Insuficiencia-ovarica-prematura-en-pacientes-tratadas-con-ciclofosfamida-intravenosa

•

Biológicas / Saúde

Apuntes de Medicina

21/9/2022

¡Este material tiene más páginas!

Entonces, ¿te gustó este material?

Ayude a animar a otros estudiantes a mejorar el contenido

¿Te gustó este material? ¡Compartir! 🧡

Medicina

245.009 Materiales compartidos

Descarga la aplicación para disfrutar aún más

Lea materiales sin conexión, sin usar Internet. Además de muchas otras características!

Vista previa del material en texto

INSUFICIENCIA OVÁRICA PREMATURA EN
PACIENTES TRATADAS CON
CICLOFOSFAMIDA INTRAVENOSA.

TESIS
PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN:
PEDIATRÍA

PRESENTA:
Dr. Javier Ernesto Lara Canul.

México, D.F. a Febrero 2013.

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ

DIRECTOR DE TESIS:
Dra. Leticia García Morales.

ASESOR DE TESIS:
Dra. Patricia Guadalupe Medina Bravo.

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso

DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

ÍNDICE

Página

TÍTULO …………………………………………………………………………………………
MARCO TEORICO ……………………………………………………………………………
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN …………………………………………………………
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ……………………………………………………..
JUSTIFICACIÓN ……………………………………………………………………………...
OBJETIVO GENERAL ………………………………………………………………..….…
OBJETIVOS ESPECIFICOS …………………………………………….…………….…...
HIPÓTESIS …………………………………………………………………………….……...
MATERIAL Y METODOS …………………………………………………………………...
VARIABLES …………………………………………………………………………………..
ANÁLISIS ESTADISTICO …………………………………………………………………...
RESULTADOS …………………………………………………………….………………...
DISCUSIÓN ……………………………………………………………….……………….…
CONCLUSIÓN …………………………………………………………….………………….
BIBLIOGRAFÍA ………………………………………………………….……………………
ANEXOS ……………………………………………………………………….......………….

26
1

TÍTULO
INSUFICIENCIA OVÁRICA PREMATURA EN PACIENTES TRATADAS CON
CICLOFOSFAMIDA INTRAVENOSA.

MARCO TEORICO

La insuficiencia ovárica prematura (IOP) se identificó por primera vez en 1930, pero fue
hasta 1950 cuando se definieron sus características clínicas.1 Se define como la
conjunción de amenorrea, hipergonadotropismo y deficiencia estrogénica en mujeres
menores de 40 años.2 La elección de los 40 años de edad para separar menopausia
prematura de menopausia fisiológica es arbitraria. Si se definiera como anormal aquellos
valores por encima o por debajo de dos desvíos estándares de la edad media de la
menopausia, la edad de 43 años sería la más apropiada como límite inferior para el cese
natural de la menstruación.3

Otro término usado para describirla es menopausia prematura; sin embargo, en mujeres
con este padecimiento, la insuficiencia ovárica puede no significar el cese completo de la
función e incluso 50% de ellas tendrá función ovárica intermitente y no predecible que
puede persistir durante varios años.4

Se estima que afecta aproximadamente al 1% de las mujeres menores de 40 años, 0.1%
de las menores de 30 años y 0.01% de las menores de 20 años. Sin embargo, dado que
las tasas de curación del cáncer en niñas y mujeres jóvenes continúan perfeccionándose,
la incidencia de IOP ha ido incrementando rápidamente. Así mismo, se ha descrito que de
acuerdo al origen étnico, los índices pueden cambiar: 1,4% para mujeres afroamericanas
e hispanas, 1,0% para caucásicas, 0,5% para chinas y 0,1% para mujeres japonesas.2,5
De acuerdo con la presencia o ausencia de folículos en el ovario, la IOP puede ser
clasificada en dos grupos distintos histopatológicos: afolicular y folicular. En la forma
afolicular, existe una depleción total de folículos ováricos y por lo tanto una pérdida
permanente de la función ovárica; en cambio en la forma folicular, es posible encontrar
folículos en el ovario, aunque pueden ocurrir procesos patológicos que impidan su función
normal; sin embargo, en esta última condición, existe la posibilidad de regresar a una
función ovárica, ya sea de forma espontánea o inducida.5

La IOP originada al momento del nacimiento ocurre en una cantidad reducida,
genéticamente predeterminada, de folículos ováricos con atresia folicular acelerada o
disfunción folicular. Aunque en 90% de los casos la causa es desconocida, el número de
factores genéticos conocidos aumenta.4

Las causas de esta enfermedad son diversas e incluye el amplio espectro de las
disgenesias gonadales y otras causas de origen no disgenético;1 es idiopática en un 74%
a 90% de los casos. Existen distintos factores por los cuales se puede producir una IOP,
estos pueden dividirse en foliculares, genéticos, iatrogénicos y autoinmunes. La tabla 1
muestra las causas más frecuentes de IOP y sus porcentajes relativos. Entre los
mecanismo propuestos se mencionan los siguientes: a) un número inicial disminuido de
folículos, b) acelerada atresia folicular ó c) alteración en los procesos de maduración de
los folículos Tales mecanismos pueden ser activados por múltiples causas entre las que
2

destacan las iatrogénicas (quimioterapia o radioterapia), metabólicas, infecciosas, toxicas,
factores ambientales, autoinmunes y genéticas Puede ser primaria (espontánea) o
secundaria (radiación, quimioterapia, cirugía).2,3,6

La quimioterapia y la radioterapia son las causas conocidas más comunes de IOP en
niñas. Los progresos en los métodos de quimioterapia y radioterapia para el cáncer en
pacientes jóvenes elevan la supervivencia a largo plazo; sin embargo, disminuyen la
reserva ovárica y por ende generan alta incidencia de IOP. El riesgo de que el tratamiento
produzca esta enfermedad aumenta a partir de la pubertad si se aplican regímenes de
quimioterapia en altas dosis y se combinan con radioterapia.4

La quimioterapia merma el número de oocitos, afecta su estructura y función así como de
las células granulosas dependiendo de la dosis y de la droga utilizada. La IOP inducida
puede ser temporal; sin embargo, la posibilidad de recuperación espontánea disminuye
con el envejecimiento.4

La quimioterapia y la radioterapia como causas de IOP, pueden variar en el tiempo;
aunque la IOP a los 30 años es más fácilmente reversible que a los 40 años, en ningún
caso es posible manifestar a la paciente certeza alguna. La susceptibilidad del
parénquima ovárico al medicamento parece estar directamente relacionado con la edad
de la mujer y con la dosis.1

Por otra parte, dosis de radiaciones ionizantes de 150 rads que involucren al área pélvica,
pueden afectar la función ovárica sólo en mujeres de edad superior a los 40 años. Dosis
mayores a los 700 rads inducen un daño ovárico irreversible en 100 % de los casos,
independientemente de la edad. Las radiaciones ionizantes y la quimioterapia pueden
producir daños al ácido desoxirribonucleico que resultan en muerte celular o daños
subletales, siendo el período de máximo efecto en el ciclo celular el que precede al
reinicio de la meiosis.1

Dependiendo del campo de radiación, la radioterapia puede afectar los ovarios, aunque
las mujeres tratadas con campos fuera de la pelvis tienen menor riesgo. La edad y dosis
Tabla 1. Causas de insuficiencia ovárica prematura.
Causa N
o
positivos/No
evaluado %
Cariotipo anormal 9/25 36
Anticuerpos antiovario 15/50 30
Anticuerpos antitiroideos 12/47 26
Anticuerpos adrenales 0/38 0
Anticuerpos antinucleares 7/21 33
Cualquier anticuerpo autoinmune 25/52 48
Quimioterapia 5/56 9
Historia filiar de < 40 años 13/56 23
3

de radiación son también factores importantes: los ovarios prepúberes son relativamente
resistentes a la radiación; Una dosis directa de 9 Grays o mayor probablemente provocará
insuficiencia ovárica, aunque se han dado casos de embarazo aun después de haber
recibido esta dosis.4

Tabla 2. Medicamentos de quimioterapia y radioterapia como causa de
insuficiencia ovárica prematura.
AGENTES ALQUILANTES: Ciclofosfamida, clorofosfamida, clorambucil, melfalan.
ANTIMETABOLITOS: Citarabina.
ALCALOIDES: Vinblastina.
OTROS: Cisplatino, procarbazina.
RADIOTERAPIA: 6 gy sobre el ovario (irreversible).

Las mujeres con IOP pueden experimentar los síntomas menopáusicos, o podrían ser
asintomáticas. Los ciclos menstruales pueden cambiar en cuanto a la cantidad, la
duración o la regularidad o podrían cesar completamente.3 Estudios epidemiológicos han
demostrado que la edad promedio en la que se diagnostica la IOP es de 33,5 ± 4,8 años,
con una edad media de inicio de los síntomas de 25 años.5
Dentro de la historia clínica de las pacientes con IOP, es conveniente investigar
antecedentes familiares, cirugías ováricas previas, radiaciones, enfermedades
autoinmunes, padecimientos que involucren al cromosoma X u otras enfermedades
genéticas. El diagnóstico de IOP puede ser confirmado con estudios de laboratorio que
incluyan: β-hCG (gonadotropina coriónica humana β), hormona luteinizante, hormona
foliculoestimulante, prolactina y estradiol.5,7
Actualmente no existen criterios diagnósticos unificados para IOP, aunque la mayoría de
los clínicos consideran que este padecimiento se presenta si existe amenorrea por 3
meses o más, cuando los niveles de la hormona foliculoestimulante estén por arriba de 40
mIU/ml y si los niveles de estradiol son menores de 50 pg/ml, valores que deben de ser
medidos en al menos dos ocasiones en meses distintos, ya que los niveles pueden
fluctuar. En las adolescentes, se puede considerar IOP cuando los niveles de la hormona
luteinizante se encuentran aumentados de acuerdo a la fase del ciclo menstrual en la que
se encuentra la paciente, por lo que este valor debe ser ajustado.5
La mayor parte de los casos de IOP no se identifican sino por su baja fertilidad. Cuando la
enfermedad se presenta en pacientes jóvenes, se reporta entre un 5 a 10% de
probabilidad de lograr embarazos espontáneos; por lo tanto, el cese de la actividad
ovárica puede no ser irreversible aún cuando los niveles de la hormona foliculoestimulante
estén transitoriamente elevados debido a que la función folicular residual puede todavía
estar presente.1,4
La ciclofosfamida es un agente alquilante (mostaza nitrogenada) utilizado para el
tratamiento de una amplia variedad de procesos oncológicos, inmunológicos y renales.
Actúa interfiriendo en la función normal del ácido desoxirribonucleico por alquilación y
4

formación de enlaces cruzados entre sus cadenas, y por posible modificación de
proteínas. Entre sus múltiples efectos adversos se incluyen la alopecia, intolerancia
gástrica, mucositis, supresión de la médula ósea, cistitis, infecciones oportunistas y
malignidad.6,8,9,10,11

La toxicidad ovárica es uno de los principales efectos adversos en mujeres
premenopáusicas en edad fértil, no solo por la fertilidad sino por el aumento de riesgos de
osteoporosis y enfermedad cardiovascular secundaria a la menopausia precoz.6,9

La falla ovárica por ciclofosfamida se reporta entre un 11 y un 59%; esta variación
depende de varios factores como la diferencia entre las dosis, la edad y la vía de
administración; las prevalencias más altas se relacionan con ciclofosfamida oral.6,10

Las acciones inmunosupresoras de ciclofosfamida son complejas; tras su activación en el
hígado, varios metabolitos aparecen en el circulación con diversos grados de acción
inmunosupresora y grados de toxicidad. Aunque la toxicidad directa sobre las células
inmunocompetentes sea probablemente el principal mecanismo de inmunosupresión, la
ciclofosfamida también ejerce acciones inmunomoduladoras sobre las células T; así
mismo, sus efectos inmunes difieren dependiendo de la dosis, vía de administración y
duración de la terapia.12

El fallo gonadal se produce tanto en hombres como en mujeres que reciben agentes
alquilantes. Debido a que las mujeres en edad reproductiva son el mayor grupo de
pacientes con enfermedades inmunológicas como el lupus eritematoso sistémico, la
consideración de preservar la función ovárica es muy importante al valorar los riesgos y
beneficios de utilizar la ciclofosfamida.12,13,14

Se cree que la mostaza de la fosfamida es la responsable de la toxicidad de la
ciclofosfamida sobre el ovario, pero el mecanismo exacto es desconocido. La fijación al
ácido desoxirribonucleico de células de la granulosa en animales de experimentación
ocurre dentro las primeras 2 horas de haberles administrado ciclofosfamida, bloqueando
la fase G2 del ciclo celular. La administración de ciclofosfamida también se ha
relacionado con disminución temporal en los niveles de estradiol que es consistente con la
disfunción de células de la granulosa.8,12

En ratas, la ciclofosfamida ocasiona pérdida del número de células foliculares, pero
también se ha demostrado un efecto tóxico sobre las células de la granulosa que
intervienen en la producción de progesterona; el daño en las células de la granulosa
podría tener efectos tóxicos secundarios sobre los ovocitos desde granulosa a través de
cambios en la comunicación intercelular.12,15,16

La mayoría de los datos en humanos referentes a la función ovárica después de la
quimioterapia proviene de sobrevivientes de cáncer, especialmente mujeres jóvenes con
antecedente de linfoma de Hodgkin o niños con tumores de Wilms. Los agentes
alquilantes suelen formar parte de los medicamentos combinados utilizados en el
tratamiento de estos tumores malignos y su efecto no han sido estudiado por separado.12

Después de la exposición a los agentes alquilantes, los ovarios muestran fibrosis y
destrucción folicular, con incremento en los niveles de la hormona foliculoestimulante y
luteinizante y disminución del estradiol. Como resultado de esos cambios, se crea un
hipogonadismo hipergonadotrópico con la subsecuente amenorrea y probable disfunción
5

ovárica irreversible e infertilidad. Estos efectos adversos son más frecuentes en las
pacientes de mayor edad y en quienes han recibido una mayor dosis acumulada de
ciclofosfamida.5,12,17,18

En un estudio realizado en mujeres tratadas con ciclofosfamida por cáncer de mama, la
dosis promedio administrada antes de la aparición de la amenorrea fue 20,4 gr, 9.3gr y
5.2gr para las mujeres a los veinte, treinta y cuarenta años respectivamente; por lo que,
las pacientes más jóvenes parecen tolerar dosis más altas de alquilantes.12

Un estudio retrospectivo realizado en pacientes con nefritis lúpica, encontró que la
aparición de amenorrea persistente depende de la vía de administración, edad del
paciente, dosis acumulada y duración de la terapia; con los datos publicados actualmente
no existe una dosis umbral asociada a la aparición de amenorrea; a la edad de 30 años
las dosis acumuladas mayores de 300mg/kg fue un indicador de mal pronóstico.12,19

Otro estudio retrospectivo, realizado en pacientes que recibieron bolos mensuales de
ciclofosfamida se encontró que el 12% de las pacientes menores de 25 años, el 27% de
las entre 26 y 30 años y el 62% de las pacientes mayores de 31 años experimentaron
amenorrea por al menos 12 meses después de suspender la administración de la
ciclofosfamida. Los datos publicados actualmente no permiten una clara definiciónde las
dosis acumulada asociadas con amenorrea y, aun menos, con la edad de la paciente,
particularmente en pacientes jóvenes.12

Un estudio realizado en 92 pacientes con nefritis lúpica con dosis oral de ciclofosfamida a
una dosis de 1±2mgkgdia, encontró que el 27% de las pacientes que desarrollaron
amenorrea habían recibido una dosis acumulada de ciclofosfamida de 32.6gr frente 22.4gr
en el grupo que continuó menstruando. Por lo que, aun no está claro si la duración de la
amenorrea después del tratamiento con ciclofosfamida puede predecir la recuperación de
la menstruación y la fertilidad, ni tampoco sabemos si la recuperación de la menstruación
proteja a la paciente del desarrollo de menopausia prematura.12

El tratamiento con ciclofosfamida confiere más de un 40% de riesgo para falla ovárica en
pacientes en edad reproductiva.12 Existen pruebas de que el tratamiento combinado con
agonistas de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) puede reducir los efectos
gonadotóxicos de la quimioterapia.4 La efectividad de estos medicamentos fue
demostrada inicialmente en roedores y monos en los años 80´s. En los últimos 10 años,
mas de una docena de pequeños estudios de cohorte realizado en mujeres que recibieron
quimioterapia concomitantemente con agonistas de GnRH han sido publicados, la
mayoría con resultados positivos.20

Un metaanálisis publicado en el año 2009 por Clowse y colaboradores compara la terapia
coadyuvante con agonistas de la GnRH a la quimioterapia en comparación a la
quimioterapia sola para valorar la preservación de la función ovárica y la fertilidad,
definiéndose preservación de la función ovárica como la presencia de ciclos menstruales
y niveles de la hormona foliculoestimulante en niveles premenopáusicos después de la
quimioterapia. Se evaluaron 9 estudios, los cuales incluyeron 366 mujeres; de un total de
178 mujeres que recibieron agonistas de la GnRH durante la quimioterapia, el 93%
mantuvo la función ovárica; de 188 mujeres que no fueron tratadas con agonistas de
GnRH, 48% mantuvo la función ovárica. Por lo que el uso de este medicamento durante la
quimioterapia se asoció a un 68% de incremento en los índices de preservación de la
función ovárica en comparación con lo que no recibieron agonistas GnRH.20
6

Considerando que el grupo de edad de las pacientes que se manejan con ciclofosfamida
en el Hospital Infantil de México Federico Gómez es altamente susceptible al daño
ovárico, este grupo etario podría ser beneficiado con esta terapia, por lo cual es
importante conocer claramente el riesgo real de éstas pacientes.

Por todo lo anterior, consideramos importante evaluar la prevalencia de IOP en pacientes
que reciben ciclofosfamida en bolos intravenosos y además evaluar otras variables
reportadas como son su relación con la edad, la dosis acumulada, el perfil inmunológico y
los ciclos menstruales.3

PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN

 ¿Cuál es la frecuencia de IOP en adolescentes que reciben ciclofosfamida
intravenosa en el Hospital Infantil de México Federico Gómez?
 ¿Existe diferencia con las dosis acumuladas de ciclofosfamida, en las
adolescentes que reciben este medicamento, para desarrollar IOP?

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

 Se desconoce la frecuencia de IOP en adolescentes que reciben ciclofosfamida,
así mismo se desconocen las dosis necesarias para causar daño ovárico.

JUSTIFICACIÓN
Existe un incremento en la incidencia de IOP en la edad pediátrica debido a que las tasas
de curación del cáncer en niñas y mujeres jóvenes ha ido incrementando rápidamente.
En pacientes jóvenes aún no existe una dosis de ciclofosfamida que determine el efecto
adverso sobre la función ovárica, parece depender de la edad, dosis y vía de
administración, aunque aún no se ha establecido.
Existen pruebas de que el tratamiento combinado con agonistas de la GnRH puede
reducir los efectos gonadotóxicos de la quimioterapia, por lo que se podría prevenir este
efecto tóxico en todas las pacientes que reciban ciclofosfamida a una dosis determinada
que cause insuficiencia ovárica, antes de que esta aparezca.
La mayor parte de los casos de IOP no se identifican sino por su baja fertilidad, por lo que
la medición de niveles de las hormonas luteinizante y foliculoestimulante podrían ser un
marcador temprano de IOP y con esto iniciar tratamiento protector con agonistas de la
GnRH o suspender el tratamiento antes de que dicha toxicidad ocurra.
Por todo lo anterior es importante evaluar la prevalencia de IOP en pacientes que reciben
ciclofosfamida en bolos intravenosos, además de evaluar en nuestra población otras
variables reportadas como son la relación con la edad y la dosis acumulada.

OBJETIVO GENERAL

 Describir la frecuencia de IOP en pacientes bajo tratamiento con ciclofosfamida
intravenosa.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

 Evaluar los factores asociados a la presencia de IOP en las pacientes tratadas con
ciclofosfamida intravenosa.
 Comparar los niveles séricos de la hormona luteinizante con las dosis acumuladas
de ciclofosfamida entre las pacientes que han sido sometidas a este tratamiento
intravenoso.
 Comparar los niveles séricos de la hormona folículo estimulante con las dosis
acumuladas de ciclofosfamida entre las pacientes que han sido sometidas a este
tratamiento intravenoso.
 Comparar los niveles séricos de estradiol con las dosis acumuladas de
ciclofosfamida entre las pacientes que han sido sometidas a este tratamiento
intravenoso.
 Comparar la presencia de amenorrea y ciclos menstruales irregulares con las
dosis acumuladas de ciclofosfamida entre las pacientes que han sido sometidas a
este tratamiento intravenoso.

HIPÓTESIS

 Las pacientes que recibieron mayores dosis de ciclofosfamida intravenosa
muestran niveles más altas de las hormonas luteinizante, foliculoestimulante y
niveles más bajos de estradiol, así como mayor frecuencia de IOP, amenorrea o
irregularidades menstruales.

MATERIAL Y METODOS

TIPO DE ESTUDIO
 Estudio clínico transversal descriptivo.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN
 Pacientes femeninos que hayan iniciado su pubertad (Tanner II en adelante) y que
hayan recibido bolos intravenosos de ciclofosfamida en el Hospital Infantil de
México Federico Gómez.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
 Pacientes con otros esquemas de tratamiento además de la ciclofosfamida que
interfieran con la función ovárica.
 Que no acepten participar en el estudio.
 Pacientes con amenorrea secundaria a ooforectomía, histerectomía o irradiación
pélvica.

 Pacientes que recibieran terapia hormonal con anticonceptivos orales /
intramusculares o con agonistas de la GnRH.

 Pacientes en quienes no se encuentren las dosis de ciclofosfamida en su
expediente clínico.

METODOLOGÍA

La muestra constará de pacientes femeninos que ya hayan iniciado su pubertad, que son
atendidos el Hospital Infantil de México Federico Gómez y que se encuentren, o hayan
estado, en tratamiento con bolos intravenosos de ciclofosfamida.
PACIENTES DEL HOSPITAL INFANTIL DE
MÉXICO FEDERICO GÓMEZ EN TRATAMIENTO
CON CICLOFOSFAMIDA INTRAVENOSA
PACIENTES QUE CUMPLAN
LOS CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Y QUE ACEPTEN PARTICIPAR
EN EL ESTUDIO
ANÁLISIS DE DATOS
 Firma de consentimiento informado.
 Recolección de datos (ver cuestionario
anexo).
 Toma de muestra sanguínea para LH, FSH
y Estradiol.

A todas las pacientes que cumplan los criterios de inclusión se les informará e invitará a
participar en el presente estudio y a las que acepten se les proporcionará a sus padres
una hoja de consentimientoinformado.
Posteriormente se les realizará un cuestionario individual que incluye nombre, edad, fecha
de nacimiento, tratamiento, diagnósticos y los principales antecedentes ginecoobstétricos
como menarca, fecha de última regla y ritmo de los ciclos menstruales; posteriormente se
realizará medición de peso y talla y se corroborará la dosis acumulada de ciclofosfamida
en el expediente clínico.

A todas las pacientes que acepten se les tomará una muestra de sangre, de preferencia
entre el día 5 y el día 8 del ciclo menstrual, para determinación sérica de las hormonas
luteinizante, foliculoestimulante y estradiol.

Las muestras constarán de al menos 3cc de sangre periférica las cuales, una vez
coaguladas serán ultracentrifugadas para ser procesadas en el Laboratorio de
Endocrinología del Hospital Infantil de México Federico Gómez mediante el analizador
IMMULITE SIEMENS® para la determinación cuantitativa de la hormona luteinizante,
foliculoestimulante y estradiol mediante inmunoensayo enzimático por
quimioluminiscencia en fase sólida. El volumen de suero requerido para el procesamiento
son 0.5cc para la hormona luteinizante, 0.5cc para la hormona foliculoestimulante y
0.25cc para el estradiol; los resultados serán presentados en mIU/ml para las hormonas
luteinizante y foliculoestimulante y en pg/ml para el estradiol.

Posteriormente se analizarán los resultados y se compararán las diferencias entre las
distintas dosis acumuladas de ciclofosfamida y su relación con la edad, así como con la
presencia de irregularidades menstruales o amenorrea.

VARIABLES

 Niveles séricos de la hormona luteinizante.
 Niveles séricos de la hormona foliculoestimulante.
 Niveles séricos de estradiol.
 Insuficiencia ovárica prematura.
 Dosis acumulada de ciclofosfamida intravenosa.
 Edad de las pacientes sometidas a tratamiento con ciclofosfamida intravenosa.
 Irregularidades menstruales.
 Amenorrea.

DEFINICIÓN OPERACIONAL DE LAS VARIABLES
Edad: variable cuantitativa que expresa el tiempo transcurrido desde el nacimiento hasta
el día de la toma de la muestra sanguínea, reportada en años.
Peso: variable cuantitativa que expresa la masa del cuerpo mediante una báscula; se
reporta en kilogramos.
Niveles de hormona luteinizante: variable cuantitativa que mide la cantidad de dicha
hormona a nivel sérico, reportada en mIU/ml.
Niveles de hormona folículo estimulante: variable cuantitativa que mide la cantidad
dicha hormona a nivel sérico, reportada en mIU/ml.
Niveles de estradiol: variable cuantitativa que mide la cantidad dicha hormona a nivel
sérico, reportada en pg/ml.
Dosis acumulada de ciclofosfamida: cantidad de medicamento (ciclofosfamida)
administrado hasta el momento de la toma de muestra medida en gramos por kilogramo
de peso.
Insuficiencia ovárica prematura: la presencia de amenorrea por 90 días o más, con
niveles de hormona foliculoestimulante ≥ 40 mlU/ml.
Ciclo menstrual: Es el número de días que transcurren entre el primer día de hemorragia
de la última menstruación hasta el primer día de la siguiente. Incluye el periodo durante el
cual el oocito madura, es ovulado y penetra en la trompa uterina. Los ciclos suelen durar
entre 21 y 35 días, siendo la media 28 días. La duración normal es de 2 a 7-8 días. Es
normal cierta variabilidad de la duración del ciclo de un mes a otro.
14

Irregularidad menstrual: alteraciones del ciclo menstrual que se describen en función de
la variabilidad en la frecuencia de la menstruación, de su cantidad o de ambos.
Fase menstrual: fase del ciclo que va del primer al último día del sangrado y durante la
cual la capa funcional de la pared uterina se esfacela y se elimina.
Fase folicular: fase del ciclo menstrual que dura aproximadamente 9 días y que coincide
con el crecimiento de los folículos ováricos así como la reparación y proliferación del
endometrio.
Fase lútea: fase del ciclo menstrual que dura aproximadamente 13 días y que coincide
con la formación, funcionamiento y crecimiento del cuerpo amarillo.
Amenorrea primaria: ausencia de menarquía a los 16 años de edad o 2 años después
de la aparición de los caracteres sexuales secundarios.
Amenorrea secundaria: ausencia de menstruación durante al menos 90 días en una
mujer con menstruaciones ya establecidas.
Tanner: Escala clínica para la valoración del desarrollo sexual que incluye el desarrollo de
las glándulas mamarias y del vello pubiano en la mujer y el desarrollo del vello púbico en
hombres con una escala que va del 1 al 5.

Valores hormonales esperados en mujeres sanas:

HORMONA LUTEINIZANTE mIU/ml Mediana Central 95%
CICLOS OVULATORIOS
Fase folicular 4.6 1.1 - 11.6
Ciclo medio 39 17 - 77
Fase lútea 4.3 ND - 14.7
Perimenstrual ± 8 días 3.9 ND - 12.0
HORMONA FOLICULO-
ESTIMULANTE mIU/ml
Mediana
Central
95%
CICLOS OVULATORIOS
Fase folicular 6.2 2.8 - 11.3
Fase folicular días 2 a 3 6.6 3.0 - 14.4
Ciclo medio 13.6 5.8 - 21
Fase lútea 3.4 1.2 - 9.0
ESTRADIOL pg/ml Mediana Central 95%
CICLOS OVULATORIOS
Fase folicular 42 ND - 160
Fase folicular días 2 a 3 31 ND - 84
Periovulatorio ± 3 días 133 34 - 400
Fase lútea 93 27 - 246
15

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
La información obtenida se analizó mediante estadística descriptiva; se utilizaron medidas
de tendencia central y frecuencias.
Los resultados se presentaron en gráficas y tablas.

RESULTADOS
Se invitaron a participar en el estudio a 19 pacientes femeninos que cumplían con los
criterios de inclusión, de los cuales aceptaron el 100%. Del total de la muestra, 8 (42%)
fueron eliminados por no encontrarse con desarrollo sexual Tanner 2, por lo tanto los
resultados corresponden a 11 pacientes.
Los diagnósticos de base, y motivo por el cual se inició la ciclofosfamida, fueron lupus
eritematoso sistémico en el 81% (n 9) de los casos, leucemia linfoblástica aguda en el 9%
(n 1)de los casos y leucemia mieloide aguda en el 9% (n 1); siendo el tiempo de evolución
de la enfermedad de 2 a 65 meses, con una mediana de 16 meses.
A todos los pacientes se les administró ciclofosfamida a manera de bolos intravenosos,
siendo el tiempo de tratamiento con este medicamento de 1 a 40 meses y las dosis totales
acumuladas entre 1.5 a 10.4 gramos. Las dosis también fueron ajustadas por metro
cuadrado de superficie corporal siendo el rango de administración 0.96 a 6.3 gramos, con
una media 3.13 gramos por metro cuadrado de superficie corporal como dosis acumulada.
De las 11 pacientes, 6 (54%) se encontraban en estadio de Tanner III y 5 (45%) en
estadio de Tanner IV. El rango de edad fue entre 13.1 y 18.5 años con una media de 15.3
años de edad.
Del total de pacientes (n 11), un 90% (n=10) ya habían iniciado la menarca al menos 2
años antes del día de toma de la muestra.
Solo 2 pacientes presentaban ciclos menstruales regulares, 6 pacientes presentaban
ciclos irregulares y en 3 de los casos se reportó amenorrea en el momento del estudio.
Una de las pacientes que cursa con ciclos menstruales regulares actualmente, refirió
como antecedente amenorrea por 6 meses a partir del inicio de la ciclofosfamida.
Dos pacientes relacionaron la aparición de amenorrea con el uso de la ciclofosfamida,
mientras otras dos presentaron ciclos irregulares que también relacionaron con el inicio de
la ciclofosfamida.
En la Gráfica 1 se presentan los características de los ciclos menstruales de las pacientes
estudiadas.

En relación al índice de masa corporal (IMC), el 63% de las pacientes (n 7) se encontró
con un IMC normal (entre p5-85) para la edad y sexo; 18% (n 2) con sobrepeso (IMC
entre p85-95), 9% con obesidad (n 1) y 9% con desnutrición (n 1). Sin encontrarse
relación con el patrónmenstrual en la mayoría de los casos, a excepción de una paciente
en la cual se presentó amenorrea con IMC por debajo de la percentil 5.
Los resultados de las hormonas luteinizante, foliculoestimulante y estradiol no pudieron
ser ajustados a la fase del ciclo menstrual en que se tomaron ya que en 9 de las 11
pacientes fue imposible establecer la fase debido a que presentaban irregularidades
menstruales o amenorrea.
No se encontró ninguna paciente que cumpliera con los criterios para IOP, es decir con
niveles altos de gonadotrofinas y bajos de estradiol; sin embargo llama la atención que
5/11 pacientes presentaron niveles de estradiol menores de 30 pg/ml y en cuanto a los
niveles de la hormona luteinizante, 7 pacientes presentaron niveles menores de 2 mIU/ml,
tres de ellas incluso niveles menores a 1 mIU/ml y ninguna presentó niveles mayores a 6
mIU/ml.
En cuanto a la hormona foliculoestimulante, 3 pacientes presentaron niveles menores de
3 mIU/ml, 4 pacientes niveles entre 3 y 8 y una paciente con un valor de 9.14 mIU/ml.
Los valores absolutos de los niveles de hormonas en relación a las dosis acumulas por
M2SC se encuentran representados en las gráficas 3, 4 y 5. No se encontró ninguna
relación entre las dosis acumuladas y los niveles hormonales en ninguna de las pacientes.

Gráfica 2. Relación de las dosis de ciclofosfamida con los
niveles de la hormona luteinizante por paciente.
Gráfica 3. Relación de las dosis de ciclofosfamida con los
niveles de la hormona foliculoestimulante por paciente.
Abreviaturas: CFM (Ciclofosfamida), M2SC (metro cuadrado de superficie corporal), LH (Hormona luteinizante).
Abreviaturas: CFM (Ciclofosfamida), M2SC (metro cuadrado de superficie corporal), FSH (Hormona foliculoestimulante).
19

En el grupo de pacientes con irregularidades menstruales y amenorrea, el estradiol se
encontró en un rango de entre < 20 a 185 pg/ml; en 2 pacientes el valor fue menor a 20
pg/ml y en 4 pacientes fue menor a 31 pg/ml. En el grupo de pacientes con ciclos
menstruales regulares el estradiol se encontró mayor a 40 pg/ml independientemente de
la fase del ciclo menstrual.
En relación a la hormona luteinizante, en el grupo de amenorrea e irregularidades
menstruales los niveles de la hormona estuvieron entre 0.9 y 5.32 mIU/ml. Tres pacientes
tuvieron hormona luteinizante < 2mIU/ml, tres pacientes > 2 mIU/ml, pero ninguno mostró
niveles superiores a 6 mIU/ml.
Los valores de la hormona foliculoestimulante en el grupo de pacientes con amenorrea e
irregularidades menstruales estuvieron entre 0.9 y 7.7 mIU/ml. Cuatro pacientes tuvieron
niveles de hormona foliculoestimulante menor a 3 mIU/ml y dos entre 3 y 8mIU/ml.
Los resultados de los valores hormonales y las dosis acumuladas de ciclofosfamida se
representan en la tabla 3.

Gráfica 4. Relación de las dosis de ciclofosfamida con los
niveles de estradiol por paciente.
Abreviaturas: CFM (Ciclofosfamida), M2SC (metro cuadrado de superficie corporal).
20

DOSIS CFM GR
POR M2SC
CICLOS MENSTRUALES NIVEL LH
mIU/ml
NIVEL FSH
mIU/ml
NIVEL ESTRADIOL
pg/ml
1 4.49 CICLOS REGULARES 1.45 1.55 100
2 6.11 REGULARES 0.931 4.36 30.3
3 4.75 CICLOS REGULARES 4.93 4.98 42
4 2.5 REGULARES 1.78 2.22 70.1
5 0.96 AMENORREA 0.393 6.62 24.6
6 6.3 IRREGULARES 5.39 7.7 62.2
7 1.28 AMENORREA 0.212 1.21 23.8
8 2.64 AMENORREA 2.01 9.14 < 20
9 1.18 IRREGULARES 2.54 2.27 20.9
10 2.52 IRREGULARES 1.02 0.985 185
11 1.78 IRREGULARES 2.32 2.3 < 20
Tabla 3. Relación entre las dosis acumuladas de ciclofosfamida,
los ciclos menstruales y los niveles hormonales por paciente.
Abreviaturas: CFM (Ciclofosfamida), GR (gramo), M2SC (metro cuadrado de superficie corporal), LH (Hormona luteinizante), FSH (Hormona foliculoestimulante).
21

DISCUSIÓN
De acuerdo a los resultados obtenidos, no se observó ninguna paciente con valores
diagnósticos de IOP de acuerdo a los criterios establecidos. Sin embargo la mayoría de
las pacientes (9/11) presentó irregularidades menstruales o amenorrea al momento del
estudio; siendo 4 las que asociaron este patrón menstrual al uso de la ciclofosfamida
debido a que esta irregularidad se presentó después del inicio del tratamiento.
El patrón hormonal descrito en los casos de IOP consiste en un incremento en los niveles
de hormona foliculoestimulante y luteinizante acompañado de estradiol bajo. En nuestro
estudio, sin embargo no encontramos este patrón característico, llamando la atención que
4/11 pacientes presentan niveles de gonadotrofinas y estradiol que sugieren un
hipogonadismo hipogonadotrópico; en una de ellas el IMC se encuentra muy por debajo
de la percentila 5 (desnutrición), lo que podría explicar claramente esta disfunción, sin
embargo en las otras 3 pacientes sus IMC son normales y no tienen el antecedente que
pueda justificar una lesión hipofisiaria, por lo que la vigilancia estrecha establecerá el
diagnóstico definitivo. Cabe mencionar que estas 4 pacientes tenían más de 2 años
postmenarca.
Diversos estudios relacionan la mayor dosis acumulada de ciclofosfamida con el
desarrollo de IOP, sin embargo la mayoría están realizados en población adulta, siendo
escasos los realizados niñas en quienes además aún no se ha podido establecer una
dosis umbral asociada a esta complicación. Un estudio realizado en mujeres en edad
adulta relaciona las dosis acumuladas de ciclofosfamida mayores de 300mg/kg como
factor de mal pronóstico para el desarrollo de IOP. En nuestro estudio ningún paciente
alcanzo estas cifras, siendo la mayor dosis administrada 189mg/kg.
La falla ovárica por ciclofosfamida reportada en la literatura varía entre un 11 a 59%, esta
variación depende también de factores como la edad, reportándose mayor incidencia en
mujeres adultas, la definición de falla ovárica y los diferentes protocolos utilizados.
Nuestra serie incluyó únicamente pacientes de entre 13.1 y 18.5 años con una media de
15.3 años por lo que sería esperado una baja frecuencia de IOP dado la menor edad en
nuestros pacientes; sin embargo el tamaño de muestra en nuestro estudio es pequeño
como para afirmar este hecho, no obstante no encontramos ningún caso de IOP por lo
que la menor edad podría considerarse un factor protector para el desarrollo de IOP
secundaria al uso de ciclofosfamida.
A todos los pacientes se les administró ciclofosfamida a manera de bolos intravenosos
siendo las dosis totales acumuladas entre 1.5 a 10.4 gramos. Wang y colaboradores
encontraron que el 27% de las pacientes con Lupus eritematoso sistémico de entre 25 a
40 años de edad que habían recibido ciclofosfamida desarrollaron amenorrea con una
dosis acumulada de 32.6gr. En nuestro estudio se reportó amenorrea en tres pacientes,
una de las cuales recuperó posteriormente su patrón menstrual normal 6 meses
posteriores, utilizando dosis aun menores a las reportadas en el estudio de Wang por lo
que, al igual que la mayoría de los estudios realizados en la población pediátrica, tampoco
se pudo determinar la dosis a partir de la cual aumente el riesgo de IOP; así como
22

tampoco se encontró la dosis umbral a partir de la cual las pacientes tengan un mayor
riesgo de padecer irregularidades menstruales, por lo que estas dos condiciones pudieran
depender de otros factores no evaluados en este estudio como los polimorfismos en el
gen que metaboliza la enzima CYP3A4*IB relacionada con la activación y destoxificación
de la ciclofosfamida, variaciones genéticas de otro tipo así como la presencia de
autoanticuerpos.
En relación a este último punto cabe mencionar que hubiese sido ideal la determinación
de anticuerpos antiovario dado que 9 de las 11 pacientes cursaba con lupus eritematoso
sistémico como patología de base; sin embargo al momento del estudio no se encontrarondatos francos de IOP aunque la evolución y el seguimiento estrecho permitirán descartarla
o en caso de presentarse confirmarán su etiología.
Un estudio retrospectivo realizado por Boumpas y colaboradores en pacientes que
recibieron bolos intravenosos mensuales de ciclofosfamida encontró que el 12% de las
mujeres menores de 25 años experimentaron amenorrea posterior a la ciclofosfamida, en
nuestro estudio el 2 de 11 pacientes asoció esta complicación secundaria al uso de este
medicamento.
Cabe mencionar que en nuestra población el 90% ya había iniciado la menarca al menos
2 años antes del día de toma de la muestra lo cual disminuye el riesgo de sesgo por
efecto de la inmadurez del eje hipotálamo-hipofisiario-ovárico.
Solo dos pacientes refirieron ciclos menstruales normales al momento del estudio, una de
las cuales tiene el antecedente de amenorrea al iniciar tratamiento con ciclofosfamida, 3
pacientes refirieron amenorrea actual y 6, ciclos menstruales irregulares, siendo las
alteraciones del ciclo menstrual la característica predominante en las pacientes
estudiadas. Este hallazgo podría sugerir la posibilidad de una IOP, sin embargo hay que
considerar la condición de pacientes crónicas en quienes las irregularidades menstruales
podrían ser una manifestación de su patología de base, aunque este hecho no se puede
determinar de manera precisa.
En relación a los niveles de estradiol, llama la atención que tomando en cuenta sus
valores absolutos, más de la mitad de las pacientes presento niveles bajos,
principalmente en el grupo de pacientes con ciclos menstruales irregulares y en todas las
que presentaban amenorrea. En ninguna paciente se observaron valores normales en
limites altos independientemente de su ciclo menstrual.

CONCLUSIÓN

Ninguna de nuestras pacientes mostró un patrón hormonal que sugiriera una IOP por lo
que no fue posible detectar factores asociados.
No se encontró relación entre las dosis acumuladas de ciclofosfamida y los valores
séricos de las hormonas luteinizante, foliculoestimulante y estradiol, aunque los valores
absolutos de estas fueron menores en las pacientes con amenorrea y ciclos menstruales
irregulares.
Llama la atención que 9 de nuestras 11 pacientes presentaron irregularidades
menstruales o amenorrea, siendo este el hallazgo más consistente en nuestro estudio. Si
bien se trata de pacientes con enfermedades crónicas que podrían justificar estas
alteraciones cabría suponer que estos hallazgos pueden ser manifestaciones muy
incipientes de una IOP.
No se encontró relación con las dosis acumuladas de ciclofosfamida y las alteraciones del
ciclo menstrual.
De acuerdo a lo encontrado en la literatura las paciente jóvenes muestran menor
frecuencia de padecer IOP secundaria a ciclofosfamida en comparación con las mujeres
adultas lo que podría explicar los hallazgos de nuestro estudio.
En niñas, se desconoce la dosis acumulada de ciclofosfamida y la edad a partir de la cual
se encuentre aumentado el riesgo de padecer IOP secundaria a ciclofosfamida, por lo que
faltan más estudios con mejor número de pacientes y con seguimiento a largo plazo que
definan estas variables.
La mayor parte de las pacientes con IOP no se identifican sino por su baja fertilidad,
pudiendo ser las alteraciones del ciclo menstrual las primeras manifestaciones clínicas de
esta patología, por lo que las pacientes que reciben bolos intravenosos de ciclofosfamida
que presentan amenorrea o ciclos mentruales irregulares deben iniciar una vigilancia
estrecha en relación al riesgo de desarrollar IOP, valorando el beneficio de iniciar una
terapéutica con agonistas de la GnRH y seguimiento por un endocrinólogo pediatra.

BIBLIOGRAFÍA

1.- Scucces M. Insuficiencia ovárica prematura. Rev Obstet Ginecol Venez 2008;68:263-
276.

2.- Reber R. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol 2009;113:1355–63.

3.- Scaglia J. Premature ovarian failure. RAEM 2007;44:242-247.

4.- Nippita T, Baber R. Insuficiencia ovárica prematura: una revisión. Revista del climaterio
2007;10:125-37.

5.- Juárez K, Lara R, García J. Insuficiencia ovárica prematura: una revisión. Rev Chil
Obstet Ginecol 2012;77:148-153.

6.- Velásquez M, Ramírez F, Vásquez G, Ramírez L. Prevalencia de falla ovárica y
factores de riesgo en pacientes con lupus eritematoso sistémico tratadas con
ciclofosfamida intravenosa. Rev Colomb Reumatol 2006;13:189-197.

7.- Gilligan M, Boquete H, Llano M, Suárez M, Azaretzky M, Arroyo M et al. Familial
primary ovarian insufficiency associated with X autosomal translocation. RAEM
2011;48:164-168.

8.- Taketomo C, Hodding J, Kraus D. Manual de Prescripción Pediátrica. 16ª edición.
México: Intersistemas;2009. p 265-266.

9.- Medeiros M, Silveira V, Menezes A, Carvalho R. Risk factors for ovarian failure in
patients with systemic lupus erythematosus. Brazilian journal of medical and biological
research 2001;34:1561-1568.

10.- Baltar J, Marín R, Ortega F. Ciclofosfamida en glomerulonefritis primarias y
secundarias. NefroPlus 2010;3:9-15.

11.- Letterie G. Anovulation in the prevention of cytotoxic-induced follicular attrition and
ovarian failure. Human Reproduction 2004;19:831-837.

12.- Slater C, Liang M, McCune J, Christman G, Laufer M. Preserving ovarian function in
patients receiving cyclophosphamide. Lupus 1999;8:3-10.

13.- Boumpas D, Austin H, Vaughan E, Yarboro C, Klippel J, Balow J. Risk for sustained
amenorrhea in patients with systemic lupus erythematosus receiving intermittent pulse
cyclophosphamide therapy. Annals of Internal Medicine 1993;119:366-369.

14.- Huong D, Amoura Z, Duhaut P, Sbai A, Costedoat N, Wechsler B et al. Risk of
ovarian failure and fertility after intravenous cyclophosphamide: a study in 84 patients. J
Rheumatol 2002;29:2571-2576.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Amoura%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12465154
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Duhaut%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12465154
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sbai%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12465154
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Costedoat%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12465154
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wechsler%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12465154
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12465154
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12465154
25

15.- Appenzeller S, Blatyta P, Costallat L. Ovarian failure in SLE patients using pulse
cyclophosphamide: comparison of different regimens. Rheumatol Int 2008;28:567-571.

16.- Lin C, Chen Y, Chen D, Huang W, Lan J. Low dose intravenous cyclophosphamide–
induced ovarian failure in chinese patients with lupus nephritis. J Rheumatol 2007;21:53-
58.

17.- Mathelin C, Brettes J, Diemunsch P. Premature ovarian failure after chemotherapy for
breast cancer. Bull Cancer 2008;95:403-12.

18.- Su I, Sammel M, Veldersb L, Hornb M, Stankiewicz C, Matro J et al. Association of
cyclophosphamide drug metabolizing enzyme polymorphisms and chemotherapy related
ovarian failure in breast cancer survivors. Fertil Steril 2010;94:645–654.

19.- Wang C, Wang F, Bosco J. Ovarian failure in oral cyclophosphamide treatment for
systemic lupus erythematosus. Lupus 1995;4:11-14.

20.- Clowse M, Behera M, Anders C, Copland S, Coffman C, Leppert P et al. Ovarian
preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. Journal Of
Women´s Health 2009;18:311-319.

ANEXOS

Anexo N. 1
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

La presente investigación tomará como base de juicio las normas éticas de
obligación universal para la investigación en humanos, adoptados por la Secretaría de
Salud e indicadas en el Título Quinto, artículos del 96 al 103 de la Ley General deSalud
de los Estados Unidos Mexicanos y en las normas relativas a la ética de la investigación
biomédica en humanos fijadas en la Declaración de Helsinky y modificadas en la
Asamblea Médica mundial en Hong Kong.
Por medio de la presente, hago constar que he sido ampliamente notificado (a) acerca del
tipo de información que será requerida durante mi participación, la cual se garantizará que
será manejada de manera confidencial, anónima y que los datos serán utilizados
únicamente para la elaboración de esta investigación denominada: “INSUFICIENCIA
OVÁRICA PREMATURA EN PACIENTES TRATADAS CON CICLOFOSFAMIDA
INTRAVENOSA”. También me explicaron que si lo deseo puedo retirarme en cualquier
momento del estudio sin represalia alguna.

Responsable del proyecto:
Dra. Leticia García Morales.
Dra Patricia Guadalupe Medina Bravo.
Dr. Javier Ernesto Lara Canul.

_______________________________
Nombre y firma del padre o tutor

________________________ ______________________
Personal médico Testigo
Nombre y firma Nombre y firma

Fecha: _________________
27

Anexo 2. Hoja de recolección de datos y Cuestionario.

HOJA DE RECOLECCION DE DATOS
NOMBRE
REGISTRO
EDAD
FECHA DE NACIMIENTO
DIAGNÓSTICO
FECHA DE DIAGNÓSTICO
TRATAMIENTO

PESO
TALLA
TANNER
MENARCA
RITMO
FECHA DE LA ULTIMA
MENSTRUACIÓN
SE MODIFICARON LOS
CICLOS A PARTIR DE CFM

DOSIS ACUMULADA DE
CICLOFOSFAMIDA

DIA Y FASE DEL CICLO
CUANDO SE TOMA LA
MUESTRA

SERVICIO TRATANTE
FAMILIAR
TELEFONO
COMENTARIOS

Anexo 3. Cronograma de actividades.

ACTIVIDAD Enero Febrero Marzo Abril Mayo Junio Julio Agosto
Diseño del proyecto

Revisión de la
literatura
Realización del
marco teórico,
planteamiento del
problema
Diseño de hipótesis,
variables, criterios
de inclusión,
exclusión
Selección de
población y muestra

Elaboración de
instrumentos de
recolección de datos
Aplicación de
instrumentos de
recolección (realizar
base de datos)
Análisis y
procesamiento de
los resultados
Elaboración de
resultados, gráficas,
tablas, etc.
Elaboración del
reporte final
(conclusiones,
discusión)
Entrega de tesis a
enseñanza
Entrega de tesis final
UNAM
Portada
Índice
Texto