Interferon-Gamma-como-factor-de-mal-pronostico-en-pacientes-pediatricos-con-crisis-asmatica

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
HOSPITAL GENERAL FERNANDO QUIROZ GUTIÉRREZ 
 
 
INTERFERÓN GAMMA COMO FACTOR DE MAL PRONÓSTICO 
EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON CRISIS ASMÁTICA 
 
 
TESIS 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
MÉDICO ESPECIALISTA EN PEDIATRÍA 
 
PRESENTA 
DRA. ADRIANA SAUCEDO REYES 
 
DIRECTOR DE TESIS: DRA. MARÍA TERESA FREGOSO RÍOS 
 
 AGOSTO 2011 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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DR. GERARDO ALFONSO SAUCEDO CAMPOS 
COORDINADOR DE ENSEÑANZA 
HOSPITAL GENERAL FERNANDO QUIROZ GUTIÉRREZ 
 
 
 
___________________________________________ 
DRA. HILDA GABRIELA LEÓN SUAZO 
PROFESORA TITULAR DE PEDIATRÍA 
HOSPITAL GENERAL FERNANDO QUIROZ GUTIÉRREZ 
 
 
 
___________________________________________ 
DRA. MARÍA TERESA FREGOSO RÍOS 
ASESORA DE TESIS 
HOSPITAL GENERAL FERNANDO QUIROZ GUTIÉRREZ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
___________________________________________ 
DR. CARLOS RAYMUNDO RAMÍREZ VELÁZQUEZ 
CO-ASESOR DE TESIS 
HOSPITAL GENERAL FERNANDO QUIROZ GUTIÉRREZ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE 
 
PÁGINA 
INTRODUCCIÓN 1 
DEFINICIÓN DE ASMA 1 
PATOLOGÍA 2 
FISIOPATOLOGÍA 3 
CAMBIOS MORFOLÓGICOS 4 
REMODELACIÓN DE LA VÍA AÉREA 4 
INMUNOLOGÍA. GENERALIDADES. RECEPTORES 
CELULARES 4 
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES 5 
REGULACIÓN DE TRANSCRIPCIÓN DE GENES 5 
CITOCINAS 6 
ACCIONES SOBRE LAS CÉLULAS 7 
CITOCINA ANTI-INFLAMATORIA 8 
LEUCOCITOS 8 
LINFOCITOS T 9 
SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS CD4 10 
DIFERENCIACION A LINFOCITOS T1 11 
DIFERENCIACION A LINFOCITOS T2 11 
INTERLEUCINAS 12 
FACTORES DE REGULACIÓN EN LA SÍNTESIS DE IGE 14 
INFERFERON GAMMA 14 
IFN-G Y LA RESPUESTA INMUNE TH 16 
CRITERIOS PARA EL ASMA 18 
CLASIFICACION DE LA SEVERIDAD DEL ASMA 19 
DIAGNÓSTICO 19 
PLATEAMIENTO DEL PROBLEMA 23 
JUSTIFICACION 23 
HIPOTESIS 23 
OBJETIVO GENERAL 23 
OBJETIVOS ESPECÍFICOS 23 
TIPO DE ESTUDIO 24 
CRITERIO DE SELECCIÓN DE LA MUESTRA 24 
TAMAÑO DE LA MUESTRA 24 
CRITERIOS DE INCLUSION 24 
CRITERIOS DE EXCLISIÓN 24 
CRITERIOS DE ELIMINACIÓN 24 
DEFINICIÓN DE LAS VARIABLES 25 
MATERIAL 26 
SELECCIÓN DE LAS FUENTES, MÉTODOS, TÉCNICAS Y 
PROCEDIMIENTOS DE RECOLECCIÓN DE LA 
INFORMACIÓN. 26 
DEFINICIÓN DEL PLAN DE PROCESAMIENTO Y 
PRESENTACIÓN DE LA INFORMACIÓN. 27 
CONSIDERACIONES ÉTICAS 27 
CITOMETRÍAS 31 
TABLA DE RECOLECCIÓN DE DATOS 50 
RESULTADOS 51 
DISCUSIÓN 57 
CONCLUSIONES 58 
BIBLIOGRAFÍA 59 
 
 
 
 
 
 
 
INTRODUCCIÓN 
El asma es un problema de salud global, donde la gente de todas 
las edades en todo el mundo se ven afectadas. Cuando se 
descontrola, puede poner límites estrictos a la vida cotidiana y 
en ocasiones es fatal. 
Se ha visto que la prevalencia del asma ha aumentando en la 
mayoría de los países, especialmente entre los niños. Durante 
las últimas dos décadas, muchos los avances científicos han 
mejorado nuestra comprensión de asma y nuestra capacidad para 
gestionar y controlar de manera efectiva. 
En 1993, la Iniciativa Global para el Asma (GINA) se implemento 
para desarrollar una red de individuos, organizaciones y 
funcionarios de salud pública para la difusión de información 
sobre el cuidado de los pacientes con asma. 
En 1995, en colaboración con el Instituto Nacional del Corazón, 
los Pulmones y la Sangre de EE.UU. y la Organización Mundial de 
la Salud (OMS), GINA elaboro una estrategia mundial para el 
Asma
1
. Se ha descrito que, en todo el mundo, afecta a 300 
millones de individuos. Agrava esta carga el hecho de que muchos 
pacientes asmáticos pueden experimentar exacerbaciones de los 
síntomas debido a causas externas a su enfermedad subyacente.
2
 
 
DEFINICIÓN DE ASMA 
El asma es una enfermedad respiratoria crónica de las vías 
aéreas inferiores, con base inflamatoria y etiología 
desconocida. En estos pacientes la vía aérea es sensible a 
múltiples estímulos y es reversible espontáneamente o con 
tratamiento. Afecta a ambos sexos y a todas las edades, pudiendo 
tener en ocasiones un origen hereditario. Tiene una prevalencia 
elevada: 2-6% de la población. Cursa con crisis que se 
desencadenan por factores de origen diverso (químico, biológico, 
ejercicio físico, emocional, etc.). 
También se puede asociar a otras enfermedades como rinitis, 
dermatitis, conjuntivitis, atopia, etc.; y presenta una gran 
variabilidad, tanto en la gravedad como en la frecuencia de 
aparición de las crisis. 
En el asma intervienen varios tipos de células, en particular 
eosinófilos, mastocitos y linfocitos T, que en individuos 
genéticamente predispuestos genera un aumento de la obstrucción 
de las vías aéreas a estímulos físicos, químicos y 
farmacológicos
3
 
En los estudios prospectivos se ha demostrado que hasta un 85% 
de estas exacerbaciones en niños y cerca de la mitad en adultos 
se deben a infecciones víricas. Con frecuencia las 
exacerbaciones del asma tienen lugar 3 a 5 días después de que 
un individuo se contraiga de una infección vírica de las vías 
respiratorias superiores. 
El asma puede cursar de forma asintomática durante largos 
períodos de tiempo o ser sintomática, manifestándose con 
síntomas episódicos de tos, disnea, sibilancias u opresión 
torácica; no obstante, algunos enfermos asmáticos pueden tener 
pocos síntomas pero con una grave limitación al flujo aéreo y en 
ellos el diagnóstico es más difícil. Generalmente son 
suficientes una historia clínica detallada, una correcta 
exploración física, alguna determinación analítica y una 
radiografía de tórax para orientar el diagnóstico, pero éste 
debe confirmarse mediante pruebas funcionales respiratorias 
Hay factores que influyen en el riesgo de padecer asma y se 
pueden dividir en los que causan el desarrollo de la misma y los 
que pueden desencadenar los síntomas 
Los primeros incluyen los factores del huésped (que son 
principalmente genéticas) y los segundos suelen ser los factores 
ambientales. Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales 
estos factores influyen en el desarrollo y la expresión del asma 
son complejos e interactivos 
 
PATOLOGÍA 
Anteriormente el asma se consideraba una enfermedad en la cual 
había aumento en la contractilidad del músculo liso de las vías 
aéreas en respuesta a múltiples estímulos broncoconstrictores. 
Estudios durante los últimos 10 años confirman que la reducción 
en el diámetro de las vías aéreas no solamente es secundaria a 
un efecto broncoconstrictor, sino que contribuyen otros factores 
como aumento de la permeabilidad de los capilares de la mucosa 
bronquial, edema de la pared bronquial, infiltración por células 
inflamatorias y aumento en la cantidad de secreciones 
bronquiales con taponamiento de las pequeñas vías aéreas. 
En la patogenia del asma, hay dos etapas. 
1. Paciente entra de un estado sin alteración a una fase 
asmática 
2. Pasa de asma a una crisis asmática. 
Las crisis asmáticas se desencadenan con mayor frecuencia por un 
antígeno. Este antígeno, después de entrar al cuerpo por la vía 
respiratoria superior, es mostrado por las célulaspresentadoras 
de antígeno. Luego es endocitado por las células dendríticas 
para después sufrir una lisis. A continuación, entra al complejo 
mayor de histocompatibilidad tipo II para desencadenar una 
respuesta inmunitaria. 
La inflamación en el asma es compleja y en ella participan 
múltiples células y mediadores reconocidos como inflamatorios e 
inmunogénicos como: 
 Linfocitos T cooperadores 
 Macrófagos 
 Eosinófilos 
 Mastocitos 
 Neutrófilos 
 Células denominadas propias o residentes del pulmón con un 
potencial inflamatorio como las del epitelio bronquial y 
del endotelio vascular. 
Con esto, se desencadena la formación de linfocitos T0 para 
producir linfocitos T1 y T2. 
 Los linfocitos T1 inducen la formación de interleucina-2 
(IL-2) y de interferón gamma. 
 Los linfocitos T2 estimulan la producción de CD4, IL-3, 
IL-5, IL-9, factor de necrosis tumoral (TNF) e IL-4. 
En individuos sanos es muy importante la homeostasia entre T1 y 
T2. Un cambio en la población LT por T1 tiene tendencia a 
disminuir la producción de células T2, mientras que un aumento 
de las células T2 suprime la producción de las T14. 
Los linfocitos T CD4 desempeñan un papel determinante en 
desencadenar y coordinar el proceso inflamatorio. 
Las interleucinas producidas por estas células son responsables 
de la diferenciación, síntesis, quimiotaxis y activación de los 
eosinófilos, presentes en gran cantidad en las secreciones 
bronquiales, nasales y en la sangre de las personas que 
presentan un proceso inflamatorio asmático. 
La IL-4 favorece la activación de células B que aumentan la 
cantidad de inmunoglubulina E (IgE), aunque la IL-9 estimula la 
secreción de la misma. 
La IgE va a producir, principalmente, tres efectos: 
1. El bloqueo de receptores α 
2. El aumento de la entrada de Ca++ a las células 
3. La liberación de mastocitos. 
Continuando la cadena, el aumento de la cantidad de estos 
mastocitos generado por la respuesta inmune y el efecto de la 
IgE, generarán, esencialmente, cinco efectos. 
1. La liberación de histamina, una amina vasoactiva, 
2. La salida de serotonina 
3. La estimulación del nervio vago 
4. La liberación de proteínas granuladas 
5. El reclutamiento de eosinófilos. 
La IL-5 atrae las células eosinófilas que son importantes para 
la hiperreactividad de la vía respiratoria. Por otra parte 
también se producen IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, factores 
estimulantes de formación de colonias de macrófagos- 
granulocitos (GM-CSF), factores de necrosis tumoral, 
superóxidos, proteína básica de los eosinófilos, histamina, 
triptasa, prostaglandinas, leucotrienos, factores activadores de 
plaquetas, moléculas de adhesión (ICAM-1–VCAM 1) y selectinas. 
 
FISIOPATOLOGÍA 
Se van a dar tres cambios: 
1. Disminución en el calibre de las vías respiratorias: lo 
cual traerá mayor resistencia al paso de aire y un flujo 
turbulento 
2. Alteración en la retracción elástica del tejido pulmonar 
que se genera debido a una disminución de la presión 
intrapulmonar en relación a la atmosférica. Esto produce 
una mayor dificultad en la salida de aire, a parte del 
hecho que este proceso de espiración es pasivo 
3. La relación volumen tiempo asienta con más frecuencia en 
las pequeñas vías. Aquí la resistencia se da hasta el 
final de la capacidad máxima de flujo. Se agrega que las 
obstrucciones más proximales alteran la resistencia en la 
parte inicial y, con esto, baja más la capacidad vital. 
Estos cambios fisiopatológicos al final generan una 
hipoxia importante, acompañada de una hipocapnia y una 
alcalosis respiratoria. En cuadros más graves, se puede 
alcanzar a una acidosis metabólica y niveles séricos 
normales o aumentados de Co2. 
 
 
CAMBIOS MORFOLÓGICOS 
En cuanto a los hallazgos anatomopatológicos del asma es posible 
encontrar cambios microscópicos y macroscópicos. 
Macroscópicamente, los pulmones se encuentran distendidos debido 
a la hiperinflación, y puede estar acompañado de pequeñas áreas 
de atelectasia. Junto con esto, se encuentra oclusión de los 
bronquiolos y bronquios por tapones mucosos, de consistencia 
espesa y capacidad adherente. 
Microscópicamente, estos tapones contienen remolinos de epitelio 
desprendido que se conoce como espirales de Curschmann. Otros 
hallazgos microscópicos son la presencia de eosinófilos y los 
cristales de Charcott-Leyden. Estos últimos son grupos de 
cristales que se constituyen de proteínas de las membranas de 
los eosinófilos. Otros datos histológicos encontrados son 
aquellos de remodelación de las vías respiratorias, 
anteriormente mencionados
5
. 
 
REMODELACIÓN DE LA VÍA AÉREA 
Los factores responsables de la remodelación de la vía aérea en 
el asma bronquial, como la fibrosis subepitelial, la hipertrofia 
del músculo liso el engrosamiento de la membrana basal y la 
neovascularización, tienen una clara relación con las citocinas. 
Está bien definido el papel fibrogénico del Factor de 
Crecimiento derivado de Plaquetas (PFGF), del GM.CSF, del Factor 
Transformador de Crecimiento, y de la endotelina I. 
Existen evidencias de que la producción crónica en bajas 
cantidades del TNF-α, como sucede en el asma bronquial, estimula 
la producción de colágeno tipo I, la proliferación de 
fibroblastos y además altera el metabolismo de las células 
vasculares existentes en el músculo liso, también potencia la 
expresión de moléculas de adhesión del tipo de integrinas en las 
células vasculares, músculo liso y epitelio bronquial; de esa 
manera, los linfocitos T se adhieren a las células endoteliales, 
e inducen la síntesis de DNA en las células musculares. 
El complejo TNFa, IL-1a, induce la síntesis de factores de 
crecimiento, el factor de crecimiento fijador de heparina (HB-
EGF) y el factor básico de crecimiento de fibroblastos (HB-GF2), 
que son potentes mitógenos de estas células y también de células 
del músculo liso. 
Los efectos del TNF-α en la remodelación de la vía aérea: 
 Estímulo proliferación de fibroblastos 
 Aumento de producción colágeno tipo I 
 Estímulo síntesis de DNA en músculo liso 
 Aumento expresión de factores de crecimiento 
 
INMUNOLOGÍA. GENERALIDADES. 
RECEPTORES CELULARES 
Están compuestos por glicoproteínas integrales de membrana y son 
de alta afinidad. La función principal del receptor es la de 
convertir una señal extracelular (como la fijación de una 
molécula de citocina sobre la membrana de una célula blanco), en 
una señal intracelular, con activación de una enzima o de un 
factor de transcripción, el cual inducirá la activación de los 
genes necesarios para generar una respuesta celular específica. 
Estos receptores se han agrupado en 5 familias: 
1. Tipo 1: Posee una secuencia extracelular de 5 
aminoácidos y es compartido por la IL-2, IL-3, IL5, 
IL-6, IL-9, IL-10, IL-11, IL-13, IL-15, IL16, GM-CSF 
y G-CSF 
2. Tipo 2: Receptor para interferones (IFs). 
3. Tipo 3: Receptor para el factor de necrosis tumoral. 
4. Tipo 4: Pertenece al gen de la familia de las 
inmunoglobulinas y le sirve de receptor para la IL-1, 
el gen C-kit, factor de crecimiento de monocitos y 
probablemente a los factores de crecimiento de 
fibroblastos, plaquetas, células epiteliales y 
mesenquimatosas. 
5. Tipo 5: Con 7 hélices α, corresponde a una amplia 
variedad de moléculas, que incluye a las quimiocinas, 
a los receptores ß y que es común a todos los 
receptores acoplados a la proteína fijadora de 
guanosin-trifostafo (GTP). 
 
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES 
Las citocinas ejercen su efecto fijándose a su receptor en las 
células blanco, tienen 2 o 3 cadenas de polipéptidos y cuando 
una de ellas es activada por estas moléculas, se produce un 
fenómeno de agregación, con aproximación de las regiones 
citoplasmáticas del receptor con activación del mismo. 
Desde un punto de vista funcional, hay una proteincinasa 
asociada a la fracción citoplásmica del receptor y que sontirosincinasas, de la familia de la Januscinasas con 4 tipos: 
jack 1, jack 2, jack 3, y tick 2, cuya activación produce la 
fosforilación del receptor y la de sus cinasas. 
El segundo paso en la activación es la fosforilación de factores 
de transcripción, presentes en el citoplasma. La lista de los 
mismos está en expansión y ya se conocen al menos 10 de ellos, 
pero solo los 6 primeros han sido claramente tipificados en su 
función. 
 
REGULACIÓN DE TRANSCRIPCIÓN DE GENES 
En el asma bronquial son los factores de transcripción (STATS) 5 
y 6 los responsables de la respuesta celular a la IL-4 e IL-5 
respectivamente; los mismos se dimerizan y migran al núcleo, 
fijándose a secuencias reguladores y en última instancia a 
factores nucleares de transcripción (NT-Fs). En la regulación de 
la transcripción del gen de la IL-4, los más importantes son: el 
NF-POS I y II, NF-IL6, IRF-2 y el factor similar al IF, 
denominados en conjunto como el Factor Nuclear del Asma y la 
Alergia (NFAA), los cuales están bajo el control de secuencias 
reguladores y promotoras positivas y negativas, induciendo la 
síntesis del mRNA necesario para la activación de la respuesta 
celular a la IL4 y jugando un papel fundamental en la 
diferenciación del linfocito THO a linfocito TH2. Se 
profundizara dicha acción más adelante. 
 
 
 
CITOCINAS 
Las citocinas son pequeñas moléculas solubles, secretadas por 
diferentes tipos de células, que pueden alterar o modificar su 
propia función o la de otras células. Constituyen un grupo 
variado entre las cuales están incluidas: las monocinas, 
linfocinas, factores de crecimiento de colonias, interferones y 
quimiocinas. Desde un punto de vista práctico debemos 
englobarlas bajo el nombre de citocinas. 
En la inmunidad innata son efectoras de la respuesta inmune y 
son producidas principalmente por células monocucleares, de allí 
su denominación de monocinas, principalmente, y en grandes 
cantidades por las células presentadoras de antígenos: células 
de Kupffer, macrófagos alveolares y células de Langerhans; 
también son producidas por linfocitos, células endoteliales, 
dendríticas, epiteliales, mastocitos y eosinófilos. 
Las citocinas producidas por linfocitos, juegan un papel muy 
importante en la fase de activación de una respuesta dependiente 
de células T y pueden regular el crecimiento y diferenciación de 
las distintas poblaciones de linfocitos T. También actúan en la 
fase efectora de la respuesta, al activar o inhibir células que 
participan en la reacción inflamatoria, como son los 
polimorfonucleares, monocucleares y eosinófilos. Algunas de 
estas moléculas estimulan el crecimiento y diferenciación de 
estas mismas células y también de eosinófilos, mastocitos y 
plaquetas. 
En suma, estos agentes biológicos ejercen un papel fundamental, 
en la regulación del tipo y la magnitud de la respuesta inmune y 
en la prolongación de la vida de muchas de las células 
implicadas en la misma. Sus principales propiedades son: 
 No se encuentran preformadas y requieren de una señal y de 
su posterior transducción al núcleo celular, para iniciar 
la transcripción de su gene específico. 
 Diferentes citocinas pueden ser producidas por el mismo 
tipo de célula. 
 Ejercen múltiples efectos aún en la misma célula, que 
pueden ser inmediatos o tardíos. 
 Tienen efectos redundantes, pudiendo compartir las mimas 
acciones. 
 Inducen la síntesis de otras citocinas, dando lugar a un 
fenómeno de cascada, y también pueden inhibir la 
producción de otras citocinas proporcionando un mecanismo 
regulatorio de control positivo o negativo para modular la 
respuesta inmune. 
 Pueden actuar en forma autocrina, estimulando a la misma 
célula que las produce, o paracrina, con acción sobre 
otras células vecinas, o por mecanismo endocrino, 
ejerciendo su acción a distancia. 
 En muchas ocasiones actúan en la regulación de la división 
celular, o también se comportan como factores de 
crecimiento de células epiteliales, mesenquimatosas, y son 
claves en el proceso de reparación celular, por lo que 
juegan un importante papel en el asma bronquial. 
 Tienen gran capacidad quimioatrayente 
Se clasifican en 3 grupos de acuerdo a la posición de las 
primeras dos cisteínas en la estructura primaria: 
1- Grupo C-X-C en el cual la letra X es un aminoácido 
que separa a las dos cisteínas. 
2- Grupo CC en el que las dos moléculas de cisteína se 
encuentran adyacentes 
3- Grupo C. 
El siguiente cuadro muestra los distintos tipos de quimiocinas 
C-X-C: potente acción quimioatrayente sobre neutrófilos, y 
algunas sobre monocitos 
 Factor quimiatrayente de neutrófilos derivado del epitelio 
(ENA78) 
 IL-8 
 Factor Derivados del Estroma (SDF) 
 Proteína quimiotáctica de granulocitos (GCP-2) 
 Factor 4 plaquetario (PF-4) 
 IL-10 
 Monocina inducida por interferón 
 Proteína activadora de neutrófilo 
C-C: poseen efectos sobre otras células como eosinófilos, 
basófilos, mastocitos y también sobre monocitos 
 Rantes: «regulated on activation, normal T-cell expressed 
and secreted cytokine», regulación de la activación de 
células T normales expresadas por sitoquinas 
 Proteína inflamatoria del macrófago (MIP) 
 Proteína quimioatrayente de monocitos (MCP) 
 Eotaxina 
C: molécula que actúa específicamente sobre linfocitos 
 Linfotactina 
Recientemente se ha descrito otro grupo denominado C-X3C, 
compuesto por fractalina y neurotactina 
Todas estas moléculas promueven la adhesión, la quimiotaxis y la 
activación de diferentes poblaciones de leucocitos, también 
alteran el tráfico de linfocitos como respuesta de diferentes 
señales pro-inflamatorias; parte de estas acciones se llevan a 
cabo gracias a la sobre regulación en la expresión de 
integrinas, estableciéndose gradientes de quimiotaxis. Todos sus 
efectos están mediados por la interacción con los receptores 
acoplados a la proteína G, que pertenecen a la familia de las 
citocinas. 
Los monocitos y los macrófagos son los principales productores 
de quimiocinas, los linfocitos producen especialmente las de 
tipo C-C, mientras que los eosinófilos producen Proteína 
Inflamatoria del Macrófago e IL-8 y las células epiteliales 
producen IL-8. 
 
ACCIONES SOBRE CÉLULAS 
Para producir la quimiotaxis de los neutrófilos, la más potente 
es la IL-8, para eosinófilos las más activas son los RANTES, y 
para linfocitos T y células asesinas naturales, las principales 
son RANTES, Proteína Inflamatoria del Macrófago Y Proteína 
Quimioatrayente de Monocitos. 
Los RANTES son una de las quimiocinas mejor estudiadas y que 
juegan un papel patógeno importante en el asma bronquial; es 
producida por linfocitos T activados, células epiteliales y 
endoteliales, células dendríticas y macrófagos alveolares, su 
acción es potenciada por el complejo del TNF-α/IL-1ß, actúa como 
potente quimioatrayente de linfocitos T1 y T2 y también de 
células de memoria. Su acción fundamental se realiza sobre los 
eosinófilos, atrayéndolos y aumentando la expresión de 
intregrinas, desencadenando su activación, estimulando la vía 
respiratoria, la liberación de radicales libres y la exocitosis 
de su proteasas. Actúa también sobre monocitos y tiene un efecto 
liberador de histamina actuando sobre basófilos. 
 
CITOCINA ANTI-INFLAMATORIA: 
El Factor Transformador de Crecimiento (TGFa): Representa una 
familia de varias moléculas que poseen efecto estimulatorio o 
inhibitorio sobre diferentes poblaciones celulares; es producido 
por eosinófilos, linfocitos T y células epiteliales. Al parecer 
se generan altos niveles en el tracto gastrointestinal, lo cual 
aparentemente facilita la tolerancia a alimentos. Esta citocina 
es capaz de inhibir la secreción de inmunoglobulinas por los 
linfocitos B y la citoxicidad de los monocitos, células NK y 
linfocitos T y acción quimiotáctica sobre monunucleares. En el 
asma bronquial desempeña un papelpatogénico importante, por su 
capacidad de promover fibrosis subepitelial, induce hipertrofia 
e hiperplasia de glándulas mucosas, hipertrofia del músculo 
liso, también inhibe el crecimiento de células epiteliales y 
produce disminución del número de receptores adrenérgicos en el 
músculo liso bronquial. 
 
LEUCOCITOS 
Los leucocitos aparecen en números absolutos en la parte de las 
analíticas denominada “hemograma” (en el ejemplo: perfil 
hematológico básico). Éste es el número total de glóbulos 
blancos hallados en la sangre. Los niveles normales de 
leucocitos son de 4.000 a 11. 000 por milímetro cúbico. Un 
número excesivamente alto de leucocitos expresaría que el cuerpo 
está intentando impedir que prospere una infección. Por el 
contrario, un número muy pequeño podría significar que hay algún 
problema de producción en la médula ósea. 
En el apartado recuento diferencial leucocitario (o fórmula 
leucocitaria) podemos saber cuántos leucocitos hay de cada uno 
de los tipos. Los resultados suelen aparecer en porcentajes y 
también en números absolutos. Si sólo nos dan el tanto por 
ciento, para obtener el número absoluto bastará con aplicarlo a 
la cifra total de leucocitos. 
Los linfocitos son los segundos leucocitos (glóbulos blancos) 
más numerosos –de un 17% a un 55% aprox.– y pueden ser B, T o 
NK. 
 
LINFOCITOS T 
Los linfocitos T proceden de la célula primitiva linfoide, 
progenitor común a todos ellos, ubicada en la médula ósea. 
El estadio inicial en la formación del linfocito T se ha 
denominado protimocito. Este presenta actividad para la 
transferasa terminal desoxinucleotidasa (TdT). Posee los 
antígenos HLA-DR, CD 7, CD 2 y expresa CD 3 citoplasmático. El 
protimocito, al ponerse en contacto con el epitelio tímico y 
bajo la influencia de hormonas (timosina y timpoyetina) 
evoluciona hacia los diferentes estadios de diferenciación. 
El timo es un órgano de pequeño tamaño, que se localiza en la 
parte alta y anterior del tórax. Es activo durante el periodo 
fetal y primeros años de la vida para involucionar en el adulto. 
Está formado por unas áreas densas, constituidas por linfocitos, 
que se hallan separadas entre sí por trabéculas del tejido 
conectivo. En el seno del timo los linfocitos T (timocitos) 
maduran y adquieren plena competencia inmunológica. En la zona 
más periférica o corteza, que constituye un 80% de la glándula 
tímica, se localizan los timocitos más inmaduros , que tras un 
proceso de maduración pasan a la zona medular constituida por el 
15% restante del timo y formada por linfocitos T que poseen 
caracteres de madurez fenotípica y funcional. En este estadio 
evolutivo el linfocito T adquiere los receptores que fijan los 
eritrocitos con la formación in vitro de las rosetas espontaneas 
o E rosetas, cuya demostración constituye la prueba definitiva 
para identificar a los linfocitos T entre una población 
mononuclear heteromorfa. 
Hoy en día se conoce que en la médula del timo, especialmente 
alrededor de los cuerpos de Hassal, se sitúan linfocitos B que 
se encuentran en estado de activación con muchas mitosis. Estos 
linfocitos B del timo presentan el antígeno Ki 67 y carecen de 
CD 21. Dichas células parecen tener un papel funcional, actuando 
como presentadores de antígenos somáticos a las células del 
timo. Por tanto no se puede seguir considerando al timo como un 
órgano T exclusivo. 
Se reconocen tres poblaciones de timocitos: 
 Los timocitos inmaduros o iniciales, localizados en la 
parte subcapsular de la corteza tímica y que expresan CD 7 
y CD 2, asimismo OKT 9 y CD 38 y el enzima TdT. Esta 
población representa el 10% de todos los timocitos. 
 Los timocitos de la parte más profunda de la corteza o 
timocitos corticales tardíos, representan cerca del 80% de 
los timocitos, presentan el CD 7, CD 2 y CD 38 y adquieren 
el CD 1, CD 5, CD 4, CD 8 y aún tienen actividad TdT. 
 Los timocitos medulares constituyen el 10% restante; ya no 
poseen CD 1, CD 38, ni son TdT (+). En este estadio 
adquieren un nuevo antígeno, el CD 3. Parte de estos 
timocitos, una mínima proporción, coexpresan los antígenos 
CD 4 y CD 8, mientras que la mayoría expresan o uno o el 
otro igual que lo que ocurre con los linfocitos de sangre 
periférica. 
Los linfocitos T de la sangre periférica constituyen entre un 
65% y 75% de los linfocitos circulantes. En la sangre periférica 
se distinguen cuatro tipos de linfocitos T: 
 Los linfocitos supresores. 
 Los linfocitos colaboradores. 
o Estos dos tipos son identificables por poseer un 
receptor para el fragmento Fc de una determinada 
inmunoglobulina y por reaccionar con los anticuerpos 
CD 4 y CD 8. 
 Los linfocitos T citotóxicos. 
Los linfocitos T de la hipersensibilidad retardada 
Además es importante también tener en cuenta la evolución del 
cociente entre el CD4 y el CD8. El resultado ideal está por 
encima de 1, pues es deseable que haya casi el doble de células 
CD4 que CD8. 
 
 
 
SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS CD4 
Se ha descrito en el humano dos subpoblaciones de linfocitos 
CD4, claramente definidas, denominadas T1 y T2, que se generan 
después que el linfocito TO, ha entrado en contacto con el 
antígeno. Estos dos subtipos de células producen un buen número 
de citocinas comunes: IL-1, IL-13, IL-6, IL-10, GM-CSF y 
quimiocinas, pero también producen citocinas específicas para 
cada tipo celular, que sirven para diferenciar estos linfocitos, 
que no poseen marcadores específicos de diferenciación. 
 
DIFERENCIACIÓN A LINFOCITOS T1 
El medio ambiente responsable de la diferenciación es la 
presencia de niveles adecuados de IL-12, la cual es producida 
por los mononucleares, especialmente en respuesta a infecciones 
intracelulares. Esta misma citocina induce la proliferación de 
células asesinas naturales (NK), estimulando su citotoxicidad, 
diferenciándolas a células activadas por linfocina (LAK). 
Estudios recientes muestran que la IL-18 colabora en esta 
inducción. Los linfocitos T1 secretan interferón gamma, e IL-2, 
que es un principal factor de crecimiento y diferenciación, 
también producen un efecto inhibitorio en la fabricación de IL-4 
y por lo tanto en la síntesis de IgE
6
. 
 
DIFERENCIACIÓN A LINFOCITO T2 
La fuente inicial de IL-4 necesaria para la diferenciación de 
linfocitos T2, parece ser producida por mastocitos y células NK, 
que en el asma se encuentran en la mucosa y submucosa del 
bronquio y en el epitelio, las mismas en presencia de un terreno 
genético y de regulación alterada de la IL-4 asociado a la 
exposición de alergenos, producen cantidades aumentadas de esta 
citocina. 
Uno de los efectos más claros en la patogenia de la inflamación, 
en la respuesta alérgica en el asma bronquial, es el predominio 
de la respuesta T2, lo cual podría ser explicado por la 
capacidad intrínseca que tienen los individuos atópicos de 
expresar en mayor magnitud los genes de la IL-4, tanto en 
mastocitos como en linfocitos T, cuando se exponen a alergenos 
cuyo control parece estar en el cromosoma 5 del humano. También 
influye la naturaleza físico-química del alergeno y de 
diferentes patrones del procesamiento y de la presentación 
antigénica. Algunos de los factores responsables de esta 
regulación alterada son: 
1. Los alergenos expanden clonas T2 en los atópicos, que 
se acumulan en los órganos blanco, en tanto que en los no 
atópicos producen una respuesta T1. 
2. Las células del cordón umbilical de recién nacidos de 
padres atópicos, producen más IL-4, que las del individuo 
normal. 
3. Existe deficiente regulación de citocinas inhibidoras 
del linfocito T2, como interferón α y  e IL-12. 
Las citocinas específicas producidas por los linfocitos T2 son: 
IL-4, IL5, IL9, IL13. De ellas la IL-4 controla la síntesis de 
IgE, la misma es potenciada por la IL-13, y ésta en cooperación 
con la IL-9, estimula el crecimiento de colonias de mastocitos.La IL-5 ejerce su actividad estimulando la producción y la 
activación de eosinófilos, que en el caso del asma bronquial son 
causa fundamental de la inflación y de la hiperreactividad 
bronquial. 
El origen de las citocinas involucradas en la respuesta 
inflamatoria en el asmático pueden resumirse así: 
1. Los macrófagos y las células presentadora de 
antígenos producen IL1a, INFα e IL-6. 
2. Linfocitos T1 y T2 producen citocinas comunes: IL-1, 
IL-3, TNFα. Y el T2 produce IL-4, IL-5, IL9, e IL-13. 
3. Mastocitos: A diferencia de los linfocitos, pueden 
almacenar estas moléculas en sus gránulos y en el paciente 
asmático constituyen la principal fuente de producción de 
THF (factor humoral tímico) y de IL-4. 
4. Eosinófilos, células epiteliales y fibroblastos 
producen IL-α, IL-6, TNF-α y quimiocinas. 
Efectos del TNFα y de IL-1b en asma: 
Estas dos moléculas comparten muchos de sus efectos 
biológicos: 
Potenciación sensibilización a aeroalergenos 
Aumento reactividad bronquial 
Activación células inflamatorias 
Liberación mediadores inflamatorios 
Pobre regulación de moléculas de adhesión 
Aumento producción citocinas: GMCSF e IL-8 
Aumento expresión de sintetasa de óxido nítrico(NO) 
Inducen síntesis de IgE. 
 
INTERLEUCINAS 
Interleucina 4: es producida por mastocitos, linfocitos T, 
basófilos y eosinófilos
7
; tiene las siguientes propiedades 
biológicas: 
1. Efecto pleiotrópico, actuando sobre diferentes poblaciones 
celulares: Linfocitos B y T, monocitos, células endoteliales y 
fibroblastos. 
2. Juegan un papel fundamental en el switch de isotipo de IgG 
a IgE. Su importancia se comprueba porque los ratones a los 
cuales se les ha retirado el gen de producción de IL-4, no son 
capaces de sintetizar esta molécula. 
3. Es el factor más importante de crecimiento de linfocitos T 
vírgenes, que cuando son estimulados por antígenos, derivan 
hacia el subtipo T2; tiene acción autocrina y paracrina, 
promoviendo la expansión de estas colonias de células; a su vez 
estos linfocitos producen altos niveles de IL-4. Aumenta la 
expresión de moléculas de adhesión, especialmente de molecula de 
adhesión celular vascular (VCAM)-1, por parte de la células 
endoteliales, facilitando la migración VLA-4 (very late 
antigens) dependiendo de eosinófilos, linfocitos y monocitos. 
4. Estimula la producción de quimiocinas por las células 
endoteliales, especialmente de la clase C-C, como MCP-1, 
conllevando a reacciones inflamatorias ricas en eosinófilos y 
monocitos. 
5. Induce la expresión del receptor CD23, de baja afinidad en 
macrófagos y también de ICAM-1, potencia la quimiotaxis de 
fibroblastos y estimula la síntesis de proteínas como colágeno y 
fibronectina en la matriz extracelular. En asociación con la IL-
9, tiene una acción potente como inductora de crecimiento de 
colonias de mastocitos y aumenta la expresión de moléculas de la 
clase II del HLA en las células inmunocompetentes. 
6. Los estudios de inmunohistoquímica en eosinófilos de 
pacientes que presentan asma bronquial y pólipos nasales, han 
demostrado mRNA para IL-4 
Una vez que la célula presentadora de antígeno procesa un 
alergeno y presenta su epítope a un linfocito T, junto con el 
complejo principal de histocompatibilidad clase II (MHC II) a 
una célula T CD4+ con fenotipo T2, produce las citocinas IL-4 e 
IL-13. La IL-4, como ya se comentó induce el desarrollo de 
células T2 al tiempo que inhibe a las células T1. Además, esti-
mula el cambio de isotipo en los linfocitos B, sobre todo la 
inmunoglobulina-E, e inhibe la activación de macrófagos inducida 
por IFN-γ. La IL-4 es el principal factor regulador de la pro-
ducción de IgG por las células B y es necesaria para una óptima 
diferenciación a células T2; sin embargo, bloquear la IL-4 no es 
suficiente para inhibir el desarrollo del asma en modelos 
experimentales
8
 
La maduración del linfocito B y el cambio de isotipo de IgM a 
IgE se logra a través de la participación del receptor que liga 
a la IL-4 e IL-13. Éste es un receptor heterodímero compuesto 
por una cadena α y una cadena común γ. La primera tiene 
especificidad para ligar exclusivamente a la IL-4 (IL4Rα) e 
independientemente a la IL-13 (IL-13Rα); la segunda (cadena γ) 
también liga ambas citocinas. Éstas originan una señalización 
intracelular que se inicia a través de la tirosincinasa de 
Janus, que mediante la fosforilación produce señales 
transductoras y de activación de otra molécula conocida como 
STAT 6. Ésta penetra al núcleo y activa la trascripción germinal 
del dominio constante de la cadena ε y a la citidín-deaminasa 
que regula la modificación del ADN. Todo esto significa un paso 
crítico para el cambio del isotipo
9
 
Además de la participación de las citocinas producidas por el 
linfocito T2, son necesarias diversas señales que proceden de la 
interacción entre los linfocitos T y B, en donde intervienen el 
CD40 ligando del linfocito T y el CD40 de la superficie del 
linfocito B, entre otras moléculas coestimuladoras. 
La primera demostración de que la IgE desempeña una función en 
la captura de antígenos, por las células presentadoras de an-
tígeno, se encontró en los pacientes con dermatitis atópica, por 
un lado, la IgE podría unirse a las células epidérmicas de 
Langerhans mediante el receptor de alta afinidad y presentar el 
antígeno a los linfocitos T; y por otro, los linfocitos B 
expresan el receptor CD23 de modo constitutivo y éste puede ser 
inducido en la mayor parte de las células presentadoras de 
antígeno por la interleucina 4. 
 
 
FACTORES DE REGULACIÓN EN LA SÍNTESIS DE IgE 
La interacción entre los diferentes polimorfismos en la vía de 
interleucina 4-interleucina 13 compuesta de IL-4, IL-13, IL-4Rα 
y STAT6, son los responsables en la regulación de la síntesis de 
IgE. 
Estos polimorfismos pertenecen a un nucleótido simple aislado y 
se han observado en diferentes poblaciones. Los efectos 
combinados de los cuatro polimorfismos exceden el efecto de cada 
uno por separado. La administración de corticoesteroides puede 
inducir la síntesis de IgE, asociada con IL-4, por aumento en la 
expresión de CD40 en el linfocito T. 
Cuando el factor activador del linfocito B (perteneciente a la 
familia TNF) y un ligando inductor de proliferación, expresado 
en los monocitos y en las células dendríticas, se ligan con sus 
receptores respectivos, en presencia de la interleucina 4, se 
favorece la producción de IgE. 
El virus de Epstein Barr puede inducir de forma no específica un 
cambio de isotipo hacia la clase IgE, ya que existe un mimetismo 
de la molécula CD40 con la proteína 1 de la membrana del virus. 
En la vía clásica del complemento (C4), una proteína reguladora 
liga proteínas que mimetizan CD40 en presencia de la IL-4. Esta 
interacción puede inducir la transcripción de Cε germinal y la 
expresión de activación inducida por citidin-diaminasa, causando 
un cambio de isotipo de clase hacia inmunoglobulina E.
 10
 
La respuesta inmunitaria a la infección aguda por virus 
sincicial respiratorio, fue anómala en los que evolucionaron a 
asma, con aumento de la respuesta humoral (LB, IgG, IgA, IgM) y 
descenso de la respuesta celular (LT, LT4, LT8).
11
 
Los estudios de ligamiento han demostrado que existen genes de 
predisposición localizados en: 
 El cromosoma 2, los relacionados con la interleucina 1 
 Uno en el brazo largo del cromosoma 5 (5q3 l), que 
corresponde al agrupamiento de las interleucinas 
(Interleucinas-4,9 y 13) 
 En el brazo corto del cromosoma 6, para el complejo 
principal de Histocompatibilidad 
 En el brazo largo del cromosoma 12 (12ql5-q24) 
 En el brazo largo del cromosoma 13.12 
 
INTERFERÓN GAMMA () 
La citocina IFN-γ pertenece a la familia de los interferones, 
que están estrechamente relacionados por su capacidad para 
proteger las células contra las infecciones virales. Sobre la 
base de varios criterios, lasmoléculas de IFN se han dividido 
en 
dos clases distintas. La primera clase se denomina de tipo I IFN 
e incluye el IFN-α y IFN-β moléculas, que son los interferones 
clásicos inducidos en respuesta a las infecciones virales. 
La segunda clase es el único compuesto por IFN-γ (También 
conocida como tipo II o IFN inmune), que no está relacionado 
el tipo I IFN, tanto en la genética y los niveles de proteína. 
A pesar de IFN-γ muestra la mayoría de las actividades 
biológicas 
que se han descrito para el IFN otros, tiene una menor actividad 
antiviral específica, pero presenta más propiedades 
inmunomoduladoras de los interferones tipo I. Hay genes de IFN-γ 
que generan una única cadena de 1,2 kb de ARNm que codifica un 
aminoácido del polipéptido de 166 eslabones. Sólo el dímero 
muestra la actividad biológica, posiblemente porque es la única 
conformación de la molécula que puede inducir IFN-γ del receptor 
(IFN-γR) Durante mucho tiempo, la producción de IFN-γ se ha 
considerado que se limita a activar natural killers (NK), CD4 + 
T helper-1 (Th1) a las células y células T CD8 + citotóxicos. 
Sin embargo, estas células son las más potentes, y están 
involucradas en la secreción de otros tipos de células, 
incluyendo células T γδ, NKT células, los macrófagos, células 
dendríticas, las células CD4 + T, e incluso las células B. 
La inflamación alérgica se ha asociado estrechamente con 
Linfocitos CD4 + Th, ya que un patrón clásico de Th2 en la 
producción de citoquinas ha demostrado que contribuyen a la 
patogénesis de esta enfermedad. Un elevado número de las 
células Th2 se han identificado en el lavado broncoalveolar 
lavado y en biopsias de las vías respiratorias de pacientes l 
asmáticos. Estos linfocitos producen altos niveles de IL-4, IL-
5, IL-9 e IL-13, llevan al reclutamiento y la activación de las 
células efectoras en relación con las respuestas alérgicas, 
tales como los eosinófilos y los mastocitos. La citoquina 
IL-4 fue originalmente identificada como un factor de 
crecimiento de las células B, mostró además de promover cambio 
de isotipo IgE en las células B. 
Además, IL-4 es necesaria para la expresión de la célula Th2 y 
la diferenciación, mientras que la IL-5 es un factor selectivo 
de eosinófilos la activación y el desarrollo. IL-4 e IL-5 
también aumentan la adhesión de eosinófilos a las células 
endoteliales vasculares, y promueve su infiltración a las zonas 
de inflamación mediante la regulación marcadores de superficie 
en los eosinófilos (como VLA-4) y el endotelio (tales como 
VCAM-1). Estas citocinas se producen no sólo por células T CD4 
+, sino también por otras. Aún teniendo en cuenta que las 
citocinas, Th2, IL-13 son responsables de la hipersecreción de 
moco de las glándulas de la submucosa y/o las células 
epiteliales, la IL-9 ha sido recientemente relacionado con los 
mastocitos y eosinófilos en cuanto a 
proliferación/diferenciación. 
En consonancia con todas estas características, la inflamación 
alérgica es correlacionada con los niveles de IgE en suero, por 
la migración de eosinófilos hacia el sitio de la inflamación y 
la activación de determinados compartimentos celulares. Junto 
con el alérgeno. Los anticuerpos IgE se unen a receptores Fc 
(FCR) presentes en la superficie de los mastocitos y basófilos, 
y 
por lo tanto desencadenan la liberación de mediadores 
inflamatorios (por ejemplo, como la histamina, prostaglandinas 
y leucotrienos), así como factores quimiotácticos (como 
eotaxin/CCL11, MCP-1/CCL2 y RANTES/CCL5) y citoquinas que son 
responsables de varias reacciones alérgicas. En la mucosa, estos 
mediadores de las reacciones de hipersensibilidad 
rápidamente inducen cambios vasculares, edema, producción de 
moco, y la constricción del músculo liso. Por otra parte, parece 
que los eosinófilos también están involucrados en la patogénesis 
de las enfermedades alérgicas, ya que suelen infiltrarse en a 
los tejidos diana, donde liberan varios mediadores inflamatorios 
y citoquinas que contribuyen a dañarse el epitelio en la vías 
respiratorias. Por último, las quimioquinas, o quimiotácticos, 
son también relevantes en la alergia, no sólo para su papel en 
la regulación del reclutamiento de leucocitos (principalmente 
los basófilos, eosinófilos y los mastocitos), sino también 
porque se puede regular la activación celular y la liberación 
de mediadores de la inflamación pormediadores, la síntesis de 
IgE y el reclutamiento de células Th2 al sitio de la inflamación 
alérgica. En conjunto, estos resultados indican que las células 
Th2 y sus citocinas cuentan con algunas de las características 
iniciales de la inflamación de las vías respiratorias, 
y son cruciales para la patogénesis de la alergia 
 
IFN- Y LA RESPUESTA INMUNE TH 
Un aspecto crítico de la respuesta inmune a los alérgenos está 
mediada por la función auxiliar de células T CD4 +. Después de 
la participación del receptor de células T (TCR) por el 
correspondiente péptido-MHC complejo CD4, las células T + se 
someten a un proceso de diferenciación que conduce al desarrollo 
de dos subconjuntos de células funcionalmente diferenciadas. 
Estos subconjuntos se caracteriza por un patrón mutuamente 
excluyente de la secreción de citoquinas. Las células Th1 
secretan IFN-γ y TNF-β y son eficientes en la eliminación de 
patógenos intracelulares. 
Las células Th2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, que afectan 
IFN-γ que es el principal efector de citoquinas Th1. 
El IFN-γ tiene la capacidad para actuar en un gran número de 
tipos celulares que participan en la diferenciación. Que induce 
la producción de IL-12 por el antígeno en las células 
presentadoras (APC), como las células dendríticas y los 
macrófagos. Estos 
APC proporciona el primer contacto de las células T CD4 + con el 
antígeno, por lo tanto, esta producción de IL-12 es de gran 
importancia en la vía de diferenciación hacia un fenotipo Th1. 
Además de su papel en la APC, el IFN-γ ejerce efectos sobre las 
células CD4 + T por sí mismos. 
En realidad, el IFN-γ es responsables de la inducción / 
mantenimiento de la expresión de la cadena β del receptor de IL-
12 (IL-12Rβ2) a través de la activación de T-bet, que indica un 
papel importante de IFN-γ sobre la Th1 efectos mediados por la 
IL-12 
El IFN-γ también ejerce efectos inhibidores directos de las 
células Th2, lo que reduce los niveles de IL-4 e IL-5. 
La vía de señalización del IFN-γ activa la proteína T-bet, la 
transcripción Th1 y Th2 específicas con factor de supresión. De 
hecho, la expresión de T-bet fue capaz de reprimir la IL-4 y 
IL-5 en las células Th2. 
Los efectos supresores de IFN-γ en las enfermedades alérgicas, 
se ha demostrado que es mediado por varios mecanismos, tales 
como: 
 La regulación de la presentación de alergenos para 
linfocitos T 
 La diferenciación de las células T vírgenes hacia Th1 y/o 
inhibición de las células Th2 
 La supresión de la liberación de citocinas Th2 a partir 
de células T activadas 
 La inhibición de la célula efectora de reclutamiento al 
sitio de la inflamación 
 La inducción de la apoptosis en las células T y 
eosinófilos 
 El bloqueo del cambio de isotipo de la IgE en las células 
B, 
 La inducción de óxido nítrico (NO). 
En realidad, el IFN-γ es conocido por ser un pleiotrópico que 
induce y modula una gran variedad de respuestas inmunes 
Una de las importantes funciones fisiológicas de IFN-γ durante 
la generación de la respuesta inmune es su capacidad para 
regular la expresión de MHC de clase I y II en varios tipos 
celulares. Si bien esto mejora la regulación al alza en la 
presentación de antígenos en los macrófagos, se ha demostrado 
que el IFN-γ anula casi por completo la capacidad de los 
antígenos presentes en los mastocitos, los mediadores centrales 
de la alergia reacciones. Dado que las células Th se pueden 
activar enla mucosa respiratoria, los mastocitos podrían 
actuar como vehículos. En ausencia de IFN-γ, la inducción de 
respuestas de tipo Th2 a través de su capacidad para producir 
grandes cantidades de IL-4. Se ha demostrado que el IFN-γ es el 
responsable de la regulación de la activación, diferenciación y 
el reclutamiento de los eosinófilos. De hecho, el IFN-γ induce 
una disminución de la expresión del receptor de la eotaxina 
(CCR3), que recientemente mostró ser un inductor importante de 
eosinófilos. 
Otro papel importante de IFN-γ en las reacciones alérgicas es su 
capacidad de inhibir la clase de inmunoglobulina de cambiar a la 
IgE, que es un importante mediador de las patologías alérgicas 
inducidas por las citocinas Th2. También se ha reportado la 
participación de IFN-γ en eventos apoptóticos. Por otra parte, 
se ha indicado una correlación entre el aumento de IFN-γ y una 
mayor apoptosis de los eosinófilos y células T CD4 + en las 
vías respiratorias alérgicas se infiltra. Así, el IFN-γ mediada 
por la inducción de apoptosis de las células CD4 +, las células 
T y eosinófilos pueden ser una explicación alternativa para los 
efectos supresores de IFN-γ directamente en el reclutamiento de 
estas células en situaciones de alergia. 
Las células Th1 podrían inducir una respuesta inflamatoria 
encontrada en el asma debido a las propiedades proinflamatorias 
de IFN-γ. Realmente parece que es una respuesta inflamatoria 
necesaria para activar los macrófagos pulmonares para producir 
la respuesta inmune, que son importantes para la remodelación de 
las vías respiratorias. 
El papel del interferón-gamma (IFN-) en el asma es 
controvertido y se ha asociado a bronquiolitis de igual 
manera
13
,
14
,
15
. Sin embargo, esta citocina se ha propuesto 
desempeñar un papel tanto en el asma aguda grave y el asma 
crónica estable. Se ha visto que en modelos murinos hay bajos 
niveles en casos de asma, que reproduce rasgos característicos 
de la inflamación de la vía aérea, la remodelación, y los 
mecanismos de la hiperreactividad de las vías aéreas, las cuales 
son independientes de las diversas citocinas Th2 y sus vías de 
señalización. Sin embargo, la administración de un anticuerpo 
neutralizante de IFN-γ suprime los mecanismos de la 
hiperreactividad
 16
. 
Los lipopolisacáridos (LPS) de patógenos presentes en el ADN 
aumentan la producción de IFN-. En humanos el interferón gamma 
parece estar implicado también en enfermedades como el Lupus 
eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple y la Diabetes 
mellitus tipo 1
17
. 
Se ha visto que el tratamiento con anti-IFN-γ disminuye el 
número de IFN-γ producido por células T CD4 + en los ratones de 
tipo salvaje. Estos datos fortalecen aún más la idea de que la 
patogénesis de las lesiones de asma, y en especial de la los 
mecanismos de la hiperreactividad, ya que implica una 
interacción cooperativa entre las citocinas T2 y T1. Esto puede 
ser particularmente relevante para las exacerbaciones agudas de 
asma, en el que dicho valor puede ser una justificación para la 
inhibición terapéutica de IFN-γ.18 
Aunque hay evidencias que sugieren un papel protector de IFN-γ 
contra las enfermedades alérgicas, así que resultados 
contradictorios siguen considerando su participación en estas 
respuestas. Por lo tanto, el fortalecimiento de respuestas Th1 
de los pacientes alérgicos, por la adopción la transferencia de 
células T activadas antígeno-específica sugiere que aun hay que 
realizar más estudios para determinar su importancia19. 
 
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL ASMA 
 Crisis nocturnas de tos, disnea, sibilancias, opresión 
torácica, solos o en combinación 
 Sintomatología típica de asma intermitente, que puede pasar 
a frecuente y/o grave 
 Historia de hiperreactividad bronquial aumentada, por la 
existencia de una clínica asmática desencadenada por estímulos 
como esfuerzo, aire frío, neumo-alergenos, ozono, infecciones 
del tracto respiratorio, estrés, vapores de productos químicos, 
etc. 
Demostración de la reversibilidad de la obstrucción de las vías 
aéreas o del aumento de la respuesta de la obstrucción bronquial 
provocada por la inhalación de histamina o metacolina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CLASIFICACIÓN DE LA SEVERIDAD DEL ASMA 
Asma Síntomas Síntomas 
nocturnos 
Severa 
persistente 
Síntomas continuos 
Limitación de actividad 
física 
Exacerbaciones frecuentes 
Frecuentes 
 
Moderada 
persistente 
Síntomas diariamente 
Uso diario de beta-2 de 
acción corta 
Exacerbaciones afectan 
actividad 
Exacerbaciones más de 2 veces 
por semana 
 
Más de una vez a 
la semana 
Leve 
persistente 
Síntomas más de 2 veces por 
semana pero menos de 1 
vez/día 
Exacerbaciones pueden afectar 
actividad 
Más de 2 veces 
al mes 
Leve 
intermitente 
Síntomas menos de 2 veces por 
semana 
Asintomático entre 
exacerbaciones 
Exacerbaciones breves de 
variable intensidad 
Más de 2 veces 
al mes 
 
CLASIFICACIÓN DEL ASMA INFANTIL. 
Gravedad Asma leve Asma moderada Asma grave 
Tipo Episódica Persistente Episódica Persistente Persistente 
Número de 
crisis 
1-4/año 
< 1-
2/semana 
4-8/año 
> 1-
2/semana 
Frecuentes/ 
graves 
Duración 
de los 
episodios 
Días Breve Días 
Breve 
duración 
Hospitalizaciones 
ocasionales 
Intercrisis Asintomático Asintomático 
Tos y 
sibilancias 
frecuentes
 
Tos y 
sibilancias 
casi diarias 
Síntomas 
nocturnos 
No < 2/mes No > 2/mes 
Muy 
frecuentes 
Tolerancia
 al 
ejercicio 
Buena Buena Disminuida Mala 
 
DIAGNÓSTICO 
Pruebas basales 
La exploración funcional respiratoria nos sirve para confirmar 
el diagnóstico de asma, cuantificar la gravedad de la 
enfermedad, monitorizar la evolución y objetivar la respuesta al 
tratamiento. 
http://www.monografias.com/Fisica/index.shtml
Cualquier definición de asma bronquial nos habla de la 
existencia de una obstrucción reversible al flujo aéreo, 
espontánea o tras broncodilatador. Por este motivo, en todo niño 
en el que se sospeche asma, siempre que la edad lo permita, 
debería realizarse una prueba de función respiratoria, 
concretamente una espirometría basal seguida de otra tras 
administrar un broncodilatador. En los lactantes y niños 
pequeños que no cooperan en este tipo de pruebas pueden 
utilizarse otras como dilución de gases, pletismografía o 
chaleco insuflable. Estas técnicas son de mayor complejidad y 
precisan de sedación. 
 
Espirometría forzada: Es la técnica más utilizada por su 
sencillez y costo, es el estándar de oro en el estudio del asma. 
Con ella medimos los volúmenes y flujos pulmonares generados en 
una maniobra de espiración máxima voluntaria, que puede ser 
simple o forzada (cuando pedimos al niño que la realice en el 
menor tiempo posible). En si mide la curva de volumen/tiempo a 
partir de una inspiración máxima. Debe realizarse con test de 
broncodilatación (repetir la espirometría a los 15´ de 
administrar salbutamol). Se considera positivo si el volumen 
espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) tiene un aumento 
> 15% (y 200 mL). Por otro lado si el FEV1 aumenta > 15% (y 200 
mL) tras prueba de tratamiento con esteroides orales o disminuye 
> 15% a los 6 minutos de iniciar un ejercicio, el diagnóstico de 
asma es muy probable. 
 
Pletismografìa: Es otra técnica de gran utilidad en el 
diagnóstico del asma que complementa la espirometría. Mediante 
ella podemos conocer el gas que queda atrapado en el pulmón tras 
la espiración, que equivale a la capacidad residual funcional 
(FRC) y que, en condiciones normales, se corresponde con el gas 
intratorácico (ITGV). Dicho gas no puede medirse con la 
espirometría puesto que no podemos movilizarlo de forma 
voluntaria con la espiración. Esta técnica también podemos 
utilizarla para medir la resistencia de la vía aérea (Raw), que 
equivale a la presión necesaria en el alvéolo para conseguir un 
determinadoflujo aéreo en la boca, y podemos hallar su inversa, 
la conductancia (Gaw) y la conductancia específica (SGaw), que 
es el resultado de dividir Gaw por el volumen pulmonar al que se 
ha hecho la medición; así eliminamos el efecto que pueda tener 
el volumen al interpretar los resultados 
 
Medición del Flujo espiratorio máximo (FEM) o máximo flujo 
alcanzado con una espiración. La monitorización del FEM en casa 
es una prueba de gran valor para el diagnóstico y seguimiento de 
los pacientes con asma. Una variación diurna > 20% en > 3 días a 
la semana, 2 semanas sugiere fuertemente diagnóstico de asma. 
 
Radiografía de tórax: ayuda a descartar otras patologías y 
evaluar la presencia de complicaciones, aunque habitualmente es 
normal en los asmáticos. 
 
Radiografía de senos: la sinusitis puede ser causa de tos 
prolongada y ésta es frecuente en pacientes con asma. 
 
Pruebas alérgicas cutáneas (técnica de Prick) permiten 
determinar la posible sensibilización a los neumo-alergenos más 
frecuentes. Pueden indicarse si existe sospecha clínica. 
 
Test de laboratorio: determinación de eosinófilos en sangre y 
esputo (pueden estar elevados) e IgE específica en algunos casos 
(test cutáneos no disponibles).
20
 
 
TIPAJE LINFOCITARIO 
El perfil analítico de las subpoblaciones linfocitarias (en % 0 
mmc) mediante citometria de flujo analiza: leucocitos, 
linfocitos, linfocitos T CD3, CD4, CD8, linfocitos B CD19, 
linfocitos T activados, células NK, linfocitos T8 citotóxicos y 
supresores, linfocitos T4 memoria. 
En sangre periférica: 
Valor absoluto 
CD3: 65-80% 875-1900/mm
3
 
CD4: 30-50% 450-1400/mm
3
 
CD8: 20-40% 200-750/mm
3
 
 
La citometría de flujo es una técnica de análisis celular que 
implica medir las características de dispersión de luz y 
fluorescencia que poseen las células conforme se las hace pasar 
a través de un rayo de luz. Para su análisis por citometría de 
flujo, las células deben encontrarse individualmente en 
suspensión en un fluido. Las células sanguíneas pueden 
analizarse prácticamente de manera directa, las células de 
tejidos sólidos deben primero dispersarse. Las células pueden 
hacerse pasar a muy altas velocidades (pueden llegar a 
alcanzarse velocidades cercanas a las 100,000 células por 
segundo). 
Al atravesar el rayo de luz, las células interaccionan con este 
causando dispersión de la luz, basándose en la difracción de la 
luz en sentido frontal, se puede evaluar el tamaño de las 
células que pasan y al medir la reflexión de la luz de manera 
lateral se evalúa la granularidad o complejidad de estas. Además 
de la dispersión de la luz, si previamente a su análisis se 
coloca a las células en presencia de anticuerpos monoclonales 
marcados con moléculas fluorescentes, se pueden evaluar que 
células poseen los antígenos complementarios a los anticuerpos 
monoclonales usados. 
El uso de moléculas fluorescentes distintas (distintos colores 
de fluorescencia) permite analizar la presencia de varios 
marcadores de manera simultánea. 
Si el análisis incluye la detección de fluorencencia hablamos 
estrictamente de citofluorímetros de flujo (los conocidos como 
"citómetros" o "FACS" (por "Fluorescence-Activated Cell 
Sorter"). Los citómetros de flujo pueden analizar partículas en 
función de su fluorescencia y tamaño. Los conocidos como 
separadores o "sorters" pueden también purificar poblaciones de 
caracterísiticas determinadas. 
Los aparatos de citometría de flujo pueden hacer análisis 
multiparamétrico, es decir, pueden combinar las medidas de 
http://es.wikipedia.org/wiki/Fluorescencia
http://es.wikipedia.org/wiki/Suspensi%C3%B3n_(qu%C3%ADmica)
http://es.wikipedia.org/wiki/Fluido
http://es.wikipedia.org/wiki/Tejido_(biolog%C3%ADa)
http://es.wikipedia.org/wiki/Dispersi%C3%B3n
http://es.wikipedia.org/wiki/Difracci%C3%B3n
http://es.wikipedia.org/wiki/Reflexi%C3%B3n
http://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo_monoclonal
http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Mol%C3%A9cula_fluorescente&action=edit&redlink=1
http://es.wikipedia.org/wiki/Ant%C3%ADgeno
http://es.wikipedia.org/wiki/Fluorescencia
distintos parámetros medidos sobre la misma célula y 
relacionarlos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PLATEAMIENTO DEL PROBLEMA 
¿Cuál es la asociación del interferón gamma con la severidad del 
cuadro clínico en una crisis asmática, como factor pronóstico 
para la evolución de la enfermedad en pacientes pediátricos del 
Hospital General Fernando Quiroz Gutiérrez, ISSSTE, del periodo 
de Agosto 2010 a Abril 2011? 
 
JUSTIFICACIÓN 
Debido a que no hay métodos diagnósticos que valoren la gravedad 
del cuadro en cuanto al pronóstico de la enfermedad se decide 
realizar este estudio. 
En este estudio se busca intentar asociar el nivel sérico de 
interferón gamma en éstos pacientes con la severidad del cuadro 
clínico en una crisis asmática, como factor de mal pronóstico en 
la evolución de la enfermedad y así una vez identificados se 
podrían evitar hospitalizaciones que ocasionan un alto costo 
institucional, a largo plazo puede ser barata su determinación y 
por lo tanto también disminuir costos en cuanto a complicaciones 
de la enfermedad, ya que como sabemos, repercute en la actividad 
física del paciente, y así llevar un control más estricto de los 
mismos para evitar crisis de intensidad moderada a severa 
logrando controlar a los pacientes de forma ambulatoria por la 
consulta externa, teniendo mayor vigilancia de aquellos 
pacientes de alto riesgo. 
 
HIPÓTESIS 
 Nula: altos niveles de interferón gamma se relacionan con 
la severidad del cuadro clínico en una crisis asmática, 
como factor de mal pronóstico en la evolución de la 
enfermedad 
 Alterna: bajos niveles de interferón gamma se relacionan 
con la severidad del cuadro clínico en una crisis 
asmática, como factor de mal pronóstico en la evolución de 
la enfermedad 
 
OBJETIVO GENERAL 
Determinar que el incremento de los niveles séricos del 
interferón gamma se relacionan con la severidad del cuadro 
clínico en una crisis asmática, como factor de mal pronóstico en 
la evolución de la enfermedad, en pacientes pediátricos que 
acudan al servicio de urgencias pediatría del Hospital General 
Fernando Quiroz Gutiérrez, ISSSTE, del periodo de Agosto 2010 a 
Abril 2011 
 
OBJETIVOS ESPECÍFICOS 
 Determinar en base a la biometría hemática los valores 
absolutos de linfocitos 
 Estimar el porcentaje de CD3, CD4, CD8 en dichos 
linfocitos 
 Identificar los niveles séricos de interferón gamma como 
factor de riesgo, según la severidad de la crisis 
asmática. 
 Determinar un adecuado manejo terapéutico, de acuerdo a la 
correlación de los niveles séricos de interferón gamma, la 
severidad del cuadro clínico y su evolución 
 
TIPO DE ESTUDIO: 
 Casos y controles 
 Observacional 
 Analítico 
 Transversal 
 Descriptivo 
 Prospectivo 
 
CRITERIO DE SELECCIÓN DE LA MUESTRA 
Por evento 
 
TAMAÑO DE LA MUESTRA 
22 pacientes (11 con crisis asmática y 11 sanos) 
 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN 
GRUPO PROBLEMA 
 Pacientes que acudan al servicio de urgencias pediatría del 
hospital Fernando Quiroz Gutiérrez, ISSSTE 
 Cualquier sexo 
 Que tengan entre 6 y 17 años (debido a la muestra sanguínea 
requerida, no se puede realizar en niños menores) 
 Que acepten participar en el estudio mediante la firma de 
consentimiento informado 
 Que acudan con crisis asmática 
 Que no haya presencia de proceso infeccioso 
GRUPO CONTROL 
 Pacientes que acudan al servicio de urgencias pediatría del 
hospital Fernando Quiroz Gutiérrez, ISSSTE 
 Cualquier sexo 
 Que tengan entre 6 y 17 años 
 Que acepten participar en el estudio mediante la firma de 
consentimiento informado 
 Que no haya presencia de proceso infeccioso 
Pacientes que no padezcan asmao enfermedad alérgica 
 
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 
Pacientes que padezcan problemas autoinmunes 
 
 
CRITERIOS DE ELIMINACIÓN 
 Fallecimiento 
 Cambio de domicilio 
 
 
 
 
 
DEFINICIÓN DE LAS VARIABLES 
Variable 
Definición 
conceptual y/o 
operacional 
Indicador 
Escala de 
medición 
Medición y 
asignación 
de valores 
Edad 
Tiempo de vida 
de los 
pacientes 
participantes 
quienes aportan 
su espécimen 
biológico. 
Años de 
vida 
Cuantitativa 
continua 
Numero 
absoluto 
Sexo 
Asignación de 
género por 
características 
anatómicas y 
biológicas. 
Masculino 
Femenino 
Nominal 
dicotómica 
Categórica 
1= 
Masculino 
2= 
Femenino 
Crisis 
asmática 
Crisis con 
exacerbaciones 
de tos, disnea, 
sibilancias, 
opresión 
torácica, solos 
o en 
combinación 
Grado de 
crisis 
Nominal 
Categórica 
1= leve 
2= 
moderada 
3= severa 
Leucocitos Glóbulo blanco 
Niveles 
séricos 
en 103/ul 
Escalar 
Número 
absoluto y 
porcentaje 
Linfocitos 
Diferencial de 
leucocitos 
Niveles 
séricos 
en 103/ul 
Escalar 
Número 
absoluto y 
porcentaje 
CD3 
Marcador 
molecular 
Niveles 
séricos 
en 103/ul 
Escalar 
Número 
absoluto y 
porcentaje 
CD4 
Marcador 
molecular 
Niveles 
séricos 
en 103/ul 
Escalar 
Número 
absoluto y 
porcentaje 
CD8 
Marcador 
molecular 
Niveles 
séricos 
en 103/ul 
Escalar 
Número 
absoluto y 
porcentaje 
Interferón 
gamma 
Citocina 
Niveles 
séricos 
en 103/ul 
Escalar 
Número 
absoluto y 
porcentaje 
Interleucina 
4 
Citocina 
Niveles 
séricos 
en 103/ul 
Escalar 
Número 
absoluto y 
porcentaje 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MATERIAL 
 20 ml de sangre periférica 
 Vacutainers con heparina 
 Refrigerador 
 Espirómetro 
 Buffer de fosfato salino (PBS) 
 Tubos falcon de 15 ml 
 Se cuantifica en cámara de Newbauer con azul tripan 
 Anticuerpos: CD3, CD4, CD8, IL-4, e interferón gamma 
 Solución perm-1x 
 Citómetro Cyan 
 Computadora 
 Equipo HMX para biometría hemática 
 
 
SELECCIÓN DE LAS FUENTES, MÉTODOS, TÉCNICAS Y PROCEDIMIENTOS DE 
RECOLECCIÓN DE LA INFORMACIÓN. 
La recolección de las muestras biológicas, se realizaran por 
medio de tomas de sangre periférica (20 ml) divididas en 4 tubos 
de 5 ml cada uno en vacutainers con heparina, siendo guardadas 
en refrigerador a temperatura de 4-6 grados centígrados. 
Realizar gradiente de Ficoll para enriquecimiento de células 
mononucleares de sangre periférica. 
Se hacen 3 lavados con buffer de fosfato salino (PBS) en tubos 
falcon de 15 ml. 
Se preparar la solución de azul tripán: 4 partes de la solución 
A + 1 parte de la solución B. Dicha mezcla se prepara mezclando 
en partes iguales con la suspensión celular. 
Se toma una alícuota de la suspensión celular y se mezcla con la 
solución de azul tripán. 
Se siembra con micropipeta en una cámara de Neubauer. 
Se cuentan las células viables (brillantes, refringentes, no 
coloreadas) contenidas en los cuadrados. Se saca un promedio. 
Se calculan las células por la dilución con el azul tripán. 
Se realiza tinción de superficie con anticuerpos: 
 CD3. 
 CD4. 
 CD8. 
Se permeabiliza con solución perm-1x durante 15 minutos. 
Se lava con PBS en 1 ocasión. 
Se realiza tinción intracelular con interferón γ e IL-4. 
Se incuba por 30 minutos. 
Hacer lectura en clitómetro Cyan. 
Se analiza en el programa Flowjo-7. 
Realizar biometría hemática. 
Análisis de resultados. 
 
 
 
 
 
 
DEFINICIÓN DEL PLAN DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE LA 
INFORMACIÓN. 
Se realizara una hoja de recolección de datos donde se recabará 
la información necesaria para el análisis de los resultados. 
La información será descargada en una base de datos. El análisis 
de los datos se hará a través del programa SPSS versión 19.1. 
ANÁLISIS UNIVARIADO: variables cuantitativas, frecuencias 
absolutas y relativas, media aritmética, e intervalo de 
confianza del 95%. 
Se utilizará estadística descriptiva: medidas de tendencia 
central y dispersión: rango, media, mediana, moda, desviación 
estándar y porcentajes. 
Se realizarán cuadros y gráficas de resumen de resultados en 
programa Excel y Word versión 2007. 
 
CONSIDERACIONES ÉTICAS. 
"Todos los procedimientos estarán de acuerdo con lo estipulado 
en el Reglamento la ley General de Salud en Materia de 
Investigación para la Salud. 
Título segundo, capítulo I, Artículo 17, Sección II, 
investigación con riesgo mínimo, se anexa hoja de consentimiento 
informado. 
Título Segundo, Capítulo III De la investigación en menores de 
edad o incapaces, Artículos 34-39. 
Título segundo, Capítulo VI De la investigación en órganos, 
tejidos y sus derivados, productos y cadáveres de seres humanos 
artículos 59 (obtención, conservación, utilización preparación 
suministro y destino final.) 
Título tercero. De la investigación de nuevos recursos 
profilácticos, de diagnóstico, terapéuticos y de rehabilitación. 
Capítulo I Artículos 61-64. 
Cuando se realice investigación en seres humanos sobre nuevos 
recursos profilácticos, diagnósticos, terapéuticos o 
rehabilitación, además deberán solicitar autorización de la 
Secretaría presentando documentación requerida. 
 
 
 
 
 
CITOMETRÍAS 
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