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1 “FRECUENCIA DE ALTERACIONES EN LA FUNCIÓN OVÁRICA EN PACIENTES CON HIPERPROLACTINEMIA” Registro: 2015-3504-12 TESIS PARA OBTENER EL TÍTULO DE MÉDICO ESPECIALISTA DE RAMA EN Biología de la Reproducción Humana PRESENTA Dra. Joanny Alejandrina Zumárraga Avila ASESORES Dra. Belem Carolina de Alba González. México, DF. Julio de 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 3 AGRADECIMIENTOS A Joel por su apoyo y compañía a lo largo de todos estos años. Por ser mi motor e impulso en todos mis proyectos. A mi familia por acompañarme en la distancia durante este proceso. A la Dra. De Alba, por sus enseñanzas. Por ser ejemplo con su actuar médico y su constante actualización. Por forjar en mí un interés constante en seguir aprendiendo. Al Dr. Vital, por cambiar mis esquemas; por enseñarme a sacar provecho de cada una de mis rotaciones e incrementar mi interés en la investigación. A aquellos médicos que fueron parte indispensable y fundamental en mi formación como médico en Reproducción. A la Dra. Marín, Dra. Zavala, Dra. Caballero, Dra. Salazar, Dra. Huerta, Dra. Villeda y Dr. Pérez. A la Dra. Veloz, por compartir su tiempo y experiencia en investigación, a pesar de sus múltiples trabajos por revisar. A mis compañeros residentes; Cintia, Javier, Kenya y Compeán por compartir tiempo, consejos y conocimientos. 4 FIRMAS DE AUTORIZACIÓN ___________________________________________________ Dra. Belem Carolina de Alba González. Investigador responsable. ___________________________________________________ Dr. Juan Carlos Hinojosa Cruz Director de enseñanza e investigador en Salud. ___________________________________________________ Dra. María Guadalupe Veloz Martínez Jefa de la División de Investigación en Salud ___________________________________________________ Dra. Verónica Quintana Romero Jefa de la División de Educación en Salud ___________________________________________________ Dr. Víctor Saúl Vital Reyes Jefe del Servicio de Biología de la Reproducción Humana 5 INDICE Resumen ………………………………………………………………………………6 Summary…………………………………………………………………………………7 Marco Teórico …………………………………………………………………………..8 Justificación…………………………………………...…………………………………10 Pregunta de investigación...……………………..……………………………………..11 Objetivos ……………………………………….……………………………………….. 12 Hipótesis…………. .………………….………………………………………………….13 Material y métodos……….……………..……………………………………………….14 Tipo y diseño de estudio ……………..……………………………………………….14 Análisis estadístico ……………………………………………………………………15 Variables de estudio ………………………………………………………………… 16 Descripción general del estudio ……………………………………………………...18 Consideraciones éticas ………………………………………………………………..19 Resultados………………………………………………………………………………...20 Discusión ………………………………………………………………………………..21 Conclusiones ……………………………………………………………………………22 Cronograma….……………………………………………………………………………23 Referencias………………………………………………………………………………..24 Anexos ………………………………………………………………………………......26 6 Resumen Introducción: En hiperprolactinemia con PRL >100 ng/ml se ha descrito inhibición de la secreción pulsátil de GnRH, pudiendo manifestarse como hipogonadismo hipogonadotrópico. En estas pacientes se ha encontrado amenorrea en 55% y oligomenorrea en 37%. Las alteraciones de la función ovárica y sus repercusiones clínicas en pacientes con valores entre 25-100 ng/ml son inconsistentes. Objetivo: Determinar la frecuencia de alteraciones en función ovárica en pacientes con hiperprolactinemia. Material y métodos: estudio retrospectivo, observacional, descriptivo. Se analizaron pacientes que acudieron a valoración inicial entre el 1 de Enero 2014 al 30 Junio 2015, se eligieron pacientes con valores de prolactina entre 25-100 ng/ml, de las que se obtuvieron las variables de alteración del patrón menstrual, niveles de FSH, E2 y conteo de folículos antrales, presentando la información a través de medidas de medidas de tendencia central (rango y media) y dispersión (desviación estándar). Resultados: Se estudiaron 20 pacientes, encontrando alteración del patrón menstrual en 15% de ellas, siendo el trastorno único la opsomenorrea. Encontrando concentraciones basales de FSH de 6.1 mUI/L (±2.8), rango de 3.1 a 14.5 mUI/L, E2 de 54.6 pg/mL (±24.6), rango de 11.7 a 118 pg/mL. En la valoración ovárica por ecografía, se obtuvo conteo de folículos antrales de 9 (±3.3) rango de 5 a 18 folículos. Conclusiones: Las pacientes con hiperprolactinemia por debajo de 100 ng/ml presentan como característica clínica más frecuente alteración del patrón menstrual tipo opsomenorrea. No se encontraron alteraciones en parámetros bioquímicos y ultrasonográficos a nivel ovárico. Palabras Clave: hiperprolactinemia, disfunción ovárica. 7 Summary Introduction: prolactin levels >100ng/ml can cause gonadotropic deficiency resulting from direct supression on GnRH release inducing hypogonadotropic hypogonadism. This patients might have amenorrhea in 55%, opsomenorrhea in 37%. Ovarian impairment in patients with prolactin levels between 25-100 ng/ml are not well characterized. Objective: to determine alterations in ovarian function in hyperprolactinemic patients. Study Design: retrospective, observational, descriptive. Setting: public fertility service. Partients: 20 women with prolactin levels 25-100ng/ml. Between January 1, 2014 to June 30, 2015, data about menstrual pattern, FSH, E2, and antral follicle count were gathered and presented by average and standard deviation. Results: 15% patients with menstrual pattern alteration had opsomenorrhea. Basal concentration FSH 6.1 mUI/L (±2.8), E2 54.6 pg/mL (±24.6) pg/mL. By ultrasound, 9 (±3.3) antral follicle were obtained. Conclusiones: patients with prolactin levels <100 ng/ml had menstrual pattern disturbance with opsomenorrhea. No alterations were observed in biochemical or ultrasound evaluation. Key words: hyperprolactinemia, ovarian dysfunction. 8 Marco Teórico La Sociedad Americana de Endocrinología reporta una incidencia anual de hiperprolactinemia de 23.9/100,000 en mujeres de 25 a 34 años.1 En pacientes con alteraciones reproductivas, la prevalencia de hiperprolactinemia es del 9 a 17%. 2 La elevación de los niveles séricos de prolactina (PRL) puede presentarse en diferentes situaciones fisiológicas, asi como en situaciones patológicas o secundarias a la administración de algunos fármacos. 3 Los mecanismos por los cuales la PRL afecta el funcionamiento ovárico en humanos, no es claro y las evidencias científicas con las que se cuenta son en su mayoría de estudios experimentales en animales. 4, 5 En pacientes con hiperprolactinemia se ha encontrado que el 55% presenta amenorrea, 37% opsomenorrea y 9% no presenta alteraciones del ciclo menstrual.13 La insuficiencia de la fase lútea ocurre hasta en el 10% de las mujeres en edad reproductiva presentando clinicamente acortamiento de los ciclos menstruales, en 66% de éstas se presenta hiperprolactinemia . 7, 8 En hiperprolactinemia con niveles de PRLmayores a 100 ng/ml se ha descrito inhibición de la secreción pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que clínicamente puede manifestarse como un estado de hipogonadismo hipogonadotrópico, que se explicaría a través de los siguientes mecanismos: • Aumento actividad dopaminérgica tubo-infundibular, ya que la dopamina juega un papel inhibidor de la secreción de la GnRH hipotalámica y de manera secundaria se genera disminución de la síntesis y secreción de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH).9 • Activación de vías serotoninérgicas, GABA-dependientes y opiodes. 10 • Ausencia de retroalimentación positiva de los estrógenos. 11 La mayor parte de evidencias científicas de las repercusiones de los estados hiperprolactinémicos sobre la función ovárica, provienen de estudios con valores de PRL por encima de 100 ng/ml. Las alteraciones ováricas y sus repercusiones clínicas 9 en pacientes con hiperprolactinemia con valores entre 25-100 ng/ml no son claras y existe poca evidencia al respecto. 10 Justificación La hiperprolactinemia es una de las endocrinopatías más frecuentes en mujeres en edad reproductiva. La PRL participa de manera directa en la foliculogénesis, y algunas evidencias de estudios experimentales señalan que la hiperprolactinemia altera la liberación gonadotrófica cerebral y que de manera directa en el ovario se altera el desarrollo folicular y la esteroidogénesis. Aunque se han descrito algunas alteraciones clínicas en pacientes con hiperprolactinemia, no existe una correlación entre el grado de hiperprolactinemia y las repercusiones en el funcionamiento del ovario. Ya que la falla reproductiva se presenta de manera característica en pacientes con hiperprolactinemia de origen tumoral, donde las concentraciones de PRL rebasan 100ng/ml, se hace necesario conocer cuáles son las alteraciones en la función ovárica en pacientes con hiperprolactinemia con valores de PRL entre 25-100ng/ml. Por lo que en este estudio se evaluó la función ovárica en este grupo de pacientes conjugando signos y síntomas, alteraciones bioquímicas en reguladores gonadotroficos y a través de la evaluación ultrasonográfica el conteo de folículos antrales. Permitiendo determinar las alteraciones en la función ovárica en estas pacientes. 11 Pregunta de Investigación ¿Cuáles son las alteraciones en la función ovárica en pacientes con hiperprolactinemia? 12 Objetivo General Determinar las alteraciones en la función ovárica en pacientes con hiperprolactinemia. Objetivos Específicos § Determinar las alteraciones del patrón menstrual en pacientes con hiperprolactinemia. § Determinar los valores basales de FSH y E2. § Determinar la cuenta basal de folículos antrales en pacientes con hiperprolactinemia. 13 Hipótesis general de trabajo En pacientes con hiperprolactinemia existe una mayor frecuencia de alteraciones en la función ovárica evaluada a través de parámetros clínicos, bioquímicos y ultrasonográficos. 14 Material Y Métodos Universo de trabajo: pacientes de nuevo ingreso, atendidas entre el 1 de Enero de 2014 a Junio de 2015. Muestra: todas las pacientes con hiperprolactinemia que acudieron del 1 de Enero de 2014 al 30 de Junio de 2015, que cumplieron con los criterios de inclusión. Lugar de estudio: Departamento de Biología de la Reproducción Humana del Hospital de Ginecología y obstetricia No.3 “Dr. Víctor Manuel Espinosa de los Reyes y Sánchez”. Centro Médico Nacional La Raza. Instituto Mexicano del Seguro Social. Tipo de estudio: retrospectivo, observacional, descriptivo. Criterios de inclusión: § Valores de PRL entre 25-100 ng/ml. Criterios de exclusión: § Hipotiroidismo. § Síndrome de ovarios poliquísticos. § Tratamiento previo o actual para hiperprolactinemia. § Uso de algún método de planificación familiar hormonal en los últimos 3 meses. § Sangrado uterino anormal (secundario a pólipos endometriales, miomatosis uterina, cáncer cervicouterino, cáncer de endometrio, alteraciones de la coagulación). § PRL >100 ng/ml. § Hiperprolactinemia secundaria a tumor hipofisario. Criterios de eliminación: § Abandono del seguimiento en el Servicio. 15 Análisis Estadístico Los resultados se analizaron utilizando medidas de medidas de tendencia central (media y rangos) y de dispersión como desviación estándar (DE) a través del software Excel versión 5.5.2. 16 Variables § Hiperprolactinemia: Definición conceptual: elevación de hormona PRL por encima de valores normales. Definición operacional: prolactina sérica ≥25ng/ml con medición cuantitativa en suero.1 Categoría: cuantitativa. Escala de medición: continua. Unidad de medición: ng/ml. § Alteración del ciclo menstrual: Definición conceptual: alteración en la periodicidad, intensidad o duración del ciclo menstrual.12 Definición operacional: según patrón se dividirá en - Normal: intervalo 24-35 días con duración del sangrado de 4-8 días con una cantidad entre 5-80 ml. - Amenorrea: ausencia de menstruación con duración de 90 días, de causa no fisiológica. - Proiomenorrea: menstruaciones frecuentes con intervalos menores de 21 días. - Opsomenorrea: menstruaciones espaciadas o retrasadas cíclicas, con intervalos mayores a 36 días. 13 Categoría: cualitativa. Escala de medición: nominal. Unidad de medición: normal, amenorrea, proiomenorrea, opsomenorrea. Variables de confusión § Estradiol (E2): Definición conceptual: hormona esteroidea de 18 carbonos. 14 Definición operacional: determinación cuantitativa de 17β estradiol en día 2-3 del ciclo menstrual a través de inmunoanálisis quimioluminiscente competitivo de fase sólida marcado con enzimas. Categoría: cuantitativa. Escala de medición: continua. Unidad de medición: pg/ml. 17 § Hormona folículo estimulante (FSH): Definición conceptual: gonadotropina, miembro del complejo de proteínas conocido como hormonas glucoproteicas. Definición operacional: determinación sérica cuantitativa a través de ensayo inmunométrico reportados en día 2 o 3 del ciclo menstrual. Categoría: cuantitativa. Escala de medición: continua. Unidad de medición: mU/L. § Folículos antrales: Definición conceptual: folículos ováricos menores de 9mm en fase folicular temprana. Definición operacional: número de folículos antrales (<9mm) medidos ecográficamente entre día 2-5 de un ciclo menstrual. Categoría: cuantitativa. Escala de medición: continua. Unidad de medición: números enteros. 18 Descripción General Del Estudio A través de la base de datos del servicio de Biología de la Reproducción Humana del Hospital de Ginecología y Obstetricia No.3. del Centro Médico Nacional La Raza, se obtuvo el registro de todas las pacientes que acudieron por primera vez a valoración inicial, en el período comprendido entre el 1 de Enero de 2014 y 30 de Junio de 2015; del total de pacientes se seleccionaron a aquellas que cumplían con los criterios de inclusión. Se recuperaron los expedientes de las mismas, y se registraron los datos a través de la hoja de recolección, las variables de interés; alteración del ciclo menstrual, valores de FSH, E2 y cuenta de folículos antrales. Posteriormente los datos se ingresaron en el software Excel, versión 5.5.2 para su análisis, presentándose los resultados como medidas de tendencia central (media y rangos) y medidas de dispersión (desviación estándar). 19 Aspectos Éticos Esta investigación se apegó a las normas éticas y reglamentos institucionales, así como a la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud y a la Declaración de Helsinki, con modificación en el congreso de Tokio, japón1983. Por el carácter observacional y analítico del estudio, éste no representó riesgo alguno para la población estudiada. No se requirió consentimiento informado pues solo se revisaron los expedientes clínicos de las pacientes. De igual manera, los detalles obtenidos a partir del expediente clínico de cada caso, conservaron su confidencialidad. 20 Resultados De enero de 2014 a junio de 2015 se presentaron al Servicio de Biología de la Reproducción un total de 1677 pacientes que acudieron a consulta de primera vez, de las cuales 20 cumplieron los criterios de inclusión. Presentando un promedio de edad de 29.6 años (±4.9) con una edad mínima de 17 y máxima de 38 años; como resultados adicionales encontramos que éstas presentaron un índice de masa corporal (IMC) de 24.2 (±3.4) con rangos de 19.9 a 32.7 Kg/talla2, encontrando IMC normal en el 60% (N=12), sobrepeso en el 30% (N=6) y obesidad en el 2% (N=2). Los niveles promedio de prolactina fueron de 35.3 ng/mL (±9.8) con rangos entre 25 a 60.9 ng/mL. Se encontró hiperprolactinemia entre 25-50 ng/ml en el 90% (N=18) y entre 50-100ng/ml en el 10% (N=2). En cuanto a las alteraciones del patrón menstrual, solo 15% (N=3) presentaron opsomenorrea. Ninguna paciente presentó proiomenorrea o amenorrea. En cuanto a la frecuencia de galactorrea, ninguna paciente la presentó. Entre las pacientes que reportaron opsomenorrea, se obtuvo una media de PRL de 39.7 ng/mL (±4.8) y entre las pacientes con ciclos menstruales normales una media de PRL de 34.6 ng/mL (±10.7). De las pacientes con opsomenorrea la duración del ciclo tuvo un promedio de 45 días (±13) con un mínimo de 37 y máximo de 60 días. Se encontró infertilidad en el 95% (N=19), de las cuales 63.1% (N=12) era primaria. Del total de pacientes con infertilidad, el 10.5% (N=3) tenía al ingreso alguna otra causa identificable de infertilidad; 2 con factor tuboperitoneal alterado, de las cuales 1 presentaba obstrucción tubárica proximal única y 1 presentaba adherencias tuboperitoneales; solo 1 paciente se reportó con factor masculino alterado secundario a hipospermia. Dentro de los parámetros bioquímicos se obtuvieron concentraciones basales de FSH de 6.1 mUI/L (±2.8) con rangos de 3.1 a 14.5 mUI/L, E2 de 54.6 pg/mL (±24.6) con rangos de 11.7 a 118 pg/mL. Dentro de la valoración ovárica por ecografía, se obtuvo conteo de folículos antrales de 9 (±3.3) con rangos de 5 a 18 folículos. 21 Discusión En este trabajo se observó que en pacientes con valores de prolactina por debajo de 100 ng/mL, de los parámetros clínicos, el único que se presentó fue la alteración del patrón menstrual con opsomenorrea. En cuanto a los parámetros bioquímicos, la FSH basal se encontró dentro de rangos normales con excepción de una paciente que presentó un valor por encima de 10 mUI/L y con valores normales de E2. Los valores de E2, salvo por una paciente que presentó valores basales altos, todas las demás se encontraron dentro de los niveles basales normales esperados. En cuanto a la valoración ecográfica, el número de folículos antrales sue normal en todas las pacientes. Peveler y Serri reportaron en pacientes con niveles de prolactina <100 ng/mL, diferentes datos clínicos asociados, como lo son fase lútea acortada, opsomenorrea e infertilidad.2 En este trabajo la opsomenorrea fue la única alteración del patrón menstrual encontrado en el 15% de las pacientes. El 95% de las pacientes presentó infertilidad, sin embargo hay que considerar que son pacientes referidas a un servicio de Biología de la Reproducción Humana y por esta razón podría parecer un porcentaje elevado de pacientes con este problema. En cuanto a la disminución de FSH reportado por Halperin y cols. En este estudio no se encontraron valores reducidos en éstas pacientes. 15 Para los resultados obtenidos con el conteo de folículos antrales, no existe información al respecto entre mujeres con hiperprolactinemia, la evidencia actual en este sentido solo es en modelos animales. Entre las debilidades de este trabajo, está el número reducido de pacientes estudiadas. Actualmente se esta realizando en el Servicio de Biología de la Reproducción Humana de este hospital, un estudio transversal para valorar las alteraciones menstruales, cambios en los niveles de gonadotropinas, de progesterona tanto de fase lútea media como periovulatoria así como valoración del desarrollo folicular en pacientes con hiperprolactinemia con la intención de caracterizar los hallazgos clínicos, bioquímicos y ultrasonográficos de estas pacientes. Este trabajo muestra una breve descripción de alteraciones generalmente presentadas en pacientes con hiperprolactinemia de origen no tumoral, observando escasos cambios clínicos, bioquímicos y ultrasonográficos en pacientes con hiperprolactinemia con valores <100ng/ml. 22 Conclusiones Las pacientes con hiperprolactinemia por debajo de 100 ng/ml presentan como característica clínica más frecuente alteración del patrón menstrual con opsomenorrea. El porcentaje de pacientes que presentaron alteración del patrón menstrual es evidentemente menor que la prevalencia de alteraciones en las pacientes con niveles por arriba de 100ng/ml. Dentro de los parámetros bioquímicos y ultrasonográficos de reserva ovárica, no se encontraron alteraciones. Con este trabajo se presenta un breve panorama de las características clínicas, bioquímicas y ultrasonográficas que muestran pacientes con hiperprolactinemia no asociada a tumor y que acuden a un servicio de reproducción a nivel público en México. Se sugiere realizar un estudio prospectivo y analítico que incluya un mayor número de pacientes. 23 Cronograma De Actividades Tesis: Frecuencia de alteraciones en la función ovárica en pacientes con hiperprolactinemia. Actividad Diciembre 2014 Enero-Marzo 2015 Abril-Mayo 2015 Junio 2015 Elaboración Protocolo X Revisión y aprobación X Recolección datos de pacientes X Captura de datos X Análisis de datos X Redacción informe X 24 Referencias 1. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:273-88. 2. Guía de práctica clínica Diagnóstico de Hiperprolactinemia 2013. México: Secretaría de Salud. 3. Msajumdar A, Sharma MN. Hyperprolactinemia. J Hum Reprod Sci 2013; 6: 168- 175. 4. Ormandy CJ, Camus A, Barra J, Damotte D, Lucas BK, Buteau H, et al. Null mutation of the prolactin receptor gene produces multiple reproductive defects in the mouse. Genes Dev 1997; 11:167-78. 5. Wennbo H, Gebre-Medhin M, Gritli.Linde A, Ohlsson C, Isaksson OG, Tornell J. Activation of the prolactin receptor but not the growth hormone receptor is important for induction of mammary tumors in trasgenic mice. J Clin Invest 1997; 100: 2744-51. 6. Buhamodes L, Faundes A, Tambascia M, Trevisan M, Dachs JN, Pinotti JA. Menstrual pattern and ovarian function in women with hyperprolactinemia. Int J Gynaecol Obstet 1985; 1: 31-6. 7. Dizerega GS, Ross GT. Luteal phase dysfunction. Clin Obstet Gynaecol 1981; 8: 733-51. 8. Muhlenstedt D, Bohnet HG, Hanker JP, Schneider HP. Short luteal phase and prolactin. Int J Fertil 1978; 23: 213-8. 9. Tyson JE. Nursing and prolactin secretion: principal determinants in the mediation of puerperal infertility. In: Crosignani PC, Robyn C, editors. Prolactin and Human reproduction. London, New York, San Francisco: Academic Press; 1977. P. 97-108. 10. Bachelot A, Carré N, Mialon O, Matelot M, Servel N, Monget P, et al. The permissive role of prolactin as a regulator of luteinizing hormone action in the female mouse ovary and extragonadal tumorigenesis.Am J Physiol Endocrinol Metab 2013; 305: E845-E852. 11. Touraine P, Goffin V. Prolactin physiology. EMC-Endocrinologie 2005; 2: 50-76. 12. Berumen EF, Pavía CL, Castillo AJ. Clasificación y nomenclatura de las alteraciones menstruales.Ginecol Obstet mex 2007; 75: 641-51. 25 13. Fraser IS, Critchley HO, Broder M, Munro MG. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Semin Reprod Med 2011; 29: 383-90. 14. Kratz A, Pesce MA, Fink DJ. Laboratory values of clinical importance. In: Jameson JL Editor. Harrison´s Endocrinology 2nd ed. United States: McGraw Hill; 2010. P. 475- 89. 15. Halperin RI, Cámara GR, García MM, García-Agulló DO. Guía clínica de diagnóstico y tratamiento del prolactinoma y la hiperprolactinemia. Endocrinol Nutr 2013; 60: 308-319. 26 ANEXO 1 Instrumento de recolección Tesis: Frecuencia de alteraciones ováricas en pacientes con hiperprolactinemia. Nombre de la paciente: _________________________________ Número de afiliación:___________________________________ Edad: _____ Años Peso: _______Kgrs. Talla__________Mtrs. IMC: __________ Ciclos menstruales: 1. Normal 2. Amenorrea 3. Proiomenorrea 4.Opsomenorrea. PRL: ng/ml FSH: mU/L E2: pg/mL Folículos antrales: Portada Índice Resumen Texto Conclusiones Referencias
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