez incluso hasta en la sexta semana de vida6. Es característica la aparición de una secreción ocular acuosa, que se hace cada vez más purulenta. Los párpados se inflaman y la conjuntiva se vuelve eritematosa y engrosada. Al nacer, la conjuntiva carece de capa linfoide y los folículos no se desarrollan en una fase inicial, aunque se hacen patentes al cabo de 3 a 6 semanas. La progresión de la enfermedad es muy similar a la descrita para los adultos, con remisión espontánea transcurridos entre 3 y 12 meses en la mayor parte de los casos no sometidos a tratamiento7. No obstante, una infección leve o subclínica puede perdurar durante varios años2y se registran secuelas como cicatrices y lesiones corneales en una reducida proporción de los casos8. La conjuntivitis va acompañada con frecuencia de rinitis mucopurulenta y, en niñas lactantes, de vulvovaginitis. El principal diagnóstico diferencial en un neonato es la oftalmia 9 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES gonocócica, que no es frecuente en niños que reciben profilaxis ocular al nacer, pero de la que aún se producen algunos casos9. No parece que la profilaxis ocular resulte eficaz contra la infección por C. trachomatis aun cuando se aplica eritromicina o tetraciclina por vía tópica9. ● Neumonía del lactante: Entre el 11% y el 20% de los lactantes nacidos de madres infectadas desarrollan neumonía producida por C. trachomatis10. Los lactantes infectados suelen presentar los primeros síntomas a las 8 semanas de edad, con obstrucción y/o secreción nasal, taquipnea y tos11. La presentación para recibir asistencia médica tiene lugar generalmente entre las 4 y las 11 semanas, y es característico el hecho de que los lactantes hayan presentado síntomas desde tres semanas antes de la presentación o más. En su mayor parte, los afectados presentan un estado de enfermedad moderada y sin fiebre12. Alrededor de la mitad de los lactantes presentan antecedentes de conjuntivitis, mientras que las alteraciones del oído medio están presentes en más de la mitad11. A veces se registran episodios paroxísticos de tos (en staccato) que interfieren en el sueño y la alimentación. La auscultación puede poner de manifiesto crepitantes dispersos, aunque los ruidos respiratorios suelen ser buenos y las sibilancias están en general ausentes. Las radiografías de tórax muestran infiltrados intersticiales bilaterales con hiperinsuflación11. Son característicos la eosinofilia periférica, la hipoxemia arterial y los niveles elevados de inmunoglobulinas séricas11-13. C. trachomatis puede aislarse de forma habitual en muestras de frotis nasofaríngeo, con títulos elevados de IgM anticlamidia10. Si no se somete a tratamiento, la evolución de la enfermedad se prolonga, a menudo durante semanas o meses12. Especialmente en los lactantes de menor edad, las manifestaciones respiratorias iniciales de la infección por C. trachomatis pueden ser graves e incluir episodios de apnea o insuficiencia respiratoria14, 15. Aunque algunos informes que han sido publicados hacen hincapié en la gravedad de la enfermedad, es probable que la mayor parte de los lactantes afectados puedan tratarse en régimen ambulatorio, a menudo sin confirmación del diagnóstico por el laboratorio. No obstante, el seguimiento de hasta 8 años de duración de niños con neumonía por clamidia en sus 6 primeros meses de vida, ha puesto de manifiesto una incidencia superior a lo normal de enfermedad obstructiva de la vías respiratorias (mediante pruebas de función pulmonar) y de asma diagnosticada por el médico16-17. En consecuencia, las secuelas respiratorias a largo plazo pueden resultar significativas. 10 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES En México, Guerra – Infante y su grupo de trabajo en el Instituto Nacional de Perinatología han publicado desde el 2007, que también existe la posibilidad de infección intrauterina por Chlamydia trachomatis, al observar a recién nacidos obtenidos por cesárea que desarrollaron neumonía, sin la presencia de ruptura de membranas, y que incluso puede existir la presencia de manifestaciones clínicas de neumonía desde las primeras horas de vida18. En el mismo año documentaron el caso clínico de un recién nacido de termino que falleció a los 14 días de vida extrauterina por Síndrome de Dificultad Respiratoria, con eosinofilia de moderada a severa y cultivo positivo para Chlamydia trachomatis en muestra de aspirado bronquial, identificando además DNA de Chlamydia trachomatis en diferentes órganos (corazón, riñón y pulmón)18. En el mismo año, fueron reportados eventos similares por Gorbunov y colaboradores, ellos hallaron 23 casos de Chlamydia trachomatis identificados en autopsias perinatales, descubriendo diversos tejidos infectados, pero en especial el riñón19. Todo esto sugiere que Chlamydia trachomatis es capaz de causar infección generalizada a los recién nacidos, y que posiblemente la transmisión pueda ocurrir in útero. En el 2011, Rours y colaboradores demostraron una elevada proporción de placentas (25%) de mujeres con parto pre término (todas con < 32 SDG) con DNA de Chlamydia trachomatis, asociadas con evidencia histológica de inflamación placentaria20. Estos resultados sugieren que estas bacterias ascienden y colonizan la placenta, causando una respuesta inflamatoria que puede llevar al parto pre terminó, retraso en el crecimiento intrauterino opreclampsia. La habilidad de estas bacterias para infectar células del trofoblasto y sincitiotrofoblasto se ha reportado tanto en modelos de ratón como en humanos21, 22. El mecanismo de daño celular es inducido por apoptosis22. Estos resultados apoyan la idea respecto a la capacidad de Chlamydia trachomatis para infectar la placenta. Aún no está bien establecido el mecanismo especifico a través del cual el neonato puede adquirir la infección a través de la placenta. Sin embargo a pesar de ello, Guerra-Infante y su grupo de investigación ha proporcionado evidencia suficiente de la capacidad de Chlamydia trachomatis para infectar muchos y diversos órganos del recién nacido. En uno de sus trabajos recientes, realizaron un estudio doble ciego, cuyo objetivo fue detectar estas bacterias en recién nacidos con muerte neonatal temprana. Fueron analizados casos de mortalidad en recién nacidos que fallecieron por diversas causas, los resultados demostraron la presencia de DNA de Chlamydia trachomatis en aquellos que padecieron sepsis y cuyo agente etiológico no fue identificado, demostrando que esos pacientes fueron invadidos por Chlamydia trachomatis en tejidos tales como hígado, riñón, pulmón y cerebro23. 11 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES METODOS DIAGNÓSTICOS Respecto a los métodos diagnósticos, el definitivo se confirma al aislar a Chlamydia trachomatis en cultivo tisular y por amplificación de ácidos nucleicos. Las especies de Chlamydia son intracelulares obligadas por lo que las muestras para cultivo deben incluir células epiteliales, y no solo exudado3. Los métodos de amplificación de ácido nucleico (nucleic acid amplification tests, NAAT) como las Reacciones en Cadena de Polimerasa (PCR) y cadena de Ligasa, son más sensibles que el cultivo celular, la sonda de DNA, los métodos de anticuerpos fluorescentes directos (direct fluorescent antibody, DFA), o los inmunoanalisis enzimáticos (enzyme inmunoassays, EIA), aunque su especificidad es variable3. Los métodos para detectar el antígeno de Chlamydia trachomatis (EIA, DFA), las pruebas de DNA y NAAT son útiles para el estudio de muestras de material uretral de varones obtenidas con aplicador, muestras endocervicales obtenidas con la misma técnica en mujeres, y muestras de secreción conjuntival en lactantes (aunque no todos los métodos en cuestión han sido aprobados por la Food and Drug Administration para tal fin)3. Las reacciones en cadena de Polimerasa y Ligasa son útiles para evaluar las muestras urinarias de ambos sexos. No se recomiendan métodos que no incluyan cultivos para detectar Chlamydia trachomatis en muestras uretrales de mujeres adolescentes posmenarquicas y adultas, obtenidas y muestras vaginales obtenidas con aplicador. Además no se recomienda realizar NAAT en el caso se muestras rectales y faríngeas obtenidas con aplicador. EIA y DFA no deben utilizarse en el estudio de muestras de material rectal, vaginal, o uretral de lactantes y niños, ante la escasa sensibilidad y especificidad3. Respecto a Linfogranuloma Venéreo (LGV), el incremento en el cuádruple del título por inmunofluorescencia a antígenos de LGV o un título de fijación de complemento >ó= 1:32 más la presencia de signos clínicos sugieren el diagnostico3. La conjuntivitis por Chlamydia trachomatis en neonatos se diagnostica por tinción con técnica Giemsa del material obtenido mediante raspado de la conjuntiva. El signo diagnóstico es la identificación de inclusiones intra-citoplasmaticas teñidas de azul dentro de las células epiteliales. La sensibilidad del estudio varía de 22 a 95%, según la técnica usada para obtener la muestra y la experiencia del examinador3. Con respecto a la neumonía por Chlamydia trachomatis, las concentraciones de anticuerpos séricos son difíciles de valorar, y solo pocos laboratorios realizan dicha técnica. En niños con neumonía tiene valor diagnostico el título de Inmunoglobulina M (IgM) sérica, de forma aguda, por microinmunofluorescencia de >ó=1:32. 12 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES Las pruebas indirectas de Neumonía por Chlamydia trachomatis incluyen hiperinflación e infiltrados difusos bilaterales en las radiografías, eosinofilia de 0.3 a 0.4 x 109 /L (300 a 400 eosinofilos/µL) o una cifra mayor en el recuento de sangre periférica, y mayores concentraciones totales de IgG séricas (>ó = 5g/L (500mg/100ml)) e IgM (> ó = 1.1g/L (110mg/100ml)). Sin embargo no tener tales signos no descarta el diagnostico3. TRATAMIENTO Según la American Academy of Paediatrics (AAP), los lactantes pequeños con conjuntivitis y neumonía por Chlamydia deben ser tratados con Eritromicina base oral o etilsuccinato de eritromicina (50mgKgDia dividida en 4 dosis diarias) durante 14 días. Los datos limitados sobre la terapia con azitromicina para el tratamiento de infecciones por Chlamydia trachomatis en bebes sugieren que una dosificación de 20mgKgDia en dosis única diaria por 3 días podría ser eficaz. En los pacientes que no toleran la eritromicina sugieren el uso de sulfonamidas por vía oral. El tratamiento tópico es ineficaz. Como la eficacia de la terapia con eritromicina es de aproximadamente un 80%, es posible que sea necesaria una segunda ronda, y se recomienda el seguimiento de los bebés, así mismo se debe tratar a la madre y a su pareja(s) sexual(es). Sin embargo podríamos evitar la necesidad de tratar a los bebés evaluando a las mujeres embarazadas para detectar y tratar la infección antes del parto3. Existe la asociación de eritromicina administrada por vía oral y la estenosis hipertrófica del píloro en lactantes menores a 6 semanas de edad. El riesgo de presentar estenosis hipertrófica del píloro después del tratamiento con otros macrólidos (azitromicina y claritromicina) se desconoce, existen algunos reportes que la asocian con azitromicina3. Los lactantes nacidos de madres con infección conocida por Chlamydia trachomatis sin tratar, tienen un elevado riesgo de infección, no obstante no está indicado el tratamiento antimicrobiano profiláctico porque se desconoce la eficacia del mismo3. El tratamiento en la mujer embarazada que recomiendan en la AAP es Azitromicina (1g vía oral dosis única) o Amoxicilina (1.5g/día dividida en 3 dosis diarias) durante 7 días. La eritromicina base (2g/día dividida en 4 dosis diarias) durante 7 días es un régimen alternativo. Las tetraciclinas y las quinolonas están contraindicadas en el embarazo3. MEDIDAS DE CONTROL Éstas comprenden desde un escrutinio anual especial para Chlamydia trachomatis, a todas las mujeres en edad reproductiva y con vida sexual activa, con énfasis a los adolescentes, mujeres menores a 26 años, y a sus respectivas parejas, incluso aunque no exista sintomatología y a pesar de que usen métodos anticonceptivos de barrera. 13 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES Durante el embarazo la identificación y el tratamiento de mujeres con infección del tracto genital con Chlamydia trachomatis puede evitar que el recién nacido se contagie y por tanto contraiga enfermedad. Algunos expertos recomiendan la realización de pruebas en forma rutinaria al primer y tercer trimestre de la gestación, en especial para aquellas con alto riesgo de infección, como lo son las menores de 25 años, con nuevas o múltiples parejas sexuales3. En lo que respecta a las medidas de prevención contra Conjuntivitis neonatal por Chlamydia trachomatis no está recomendada la profilaxis tópica con eritromicina o tetraciclina debido a que ésta no es efectiva3. Sin embargo a los contactos de recién nacidos y lactantes con conjuntivitis y/o neumonía por Chlamydia trachomatis está indicado brindar tratamiento (madres de pacientes infectados y a sus parejas)3. 14 INSTITUTONACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES IV. JUSTIFICACIÓN Durante los últimos años la transmisión perinatal de bacterias consideradas atípicas ha tomado nuevamente relevancia en el ámbito de las infecciones neonatales, esto debido al espectro clínico de enfermedades que pueden causar a los recién nacidos, en especial prematuros, en los que se han documentado la relación entre conjuntivitis y neumonía que se desarrolla después de la segunda semana de vida extrauterina, y que algunos autores han asociado con una mayor dependencia de oxígeno, por tanto con un incremento en la incidencia con Displasia Broncopulmonar, así como los días de estancia intrahospitalaria. En el Instituto Nacional de Perinatología “Isidro Espinosa de los Reyes” (INPer) se ha documentado en los últimos meses un incremento en la incidencia de infecciones perinatales causadas por Chlamydia trachomatis, sin embargo hasta hoy en día no contamos con uniformidad en los criterios de apoyo diagnóstico, que nos orienten hacia la posible etiología de estas bacterias. Por este motivo realizamos un estudio, observacional y descriptivo, en donde a través de una serie de casos documentamos las características clínicas de los pacientes, el cuadro infeccioso, los hallazgos paraclínicos de importancia, y resultados al tratamiento empleado en los recién nacidos con infección por Chlamydia trachomatis, identificando así mismo la relación con infección por Chlamydia trachomatis durante el embarazo. 15 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES V. OBJETIVO GENERAL a) Identificar las características clínicas y hallazgos paraclínicos de los recién nacidos en el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes (INPer) a quienes durante su estancia hospitalaria tuvieron infección perinatal por Chlamydia trachomatis, VI. OBJETIVOS ESPECÍFICOS a) Identificar las principales infecciones perinatales por Chlamydia trachomatis en el Instituto Nacional de Perinatología. b) Describir las características demográficas y clínicas de los recién nacidos quienes presentaron infección perinatal por Chlamydia trachomatis. c) Identificar los principales hallazgos paraclínicos que presentaron los recién nacidos que padecieron infección perinatal por Chlamydia trachomatis d) Registrar el o los tratamientos empleados, su duración en días y su evolución o respuesta clínica. e) Identificar la presencia de los siguientes antecedentes maternos: presencia o ausencia de cultivo cervicovaginal especial con búsqueda intencionada de Chlamydia trachomatis durante el control prenatal, así como su posible tratamiento y su duración, presencia de ruptura de membranas, vía de nacimiento, embarazo gemelar ó múltiple. VII. TIPO DE ESTUDIO TIPO DE ESTUDIO. ● Por el diseño de investigación: Observacional ● Por la participación del investigador en el estudio: Descriptivo. ● Por la medición del evento en el tiempo: Retrospectivo. ● Por la ubicación de la población en estudio: Unicentrico 16 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES VIII. DISEÑO a. DEFINICIÓN DEL UNIVERSO Recién Nacidos en el INPer quienes durante su hospitalización tuvieron infección perinatal cuya etiología correspondió a Chlamydia trachomatis. CRITERIOS Criterios de inclusión: ● Fueron incluidos los recién nacidos en el INPer a quienes se les realizó el diagnóstico de Infección perinatal por Chlamydia trachomatis, con etiología confirmada por aislamiento microbiológico en cultivo tisular y/o realizando prueba confirmatoria con Reacción en Cadena de Polimerasa. Criterios de no inclusión: ● Recién Nacidos con sospecha de infección por Chlamydia trachomatis, a los que no fue posible identificar dicho agente etiológico en el respectivo cultivo tisular o mediante Reacción en Cadena de Polimerasa. Criterios de exclusión: 1. Pacientes que no contaron con expediente clínico completo, en los que no se pudo documentar algún dato que pudiese influir en los resultados. 2. Pacientes que fueron referidos a otras unidades hospitalarias al no poder dar un seguimiento adecuado. 3. Pacientes egresados por alta voluntaria solicitada por los padres. 17 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES IX. METODOLOGÍA Fueron seleccionados en las bases de datos del departamento de Inmunología e Infectología del INPer de Enero del 2009 a Marzo de 2013, todos los recién nacidos que cursaron con infección perinatal por Chlamydia trachomatis confirmada mediante cultivo tisular y/o Reacción en Cadena de Polimerasa. Se obtuvieron los datos demográficos: sexo, edad semanas de gestación al nacimiento y edad gestacional corregida al momento del diagnóstico, peso en relación a la edad gestacional, vía de nacimiento, fase de ventilación, determinación de eosinofilia en sangre periférica al momento del diagnóstico, así como los hallazgos clínicos y paraclínicos, antecedente de ruptura de membranas, corioamnioitis, estudios especiales para búsqueda intencionada de Chlamydia trachomatis en la madre durante el embarazo, el tratamiento empleado y su duración, LUGAR DE REALIZACIÓN. Servicios de Neonatología: Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, Unidad de Cuidados intermedios del Recién Nacido; y Departamento de Infectología e inmunología del Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes POBLACION DE ESTUDIO: (MUESTREO CONSECUTIVO NO PROBABILISTICO) Recién nacidos de los servicios de Neonatología del Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes, del Enero del 2009 a Marzo de 2013, a quienes se les realizó aislamiento microbiológico de Chlamydia trachomatis en cultivos tisulares (raspado conjuntival, aspirado nasofaríngeo, trans-traqueal o bronquial) y confirmados con Reacción en Cadena de Polimerasa. RECOLECCION DE LA INFORMACION: Microsoft Office 2010 – Word y Excel, Sistema Operativo Windows 7. Se concentraron reactivos, al mismo tiempo se utilizaron porcentajes y se elaboraron gráficos. XVI. CONSIDERACIONES ÉTICAS Con base en lo establecido en la Ley General de Salud en el Titulo Segundo (de los aspectos éticos en la investigación en seres humanos), de acuerdo a las características del estudio este se clasificó: ● De acuerdo a Escala de Medición: 2 = Ningún problema ético. 18 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES XVIII. RESULTADOS Un total de 224 neonatos presentaron infección por Chlamydia trachomatis, de éstos, 184 tuvieron neumonía (123 nacieron por cesárea y 61 por parto), 40 tuvieron conjuntivitis (20 nacieron por cesárea y 20 por parto). A continuación se describen por apartados los resultados de acuerdo al cuadro infeccioso NEUMONIA: ● GENERO El 57% de los pacientes correspondieron al género masculino, mientras que el 43% al femenino. (Figura 1) ● EDAD EN DIAS DE VIDA EXTRAUTERINA El rango de edad de nuestros pacientes al momento del diagnóstico fue de 11 a 99 días de vida extrauterina, correspondió a un promedio de 35.5 días. (Tabla 1) Tabla 1. DIAS DE VIDA EXTRAUTERINA (VEU) AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO < ó = 14 DIAS VEU 13 % 15 – 28 DIAS VEU 30 % 29 – 60 DIAS VEU 44 % 60 DIAS > 13 % 19 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES ● EDAD GESTACIONAL AL NACIMIENTO Todos los casos documentados de Neumonía por Chlamydia trachomatis correspondieron a recién nacidos con antecedente de prematurez, el rango registrado fue de 25.5 SDG a 34.4 SDG, con un promedio de 29SDG. (Figura 2) ● EDAD GESTACIONAL CORREGIDA AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO Ésta correspondió a un rango de 28 SDG hasta40 SDG Corregidas, el promedio fue 34 SDG. (Tabla 2) SDG CORREGIDAS AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO 28 – 32 SDG 30 % 32.1 – 36.6 SDG 44 % 37 ó > 26 % ● PESO PARA LA EDAD GESTACIONAL El 83% de los pacientes que presentaron Neumonía por Chlamydia trachomatis se encontraban con un peso adecuado para su edad gestacional corregida al momento del diagnóstico, tuvieron peso bajo para edad gestacional el 17% de los pacientes. (Figura 3) 20 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES Fueron registrados y agrupados los pacientes de acuerdo a su peso en gramos al momento del diagnóstico. (Tabla 3) Tabla 3. PESO DE LOS PACIENTES AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO < 1000g 4 % 1000 – 1500g 49 % 1500 – 2500g 30% >2500g 17 % ● CESAREA vs PARTO EL 66% de los pacientes nacieron por cesárea. ● RUPTURA PREMATURA DE MEMBRANAS Ésta fue documentada en el 8% de los pacientes. El tiempo promedio transcurrido desde la ruptura hasta la interrupción gestacional fue de 12 horas. El 92% de las madres de los pacientes que presentaron neumonía por Chlamydia trachomatis tenían las membranas integras. 21 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES ● ADOLESCENCIA Y EMBARAZO El 17% de las madres de los pacientes estudiados eran adolescentes de entre 15 y 16 años, con embarazos de producto único. ● EMBARAZOS MULTIPLES El 35% de los pacientes tenían el antecedente de ser producto de un embarazo múltiple, de ellos correspondieron el 30% a embarazos gemelares, el 5% a trillizos; de forma relevante todos los casos eran biamnioticos. ● ANTECEDENTE DE CULTIVOS ENDOCERVICALES DURANTE LA GESTACION A 96% de las pacientes no les fueron realizados cultivos endocervicales específicos con búsqueda intencionada de Chlamydia trachomatis durante la gestación. Solo en el 4% de los casos hubo el antecedente de cultivo endocervical con búsqueda intencionada de Chlamydia trachomatis y que resultó positivo, sin embargo las madres no recibieron tratamiento. ● EOSINOFILIA Y NEUMONIA POR Chlamydia trachomatis Fue determinado el porcentaje de eosinofilos en sangre periférica a todos los pacientes a quienes se les realizó el diagnóstico de neumonía por Chlamydia trachomatis, y fue calculada la cuenta absoluta a partir del número absoluto de leucocitos/ml de sangre. El 87% de los pacientes contaba con >300 eosinofilos en sangre periférica. (Tablas 4 y 5) Tabla 4. EOSINOFILOS EN SANGRE PERIFERICA EN NUMEROS ABSOLUTOS Rango 82 – 2730 eosinofilos/mm3 Promedio 809 eosinofilos/mm3 Tabla 5. EOSINOFILOS EN SANGRE PERIFERICA EN PORCENTAJES Rango 1 – 21% Promedio 7% 22 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES ● REQUERIMIENTO DE VENTILACION MECANICA Y DEPENDENCIA DE OXIGENO Todos los pacientes requerían de oxigeno suplementario al momento en el que se realizó el diagnostico, fueron agrupados en porcentajes de acuerdo a la fase de ventilación en la que se encontraban. La Fase I correspondió a Puntas Nasales (PN), Fase II a la Presión Positiva Continua de la Vía Aérea (CPAP Nasal) y a la Ventilación Nasofaríngea (VNF), y Fase III al Apoyo Mecánico Ventilatorio (AMV) mediante Intubación Oro traqueal (IOT) (Tabla 6) Tabla 6. FASE DE VENTILACION REQUERIDA AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO Fase I (P.N) 22% Fase II (CPAPn y VNF) 22% Fase III (AMV – mediante IOT) 56% ● ALTERACIONES RESPIRATORIAS Éstas fueron agrupadas en clínicas y radiológicas, el cuadro clínico consistió en deterioro respiratorio, caracterizado por: taquipnea (75% de los casos), Apneas de repetición (30% de los casos), regresión en la modalidad de fase ventilatoria en el 80% de los pacientes (de fase I a Fase II, o de fase II a fase III), incremento en el aporte de Fracción Inspirada de Oxigeno (FIO2) para mantener Saturación Arterial de Oxigeno (Sat O2) de 88 a 92%, y que estuvo presente en el 90% de los casos; en cuanto a los hallazgos radiológicos existió imagen radiológica de Atelectasia en el 30% de los casos, Hiper-insuflación de ambos hemitorax presente en el 30% de los casos, e Infiltrados Reticulares Bilaterales en el 40% de nuestros pacientes. (Tabla 7) Tabla 7. ALTERACIONES RESPIRATORIAS: CLINICAS RADIOLOGICAS Taquipnea 75% Atelectasia 30% Apneas 30% Hiper-insuflacion 30% Regresión Ventilat. 80% Infiltrados reticulares Bilaterales 40% Incremento en FIO2 90% Desaturación 90% 23 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES ● SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA En ninguno de los pacientes se documentó presencia de distermias, ni alteraciones en la cuenta leucocitaria, así mismo la determinación de Proteína C Reactiva en todos los pacientes se reportó negativa (<6mg/L). ● TRATAMIENTO Fue indicada y administrada Claritromicina a todos los pacientes a los que se les realizó el diagnóstico de neumonía por Chlamydia trachomatis, en todos los casos la dosis fue de 15mgKgDia; en el 61% de los pacientes la duración del tratamiento fue de 14 días, y el restante 39% recibió 21 días de claritromicina; de este grupo a diez pacientes fue indicado un segundo ciclo de tratamiento de 21 días. ● DISPLASIA BRONCOPULMONAR Y RETINOPATIA DEL PREMATURO El 39% de los pacientes ya contaban con diagnóstico de Displasia Broncopulmonar y 30% con Retinopatía del Prematuro cuando se obtuvo la identificación de Chlamydia trachomatis, y por lo tanto también previo al inicio del tratamiento con claritromicina. CONJUNTIVITIS DE INCLUSIÓN Respecto a los pacientes que tuvieron conjuntivitis por Chlamydia trachomatis, obtuvimos los siguientes resultados: ● 50% de los pacientes fueron masculinos y mismo porcentaje de femeninas. ● El 50% de los pacientes fueron recién nacidos pre término. ● El inicio del cuadro fue variable, correspondió a un rango de 16 a 62 días (entre las semanas 3 a 8 de vida extrauterina), y en promedio 44 días. ● Al iniciar el cuadro clínico todos recibieron tratamiento empírico con cloranfenicol, evolucionando favorablemente en el 75% de los casos de forma inicial, y el 25% restante se mostró sin respuesta clínica y recibió tratamiento con tobramicina. ● CONJUNTIVITIS Y NEUMONIA Se documentó la presencia de ambos cuadros infecciosos con etiología por Chlamydia trachomatis en el 17% de los casos. Fueron resueltos con la administración de Claritromicina en forma sistémica una vez que se obtuvo la identificación de Chlamydia trachomatis. 24 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES XIX. DISCUSIÓN En la embarazada el rastreo de Chlamydia trachomatis es controvertido. En algunas series como la publicada en los Anales de Pediatría de Barcelona por Martins y colaboradores, se reporta que la colonización asintomática ocurre en el 2 – 20%, y que del 40 al 70% de los recién nacidos son infectados24. La prevalencia en nuestro país es desconocida, la infección es subdiagnósticada y la enfermedad es subestimada. En la serie de casos que realizamos, identificamos que durante la gestación solo a 4% de las madres les fueron realizados cultivos especiales con búsqueda intencionada para microorganismos atípicos, con resultado positivo a Chlamydia trachomatis, sin embargo éstas no recibieron tratamiento debido a que ingresaron al servicio de urgencias con trabajo de parto pre término y el resultado del cultivo fue obtenido posterior a la resolución obstétrica. En el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes, la búsqueda intencionada de Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma hominis no se realiza en forma rutinaria, a pesar de habersedemostrado la asociación de colonización cervicovaginal por estos microorganismos con parto pre término, documentados en diversos estudios como el publicado en el 2006 por Kataoka y colaboradores en la revista Internacional de Microbiología Clínica, quienes confirmaron la asociación de parto pre término con colonización cervico-vaginal por Mycoplasmas25. En el 2010 Aydin y colaboradores documentaron la asociación entre infección cervical por dichos microorganismos con colonización del peritoneo durante el embarazo, reportando una incidencia elevada de infección por Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum durante la gestación26. En 1998 fue publicado en la revista internacional de Ginecología y Obstetricia la asociación de colonización vaginal por Mycoplasma con bajo peso al nacimiento. Incluso existen publicaciones en otros países latinoamericanos como la publicada en 1997 por Ovalle-Salas en Chile, donde describe una amplia variedad de espectros clínicos en la mujer en edad reproductiva causados por Chlamydia trachomatis27. En el 2011, fue publicado en la revista Europea de Epidemiologia un estudio de cohorte – prospectivo que reportó la asociación de Infección por Chlamydia trachomatis durante el embarazo con Parto Pre-Término, confirmando una mayor incidencia en partos de 32 a 35 SDG, haciendo una observación que no se había documentado antes, la mayor proporción de estos partos pre término en embarazos gemelares28. En el estudio que realizamos en el INPer observamos que de las infecciones perinatales por Chlamydia trachomatis el 35% de los pacientes correspondían a embarazos gemelares y triples. Respecto a los hallazgos clínicos y paraclínicos, está documentado por la Academia Americana de Pediatría a través de uno de sus medios de comunicación (Red Book) y los Seminarios de Enfermedades Infecciosas en Pediatría, la eosinofilia en sangre periférica 300 – 400celulas/µL o mayor, así como los datos de atrapamiento aéreo e infiltrados reticulares bilaterales difusos en las radiografías de tórax, como datos indirectos pero útiles de neumonía por Chlamydia trachomatis29; lo cual pudimos observar en la serie de casos que describimos, donde encontramos que el 87% de los recién nacidos con neumonía 25 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES contaban con eosinofilia en sangre periférica al momento de realizar la toma de muestras buscando la etiología del cuadro neumónico, de igual forma observamos que en conjunto el 70% de los pacientes mostraban cambios radiológicos sugerentes, el 40% tenían infiltrados reticulares bilaterales difusos y el 30% datos de atrapamiento aéreo o hiperinflación de ambos hemitorax. En lo que al tratamiento corresponde, diversas publicaciones actuales continúan recomendando el uso de eritromicina base o etilsuccinato de eritromicina, así como la Claritromicina para el tratamiento de las infecciones perinatales por Chlamydia trachomatis 2, 24, 29, 30. Existe la preocupación por la relación que existe entre el uso de la eritromicina en recién nacidos y el posterior desarrollo de Estenosis Hipertrófica del Píloro; en el Instituto Nacional de Perinatologia Isidro Espinosa de los Reyes el tratamiento empleado es Claritromicina, no identificamos relación entre Claritromicina con Estenosis Hipertrófica del Píloro. Recientemente, en algunos paises se ha agregado Azitromicina al manejo de las infecciones perinatales por Chlamydia trachomatis, sin embargo aún no hay estudios realizados en forma exclusiva en recién nacidos, que puedan avalar su uso sin efectos adversos o indeseables. Respecto a la duración del tratamiento, se recomienda proporcionar 14 días de eritromicina o Claritromicina a los recién nacidos y lactantes infectados por Chlamydia trachomatis, y se especifica que de ser necesario, se puede brindar un segundo ciclo de tratamiento con dichos fármacos2, 24, 29, 30 de acuerdo a la respuesta clínica y/o la persistencia del agente etiológico en cultivo tisular. Sin embargo no existen publicaciones que apoyen el tratamiento durante 21 días, así mismo no hay estudios que confirmen la utilidad de brindar un nuevo ciclo de tratamiento por otros 21 días. Observamos que el 61% de los pacientes que describimos respondieron favorablemente con 14 días de tratamiento, sin embargo al 39% fue necesario extender la duración del tratamiento a 21 días, e incluso a diez de ellos les fue suministrado un segundo ciclo ante la mala respuesta clínica a la terapéutica. Actualmente aún existen dudas en algunos neonatologos respecto a la utilidad de la Reacción en Cadena de Polimerasa para la detección de infección por Chlamydia trachomatis, sin embargo Choe H.S., y colaboradores validó la técnica para 6 agentes causantes de infecciones de transmisión sexual: Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginales, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, y Chlamydia trachomatis, a través de PCR multiplex en tiempo real (sensibilidad del 96.8% y especificidad del 99.4% para Chlamydia trachomatis), lo cual avala su excelente confiabilidad32. Asi mismo las últimas publicaciones realizadas por Guerra-Infante avalan la Reacción en Cadena de Polimerasa como una herramienta útil para el diagnóstico de infecciones perinatales por Chlamydia trachomatis, mediante la detección de ADN en cultivos tisulares a partir de aspirados nasofaríngeos, bronquiales, secreción conjuntival, leucocitos de sangre periférica, e incluso en biopsias, mediante muestras de tejido desparafinadas18, 33. 26 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES XX. CONCLUSIONES ● La neumonía fue la infección perinatal por Chlamydia trachomatis más frecuente (82%), la conjuntivitis se documentó en el 18% restante. ● No hubo un predominio por alguno de los géneros. ● Todos los neonatos con neumonía tenían antecedente de prematurez, el 82% de los casos fue menor a 32 SDG al nacimiento, ● La Neumonía fue diagnosticada de la segunda a la décimo cuarta semana de vida extrauterina. ● El cuadro clínico en general se caracterizó por aumento en el esfuerzo respiratorio, con incrementos graduales en los requerimientos de oxigeno suplementario, llevando a los pacientes a regresión en la fase de ventilación y desaturaciones constantes. ● Un parámetro indirecto sugestivo de neumonía por Chlamydia trachomatis fue la presencia de eosinofilia en sangre periférica, misma que se registró por arriba de 400 eosinofilos/mm3 en el 87% de los casos. ● Ninguno de los pacientes presentó datos de Respuesta Inflamatoria Sistémica ● Radiológicamente el 40% de los pacientes tuvo imágenes de infiltrados reticulares bilaterales difusos, la tercera parte tuvo atelectasia, y misma proporción hiperinflación o atrapamiento aéreo. ● El 35% de los pacientes eran producto de embarazo gemelar o trillizos. ● 96% de las madres no los pacientes no tuvieron el antecedente de haberles realizado cultivo endocervical con búsqueda intencionada de Chlamydia trachomatis ● Solo 4% de las madres tuvieron antecedente de ruptura prematura de membranas. ● La conjuntivitis de inclusión, fue diagnosticada a partir de la tercera semana de vida, ● 50% de los pacientes que tuvieron conjuntivitis fueron prematuros. ● 17% de los casos tuvieron neumonía y conjuntivitis de forma simultánea ● Todos los casos simultáneos de neumonía y conjuntivitis fueron recién nacidos pre término, y recibieron tratamiento sistémico con Claritromicina por 14 días. 27 INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES XXI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. BELL TA, STAMM W.E., KUO C.C. ET AL. RISK OF PERINATAL TRANSMISSION OF CHLAMYDIA TRACHOMATIS BY MODE OF DELIVERY. J INFECT1994; 29:165. 2. AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS. CHLAMYDIA TRACHOMATIS. IN: RED BOOK: 2012 REPORT OF THE COMMITTEE ON INFECTIOUSDISEASES, 29TH ED, PICKERING L.K. (ED), AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS, ELK GROVE VILLAGE, IL 2012. 3. DARVILLET. CHLAMYDIA TRACHOMATIS INFECTIONS IN NEONATES AND YOUNG CHILDREN. SEMIN. PEDIATR INFECT DIS 2005; 16:235 4. SHARIAT H, YOUNG M, ABEDIN M. AN INTERESTING CASE PRESENTATION: A POSSIBLE NEW ROUTE FOR PERINATAL ACQUISITION OF CHLAMYDIA. J PERINATOL 1992;12:300-2. 5. HAMMERSCHLAG MR. CHLAMYDIAL INFECTIONS IN INFANTS AND CHILDREN. IN: HOLMES KK, MARDH PA, SPARLING PF, ET AL. SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES, 3RD ED. NEW YORK: MCGRAW-HILL; 1999. P. 1155-64. 6. CHANDLER JW, ALEXANDER ER, PHEIFFER TA, ET AL. OPHTHALMIA NEONATORUM ASSOCIATED WITH MATERNAL CHLAMYDIAL INFECTIONS. 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