Fenotipo-de-Barsy-por-mutaciones-en-PYCR1-y-ALDH18A1-ejemplo-de-heterogeneidad-genetica-con-implicaciones-para-el-asesoramiento

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FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN 
SECRETARÍA DE SALUD 
INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA 
 
“FENOTIPO DE BARSY POR MUTACIONES EN PYCR1 Y 
ALDH18A1, EJEMPLO DE HETEROGENEIDAD GENÉTICA CON 
IMPLICACIONES PARA EL ASESORAMIENTO “ 
 
TESIS 
 
 PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
 
ESPECIALISTA EN GENÉTICA MÉDICA 
 
 
PRESENTA: 
 
DRA. PAULINA LILIANA BAHENA CARBAJAL 
 
 
TUTOR: DR. CAMILO ERNESTO VILLARROEL CORTÉS 
 
 
 
 
MÉXICO, D.F. 2015 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
 DE MÉXICO 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
2 
 
 
"FENOTIPO DE BARSY POR MUTACIONES EN PYCR1 y ALDH18A1, 
EJEMPLO DE HETEROGENEIDAD GENÉTICA CON IMPLICACIONES PARA 
EL ASESORAMIENTO" 
D+C:A-,---t<UlSAURA ROSAS ALs 
/ 
DIRECTORA DE ENSEÑANZA 
DR.MA~E~RIQU:-FLORESLANDERO 
JEFE DEL DEPARTAMENTO DE PRE Y POSGRADO 
D~R~E~O~UIZ 
PROFESORA TITULAR DEL CURSO 
DR. CAMILO ERNESTO VILLARROEL CORTÉS 
TUTOR DE TESIS 
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3 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Este trabajo fue realizado mediante la colaboración del Departamento de 
Genética Humana del Instituto Nacional de Pediatría y el Instituto de 
Medicina Genética y Genética Humana del Hospital Universitario Charité de 
la Universidad Libre de Berlín y la Sociedad Científica de Max Planck. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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AGRADECIMIENTOS 
 
 
Mi mayor y más profundo agradecimiento al gran TODO por brindarme esta 
maravillosa experiencia enriquecedora y llena de aprendizaje, estas en ocasiones 
placenteras y en otras no tanto. Que por medio del lenguaje de amor, se 
manifiesta secretamente en cada uno de mis días y que la delinea por 
insospechados caminos. 
 
A mis amorosos padres quienes cada quien con su personal toque me han 
mostrado y regalado, todo lo que habría podido desear; ALAS y RAICES, 
infinitamente gracias por brindarme todo el amor que me han dado y siguen 
dando, gracias por enseñarme a amarme a mí misma y vivir con la mayor dignidad 
que me es posible imaginar, gracias por las herramientas que me han dado para 
hacer realidad todo lo que sólo es promesa, si no se permite explotar en referencia 
al potencial personal. 
Gracias a mi hermana por existir y ayudarme a aprender muchas cosas. Gracias 
por todo su amor a mis pequeños Viri, Bo, Coquena y Archie 
 
Gracias a todos mis amigos del alma que sin la riqueza y luz que aportan a mi vida 
nada sería igual. 
Gracias al Instituto Nacional de Pediatría y a mis profesores por haber sido parte 
de esta gran experiencia, infinitamente gracias por todo el aprendizaje 
 
A mis pacientes maravillosos que me enseñaron y mostraron… 
Por qué y para que… 
 
 
 
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“FENOTIPO DE BARSY POR MUTACIONES EN PYCR1 Y 
ALDH18A1, EJEMPLO DE HETEROGENEIDAD GENÉTICA 
CON IMPLICACIONES PARA EL ASESORAMIENTO“ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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TABLA DE CONTENIDO 
 
Agradecimientos ............................................................................................................... 4 
Resumen ............................................................................................................................ 8 
1. Antecedentes ............................................................................................................ 9 
1.1 Generalidades ................................................................................................................. 9 
1.2 Cutis laxa ........................................................................................................................ 9 
1.3 Clasificación de los síndromes de cutis laxa .................................................................... 11 
1.4 Síndrome De Barsy ........................................................................................................ 14 
1.5 PYRC1 ........................................................................................................................... 15 
1.6 ALDH18A1 ..................................................................................................................... 18 
2. Descripción clínica ................................................................................................... 21 
2.1 Caso clínico 1 ................................................................................................................. 21 
2.2 Caso clínico 2 ................................................................................................................. 24 
3. Material y métodos ................................................................................................. 26 
4. Resultados moleculares ........................................................................................... 27 
4.1 Caso clínico 1 ................................................................................................................. 27 
4.2 Caso clínico 2 ................................................................................................................. 28 
5. Discusión y conclusiones .......................................................................................... 30 
6. Bibliografía .............................................................................................................. 32 
 
 
 
 
 
 
 
8 
 
 
 
 
Resumen 
 
Antecedentes: El síndrome De Barsy (SDB) es una rara entidad sindrómatica que 
representa la expresión más grave en el espectro de las formas autosómicas 
recesivas de cutis laxa. Además de los cambios en piel, los afectados presentan 
alteraciones oculares, esqueléticas, cognitivas y fenotipo progeroide. 
Hasta el momento se han identificado mutaciones en estado homocigoto en el gen 
ALDH18A1 o en el gen PYCR1 en pacientes con diagnóstico clínico de SDB. A 
partir de la caracterización y clasificación molecular, el SDB se incluye en la cutis 
laxa autosómica recesiva III (CLAR3). Ambos genes codifican proteínas que 
intervienen en la biosíntesis de prolina. El cuadro clínico tanto de PYCR1 como de 
ALDH18A1, se sobrelapa, por lo que no hay una precisa correlación genotipo-
fenotipo. Presentamos a los primeros dos pacientes mexicanos reportados con 
fenotipo de SDB con mutación responsable caracterizada. 
Objetivo general: Describir el genotipo y el fenotipo de dos pacientes mexicanos 
con el diagnóstico de SDB atendidos en el Instituto Nacional de Pediatría. 
Material y Métodos: En el caso clínico 1 se procedió a la amplificación y 
secuenciación de los exones 1 al 7 y regiones flanqueantes del gen PYCR1. En el 
caso 2 se realizó secuenciación de nueva generación basada en el análisis de un 
panel que incluye 37 genes conocidos asociados con diferentes enfermedades de 
tejido conectivo. 
Resultados: Ambos pacientes fueron casos únicos, sin antecedentes de 
consanguinidad o endogamia, su fenotipo se consideró compatible con el SDB. En 
el caso 1, se caracterizaron las mutaciones c.176C>G y c.236T>C en el gen 
PYCR1 en estado heterocigoto compuesto. El estado de portador de los padres 
fue confirmado. Interesantemente, en el caso 2 se detectó la variante c.413G>T en 
el gen ALDH18A1 en estado heterocigoto. La cual afecta un residuo altamente 
conservado y no fue encontrada en ninguno de los padres. 
Conclusiones:Aunque los cambios c.176C>G y c.236T>C en PYCR1 no han 
sido previamente reportados, su patogenicidad se sustentó en un análisis in silico 
y en su condición de mutaciones bialélicas de sentido erróneo. La mutación de 
novo c.413G>T en el gen ALDH18A1 tampoco ha sido previamente reportada. La 
presencia de esta en estado heterocigoto sugiere la existencia de una nueva 
forma de cutis laxa autosómico dominante con fenotipo de SDB y que modifica 
sustancialmente el asesoramiento genético a la familia. 
 
Palabras Clave: 
Síndrome De Barsy, ALDH18A1, PYCR1. 
9 
 
 
 
1. ANTECEDENTES 
 
1.1 Generalidades 
 
El síndrome De Barsy (SDB) es una rara entidad sindrómatica que condiciona 
alteraciones oculares, esqueléticas, motoras y cognitivas, acompañadas de 
dismorfias faciales con fenotipo progeroide, así como alteraciones cutáneas 
correspondientes a cutis laxa. 
Hasta el momento se han identificado mutaciones en estado homocigoto en los 
genes ALDH18A1 y PYCR1 en pacientes con diagnóstico clínico de SDB. Ambos 
genes codifican proteínas que intervienen en la biosíntesis de prolina (Handley et 
al. 2014). 
 
 
 
1.2 Cutis laxa 
 
La piel laxa y apergaminada es una inevitable consecuencia del envejecimiento, 
ocasionada en parte por la regulación negativa postnatal en la expresión de las 
fibras elásticas. Además, la radiación ultravioleta promueve la alteración en el 
patrón de glicosilación de la elastina, contribuyendo también a la etiología de la 
degeneración de las fibras elásticas a medida que progresa la edad. 
Sin embargo, existen formas heredadas de cutis laxa, caracterizadas por la 
presencia incluso congénita de piel inelástica, apergaminada y redundante. Estas 
anomalías pueden ser por causa directa de alteraciones estructurales, maduración 
anormal o alteración en el transporte de las proteínas involucradas en la 
conformación de las fibras elásticas. 
Además, muchas formas heredadas de cutis laxa están asociadas a grados 
variables de involucro sistémico, cuya fisiopatología por el momento solo se ha 
dilucidado de manera parcial (Gardeitchik et al. 2014). 
10 
 
Algunos pacientes, sobre todo los de causa autosómica recesiva, tienen un 
fenotipo progeroide, es decir tienen datos clínicos similares a un envejecimiento 
prematuro, tales como cabello escaso, poca grasa corporal, facies con órbitas 
profundas y nariz afilada. Contribuye a este fenotipo el aspecto de piel delgada 
con vasos visibles, propio de la cutis laxa. El aspecto progeroide no es 
simplemente una versión acelerada del envejecimiento, pues los pacientes 
presentan otras importantes alteraciones estructurales y del desarrollo. (Martin et 
al. 2000). Aun así, se ha planteado la posibilidad de que el estudio de estas 
entidades, podría servir para la mayor comprensión de las bases fisiológicas del 
envejecimiento (Kornak, 2009). 
Otras alteraciones sistémicas que pueden presentar los afectados, son defectos 
cardiovasculares que incluyen arterias tortuosas y formación de aneurismas, 
complicaciones pulmonares severas como enfisema pulmonar, retraso en el 
neurodesarrollo y discapacidad intelectual con o sin alteraciones estructurales en 
el sistema nervioso central. Las formas heredadas de cutis laxa, acompañadas de 
alteraciones sistémicas conforman los síndromes de cutis laxa, donde se incluye el 
SDB (Fischer et al. 2014). 
Debido a que los datos clínicos de los diferentes síndromes de cutis laxa son de 
presentación variable y tienden a sobrelaparse, el diagnóstico es un verdadero 
reto. Hasta el momento se han descrito alrededor de 200 familias en todo el 
mundo, la mayoría corresponden a las descripciones clínicas iniciales. En México 
se han descrito 3 casos de cutis laxa, uno de ellos paciente del Instituto Nacional 
de Pediatría, la descripción sólo fue clínica y no se caracterizó la mutación 
responsable del fenotipo (Rodríguez et al. 2004; Morales et al. 2011). 
El análisis genético retrospectivo de cohortes de pacientes que fueron captados 
durante décadas, ha resultado en una mayor comprensión y la clasificación 
molecular de esta entidad. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que aun existen 
pacientes cuya causa no ha sido identificada, lo cual puede indicar que existe una 
mayor heterogeneidad genética que la que conocemos ahora. 
 
 
 
 
 
11 
 
1.3 Clasificación de los síndromes de cutis laxa 
 
Los síndromes de cutis laxa (SCL) son un grupo de condiciones genéticas que 
dentro de su fenotipo, comparten precisamente la característica de la cutis laxa, 
aunque su causa molecular es distinta, pudiendo ser ocasionada por defectos en 
la síntesis de elastina, así como por anomalías estructurales o modificación en 
otros componentes de la matriz extracelular. Además, tienen involucro sistémico 
de diverso grado. La incidencia es de 1-2 por cada 400 000 recién nacidos vivos, 
aunque podrían ser entidades subdiagnosticadas (Mohamed et al. 2011). 
Los SCL tienen heterogeneidad genética, ya que existen varios genes cuya 
mutación puede explicar el fenotipo, y su patrón de herencia puede ser, 
autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al X recesiva (Morava et al. 
2009). 
Las formas de cutis laxa con herencia autosómica dominante (CLAD; OMIM 
123700) pueden presentar las alteraciones en piel desde el nacimiento o de 
manera tardía, cursan también con dismorfias faciales, hernias inguinales, 
dilatación del arco aórtico, enfisema pulmonar, divertículos vesicales y reflujo 
vesicoureteral. Su capacidad intelectual es normal. Hasta el momento se han 
identificado mutaciones causantes del fenotipo en genes que codifican 
componentes de la matriz extracelular como elastina o fibulina 5 (Callewaert et al. 
2011; Markova et al. 2003; Urban et al. 2005; Hadj-Rabia et al. 2013, Kretz et al. 
2011). 
La forma ligada al X recesiva (CLLX) también es conocida como “síndrome del 
cuerno occipital” (OMIM 304150), pues cursa con calcificaciones en forma de cuña 
en el sitio de inserción de los músculos trapecio y esternocleidomastoideo. 
Además de la cutis laxa, los afectados presentan hiperlaxitud articular, divertículos 
vesicales y hernias inguinales. Este síndrome es ocasionado por mutaciones en el 
gen ATP7A (Kretz et al. 2011). 
Los síndromes de cutis laxa autosómica recesiva (CLAR) son el grupo más 
heterogéneo y pueden cursar con severa afectación sistémica (Gardeitchik et al. 
2013). Se subdividen en tres grupos distintos; tipos 1, 2 y 3 (Morava et al. 2009) 
que se describen a continuación: 
CLAR tipo 1 (CLAR1; OMIM 219100) destaca por su asociación con defectos 
cardiovasculares y/o pulmonares. El primer subtipo (CLAR1A) se produce por 
alteraciones en el gen de la fibulina 5 (FBLN5), el segundo (CLAR1B), por 
alteraciones en EFEMP2, y el tercero (CLAR1C), por defectos en la proteína de 
unión al factor transformador beta (LTBP4). Todos condicionan un fenotipo grave 
12 
 
con complicaciones cardiovasculares que pueden ser letales, y que incluyen 
formación de aneurismas arteriales y arterias tortuosas (Loeys et al. 2002; 
Hucthagowder et al. 2006; Urban et al. 2009; Callewaert et al. 2013; Couke et al. 
2006; Callewaert et al. 2008). 
La CLAR tipo 2 (CLAR2; OMIM 219200), comprende el subtipo 2A o tipo Debré, la 
cual es causada por mutaciones en ATP6V0A2 que codifica a la subunidad alfa 2 
de la V-ATPasa localizada en el aparato de Golgi, y se caracteriza por piel 
delgada con arrugas finas, fisuras palpebrales hacia abajo, retraso en cierre de 
fontanelas y paquigiria. Ocasionalmente cursa como entidad neurodegenerativa 
grave, con crisis convulsivas y demencia. Esta entidad representa un defecto 
combinado de N y O-glicosilación (Kornak et al. 2007; Hucthagowder et al. 2009; 
Fischer et al. 2012). 
El síndrome MACS (macrocefalia, alopecia, cutis laxa y escoliosis) y el de 
gerodermia osteodisplásica (GO; OMIM 23070), también se encuentran 
clasificados dentro de CLAR2. MACS es causado por una mutación en RIN2 y GO 
es causado por mutaciones en el gen GORAB. GOcursa con cutis laxa, aspecto 
progeroide, hipoplasia malar y mandibular, talla baja y osteoporosis severa que 
pueden ocasionar fracturas espontáneas. En algunas ocasiones puede ser 
indistinguible fenotípicamente del SDB (Hennies et al. 2008). 
CLAR2B o “cutis laxa con características progeroides” (OMIM 612940) es otro 
subtipo que fenotípicamente sería muy similar al SDB, está causado por mutación 
en el gen PYCR1 que codifica para la enzima Pirrolin-5-carboxilato reductasa 1. 
Esta entidad se encuentra asociada a discapacidad intelectual, dismorfias faciales 
que incluyen cara triangular, hipoplasia malar, pabellones auriculares displásicos, 
osteopenia, contracturas articulares, pulgar aducto. Muchos pacientes también 
pueden tener signos neurológicos como distonía, espasticidad y anomalías 
oculares, que incluyen opacidad corneal y catarata. 
CLAR3A y CLAR3B son formalmente el SDB (OMIM 219150). Estos subtipos son 
ocasionados respectivamente por mutaciones en ALDH18A1 y PYCR1, genes que 
juegan un papel crucial en el metabolismo de la prolina. CLAR3 resulta en fenotipo 
progeroide, talla baja, opacidad corneal, hipotonía y discapacidad intelectual 
profunda (Fischer et al. 2012). Por lo que corresponde a una forma más severa en 
el espectro clínico descrito de CLAR2B. 
Aunque la mayor parte de los casos de SDB son causados por mutaciones en el 
gen PYCR1, los pacientes más gravemente afectados suelen tener mutaciones en 
el gen ALDH18A1. 
 
13 
 
 
(Mohamed et al. 2014) 
 
Clasificación 
Anomalías 
dermatológicas 
Cambios 
metabólicos 
Rasgos distintivos Mutaciones 
CLAD1 
Generalizadas, no 
siempre presentes al 
nacimiento 
_ 
Puede haber 
manifestaciones 
cardiovasculares y 
pulmonares graves. 
Expresión variable 
ELN 
CLAD2 
Generalizadas, leves, 
no siempre presentes 
al nacimiento 
_ 
Degeneración 
macular 
FBLN5 
CLLX 
Generalizadas, 
graves, presentes al 
nacimiento 
Alteraciones del 
metabolismo del 
Cobre 
Exostosis occipital, 
alteraciones 
cardiovasculares, 
hipotonía, pili torti 
ATP7A 
CLAR1A 
Generalizadas, 
graves, presentes al 
nacimiento 
_ 
Arterias tortuosas, 
hipertensión arterial 
pulmonar letal, fragilidad 
ósea. 
FBLN4 
CLAR1B 
Generalizadas, 
graves, presentes al 
nacimiento 
_ 
Estenosis supravalvular 
aortica, enfisema 
pulmonar letal. 
FBLN5 
CLAR1C 
Generalizadas, 
graves, presentes al 
nacimiento 
_ 
Alteraciones 
gastrointestinales 
severas, malformaciones 
urinarias, enfisema letal, 
alteraciones 
cardiovasculares 
LTBP4 
CLAR2A 
Generalizadas, 
graves, presentes al 
nacimiento, mejoran 
con el tiempo 
O y N 
glicosilación 
anormal 
Alteraciones en el 
crecimiento y desarrollo, 
glicosilación anormal de 
proteínas séricas. 
ATP6V0A2 
Fenotipo de SDB 
(CLAR2B,CLAR3A 
y CLAR3B) 
Generalizadas, 
aspecto progeroide, 
piel apergaminada 
presente al 
nacimiento 
En algunos pacientes 
puede haber 
hiperamonemia y/o 
patrón anómalo de 
aa en sangre 
Alteraciones en el 
crecimiento y 
desarrollo, facies 
triangular, red 
venosa superficial, 
PYCR1, 
ALDH18A1 
GO 
Generalizadas, 
graves, presentes al 
nacimiento 
O y N 
glicosilación 
anormal 
Talla baja y 
fragilidad ósea 
GORAB 
MACS 
Cutis laxa en cuello 
presente al 
nacimiento 
O y N 
glicosilación 
anormal 
Macrocefalia, 
alopecia, escoliosis, 
facies tosca. 
RIN2 
14 
 
1.4 Síndrome De Barsy 
 
En 1968 De Barsy et al. reportaron el caso de una paciente de 22 meses con 
enanismo, oligofrenia, opacidad corneal y degeneración de fibras de colágeno y 
elastina, afectando su número, integridad y estructura. Esta paciente también tenía 
facies característica con fenotipo progeroide, movimientos atetoides y alteraciones 
oftalmológicas (Pontz et al. 1986). 
En los años siguientes a esta publicación fueron descritos una mayor cantidad 
casos, en la mayoría de las familias con individuos afectados había 
consanguinidad, por lo que se asumió el carácter autosómico recesivo de esta 
entidad nosológica (Kivuva et al. 2008). 
Como se mencionó, el SDB es considerado la expresión más grave en el espectro 
de las formas de cutis laxa heredadas de manera autosómica recesiva. La piel es 
delgada, traslúcida, con red venosa superficial prominente. Los afectados además 
tienen aspecto progeroide, talla baja pre y postnatal, afectación ocular, que puede 
incluir catarata y glaucoma (Al-Owain et al. 2012), hipotonía, osteopenia, 
alteraciones músculo esqueléticas y de movilidad articular, retraso psicomotor 
severo y cardiopatías congénitas, tales como defecto septales, ductus arterioso y 
persistencia de vena cava izquierda (De Barsy et al. 1968; Kunze et al. 1985; 
Dimopoulou et al. 2013; Fischer et al. 2014). 
Hasta el año 2009, en pacientes con el diagnóstico inicial de SDB, fueron descritas 
mutaciones en el gen PYCR1 (Reversade et al. 2009). Las mutaciones en 
ALDH18A1 fueron descritas previamente en familias consanguíneas, una 
originaria de Algeria (Baumgartner et al. 2000) y otra Maorí (Bicknell et al. 2008), 
sin embargo estos dos reportes únicamente refirieron el fenotipo de los afectados 
como síndrome neurocutáneo autosómico recesivo. 
A pesar de que, como regla general las manifestaciones clínicas en casos por 
mutaciones en ALDH18A1 tienen mayor severidad (Kretz et al. 2011), debe 
tenerse claro que las características de los pacientes con fenotipo de SDB con 
mutaciones caracterizadas tanto en PYCR1 y ALDH18A1 se sobrelapan, por lo 
que no hay una precisa correlación genotipo-fenotipo. Además, debido a la 
heterogeneidad genética y clínica el SDB actualmente se considera un fenotipo no 
un diagnóstico definitivo, el cual se obtiene únicamente con la caracterización 
molecular (Fischer et al. 2014). 
 
 
15 
 
 
1.5 PYRC1 
 
Reversade et al. (2009) realizaron un análisis de ligamiento a 5 familias con 
individuos con cutis laxa, osteopenia y apariencia progeroide. Identificaron una 
región candidata de 2.8 Mb en 17q25, entre los marcadores rs8065431 y 
rs1046896, que comprende 59 genes. Posteriormente, mediante tecnología de 
secuenciación de nueva generación, caracterizaron 7 cambios no sinónimos, los 
cuales fueron corroborados por secuenciación convencional. Ambos métodos 
identificaron mutaciones homocigotas en PYCR1, el gen codificante de la enzima 
Pirrolin-5-carboxilato reductasa 1 (PYCR1). 6 de las mutaciones fueron 
recurrentes aunque los individuos estudiados no pertenecían al mismo grupo 
étnico. El análisis bioinformático predijo efectos deletéreos para todos los cambios. 
Actualmente se conoce que mutaciones en PYCR1 se encuentran en alrededor 
del 25% los pacientes con CLAR2, y en conjunto con las mutaciones en ATP6V02, 
son la causa más común de este espectro de enfermedades. 
La mayor parte de las mutaciones caracterizadas en PYCR1 son de sentido 
erróneo, seguidas de mutaciones que afectan sitios de corte y empalme, así como 
mutaciones sin sentido y otras que resultan en cambio en el marco de lectura. 
Además, la mayoría afectan los exones 4 al 6, los cuales codifican una de las 
partes más conservadas de la enzima, que contiene muchos residuos catalíticos. 
Las mutaciones que afectan a residuos localizados en la porción hidrofóbica 
probablemente ocasionan alteración en el plegamiento de la proteína y por tanto 
su degradación. En contraste, los residuos que se encuentran en la superficie de 
la proteína probablemente afectan su interacción proteína-proteína (Kretz et al. 
2011). 
PYCR1 pertenece a la superfamilia de dominio de unión tipo Rossman a NAD(P)H 
y cataliza la conversión de Pirrolina-5-carboxilato a prolina. La determinación de su 
estructura por cristalografía reveló que la enzima consiste en 5 subunidades 
alrededor de un canal circular periférico. Varias condiciones genéticas han sido 
asociadas a alteraciones en la vía metabólica de la prolina (Reversade et al. 
2009). 
La proteína PYCR1está altamente expresada en huesos y piel, los dos tejidos más 
afectados en CLAR. Es una proteína que a menudo es descritacomo citosólica, 
aunque en realidad se encuentra co-localizada con marcadores mitocondriales, 
entre ellos ∆1-pirrolina 5-carboxilato sintetasa (P5CS), la cual también pertenece a 
la vía metabólica de prolina. 
16 
 
Aunque PYCR1 cataliza la última reacción en la vía de síntesis de novo de la 
prolina, la deficiencia de este aminoácido probablemente no participe en la 
patogenia de la enfermedad, ya que los niveles séricos de prolina en pacientes 
con este genotipo se mantienen dentro de parámetros normales. La prolina 
también ha sido implicada en la regulación de la abundancia de especies reactivas 
de oxígeno (ROS), y PYCR1 y PYCR2 han sido implicadas en la regulación de la 
razón NADP(P)H/NAD(P)+ en el citoplasma y la mitocondria (Reversade et al. 
2009). 
Estudios funcionales en cultivos de fibroblastos de controles sanos y portadores 
en estado bialelico de PYCR1 mutado, evidenciaron que tras la exposición a H2O2, 
el potencial de membrana mitocondrial y la apoptosis se incrementan 5 veces en 
el cultivo con fibroblastos portadores de las mutaciones, por lo cual se infiere que 
PYCR1 está involucrada en la respuesta a estrés oxidativo. Sin embargo no se 
encontraron diferencias significativas en cuanto la producción de ROS entre las 
células afectadas y las células controles (Reversade et al. 2009). 
La función durante la embriogénesis también ha sido estudiada. Se realizó un 
modelo animal en embriones de Xenopus, para lo cual se usó una estrategia de 
knock-down (KO) basada en el uso de morfolinos. Los embriones KO tuvieron 
defectos cutáneos evidentes, así como alteraciones en el desarrollo de ojos y cola. 
En la etapa larvaria de Xenopus, la hipoplasia cutánea derivó en el desarrollo de 
edema ectodérmico. Tras el análisis histológico, se evidenció un patrón de 
desorganización en el epitelio dérmico, con células y núcleos aumentados de 
tamaño. Hallazgos similares han sido evidenciados para modelos KO de Pycr1 y 
Pycr2 en pez cebra (Reversade et al. 2009). 
Con respecto a los hallazgos ultra estructurales en piel, Kretz et al. (2011) 
describieron 6 pacientes de 4 familias iraníes con manifestaciones clínicas que 
incluían cutis laxa, facies progeroide, restricción en el crecimiento intrauterino, 
displasia del desarrollo de cadera y talla baja. Tres de los pacientes provenían de 
una familia consanguínea y no cursaban con discapacidad intelectual, mientras 
que los tres restantes no relacionados si cursaban con discapacidad intelectual. 
Las mutaciones que fueron caracterizadas incluían la deleción completa del gen 
PYCR1 y las mutaciones homocigotas de sentido erróneo c.616G>A, c.89T>A y 
c.572G>A. Mediante microscopía electrónica las biopsias de piel mostraron fibras 
elásticas fragmentadas y más pequeñas, morfología anormal de la mitocondria y 
sus crestas, así como fibras de colágeno visiblemente anormales con forma 
irregular y tamaño variable. 
 
17 
 
La mayor parte de las mutaciones descritas en esta publicación, resultó en la 
degradación de la proteína PYRC1 hasta su pérdida total. Sin embargo, la 
fisiopatología y el papel que juega la prolina en el desarrollo de este fenotipo 
clínico aún tienen que ser dilucidados (Kretz et al. 2011). El cuadro clínico que 
comúnmente presentan los pacientes con mutaciones caracterizadas en PYRC1 
incluye además de la cutis laxa, fenotipo progeroide, cara triangular, nariz corta, 
filtrum largo, pabellones auriculares prominentes, hiperlaxitud articular, talla baja 
pre y postnatal, hipotonía, y retraso psicomotor de gravedad muy variable (desde 
retraso en el desarrollo leve, hasta casos con afectación severa), y otros datos 
neurológicos como epilepsia y paquigiria. Se ha descrito como un cuadro similar al 
de los pacientes con mutaciones en ATP6V0A2 (Dimopoulou et al. 2013). 
Para mayor especificidad con respecto a las manifestaciones clínicas, Dimopoulou 
y colaboradores en el 2013 describieron una cohorte de 33 pacientes con 
mutaciones caracterizadas en PYCR1, reportando los hallazgos resumidos en la 
tabla 1. Como se observa en 32 de los 33 pacientes descritos en esta cohorte, 
presentaron las dismorfias faciales características, destacando facies triangular y 
prognatismo. En algunos de ellos la apariencia progeroide fue congénita. Aunque 
esta se hizo menos evidente durante los 5 primeros años de vida. La falla de 
medro fue reportada en el 85% de los pacientes. 
El involucro del sistema nervioso central estuvo presente en el 85% de los casos, 
aunque la afectación fue variable. El 96% de estos pacientes presentaron retraso 
en el desarrollo psicomotor. Aunque en reportes previos se había descrito que los 
movimientos atetoides eran característicos de los pacientes con mutaciones en 
PYCR1, en la cohorte se observó que solo 30% presentaron síntomas 
extrapiramidales y el 10% cursaron con epilepsia. Interesantemente, un tercio de 
los pacientes en quienes se realizó resonancia magnética presentaron agenesia 
de cuerpo calloso, por lo que este hallazgo podría apoyar el diagnostico. 
Los hallazgos oftalmológicos estuvieron presentes en el 60%. Catarata u opacidad 
corneal se presentó en un 5% y 12% de los casos respectivamente. Solo uno de 
los pacientes presento glaucoma congénito. 
 
 
 
 
 
 
18 
 
 
 
 Tabla 1 (Dimopoulou et al. 2013) 
 
Por tanto, cutis laxa, retraso en el crecimiento intrauterino, hipotonía, retraso 
psicomotor y dismorfias faciales características, son los aspectos clínicos que más 
frecuentemente se presentaron. Aunque menos frecuentes, las contracturas 
articulares, especialmente en dedos, catarata, opacidades corneales y 
movimientos atetoides son más específicos y tienen un valor predictivo positivo 
más alto (Dimopoulou et al. 2013). 
 
 
 
1.6 ALDH18A1 
 
La ∆1-pirrolina-5-carboxilato sintetasa (P5CS) es una enzima mitocondrial 
bifuncional y con actividad catalítica dual, ATP/NADPH-dependiente. Es codificada 
por el gen ALDH18A1 cuyo locus está en 10q24.3. Participa en la biosíntesis de 
prolina y ornitina, catalizando el paso crítico de la reducción de glutamato a ∆1-
pirrolina-5-carboxilato (P5C). 
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
19 
 
El corte y empalme alternativo genera dos isoformas de P5CS que difieren por la 
presencia o ausencia de dos aminoácidos (Val238 y Asn239). La isoforma corta es 
altamente activa en el intestino, donde la ornitina alimenta al ciclo de la urea para 
la biosíntesis de arginina. Esta isoenzima es inhibida por ornitina, lo que provee un 
mecanismo para regular la síntesis de arginina. La isoforma larga se expresa en 
múltiples tejidos y es necesaria para la síntesis de prolina a partir de glutamato. 
Esta isoforma es insensible a la inhibición por aumento de ornitina, incluso a 
niveles patológicamente elevados (Martinelli et al. 2011; Kavi Kishor et al. 2014). 
Los fibroblastos deficientes de PYCR1 y P5CS muestran un potencial de 
membrana mitocondrial alterado, acompañado de un incremento en la 
fragmentación de redes mitocondriales y aumento de apoptosis por estrés 
oxidativo (Dimopoulou et al. 2013). 
Muchas plantas y microorganismos acumulan prolina en respuesta a estrés 
osmótico, al ser un osmolito compatible y recolector de ROS. Se ha descrito una 
importante correlación entre acumulación de prolina y tolerancia al estrés 
oxidativo. La caracterización de los mecanismos por medio de los cuales la prolina 
actúa de manera favorable en el desarrollo y respuesta a estrés es hoy por hoy 
una prioridad en investigación (Kavi Kishor et al. 2014). 
Publicaciones previas han descrito a diferentes grupos de pacientes con 
alteraciones en tejido conectivo, que incluyen cutis laxa y alteraciones articulares, 
con mutaciones caracterizadas en ALDH18A1. Baumgartner et al. (2000) 
describieron una familia originaria de Algeria, consanguínea con 2 hijos afectados 
por alteraciones del tejido conectivo, discapacidad intelectual, cataratas, 
hiperamonemia, hipoornitinemia e hipocitrulinemia conla mutación homocigota 
251G>A. Esta mutación predice una sustitución R84Q, que disminuye la 
estabilidad de la isoforma larga, con la consecuente alteración en la biosíntesis de 
prolina y ornitina (Baumgartner et al. 2000). 
Bicknell et al. (2008) describieron a una familia Maorí consanguínea originaria de 
Nueva Zelanda; 4 de sus 10 hijos presentaron alteraciones en el tejido conectivo, 
discapacidad intelectual, epilepsia, movimientos atetoides, microcefalia congénita, 
alteraciones en sustancia blanca, displasia del desarrollo de la cadera, y tuvieron 
un perfil de aminoácidos séricos por tamiz metabólico ampliado normal. En esta 
familia se realizó un análisis de ligamiento donde se identificó una región crítica de 
14 Mb, con 112 genes candidatos, dentro de los cuales se encontró ALDH18A1. 
Debido a la descripción previa con un cuadro clínico similar, se decidió secuenciar 
el mismo, con la consiguiente caracterización de la mutación 2350C>T en el exón 
18. Por medio de inmunohistoquímica se evidenció la localización de P5CS en 
20 
 
mitocondria, sin mostrar diferencias en cuanto a su localización respecto a los 
controles. 
Skidmore et al. (2011) reportaron el tercer caso de cutis laxa con apariencia 
progeroide ocasionado por una mutación en estado homocigoto en ALDH18A1. Se 
trató de un paciente masculino de origen Paquistaní, hijo de padres 
consanguíneos, quien además presentó opacidad corneal, hipotonía y dificultades 
a la alimentación. La mutación caracterizada fue en el límite exón-intrón 
(c.1923+1G>A), la cual resulta en una alteración de splicing con la producción de 
dos posibles transcritos que codifican para una proteína carente de sitio catalítico. 
En el fenotipo celular se observó una producción disminuida de colágeno I y III, 
alteración en la ultraestructura de elastina y disminución en la proliferación celular 
en el cultivo de fibroblastos. 
En México se ha realizado la descripción clínica de 3 pacientes con cutis laxa. Uno 
de ellos, con fenotipo progeroide, se clasificó como SDB (Rodríguez et al. 2004), 
sin embargo en ninguno se realizó estudio molecular tanto del gen ALDH18A1 
como de PYCR1. En este trabajo presentamos los hallazgos clínicos y 
moleculares de los primeros dos pacientes mexicanos con fenotipo de SDB y 
mutación responsable caracterizada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
2. DESCRIPCIÓN CLÍNICA 
2.1 Caso clínico 1 
 
 
Masculino de 8 años producto de la gesta (G) 3 de 3 de madre de 25 años y padre 
de 28 años de edad al momento del nacimiento, pareja actualmente disuelta. 
Niegan consanguinidad o endogamia. G1: medio hermano sano, G2: aborto 
espontáneo, se desconoce la causa. En el embarazo del paciente se refirió 
aplicación de anticonceptivo intramuscular los primeros 3 meses al desconocer 
estado de gravidez. Posterior a la detección del embarazo contó con un control 
prenatal regular, 2 USG reportados con retraso en crecimiento intrauterino. Se 
presentó amenaza de parto pretérmino a los 5 meses, posterior a agresión física 
por parte del padre. La madre cursó con infecciones en vías urinarias durante todo 
el embarazo, las cuales fueron tratadas con ampicilina y paracetamol, se negaron 
otras complicaciones, toxicomanías o teratógenos. Se obtuvo un producto de 36 
semanas de gestación, vía abdominal por presentación pélvica, que no lloró ni 
respiró al nacer, peso 1500 gr, talla 38 cm, la madre desconoce Apgar, requirió 
oxígeno en casco por 7 días, permaneció ingresado por 3 semanas por probable 
hidrocefalia y cardiopatía, las cuales fueron descartadas. 
En relación a su desarrollo psicomotor, presentó retraso global en todos los hitos 
iniciales, de predominio en el lenguaje; a los 2 años 7 meses solo decía un 
bisílabo. Actualmente acude a 2° grado de primaria en centro de educación 
especial, no tiene lectoescritura, conoce esquema corporal y algunos colores, a 
partir de su asistencia a escolaridad ha mejorado en el lenguaje, forma frases 
simples, sin embargo es impulsivo y golpea a sus compañeros. 
22 
 
 
 
 
 
 
Su padecimiento actual inició al nacimiento con peso y talla bajos, por lo que tuvo 
atención medica en otras instituciones hospitalarias donde se identificó el retraso 
psicomotor y caracteristicas compatibles con síndrome progeroide, por lo que se 
indicó referencia al INP aproximadamente al año de edad. 
Desde la exploración física inicial mostró peso, talla y perímetro cefálico por 
debajo de la percentila 3. Como puede observarse en las figuras A, C y D tomadas 
a los 4 y 8 años respectivamente, el paciente presentó facies progeroide con 
cabello fino, frente prominente, órbitas profundas, fisuras palpebrales dirigidas 
hacia abajo, punta de nariz discretamente bulbosa, dentición acorde a edad y 
pabellones auriculares prominentes. El resto de la exploración con tórax 
23 
 
normolíneo, sin soplos, abdomen blando con diástasis de rectos, genitales acorde 
a edad y sexo, testículo izquierdo en canal inguinal, derecho en bolsa escrotal, 
escroto laxo, extremidades íntegras, manos con subluxación de pulgar bilateral y 
desviación cubital de 3o, 4o y 5o dedos (Figs. E y F). Pies con luxación de tobillos, 
pie plano, dorso con escápulas aladas. Escoliosis toracolumbar importante, 
hiperlordosis lumbar. Piel apergaminada y redundante principalmente en manos, 
abdomen y pies. 
 
 
 
Durante su atención médica integral en el INP fue abordado en el servicio de 
genética inicialmente como un paciente dismorfológico con discapacidad 
intelectual, talla baja pre y post natal, fenotipo progeroide, cutis laxa, alteraciones 
en la marcha, hiperlordosis lumbar y atropatías. Como parte de su abordaje de 
estudio, se realizó cariotipo 46, XY bandas G normales y determinacion de 
aminoácidos en sangre por espectrometría de masas en tandem, también dentro 
de parametros normales. Para descartar otras alteraciones estructurales, se 
realizó USG renal en el cual no se evidenciaron anormalidades. Se valoró por el 
servicio de cardiología, donde posterior a la realización de ecocardiograma no 
encontraron anormalidades. A la exploración oftalmológica tampoco se 
encontraron alteraciones, por lo que se encuentra en vigilancia anual. 
Se realizó serie radiológica ósea completa, donde se evidenció disminución de la 
densidad ósea de manera generalizada, con trazo de fractura antigua en uno de 
los metacarpianos. Cadera con luxación bilateral importante, con ambas cabezas 
femorales desplazadas superior y posteriormente, escoliosis e hiperlordosis. 
24 
 
Mantiene seguimiento por el servicio de ortopedia, donde se ha documentado el 
carácter progresivo de las alteraciones de columna, que por su complejidad y la 
evaluación del riesgo/beneficio, no hacen al paciente candidato para tratamiento 
quirúrgico. Se indicó el uso de faja toracolumbar con varillas posteriores, terapia 
física por el servicio de rehabilitación e IRM de columna, en la cual no se observó 
compromiso en la integridad medular. 
También se evaluó su metabolismo mineral, con determinación de calcio, 
fosfatasa alcalina y vitamina D dentro de parámetros normales. Se mantiene en 
vigilancia por el servicio de endocrinología. 
 
 
2.2 Caso clínico 2 
 
 
 
 
 
Masculino de 4 años, producto de la G3 de padres jóvenes, aparentemente sanos, 
no consanguíneos ni endogámicos. G1 y G2: hermanos sanos. Embarazo 
normoevolutivo hasta 8o mes de gestación cuando se detectó retraso en el 
crecimiento intrauterino. Fue obtenido por parto eutócico a las 39 SDG, con peso 
de 2000 gr y talla de 40 cm, placenta calcificada y líquido amniótico escaso. Se 
desconoce Apgar pero presentó llanto espontáneo. Al nacimiento tuvo sospecha 
de hidrocefalia por desproporción craneal, la cual se descartó por medio de 
ultrasonido transfontanelar, así como alteraciones cerebrales evidentes por esta 
técnica. 
 
 
25 
 
 
 
En relación a su desarrollo psicomotor, el paciente cursó con importante retraso 
global en el neurodesarrollo siguiendo objetosy con sonrisa social desde los 4 
meses, sostén cefálico desde los 22 meses, balbuceos desde los 6 meses, aun no 
logra sedestación ni deambulación. 
El padecimiento actual inició a los 3 días de vida extrauterina, al ser referido por 
síndrome dismorfológico, talla baja prenatal y catarata bilateral. 
A la exploración física inicial mostró peso, talla y perímetro cefálico por debajo de 
la percentil 3, hipotonía, plagiocefalia, fontanela anterior de 6x5cm que continuaba 
con la posterior, cabello delgado, facies de aspecto progeroide con frente amplia, 
cejas escasas, región supraciliar prominente, catarata bilateral, nariz con puente 
alto, base ancha y narinas antevertidas, labios delgados, paladar alto, pabellones 
de baja implantación, ambos prominentes y el izquierdo displásico. Tórax 
prominente en tercio superior (Fig. I), abdomen sin visceromegalias, genitales con 
fimosis y testículos descendidos, extremidades con hipotrofia, tono y fuerza 
adecuados, reflejos osteotendinosos aumentados, empuñamiento, pulgar aducto, 
sobrelapamiento y desviación de ortejos (Fig. J), piel apergaminada, redundante y 
adelgazada con red venosa visible. 
Como parte de su abordaje se realizó cariotipo 46, XY con bandas G normales, 
ultrasonido transfontanelar dentro de parámetros normales. También se valoró por 
el servicio de cardiología, donde se realizó ecocardiograma normal, y por el 
servicio de oftalmología, donde se indicó necesidad de tratamiento quirúrgico por 
catarata bilateral progresiva, el cual se encuentra pendiente. El servicio de 
rehabilitación indicó de manera reiterativa la necesidad de terapia física, la cual no 
ha sido otorgada. 
26 
 
Ha tenido otras inconsistencias en su manejo, tales como faltas a la consulta en el 
servicio de gastroenterología, posterior a diagnóstico de acidosis tubular renal 
(ATR) que requirió tratamiento con citratos y del servicio de ortopedia posterior a 
indicación de tratamiento quirúrgico de displasia del desarrollo de cadera. 
 
 
 
Los cuadro clínicos de los casos aquí descritos, se consideraron compatibles 
con el espectro fenotípico del SDB, sin embargo dada la heterogeneidad clínica 
de este y su sobrelapamiento con otras entidades, se planteó la necesidad de 
la caracterización molecular, para otorgar un diagnóstico definitivo y un 
asesoramiento genético de certeza. 
 
 
3. MATERIAL Y METODOS 
 
El presente trabajo corresponde a un estudio descriptivo, transversal, 
observacional y ambispectivo. Se obtuvo el consentimiento informado de los 
padres para el desarrollo del mismo. 
Después de la descripción clínica de los casos y de la extracción de DNA a partir 
de sangre periférica mediante método de columnas, en el primer paciente se 
realizó la caracterización de mutaciones en el gen PYCR1 mediante amplificación 
y secuenciación de regiones codificantes (exones 1 al 7) y regiones que flaquean 
a estas. En el segundo paciente al no encontrarse mutaciones en este gen, se 
realizó secuenciación de nueva generación basado en un panel que incluye 37 
genes conocidos asociados con diferentes enfermedades de tejido conectivo, con 
lo que se logró la caracterización de una mutación en el gen ALDH18A1. Las 
27 
 
mutaciones identificadas se buscaron en los padres para confirmar o descartar el 
origen familiar de las mismas. La patogenicidad de los cambios fue explorada 
mediante búsqueda en bases de datos y análisis in silico. Ambos estudios 
moleculares se realizaron en colaboración con el Hospital Universitario Charité de 
la Universidad Libre de Berlín y la Sociedad Científica de Max Planck. 
 
 
4. RESULTADOS MOLECULARES 
 
 
4.1 Caso clínico 1 
 
Mediante la secuenciación del gen PYCR1 se pudieron caracterizar las 
mutaciones c.176C>G (p.Thr59Arg) y c.236T>C (p.Leu79Pro) en estado 
heterocigoto compuesto, ambas en el exón 3 del gen. Además, los mismos 
cambios fueron encontrados en el padre y la madre respectivamente en estado 
heterocigoto (Fig. K). Estas mutaciones no ha sido descritas con anterioridad, por 
lo que ambas variantes serían extremadamente raras. La probabilidad de su 
patogenicidad es alta, debido a que ambos residuos afectados se encuentran 
altamente conservados, lo que fue confirmado mediante análisis in silico con el 
programa MutationTaster. 
 
 
28 
 
Los padres del paciente recibieron asesoramiento genético para toma de 
decisiones informadas, se les brindó el diagnóstico definitivo de CLAR 2B/3B por 
afección en ambos alelos del gen PYCR1, y debido a que los padres son 
portadores, se indicó un riesgo de recurrencia del 25% para siguientes embarazos 
de la pareja, aunque esta se encuentra actualmente disuelta. 
 
 
4.2 Caso clínico 2 
 
 
En este paciente, se decidió la realización de secuenciación de nueva generación 
basado en el análisis de un panel que incluye 37 genes conocidos asociados con 
alteraciones de tejido conectivo. Más del 98% de la región diana fue cubierta al 
menos por 20 lecturas de secuenciación. Las variantes fueron clasificadas usando 
las plataformas GeneTalk e Integrated Genome Viewer. 
(www.broadinstitute.org/igv/). Las variantes con potencial patogénico fueron 
evaluadas usando el programa MutationTaster y la base de datos HGMD. Las 
variantes con potencial patogénico fueron validadas por secuenciación directa de 
tipo Sanger. Mediante este proceso se detectó la variante c.413G>T 
(p.Arg138Leu) en el gen ALDH18A1 en estado heterocigoto. Este cambio no fue 
encontrado en ninguno de los padres, por lo que se consideró de novo. 
 
http://www.broadinstitute.org/igv/
29 
 
 
El alineamiento de las secuencias de la proteína P5CS (codificada por ALDH18A1) 
de diferentes especies demuestra que esta mutación de sentido erróneo 
ocasiona el cambio de un aminoácido extremadamente conservado, como puede 
observarse en la Fig. M. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
~5C5 ~GIIG 
P5C5 ~ •• 
~!<. D_ .... I.n"'_ 
P5C5 C. olo,.n. 
<; . !~oli 
Slmll •• ~d.d 
120AFGKQRLRHEILLSQS 
12SAFGKQRLRHEILLSQS 
l00AFGKQRLRHEILLSQS 
106 AFGKQKLAQELLMSLS 
131AFGRQKLRQELVMSMS 
53AAGREHLGYPEL----
ALHSGQNQLKEMAIPVLEA-~CAA 
ALHSGQSQLKDMAIPVLEA-~CAA 
ALHSGQNQLKOMSLPVLEA-~CAA 
TLNPKOS--KEFOGATLEPRAAAA 
TLRGP-------SGMTAOJC~CAA 
------------PATIASKQLLAA 
. : * * 
M. 
30 
 
5. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES 
 
Se describen los hallazgos clínicos y moleculares de los primeros dos pacientes 
mexicanos con fenotipo De Barsy y mutación responsable caracterizada. En la 
tabla 2 se resumen las características clínicas de los pacientes presentados. 
 
 
 
 
 
 
 
Tabla 2. 
 
 
 
 
 
 
Al ser casos únicos, el árbol genealógico no sugería la etiología autosómica 
recesiva, sin embargo debido a que la cutis laxa estuvo presente al nacimiento y a 
la presencia de retraso psicomotor importante, se descartaron las formas de cutis 
laxa autosómicas dominantes. Por otro lado la identificación del fenotipo 
progeroide y las características faciales fue fundamental para restringir el 
diagnóstico diferencial hacia CLAR tipo 2B o tipo 3. El grado de compromiso 
neurológico y articular en el paciente 1 y la afección ocular en el paciente 2 se 
consideraron compatibles con SDB. GO pudo ser descartado pues no presentaron 
la afección esquelética importante descrita en esa entidad. 
Dato clínico Caso 1 Caso 2 
Aspecto progeroide + + 
Retraso psicomotor + + 
Hipotonía + + 
Retraso en crecimiento intrauterino + + 
Falla de medro + + 
Cataratas - + 
Cutis laxa + + 
Hernias + - 
Hiperlaxitud articular + + 
Displasia del desarrollo de cadera + + 
Huesos Wormianos - - 
Escoliosis + + 
Osteopenia + + 
Mutación en PYCR1 + - 
Mutación en ALDH18A1 - + 
Datos adicionales - ATR 
31 
 
En el caso del paciente 1 se caracterizaron las mutaciones c.176C>G y c.236T>C 
en estado heterocigoto en el exón 3 del gen PYCR1, las cuales no han sido 
previamente reportadas, su patogenicidad se sustentó en un análisis in silico y en 
su condición de mutaciones bialélicas de sentido erróneo.Existía alta probabilidad de que mutaciones en PYCR1 fueran caracterizadas en 
alguno de los pacientes aquí descritos, debido a que mutaciones en este gen son 
las más frecuentemente encontradas en pacientes con fenotipo de SDB y de “cutis 
laxa con características progeroides”. Cabe mencionar que hasta el momento la 
mayor parte de las mutaciones de sentido erróneo han sido descritas 
principalmente de los exones 4-6, que codifican para la porción más conservada 
de la proteína PYCR1, y que la explicación más plausible para la patogenia de 
estos cambios es una pérdida de función de la proteína. 
El cuadro clínico del caso 1 se encuentra en concordancia con lo previamente 
reportado en los pacientes con mutaciones en PYCR1, donde se describe la 
prevalencia de la facies característica mayor al 90% así como cutis laxa, 
hiperlaxitud articular, retraso psicomotor, hipotonía y microcefalia con frecuencias 
de 100%, 90%, 80% y 65% respectivamente (Dimopoulou et al. 2013) 
Debido a lo previamente reportado para el fenotipo de SDB, se había anticipado el 
asesoramiento como entidad probablemente autosómica recesiva, lo cual 
finalmente pudo ser confirmado con toda certeza gracias al estudio molecular. 
En contraste, fue inesperado encontrar la mutación de novo c.413G>T 
(p.Arg138Leu) en el gen ALDH18A1, en estado heterocigoto en el paciente 2, ya 
que hasta el momento sólo mutaciones en dicho gen en estado bialélico han sido 
reconocidas como causantes del fenotipo de pacientes del espectro de SDB 
(Skidmore et al. 2011). 
También se debe destacar que el fenotipo concuerda con el descrito para 
pacientes con mutaciones recesivas en ALDH18A1, incluyendo la frecuente 
presencia de cataratas bilaterales (60-70%) (Handley M., et al 2014). 
La patogenicidad de esta mutación se puede sustentar en el hecho de que es un 
cambio de novo, de sentido erróneo, que no ha sido descrito como variante normal 
en las bases de datos de variabilidad genética humana, además es un cambio 
probado in silico, que afecta el residuo p.Arg138 el cual es altamente conservado 
en la evolución. Tal y como se mostró en la figura M. 
Más aún, se encuentra en proceso de publicación la descripción clínica y 
molecular de otros 7 pacientes con mutaciones de novo recurrentes que afectan el 
residuo p.Arg138 de P5CS. Los responsables también realizaron estudios 
32 
 
funcionales, a partir de los cuales se evidenció la disminución del tamaño del 
complejo multimérico nativo de la enzima así como un cambio en su distribución 
submicroscópica a nivel mitocondrial. 
Aunque estas evidencias no dejan duda de la patogenicidad de la mutación 
c.413G>T, aún no queda claro si la explicación molecular es un efecto dominante 
negativo sobre la proteína normal, una ganancia de función o adquisición de 
función nueva de la proteína mutada o una combinación de varios mecanismos. 
También queda pendiente definir cuál de los tres papeles fisiológicos celulares de 
P5CS (síntesis de prolina y ornitina, respuesta a estrés oxidativo, apoptosis) se 
encuentra predominantemente afectado en esta patología. 
Ante la evidencia fundamentada de la patogenicidad del cambio, el asesoramiento 
genético en la familia del paciente 2 tuvo que modificarse sustancialmente; de una 
probable entidad autosómica recesiva a una condición esporádica por un cambio 
heterocigoto de novo. 
En resumen, describimos los hallazgos clínicos y moleculares de los primeros dos 
pacientes mexicanos con fenotipo De Barsy y mutación responsable 
caracterizada, y encontramos que mutaciones en el residuo p.Arg138 de 
ALDH18A1, que es altamente conservado, causan una nueva forma autosómica 
dominante de cutis laxa con aspecto progeroide similar al SDB, lo cual tiene 
implicaciones inmediatas para el diagnóstico y asesoramiento, de casos 
subsecuentes. 
 
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	Portada
	Tabla de Contenido
	Resumen
	1. Antecedentes
	2. Descripción Clínica
	3. Material y Métodos
	4. Resultados Moleculares
	5. Discusión y Conclusiones
	6. Bibliografía