Hepatitis-en-pacientes-con-ataxia-telangiectasia-diagnosticados-en-el-Instituto-Nacional-de-Pediatra-estudiados-en-un-periodo-de-20-anos

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN 
SECRETARIA DE SALUD 
INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA 
 
 
 
“Hepatitis en pacientes con Ataxia-Telangiectasia, diagnosticados en el 
Instituto Nacional de Pediatría, estudiados en un periodo de 20 años” 
 
 
 
TESIS 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
 
 
ESPECIALISTA EN PEDIATRÍA 
 
 
AUTOR: 
ROLANDO LAUREL LAUREL 
 
 
TUTOR: 
DRA. SELMA CECILIA SCHEFLER MENDOZA 
 
 
ASESORES METODOLÓGICOS: 
DRA. PATRICIA CRAVIOTO QUINTANA 
FIS. MAT. FERNANDO GALVÁN CASTILLO 
 
 
 
 
 
México, Ciudad de México, 2018 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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INDICE 
 
 
 
 
1. Antecedentes 
1.1. Inmunodeficiencias Primarias …………………………………………... 5 
1.2. Ataxia Telangiectasia ……………………………………………………. 10 
1.2.1. Antecedentes Históricos …………………………………………..10 
1.2.2. Etiología …………………………………………………………….12 
1.2.3. Epidemiología ………………………………………………………13 
1.2.4. Manifestaciones clínicas …………………………………………..13 
1.2.5. Diagnóstico …………………………………………………………15 
1.2.6. Diagnóstico Diferencial ……………………………………………17 
1.2.7. Diagnóstico Prenatal ………………………………………………17 
1.2.8. Asesoramiento Genético ………………………………………….17 
1.2.9. Estrategias Actuales de Tratamiento ……………….……………18 
1.2.10. Detección y Seguimiento de Portadores………………………..18 
1.3. Hepatitis …..………………………………………………………………..19 
1.3.1. Etiología ………………….…………………………………………20 
1.3.2. Cuadro Clínico ……………………………………………………..20 
1.3.3. Diagnóstico …………………………………………………………21 
2. Planteamiento del Problema………………………………………………….22 
3. Justificación……………………………………………………………….……22 
4. Objetivos..……………………………………………………………………....22 
4.1. General …………………………………………………………………….22 
4.2. Específicos ………………………………………………………………..23 
5. Material y métodos ………..…………………………………………………..23 
5.1. Criterios de Inclusión …………………………………………………….23 
4 
 
5.2. Criterios de Inclusión …………………………………………………….23 
5.3. Variables a investigar ……………………………………………………24 
6. Definiciones Operacionales…………………………………………………..28 
7. Resultados……………………………………………………………………..28 
8. Discusión ………………………………………………………………………37 
9. Conclusiones……….……………………………………………………….....39 
10. Bibliografía ……………………………………………………………………..40 
 
 
5 
 
1. ANTECEDENTES 
 
1.1 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS 
 
Las inmunodeficiencias primarias comprenden un espectro de más de 300 
trastornos caracterizados por defectos en el desarrollo de componentes específicos 
del sistema inmune. 
Se clasifican de acuerdo con que el compartimento funcional del sistema 
inmunológico que se encuentra deteriorado y comprenden ampliamente: 
-Trastornos humorales 
- Trastornos celulares primarios o combinados 
- Del complementos 
- Trastornos de fagocíticos 
Dado que no existe un tamiz para la mayoría de estas afecciones, el 
diagnóstico de no suele hacerse hasta que el paciente desarrolla una o más 
infecciones. La naturaleza diversa y la presentación variable de estas entidades 
también hacen del diagnóstico un desafío. 
En los últimos 10 años, se han logrado avances notables en el descubrimiento 
de la base genética, el diagnóstico y el tratamiento de las inmunodefiiencias 
primarias. 
 
 
 
Trastornos de la inmunodeficiencia primaria celular y combinada 
 
Las inmunodeficiencias humorales primarias se caracterizan por la producción 
defectuosa de anticuerpos e incluyen agamaglobulinemia ligada al X, 
inmunodeficiencia común variable, deficiencia selectiva de inmunoglobulina A, 
síndromes hipermigmáticos (HIGM) y otros.1 
La deficiencia primaria de anticuerpos más común es la deficiencia selectiva 
de IgA, caracterizada por una ausencia aislada de IgA sérica o secretora. Una 
condición estrechamente relacionada, inmunodeficiencia común variable, se define 
por infecciones sinopulmonares recurrentes, niveles bajos de la mayoría o todas las 
clases de inmunoglobulina sérica y respuestas de anticuerpos alteradas. Sin 
6 
 
embargo, en contraste con agamaglobulinemia ligada al X, donde las células B son 
pocas o ausentes, el número de células B circulantes es a menudo normal en uuna 
común variable. Los pacientes con agamaglobulinemia ligada al X también son 
panhipogammaglobulinémicos, al igual que muchos con común variable. Debido a 
defectos moleculares que resultan en el fracaso de la recombinación del interruptor 
de clase de inmunoglobulina, los síndromes HIGM tienen niveles normales o 
elevados de IgM sérica y ausencia o muy baja concentración de IgG, IgA e IgE. Los 
pacientes con inmunodeficiencias humorales primarias generalmente presentan 
infecciones bacterianas recurrentes, especialmente las que afectan a las vías 
respiratorias superior e inferior. Otras manifestaciones clínicas significativas 
incluyen la enfermedad autoinmune, particularmente la anemia hemolítica 
autoinmune y la púrpura trombocitopénica idiopática, la hiperplasia linfoide y las 
anomalías endocrinas. La inmunodeficiencia común variable y los pacientes con 
deficiencia selectiva de IgA también están en mayor riesgo de malignidad, en 
particular el linfoma y los cánceres gastrointestinales. 
 
Inmunodeficiencia combinada severa 
 
La inmunodeficiencia combinada severa (SCID) es un síndrome fatal caracterizado 
por profundas deficiencias tanto del número de células T como de la función y, 
como consecuencia, también de la función de las células B, ya que la producción 
de anticuerpos depende de células T. Dependiendo del defecto molecular 
subyacente, los pacientes también pueden tener deficiencias de células B y / o 
células NK. En los últimos 20 años, se han logrado avances significativos en la 
identificación de las causas moleculares del SCID. 
Ahora se sabe que la SCID puede ser causada por mutaciones en al menos 
13 genes diferentes, y es más probable que se descubran. Estos incluyen genes 
del receptor de citoquinas y genes del receptor de antígeno, entre otros. La 
herencia puede ser ligada a X o autosómica recesiva o de mutaciones de novo. Los 
pacientes con inmunodeficiencias primarias de la célula tienen infecciones 
recurrentes y severas y la sospecha debe ser levantada por las infecciones con los 
organismos oportunistas tales como neumonía de Pneumocystisjiroveci, Candida 
albicans y patógenos virales. Los bebés con SCID también pueden contraer 
infecciones de vacunas vivas atenuadas incluyendo rotavirus, varicela y bacilo 
7 
 
Calmette-Guerin (BCG). Una historia de diarrea crónica y erupción cutánea también 
pueden estar presentes. En el examen físico, hay una ausencia de amígdalas y 
otros tejidos. 
Debido a que las células T comprenden el 70% de los linfocitos circulantes 
normales, SCID casi siempre se asocia con linfopenia significativa debido a la 
ausencia de células T. El diagnóstico se confirma por los hallazgos de un número 
de células T bajo o ausente y la ausencia de la función de las células T in vitro. 
Otros hallazgos característicos incluyen alteraciones en las respuestas de 
anticuerpos específicos y niveles bajos de inmunoglobulina sérica, aunque los 
niveles de IgG pueden ser normales en la primera infancia debido a la presencia de 
IgG materna. La evaluación de todos los subgrupos de linfocitos debe realizarsemediante citometría de flujo. La identificación de una causa genética es importante, 
pero no se requiere para continuar con el tratamiento. 
 
Trastornos combinados de inmunodeficiencia 
 
Los trastornos combinados de inmunodeficiencia son un espectro de enfermedades 
caracterizadas por una función de células T reducida, pero no ausente, e incluyen 
entre otros el síndrome de Wiskott-Aldrich, la hipoplasia de cartílago-cabello, la 
ataxia-telangiectasia (A-T) y la deficiencia de nucleósidofosforilasa purina. Aunque 
el número de células B circulantes es normalmente normal, la función de 
anticuerpos reducida está a menudo presente. Los CID tienen presentaciones 
clínicas heterogéneas, pero a menudo hay rasgos distintivos que sirven como 
pistas diagnósticas. 
El síndrome de Wiskott-Aldrich se caracteriza por la tríada clínica de 
eccema, trombocitopenia con pequeñas plaquetas e inmunodeficiencia. Las 
manifestaciones clínicas incluyen diarrea sangrienta, sangrado excesivo de un sitio 
de la circuncisión y moretones fácil. Las infecciones sinopulmonares con patógenos 
comunes ocurren con mayor frecuencia en el síndrome de Wiskott-Aldrich, aunque 
también ocurren infecciones graves con patógenos oportunistas, como 
Pneumocystisjiroveci y herpes simplex. Los pacientes con AT presentan ataxia 
cerebelosa progresiva y deterioro de las habilidades motoras, 
telangiectasiaoculocutánea e inmunodeficiencia. 
Las infecciones oportunistas son raras, pero las infecciones recurrentes que 
8 
 
afectan el tracto respiratorio pueden conducir a la enfermedad pulmonar crónica. 
LasCIDs se asocian con la reducción de la función celular y humoral inmune. La 
disminución de los números o porcentajes de células T y las respuestas 
proliferativas deprimidas a los mitógenos son comunes. A menudo también hay 
defectos en la inmunidad mediada por anticuerpos con alta variabilidad en las 
concentraciones de inmunoglobulinas. Además, los pacientes con síndrome de 
WiskottAldrich suelen tener trombocitopenia, y los pacientes con hipoplasia de 
cartílago-cabello suelen presentar linfopenia, anemia, neutropenia o una 
combinación de citopenias. Si se sospecha un CID, se pueden realizar pruebas de 
confirmación mediante análisis de mutaciones. 
 
 
Trastornos de las células fagocíticas y de las moléculas de adhesión 
 
Las inmunodeficiencias fagocíticas primarias pueden dividirse en trastornos 
asociados con defectos en el número de fagocitos, adhesión, señalización o 
función. La deficiencia de adhesión de leucocitos es el resultado de mutaciones 
genéticas que afectan a moléculas esenciales para la adhesión de neutrófilos y 
linfocitos a las paredes de los vasos sanguíneos, con la consiguiente quimiotaxis 
defectuosa y la muerte de linfocitos. 
La vía del interferón-gamma (IFN-γ) y de la interleucina-12 (IL-12) es 
fundamental en la inmunidad innata y defectos en este eje que dan lugar a una 
defensa severa contra patógenos intracelulares. La enfermedad granulomatosa 
crónica (CGD) también se caracteriza por la muerte intracelular defectuosa debido 
a mutaciones que implican la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) 
oxidasa, una enzima instrumental en la generación de especies reactivas del 
oxígeno. Los trastornos que involucran la formación y función de los gránulos de 
neutrófilos defectuosos son raros e incluyen la deficiencia de mieloperoxidasa, el 
síndrome de Chédiak-Higashi y la deficiencia de gránulos neutrófilos específicos. 
Los trastornos de los fagocitos pueden tener presentaciones variables, pero todos 
comparten una mayor susceptibilidad a la infección con bacterias, principalmente 
en la piel y la mucosa intestinal y los hongos. Las infecciones pueden ser graves y 
refractarias al tratamiento convencional, a menudo una pista de una 
inmunodeficiencia subyacente. Además de un mayor riesgo de infecciones, las 
9 
 
neutropenias congénitas se caracterizan por una disminución crónica o intermitente 
de los recuentos de neutrófilos. 
Las mutaciones en el IFN-γ y la vía IL-12 también son raros, y los pacientes 
son especialmente susceptibles a las infecciones de micobacterias y de Salmonella 
principalmente diseminadas. En los últimos años, una nueva bacteria Granulibacter 
bethesdensis se ha descubierto y caracterizado como una causa de infección 
significativa en CGD. En orden decreciente de frecuencia, los tipos de infección 
incluyen neumonía, formación de abscesos, adenitis supurativa y osteomielitis. Los 
sitios frecuentes de afectación del absceso incluyen tejido subcutáneo, hígado, 
ganglios linfáticos, pulmón y área perirectal. 
 
Síndrome de Hiper IgE 
 
El síndrome de Hyper IgE (HIES), también conocido como síndrome de Buckley, se 
caracteriza por infecciones recurrentes que afectan a la piel y el tracto respiratorio 
inferior, erupciones eczematosas, anomalías óseas y de los dientes y niveles 
elevados de IgE sérica. Los pacientes sufren invariablemente de abscesos 
cutáneos recurrentes y neumonías, más comúnmente debido a Staphylococcus 
aureus. 
Las infecciones crónicas con candida y bacterias gram-negativas también son 
frecuentes. Las infecciones recurrentes y crónicas del pulmón a menudo resultan 
en pneumatoceles. Las anomalías musculoesqueléticas incluyen osteopenia con 
fracturas recurrentes. El retraso en el desprendimiento de los dientes primarios es 
también un hallazgo consistente. Además, los pacientes tienen rasgos faciales 
toscos con una frente prominente, ojos profundos y puente nasal ancho con punta 
nasal carnosa. Aunque los niveles elevados de IgE son típicos, no se correlacionan 
con la gravedad de la enfermedad. Los niveles de IgD también están elevados en 
la mayoría de los pacientes hiper IgE. Además, la sangre y el esputo eosinófilos 
con frecuencia se incrementan. No existe un defecto inmunitario específico que se 
presente de forma consistente en pacientes con HIES, pero las respuestas de 
anticuerpos de memoria pobres son más comunes. 
También se han descrito deficiencias relacionadas con la inmunidad celular. 
Sólo en los últimos 5 años se han descubierto las etiologías genéticas de HIES y se 
ha correlacionado con el fenotipo clínico. Las mutaciones en el transductor de señal 
10 
 
y activador de la transcripción 3 (STAT3) son la causa de la forma autosómica 
dominante de HIES (AD-HIES). Tal vez la característica más llamativa y distintiva 
de AR-HIES es la propensión a infecciones víricas cutáneas recurrentes, 
incluyendo el extendido Molluscum contagiosum, las verrugas causadas por el virus 
del papiloma humano y el virus herpes simple recurrente y el varicela zoster. 
Además, se han descrito complicaciones neurológicas, como sangrado del sistema 
nervioso central e infarto. También se han reportado mutaciones en el gen que 
codifica la tirosina quinasa 2 (Tyk2) en dos individuos con ARHIES. 2 
 
 
Dentro de nuestro objeto de estudio, el gen mutado en ataxia-telangiectasia 
(ATM) se encuentra en el cromosoma 11q22-23. El gen anormal en la hipoplasia de 
cartílago-cabello codifica el componente de ácido ribonucleico (ARN) de la 
endoribonucleasa de procesamiento de ARN mitocondrial (RMRP) y se localiza en 
el cromosoma 9p21-23. 3 
 
 
1.2 ATAXIA TELANGIECTASIA 
 
Ataxiatelangiectasia (A-T), es una ataxia cerebelosa autosómica recesiva.4 
También se ha denominado ampliamente síndrome de inestabilidad cromosómica, 
en donde hay un trastorno de la reparación del ADN, un síndrome de respuesta al 
daño del ADN y menos comúnmente, como un síndrome neurocutáneo. 
Se caracteriza por degeneración cerebelosa progresiva, telangiectasias, 
inmunodeficiencia, infecciones sinopulmonares recurrentes, sensibilidad a la 
radiación, envejecimiento prematuro y predisposición al desarrollo del cáncer, 
especialmente de origen linfoide. Otras anomalías incluyen un crecimiento 
deficiente, atrofia gonadal, retraso en el desarrollo puberal y diabetesinsulinorresistente. 5 
Los signos neurológicos clásicos incluyen ataxia cerebelosa progresiva; 
anomalías oculomotoras, particularmente apraxia ocular; trastornos del movimiento, 
tales como corea y la disfunción cognitiva. El gen responsable de este trastorno, 
ATM (ataxia telangiectasia mutada), codifica la proteína quinasa ATM, que 
desempeña un papel importante en la reparación del daño del ADN.6 
11 
 
Después de definir el genotipo, se hizo evidente que existe un amplio espectro 
de manifestaciones fenotípicas, incluyendo el fenotipo clásico con formas leves y 
graves y el inicio de la infancia y el adulto, así como presentaciones clínicas 
atípicas sin telangiectasiaoculocutánea. 7 
Una inmunodeficiencia variable ha sido reconocida desde hace tiempo en 
pacientes con A-T. Las anomalías humorales más frecuentes son disminución o 
ausencia de IgA sérica, IgE e IgG2; respuestas de anticuerpos alteradas, y la 
gammopatía. 8 Las deficiencias más comunes de la función inmunitaria mediada 
por células, son la linfopenia con disminución del número de linfocitos T CD4, 
alteración de las respuestas linfoproliferativas a los mitógenos y antígenos y la 
anergia. Sólo se han reportado algunos casos de pacientes con inmunodeficiencia 
progresiva.9 
 
 
 
1.2.1 Antecedentes Históricos 
 
El término ataxia-telangiectasia fue inicialmente propuesto por Boder y Sedgwick 
en 1957, sin embargo esta entidad clínica recibió otras designaciones que incluyen 
el síndrome de Louis-Bar, sugerido por Centerwall y Miller en 1958, y el síndrome 
de Boder-Sedgwick, sugerido por Sagarra (1959), Jablonsky (1969) y François 
(1972).7 El primer epónimo se refiere a Madame Louis-Bar, neuróloga belga que 
publicó un informe de un caso en 1941 describiendo a un niño de nueve años de 
edad con ataxia cerebelosa progresiva y telangiectasia cutánea extensa. Incluyó 
esta nueva enfermedad en el grupo de las fakomatosis. 
Durante los dos años siguientes, A-T se refirió a todo el mundo como síndrome 
de Louis-Bar, hasta 1964, cuando se publicó el manuscrito 
Aspectchoréoathétosique du syndromed'ataxie-télangiectasie, indicando que había 
una descripción anterior de A-T en la literatura, publicada en francés por Syllaba y 
Henner (1926) quince años antes de la descripción clásica de Louis-Bar. De hecho, 
Syllaba y Henner describieron a tres hermanos checos adolescentes con corea 
progresiva y distonía en asociación con telangiectasia ocular. 
Otros estudios importantes fueron publicados en 1957, uno por Boder y 
Sedgwick y otro por Biemond. Boder y Sedgwick describieron a ocho pacientes con 
12 
 
A-T clásica, también reportaron la ausencia del timo y ovarios en sus casos. 
Biemond publicó otra serie de casos con hallazgos neuropatológicos en los que 
describió la naturaleza familiar de este trastorno y la presencia de manifestaciones 
extrapiramidales. Posteriormente, varios grupos publicaron series de casos de 
pacientes. La publicación de 1963 de Boder y Sedgwick evaluó las características 
clínicas de 101 casos de TA y encontró ataxia cerebelosa (100% de los casos), 
telangiectasiaoculocutánea (100% de los casos), facies características 98%), 
coreoatetosis (91%), alteraciones progericas de la piel y del cabello (88%), apraxia 
ocular (84%), infecciones sinopulmonares (83%), ocurrencia familiar (45%) y 
retraso mental (33%). 
En 1972, Waldmann et al. describieron la presencia de altos niveles de alfa-
fetoproteína sérica en pacientes con A-T. En 1884, Byrne et al. describieron una 
hermandad de tres pacientes atáxicos, asociada a distonía, corea, demencia, 
neuropatía periférica, deficiencia de IgE, anormalidades cromosómicas, pero sin 
telangiectasias ni elevación de alfa-fetoproteína. Los autores propusieron que A-T 
se definiera como un síndrome de "degeneración múltiple del sistema neurológico, 
desgaste inmunológico, inestabilidad cromosómica y predisposición a malignidad". 
Friedman y Weitberg publicaron en 1993 un caso clínico sobre un niño de 17 
años con ataxia cerebelosa asociada a distonía, mioclonía, signos piramidales, 
convulsiones, infecciones sinopulmonares recurrentes, linfopenia persistente, 
deficiencia de inmunoglobulina y alfa-fetoproteína elevada, pero sin telangiectasia. 
Los autores propusieron una nueva definición para esta entidad, como "ataxia con 
inmunodeficiencia".7 
Se vio que el fenotipo A-T es similarmente complejo e incluye degeneración 
neuronal progresiva, telangiectasias oculares, inmunodeficiencia variable y 
susceptibilidad al cáncer, mientras que las funciones generales de la proteína de la 
ataxia telangiectasia sugieren una patología mucho más amplia. De hecho, el 
fenotipo puede incluir retraso del crecimiento, envejecimiento prematuro, 
resistencia a la insulina, manifestaciones de disfunción mitocondrial, respuestas 
inadecuadas al estrés oxidativo. Las células derivadas de pacientes con A-T 
presentan anomalías del citoesqueleto, requisitos para factores de crecimiento 
sérico y factores clastogénicos, inestabilidades cromosómicas, cambios en la 
cromatina, hipersensibilidad a las radiaciones ionizantes y controles aberrantes de 
puntos de control. 
13 
 
En 1988 el gen responsable de se localizó por primera vez en el cromosoma 
11q22.3-23.1 por Gatti et al utilizando el análisis matemático. Durante los 
siguientes 7 años, la región fue "cartografiada" por un consorcio internacional, y 
entonces identificado como el gen ATM por Savitsky et al. Se ha denominado 
actualmente como una sola enfermedad, e incluso se ha propuesto el término 
síndrome, con el fin de englobar las múltiples afecciones orgánicas presentes en 
estos pacientes. 11 
En 1995 se identificó el gen ATM (gen mutado de la ataxia-telangiectasia) 
responsable de esta enfermedad en homocigosis y ubicado en el brazo largo del 
cromosoma 11 en 11q22-23. 12 
 
 
 
1.2.2 Etiología 
 
Muchos laboratorios independientes han demostrado desde entonces que en la 
replicación de células, la ataxia telangiectasia mutada (ATM) es 
predominantemente una proteína nuclear que está implicada en el reconocimiento 
temprano y la respuesta a las roturas de ADN de doble cadena. 
La proteína ATM es una quinasa de la familia PI3K de alto peso molecular. 
Esta proteína también desempeña muchos papeles citoplasmáticos importantes 
donde fosforila cientos de sustratos proteínicos que activan y coordinan las vías de 
señalización celular involucradas en los puntos de control de la célula, localización 
nuclear, transcripción y expresión génica, respuesta al estrés oxidativo, apoptosis y 
otros. 
La apreciación de estos papeles ayuda a proporcionar nuevos conocimientos 
sobre los diversos fenotipos clínicos expuestos por los pacientes con A-T, niños y 
adultos por igual, que incluyen neurodegeneración, alto riesgo de cáncer, 
reacciones adversas a la radiación y quimioterapia, insuficiencia pulmonar, 
inmunodeficiencia, aberraciones del transportador de glucosa, respuestas 
diabetogénicas de tipo resistencia a la insulina y cambios cromosómicos y de 
cromatina distintos. 
Un reciente desarrollo emocionante es la patología ATM-dependiente 
encontrada en las mitocondrias, que conduce a la respiración ineficiente y el 
14 
 
metabolismo energético y la generación excesiva de radicales libres que crean 
lesiones de ADN que amenazan la vida, las cuales deben ser reparadas en 
cuestión de minutos para minimizar las pérdidas individuales de células. 11 
Además, la proteína ATM está implicada en el mantenimiento de la integridad y 
longitud de los telómeros, que marcan el fin de la capacidad de división celular. En 
ausencia de la supervisión de la ATM, se puede producir una acumulación de 
mutaciones que podrían conllevar malignización celular. No obstante, a pesar de la 
relevante contribución de la ATM a la reparación del ADN, solo el 10% del ADN de 
doble cadena permanece dañado en las células A-T tras radiaciones ionizantes,debido al solapamiento funcional con otras proteínas reparadoras. Estas 
mutaciones ocurren predominantemente en los genes responsables de generar 
inmunoglobulinas, los receptores celulares de linfocitos T (cromosomas 7 y 14), 
células endoteliales y en las células de Purkinje en el sistema nervioso central 
(SNC). 12 
 
1.2.3 Epidemiología 
 
Con la excepción de las poblaciones consanguíneas, los individuos de todas las 
razas y etnias son afectados igualmente por A-T. Se estima que la prevalencia es 
<1-9 / 100.000, aunque se han reportado incidencias tan altas como 1 en 40.000 y 
tan bajas como aproximadamente 1 en 300.000. 5 
Se trata de una enfermedad poco frecuente (1 caso cada 40 a 100 mil 
nacimientos) de herencia autosómica recesiva, siendo los portadores 
(heterocigotos) aparentemente sanos. Un 1 a 2% de la población es portadora. 13 
 
 
1.2.4 Manifestaciones Clínicas 
 
A-T es un trastorno complejo con variabilidad sustancial en la gravedad de las 
características entre los individuos afectados y en diferentes edades. Los síntomas 
neurológicos suelen aparecer por primera vez en la primera infancia cuando los 
niños comienzan a sentarse o caminar. Tienen anomalías inmunológicas, 
incluyendo deficiencias de inmunoglobulina, de anticuerpos y linfopenia. Las 
personas con A-T tienen una mayor predisposición a neoplasias malignas, 
15 
 
particularmente de origen linfoide. La enfermedad pulmonar y los problemas con la 
alimentación, la deglución y la nutrición son comunes, y también puede haber 
manifestaciones dermatológicas y endocrinas. 
Debido a que no todos los niños se desarrollan de la misma manera o al mismo 
ritmo, el diagnóstico de A-T puede no ser realizado hasta los primeros años 
escolares cuando aparecen o se convierten los síntomas neurológicos (deterioro de 
la marcha, falta de coordinación de la mano, movimientos oculares anormales) y 
telangiectasia. 
Se han descrito diferentes formas o presentaciones de A-T, siendo las más 
severas clasificadas de manera variable como "A-T" clásico, "típico", "de inicio 
temprano" o "infancia", mientras que las formas menos severas han sido 
denominadas "variantes", "Atípicas", "inicio tardío" o "inicio adulto”. 
Las personas con A-T moderada presentan manifestaciones menos graves y 
de aparición tardía asociadas con una supervivencia más prolongada. 
En la presentación clásica de la enfermedad, la ataxia aparece por primera 
cuando los niños comienzan a sentarse y caminar. Los niños con A-T a menudo 
empiezan a caminar a una edad normal, pero luego no mejoran mucho de su 
marcha inestable inicial. A menudo tienen problemas de bipedestación o sentado y 
tienden a balancearse lentamente de lado a lado o hacia atrás. Debido a que la 
mayoría de los niños con A-T clásico tiene síntomas neurológicos estables para los 
primeros 4-5 años de vida, inicialmente pueden ser etiquetados como tener 
"parálisis cerebral atáxica", pero la existencia de este síndrome es 
nosológicamente poco clara. 
En la etapa escolar, la marcha se hace más difícil, y los niños usarán puertas y 
paredes para el apoyo. Los niños con A-T a menudo corren o caminan 
rápidamente, y lo hacen con una postura curiosamente reducida en amplitud de la 
marcha, en deferencia a caminar más cuidadosamente y lentamente. 
Se observa una dificultad creciente con la lectura debido a la coordinación 
deteriorada del movimiento ocular. Al mismo tiempo, pueden surgir otros problemas 
con funciones motrices finas (escritura y uso de utensilios para comer) y con 
disartria. La mayoría de estos problemas neurológicos dejan de progresar después 
de la edad de unos 12-15 años. 5 
Bruzzoneet.al. comentan que clínicamente se manifiesta por ataxia cerebelosa 
progresiva, distonía, telangiectasias oculocutáneas, retraso en el crecimiento, 
16 
 
envejecimiento prematuro, infecciones sinopulmonares recidivantes, riesgo 
aumentado de cáncer (en particular linfoide) e hipersensibilidad a las radiaciones 
ionizantes. Otras manifestaciones clínicas pueden ser hipogonadismo y retraso del 
advenimiento de la pubertad, y diabetes sacarina no cetósica y resistente a la 
insulina. 13 
 
 
 
 
1.2.5 Diagnóstico 
 
Debido a que la A-T es tan rara, los médicos pueden no estar familiarizados con los 
síntomas o criterios para hacer un diagnóstico. La aparición tardía de telangiectasia 
también puede ser una barrera para el diagnóstico. 
Un diagnóstico de A-T puede hacerse generalmente por la combinación de 
características clínicas y anomalías de laboratorio específicas. 
En la mayoría de las personas con A-T se presentan una variedad de hallazgos 
anormales de laboratorio, pero no todas las anomalías se observan en todos los 
pacientes. 
El diagnóstico de A-T puede ser confirmado por la ausencia o deficiencia de la 
proteína ATM y / o la actividad de la cinasa ATM en las líneas celulares cultivadas 
establecidas a partir de linfocitos o biopsias de piel o la identificación de 
mutaciones patológicas en el gen ATM. Estas pruebas más especializadas no 
siempre son necesarias, pero son particularmente útiles si los síntomas de un 
individuo son atípicos. Dado que la secuenciación completa del exome se convierte 
en una práctica clínica estándar para individuos con síntomas inusuales y / o 
inexplicables, es probable que se diagnostique más personas con formas leves de 
A-T. 5 
La mejor medida en el manejo de la A-T es un diagnóstico precoz, que permita 
evitar complicaciones prevenibles, como pérdida auditiva secundaria a otitis 
recurrentes y deterioro crónico de la función pulmonar secundaria a infecciones 
recurrentes. Es frecuente el retraso en el diagnóstico debido a que las 
manifestaciones neurológicas pueden retrasarse hasta el segundo año de vida, las 
telangiectasias raramente aparecen antes de los 6-9 años de vida y la 
17 
 
inmunodeficiencia, cuando está presente, puede tardar en ser diagnosticada. 
Un marcador importante en el diagnóstico a partir de los 6 meses de vida es la 
medición de la alfafetoproteína (AFP) en niños con infecciones de repetición. Antes 
de los 6 meses, la AFP aumentada es la norma. A partir de los 6-8 meses de vida, 
el aumento de la AFP o la persistencia de esta proteína elevada (> 10 ng/ml) va a 
ayudar al diagnóstico de la enfermedad. Esto es así en más del 95% de los 
pacientes con A-T, con niveles incrementados con la edad del paciente. 
Recientemente, algunos estudios han observado que los niveles de AFP aumentan 
con la edad del paciente, aunque no se correlaciona con el grado de afectación 
neurológica. 
 
El diagnóstico es inicialmente clínico y dependerá de la edad de presentación; 
se basa en los hallazgos clínicos que incluyen ataxia troncal y apraxia oculomotora, 
así como alteraciones en la articulación del lenguaje; el estudio de neuroimagen 
con atrofia cerebelosa; y el antecedente familiar. El signo más característico es la 
ataxia cerebelosa, que se manifiesta durante los primeros años (1 a 4 años de 
edad), cuando el niño comienza a caminar, está presente en todos los pacientes, 
es progresiva y conlleva la invalidez alrededor de los 10 años. Asocia apraxia 
oculomotora, que suele inciarse a los 4 a 8 meses de edad, con incapacidad para 
iniciar movimientos sacádicos en el plano horizontal. Para compensar ese déficit y 
conseguir fijar la mirada, el niño desarrolla las características sacudidas cefálicas 
laterales hacia el punto de interés, sobrepasándolo. 
La fase lenta del reflejo oculovestibular lleva los ojos en la dirección opuesta a 
la del movimiento cefálico; los ojos quedan orientados hacia el objeto deseado y se 
consigue la fijación. Lentamente, la cabeza vuelve a su posición centrada sin 
alterar la nueva dirección de fijación. Las infecciones respiratorias recurrentes 
pueden aparecer desde edades muy tempranas. Entre los 2 y 8 años comienzan a 
aparecer las telangiectasias típicas que orientan hacia el diagnósticode la 
enfermedad. 
 Pueden aparecer complicaciones autoinmunes asociadas, como en otras 
inmunodeficiencias primarias, en particular vitíligo, hipotiroidismo o anemia 
hemolítica, así como enfermedad granulomatosa. También se han descrito 
hipogonadismo y diabetes mellitus, que constituye más un componente metabólico 
por resistencia a la insulina que una complicación autoinmune. 
18 
 
Adicionalmente, los hallazgos de laboratorio que apoyan el diagnóstico son: 
disminución importante de los niveles de proteína ATM intracelular, elevación de 
AFP sérica, traslocación entre los cromosomas, inmunodeficiencia y demostrar la 
radiosensibilidad en estudio in vitro. 
El diagnóstico de confirmación de A-T consiste en demostrar que en pacientes 
con ataxia cerebelosa progresiva existe un aumento de sensibilidad a radiaciones 
que conlleven una rotura cromosómica en cultivos celulares, o en demostrar la 
presencia de mutaciones en ambos alelos del gen ATM. El riesgo de desarrollar 
cáncer se ha estimado entre un 10 y un 38%, lo que supone unas 100 veces 
superior a la población general, en especial linfomas y leucemias. 12 
 
 
1.2.6 Diagnóstico diferencial 
 
Hay varios otros trastornos con síntomas similares o características de laboratorio 
que los médicos pueden considerar al diagnosticar A-T [2]. Los tres trastornos más 
comunes que a veces se confunden con A-T son: parálisis cerebral, apraxia motora 
ocular congénita y ataxia de Friedreich. Cada uno de ellos se puede distinguir de A-
T por el examen neurológico y la historia clínica.5 
 
 
 
1.2.7 Diagnóstico prenatal 
 
En aquellas familias afectadas es necesario realizar diagnóstico prenatal ante una 
nueva gestación y ofrecer consejo genético. El diagnóstico prenatal se realiza 
mediante amniocentesis y estudio citogenético en células del líquido amniótico o 
vellosidades coriales. Debe realizarse análisis de mutación en todos los familiares 
de primer grado del paciente, no solo para ofrecer consejo genético, sino para 
realizar seguimiento de los portadores. 
1.2.8 Asesoramiento genético 
 
El asesoramiento genético puede proporcionar educación a las familias con 
respecto a la viabilidad y las posibles consecuencias de las pruebas genéticas para 
19 
 
la A-T en hermanos y otros miembros de la familia. El asesoramiento genético 
también puede ayudar con la interpretación de los resultados de las pruebas 
diagnósticas. 5 
 
1.2.9 Estrategias actuales de tratamiento de la ataxia-telangiectasia 
 
La actitud diagnóstica-terapeútica de un síndrome multisistémico como la A-T 
requiere de un grupo multidisciplinario de especialistas con experiencia en estas 
enfermedades, que permite generar competencia en los problemas específicos de 
estos pacientes. 
En la actualidad no existe un tratamiento curativo de la A-T, por lo que la 
actitud terapéutica se basa en medidas preventivas, el tratamiento sintomático de 
las diferentes manifestaciones clínicas y rehabilitación social. Las principales 
complicaciones que llevan a la muerte de los pacientes con A-T son en un 46% las 
infecciones pulmonares, en un 21% las neoplasias malignas y en un 28% la 
combinacion de las dos anteriores. Basados en estas complicaciones, se pueden 
trazar los siguientes objetivos de tratamiento: 
 
- Tratamiento sintomático neurorrehabilitador. 
- Tratamiento preventivo frente a infecciones. 
- Reducir las complicaciones bronquiopulmonares. 
- Reducir el riesgo de tratar las posibles neoplasias. 
- Detener el ralentizar el progreso de los cambios neurodegenerativos.11 
 
 
1.2.10 Detección y seguimiento de portadores 
 
Los portadores del gen ATM en heterocigosis presentan un riesgo de mortalidad de 
7 a 8 veces superior a la población general, una causa de cardiopatía isquémica o 
cáncer, cáncer particular de Mama y posiblemente también cáncer de colon. Se ha 
estimado hasta el 8% de todos los casos de mamás portadoras de A-T. 
También son sensibles a radiaciones ionizantes y a fármacos radiomiméticos, 
por lo que no pueden tolerar ciertos medicamentos antineoplásicos. La 
identificación de los pacientes heterocigotos con cáncer, previo al tratamiento, 
20 
 
puede favorecer el uso de regímenes terapeúticos más apropiados. 
No existe un tratamiento curativo para la progresiva neurodegeneración que 
sufren los pacientes con A-T, pero la identificación del gen responsable de la 
enfermedad abre un amplio campo de oportunidades para la investigación de la 
misma. El análisis mutacional permite no solo la identificación del defecto, sino el 
estudio de la probable correlación genotipo-fenotipo, así como también hace 
posible que se contemple la corrección del mismo mediante la transferencia de la 
cADN por terapia génica). 
La terapia con células de madre supone una excelente opción terapéutica, pero 
su transporte hasta las regiones de SNC donde su hijo necesita supone en un gran 
reto. Adicionalmente los estudios sobre el uso de moléculas antioxidantes son muy 
prometedores; probablemente ralentizar el progresión neurológica y favorecer la 
función pulmonar, a la vez poseer un efecto radioprotector y que reduzca el riesgo 
a desarrollar cáncer. El mensaje clave que no se recomienda trasmitir es que debe 
realizarse determinación de AFP en todo niño con apraxia oculomotora y / o 
infecciones respiratorias recurrentes antes de la aparición de la ataxia cerebelosa. 
12 
 
En el contexto de Ataxia Telangiectasia, aunque la afectación gastrointestinal, 
principalmente la disfagia, el bajo aumento de peso y el fracaso en el desarrollo 
han sido bien documentados, 18 la afectación hepática en A-T sólo se informó 
anecdóticamente. En un caso clínico, se describió un paciente A-T con enfermedad 
hepática que los autores consideraron esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Este 
paciente tenía hipertrigliceridemia pero evidencia de resistencia a la insulina. Un 
posible mecanismo de la aparición de NASH sin síndrome metabólico claro se 
especula para ser la activación crónica de las vías de respuesta al estrés, y un 
papel importante puede ser desempeñado por oxígeno reactivo inducidiendo un 
daño tisular. No hay evidencia bibliográfica suficiente para esta sospecha 
diagnóstica. 19 
 
1.3 HEPATITIS 
 
Definimos la hepatitis como una inflamación hepática provocada por virus 
predominante o exclusivamente hepatotropos, capaces de inducir necrosis, lo que 
21 
 
da lugar a elevacióne inversión de las transaminasas. 14 
En las hepatitis agudas se observa un proceso inflamatorio difuso del 
parénquima hepático, de gravedad variable, secundario a una respuesta inmune a 
un agente agresor. Una definición más amplia de hepatopatía aguda y que incluiría 
dicho concepto, se refiere al daño con o sin inflamación, por cualquier causa 
patológica. 15 
 
1.3.1 Etiología 
 
Dentro de las causas múltiples de una hepatitis, se encuetran las principales como 
son virus hepatotropos tales como virus Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes 
simple, parvovirus B19 y, en menor medida, echovirus, coxsackie, adenovirus, virus 
de la rubéola, sarampión y varicela11, siendo los más comunes los virus de 
Hepatitis A, B,C, además de D, E y G. Sin embargo, se encuentran otros agentes 
etiológicos, tales como hepatitis tóxicas y hepatitis autoinmune. 
Los virus hepatotropos específicos están en franca disminución como causa 
etiológica en nuestro medio. Son numerosos los posibles virus hepatotropos que 
han ido añadiendo sus siglas al alfabeto: VHA, VHB, VHC, VHD, VHE, VHF, VHG, 
VHP, VTT, V-SEN. A pesar de esta larga lista de virus, solo aquellos identificados 
antes de 1990: VHA, VHB (con o sin VHD), VHC y VHE constituyen causa de 
enfermedad hepática comprobada. Con respecto al resto de virus identificados 
posteriormente, del VHF al VSEN con prevalencia demostrada en sujetos sanos y 
con afectación bioquímica hepática, su implicación patogénica permanece en 
estudioy cuestionada. 16 
 
1.3.2 Cuadro Clínico 
 
La sintomatología es muy variada. En la forma común los pacientes presentan 
astenia, anorexia y dispepsia. Con frecuencia aquejan dolor en el hipocondrio 
derecho, a veces aparece fiebre y algunos pacientes sufren náuseas y vómitos. 
Aparece ictericia, sin embargo las formas anictéricas causada por virus A y en la 
noAnoB o por afección autoinmune. 
A veces se presentan formas colostásicas, con intenso prurito. Hay pocos 
casos de evolución fulminante, al inicio o semanas después del comienzo, con 
22 
 
rápida instauración de una grave insuficiencia hepática y alteraciones neurológicas 
(agitación, coma), renales, coagulopatía, etc. 
La exploración física, además de la posible ictericia, sólo evidencia una 
moderada hepatomegalia ligeramente dolorosa y, en el 10-25 % de los casos, 
discreta esplenomegalia. Una vez sospechada la hepatitis sólo es necesario 
realizar algunas de las múltiples determinaciones analíticas. 
 
1.3.3 Diagnóstico 
Las denominadas «Pruebas de función hepática» pueden sistematizarse en 
tres grupos: 
- Pruebas de Citolisis. Las aminotransferasas (AST, ALT), antes denominadas 
transaminasas (GOT, GPT), informan de la integridad del hepatocito. Las cifras 10 
veces superiores a la normalidad son el signo biológico de hepatitis. Habitualmente 
se eleva 20-40 veces el valor normal. 
 
- Pruebas de Colestasis. Valoran la formación y flujo de bilis. La bilirrubinemia, 
excepto en las formas anictéricas o colostásicas, muestra incrementos moderados 
de tipo mixto con elevaciones, también discretas, de la fosfatasa alcalina y 
gammaglutamiltranspectidasa 
 
- Pruebas de Síntesis. La tasa de protombina no sufre habitualmente alteraciones 
significativas. Su descenso indica una sínstesis defectuosa, por grave afectación 
hepática, o un fallo de absorción de vitamina K, por colostasis acentuada. El 
proteinograma, por la larga vida de las proteínas, no mostrará alteraciones si no 
existía una hepatopatía crónica previa. El resto de las determinaciones analíticas 
habituales carecen, casi siempre, de valor diagnóstico. El hemograma suele ser 
normal o con ligera linfocitosis. Ocasionalmente, como en la Mononucleosis 
Infecciosa, puede ser típicamente diagnóstico. Confirmada la hepatitis aguda es 
necesario tratar de aclarar la etiología basándonos fundamentalmente en una 
completa anamnesis: viajes a países exóticos, hábitos sexuales, drogadicción, 
manipulaciones y transfusiones, ingesta de fármacos y consumo alcohólico, 
enfermedades autoinmunes, etc. 17 
 
23 
 
 
La ataxia telangiectasia resulta ser un problema con grandes morbilidades, 
al ser un padecimiento de base genética, resulta obvia su expresión 
multisistémica. Se han documentado afectaciones neurológicas, oftálmicas, 
digestivas, del sistema inmune y riesgo de neoplasias malignas. Aunque se 
ha descrito afección digestiva, la documentación de alteración hepática, 
resulta casi anecdótica. Se espera documentar la afección hepática en estos 
pacientes con el diagnóstico de ataxia-telagiectasia, dada la escasa 
documentación científica de dicho padecimiento. 
 
3. Justificación 
 
En el contexto de Ataxia Telangiectasia, aunque la afectación 
gastrointestinal, principalmente la disfagia, el bajo aumento de peso y el 
fracaso en el desarrollo han sido bien documentados, es muy raro el reporte 
de alteraciones hepáticas. Se expondrá a los pacientes con diagnóstico de 
ataxia- telangiectasia en los que se documentó hepatitis, para contribuir 
acerca del conocimiento de estas entidades y buscar intencionadamente la 
coexistencia de hepatitis y Ataxia telangiectasia, para lograr un tratamiento 
oportuno. 
No hay bases de datos en México o latinoamerica, que logren describir la 
incidencia y prevalencia de Ataxia-Telangiectaisa, se espera contribuir a la 
descripción de la misma, con un fin epidemiológico. 
 
4. Objetivos 
 
- 4.1 General: 
Describir las características clínicas y bioquímicas de los pacientes con 
ataxia telangiectasia y afección hepática, en un periodo de enero de 1997 a 
abril de 2017. 
 
- 4.2 Específicos 
1) Describir la edad de presentación de hepatitis en los pacientes 
identificados con ataxia-telangiectasia. 
2. Planteamiento del problema 
24 
 
2) Describir los hallazgos bioquimicos indicadores de enfermedad hepática 
en 
A-T. 
3) Describir los hallazgos histopatológicos a nivel hepático en pacientes con 
A-T. 
4) Describir los fármacos utilizados para control de enfermedad hepática. 
 
 
5. Material y métodos 
 
a) Clasificación de la investigación: 
- Observacional, descriptivo y retrospectivo. 
 
b) Universo de estudio: 
 
 5.1 Criterios de inclusión: 
. Pacientes de ambos géneros, de 0 a 18 años que cumplan con los criterios 
para el diagnóstico de ataxia telangiectasia. 
 
. Pacientes de ambos génerode 0 a 18 años con diagnóstico de A-T que 
cumplan con los criterios para el diagnóstico de hepatitis. 
 
 -Criterios de exclusión: 
. Pacientes que no cumplan con el 80% de las variables propuestas. 
. Pacientes que no cumplan con la definición operacional de ataxia-
telangiectasia 
. Pacientes que no cumplan con la definición operacional de hepatitis. 
. Pacientes con expedientes incompletos. 
 
 
 
c) Explicación de selección de los sujetos que participarán en la 
investigación. 
 
25 
 
Se revisarán todos los expedientes de los pacientes con el diagnóstico de 
ataxia telagiectasia y hepatitis. En un periodo de tiempo del primero de 
enero de 1997 a abril de 2017. 
 
 
5.3 Variables a investigar 
VARIABLE DEFINICIÓN TIPO DE 
VARIABLE 
CATEGORIA 
Edad al 
diagnóstico 
Tiempo transcurrido a 
partir del nacimiento de 
un individuo hasta el 
momento del 
diagnóstico 
Cuantitativa 
contínua 
Años 
Edad al 
diagnóstico de 
afección hepática 
Tiempo transcurrido 
desde el diagnóstico de 
A-T al momento de 
diagnóstico de afección 
hepática . 
Cuantitativa 
contínua 
Años 
Género Género biológico del 
paciente 
Cualitativa 
dicotomica 
1. Masculino 
2. Femenino 
AST Término que define 
enzima de origen 
hepatico, para evaluar 
estado de enfermedad 
del higado de tipo 
inflamatorio 0-2 años (9-
150) 2- 18 años (13-40) 
como valores normales 
 Numérica 
continua 
U/L 
ALT Término que define 
enzima de origen 
hepatico, para evaluar 
estado de enfermedad 
del higado 0-2 años (5-
50) 2- 18 años (5-45) 
como valores normales) 
 Numérica 
continua 
U/L 
GGT Término que define Numérica U/L 
26 
 
enzima de origen 
hepatico, para evaluar 
estado de enfermedad 
del higado tipo 
obstrutivo , 0-2 años (9-
150) 2- 18 años (5- 49) 
como valores normales) 
continua 
Bilirrubinas total Pigmento biliar de color 
amarillo anaranjado que 
resulta de la 
degradación de la 
hemoglobina de los 
glóbulos rojos reciclados 
Numérica 
continua 
mg/dL 
Bilirrubina 
indirecta 
 
Bilirrubina no conjugada 
o libre, es decir, aquella 
que se produce en la 
sangre a partir de la 
degradacion de los 
eritrocitos, siendo 
transportada hacia el 
higado por la albumina. 
Numérica 
continua 
mg/dL 
Bilirrubina directa Bilirrubina conjugada 
por el hígado, 
principalmente con el 
ácido glucurónico y en 
pequeños porcentajes 
con glucosa, xilosa, 
proteínas y sulfatos 
obteniendo así 
solubilidad en agua. 
Numérica 
continua 
mg/dL 
Anticuerpos anti 
LKM 
Es uno de varios 
autoanticuerpos que se 
detectan en el suero de 
pacientes con diferentes 
tipos de enfermedad 
hepática aguda o 
crónica. Estos 
Numérica 
continua 
Dilución 
27 
 
anticuerpos están 
dirigidos contra 
antígenos del sistema 
citocromo P450. 
Anticuerpos anti 
musculo liso 
Anticuerpo dirigido 
principalmente contra 
los filamentos 
poliméricos de actina de 
las fibras musculares 
lisas 
Numérica 
continua 
Dilución 
ANCA Son un grupo de 
autoanticuerpos,principalmente de tipo 
IgG, contra antígenos 
en el citoplasma de los 
granulocitos neutrófilos 
(el tipo más común de 
glóbulos blancos) y 
monocitos. 
Numérica 
continua 
Dilución 
Alfa fetoproteína Es una proteína que 
normalmente sólo se 
produce en el feto 
durante su desarrollo. 
Cuando aparece en 
adultos, puede servir 
como un marcador 
tumoral 
Numérica 
continua 
ng/dL 
Albumina Proteína soluble en 
agua, característica de 
la clara de huevo y 
presente en la mayoría 
de los organismos. 
Numérica 
continua 
g/dL 
Trigliceridos Es un tipo de glicerol 
que pertenece a la 
familia de los lípidos 
Numérica 
continua 
mg/dL 
Colesterol Alcohol esteroídico, 
blanco e insoluble en 
Numérica 
continua 
mg/dL 
28 
 
agua. Participa en la 
estructura de algunas 
lipoproteínas 
plasmáticas y a su 
presencia en exceso se 
atribuye la génesis de la 
aterosclerosis. 
IgG Niveles de 
inmunoglobulina G en 
suero 
Cuantitativa 
contínua 
mg/dL 
IgA Niveles de 
inmunoglobulina A en 
suero 
Cuantitativa 
contínua 
mg/dL 
IgM Niveles de 
inmunoglobulina M en 
suero 
Cuantitativa 
contínua 
mg/dL 
 
US abdominal Sonido cuya frecuencia 
de vibraciones es 
superior al límite 
perceptible por el oído 
humano. Tiene muchas 
aplicaciones industriales 
y se emplea en 
medicina, dirigido a 
estudiar órganos 
abdominales. 
Cualitativa 1 = 
2= 
Biopsia hepática Extracción y examen de 
una muestra de tejido 
tomada de un ser vivo, 
con fines diagnósticos, 
dirigido a estudiar tejido 
hepático. 
Cuantitativa 1= Inflamación 
2= No inflamación 
3= Hallazgos 
Distintos 
Hepatomegalia Aumento anormal del 
tamaño del hígado. 
Cuantitativa cm 
 
29 
 
 
6.1 DEFINICIONES OPERACIONALES 
 
1) ATAXIA TELANGIECTASIA: Asociación de inmunodeficiencia combinada 
severa (que afecta principalmente a la respuesta inmune humoral) con 
ataxia cerebelosa progresiva. Se caracteriza por signos neurológicos, 
telangiectasias, mayor susceptibilidad a infecciones y un mayor riesgo de 
cáncer. 
2) HEPATITIS: Inflamación de tejido hepático, con elevación de 
transaminasas o enzimas producidas en el hígado. 
 
3) HEPATITIS AUTOINMUNE: Enfermedad hepática, crónica y progesiva 
de etiología reconocida, que se caracteriza desde el punto de vista 
histológico por una hepatitis de interfase e inflitración portal de células 
plasmáticas; a nivel sérico por hipergamaglobulinemia (en su mayoría de 
clase IgG) y por la presencia de auto anticuerpos circulantes. 
Diagnosticadas en base a aliteraciones histológicas, características 
clínicas, elevación de globulinas séricas, y la presencia de uno más 
anticuerpos específicos como anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti 
músculo liso, anticuerpos microsomales hígado-riñón tipi 1 (Anti- LKM), o 
anti-citosol hepático tipo 1 (anti-LC1). 
 
7. Resultados 
 
Para la realización de este estudio, se tomaron en cuenta 202 expedientes, de los 
cuales se revisaron 177 de pacientes con diagnóstico por CIE-10 de Ataxia, no 
especificada (R27-0), Ataxias hereditarias sin especificar (G11-9), Ataxia 
cerebelosa con reparación defectuosa de ADN (G11.3). Los cuales se obtuvieron 
en un periodo de tiempo comprendido de enero de 1997 a abril de 2017. Se 
excluyeron 25 expedientes, de los cuales no se encontraban disponibles en el área 
de archivo clínico. 
 
Se obtuvieron 177 expedientes con los diagnósticos ya comentados, de los cuales 
30 pacientes cumplieron con la definición operacional de Ataxia-Telangiectasia, 
30 
 
resultando un total de 17%. (Fig. 1) 
 
Expedientes de los pacientes con diagnóstico de Ataxia-Telangiectasia 
 Fig. 1 
 
La edad más frecuente en el diagnóstico de A-T fue de 2 años, con un 33.3% (10 
casos), la edad menos frecuente de diagnóstico fue de 11, 6 y 10 años, con un 
caso por cada uno, representando un 10% de los 30 casos. (Fig. 2) 
 
Edad al diagnóstico de A-T 
 Fig. 2 
 
Del total de pacientes con diagnóstico de A-T, resultaron por género 12 hombres y 
18 mujeres, que representan 40% y 60%, respectivamente. (Fig. 3) 
 
Sexo de los pacientes con diagnóstico de Ataxia-Telangiectasia 
30 
147 
177 
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
A-T Sin diagnóstico de A-T Total
Expedientes 
Expedientes
10 8 
1 3 2 3 1 1 1 
30 
0
5
10
15
20
25
30
35
2 años 3 años 4 años 5 años 6 años 7 años 8 años 10 años 11 años Total
EDAD AL DIAGNÓSTICO DE A-T 
Edad al Diagnóstico de A-T
31 
 
 Fig. 3 
 
 
Como se tiene descrito, se ha observado un aumento en alfafetoproteína en los 
casos de A-T, debido a esto se tomaron los niveles de AFT en la población 
estudiada. Observándose un aumento en los seis pacientes con AT y afección 
hepática (6 casos/100%). Con una cifra promedio máxima de 264.75 UI/mL y un 
promedio de valores mínimos en 261.43. 
 
De los 30 expedientes de pacientes con diagnóstico de Ataxia Telangiectasia, seis 
de ellos tuvieron algún grado de afección hepática, representando un 16.9% de los 
177 pacientes y un porcentaje de 20% (seis pacientes) del total de los 30 pacientes 
con diagnóstico de ataxia Telangiectasia. (Fig. 4) 
 
Afección Hepática en pacientes con diagnóstico de A-T 
 Fig. 4 
 
De los seis pacientes con afección hepática, dos de ellos se diagnosticaron con 
esteatohepatitis, evidenciada por ecografía y pruebas bioquímicas basadas en 
enzimas hepáticas, representando un 6.6% del total de los 30 pacientes y un 33.3% 
de los seis pacientes con diagnóstico de Ataxia Telangiectasia y afección hepática. 
(Fig. 5) 
 
Diagnóstico de esteatohepatitis en pacientes con diagnóstico de A-T 
40% 
60% 
0% 
20% 
40% 
60% 
80% 
Mujer Hombre 
Sexo 
Sexo
6 
24 
0
5
10
15
20
25
30
A-T
AFECCIÓN HEPÁTICA 
Afección Hepática Sin afección hepática
32 
 
 Fig. 5 
 
Se investigó la edad de inicio en la que se registró la afección hepática, 
encontrándose que en un caso inició a los 11 años (16.6%), dos de ellos a las 12 
años (33.3%), uno de ellos a los 5 años (16.6%), uno más a las 10 años (16.6%) y 
uno más (16.6%) a los 17 años. (Fig. 6) 
 
 Fig. 6 
 
 
Dentro de la evaluación clínica de los seis pacientes con afección hepática, sólo 
uno de ellos, presentó hepatomegalia, la cual se refirió de 10 por 6 por siete 
centímetros, por percusión a la hora de palpación. (Fig. 7) 
 
Hepatomegalia en pacientes con diagnóstico de A-T y afección hepática 
Esteatohepatitis 
33% 
Sin 
esteatohepatitis 
67% 
PACIENTES CON A-T Y AFECCIÓN HEPÁTICA 
11 años 
16% 
12 años 
33% 5 años 
17% 
10 años 
17% 
17 años 
17% 
Edad de inicio de afección hepática en 
pacientes con A-T 
33 
 
 Fig. 7 
 
 
Además, se mostró dentro de la evaluación de los pacientes, elevación de enzimas 
hepáticas, encontrándose en los seis pacientes con afección hepática, con un 
promedio para AST de 125.5 mg/dL y ALT de118.83 mg/dL. Siendo un promedio 
para las cifras mínimas de AST en 57.2 mg/dL y 83 mg/dL para ALT. (Fig. 8) 
 
 
 
 
Niveles de promedios máximos y mínimos de ALT y AST en A-T y afección hepática 
 Fig. 8 
 
Dentro de las enzimas hepáticas evaluadas, se encontró a la GGT, la cual se 
encontró elevada en cinco pacientes de los seis (83.3%), con A-T y afección 
hepática. Con un promedio de cifras máximas en 394.85 U/L, así como un valor 
mínimo promedio en 130.5 mg/dL. (Fig. 9) 
 
Niveles de GGET en pacientes con diagnóstico de A-T y afección hepática 
1 
5 
6 
0
1
2
3
4
5
6
7
Hepatomegalia Sin hepatomegalia Total
Pacientes con A-T y afección hepática 
Pacientes con A-T y afección hepática
125.5 118.83 
57.2 
83 
0
20
40
60
80
100
120
140
Valor Máximo Promedio
de AST (mg/dL)
Valor Máximo Promedio
de ALT (mg/dL)
Valor Mínimo Promedio
de AST (mg/dL)
Valor Mínimo Promedio
de ALT (mg/dL)
Pacientes con A-T y afección hepática 
Pacientes con A-T y afección hepática
34 
 
 Fig. 9 
 
De nuestros siete pacientes conafección hepática, se midieron bilirrubina total, 
indirecta y directa. Observándose dentro de rangos normales para la directa en los 
seis pacientes, sin embargo se encontró anormalmente elevada la bilirrubina total e 
indirecta en uno de los siete pacientes (15%);con una cifra en 1.46 mg/dL. 
 
Además de su estas cifras, se documentó elevación de triglicéridos en 5 pacientes 
(83%) y colesterol en 3 pacientes (50%), con un Colesterol máximo en 182 y 
promedio de 271.8 mg/dL. (Fig. 10) 
 Fig. 10 
 
Se realizó ultrasonido hepático a los seis pacientes que evidenciaron afección 
hepática, en los cuales se encontró alteraciones en un caso (16.6%) para 
esteatosis moderada, hígado aumentado en ecogenicidad de forma generalizada y 
esteatosis no específica. Se observó un caso con ecografía normal, tres casos 
reportados con Hígado aumentado en ecogenicidad de forma generalizada y un 
caso con esteatosis leve. (Tabla 1) 
 
Hallazgos de ultrasonido hepático en pacientes con A-T y afección hepática 
130.5 
397.2 
0
200
400
600
Valor Mínimo Promedio (U/L) Valor Máximo Promedio (U/L)
Pacientes con A-T y afección hepática/ Valores de GGT 
Pacientes con A-T y afección hepática/ Valores de GGT
Elevación de
triglicérios
Colesterol
máximo (mg/dL)
Promedio
(mg/dL)
Triglicéridos y Colesterol en
pacientes con A-T y afección
hepática
5 182 271.8
0
50
100
150
200
250
300
Triglicéridos y Colesterol en pacientes con A-T y afección 
hepática 
35 
 
Ultrasonido 
Hepático 
 
Hallazgos Sin 
alteraciones 
Esteatosis 
moderada 
Hígado 
aumentado en 
ecogenicidad, 
generalizado 
Esteatosis 
leve 
Total 
 1 caso (16.6%) 1 caso 
(16.6%) 
3 casos (50%) 1 caso 
(16.6%) 
6 casos 
(99.8%) 
Tabla 1. Hallazgos Ultrasonográficos de los pacientes con A-T y afección hepática, se observan en 
tres de ellos, la presencia de esteatosis moderada, la cual fue el hallazgo más frecuente. 
Representando el 50% de ellos. 
 
Se buscó intencionadamente en los expedientes de los pacientes, la presencia de 
marcadores para autoinmunidad en aquellos con afección hepática. Buscándose 
Anticuerpos AntiLKM, antimúculo liso y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo, 
encontrándose negativos en el 100% de ellos. 
 
Ante la indiscutible asociación de la afección hepática con infección por virus 
hepatotropos, se buscaron la serología en los seis pacientes con afectación 
hepática. Se encontró positividad para uno de ellos (2%), con serología para EBV 
positiva. Este caso fue valorado por el servicio de infectología pediátrica, 
encontrando infección resuelta, es importante comentar que la elevación de 
enzimas hepáticas, se encontró positiva fuera del periodo de infección por Ebstein 
Barr virus. (Fig. 11) 
 
 Fig. 11 
 
De los seis pacientes con diagnóstico de afección hepática y A-T, se encontró que 
se realizó biopsia hepática en un paciente. Encontrándose hepatitis crónica 
moderada con fibrosis portal leve y esteatosis hepática. Este mismo paciente, 
presentaba una lesión exofítica en cada lateral de brazo izquierdo, la cual dio como 
16.60% 0 0 0 
0.00%
20.00%
EBV HBV HCV Parvovirus
A-T con afección hepática y Virus Hepatotropos 
36 
 
resultado por histopatología en epitelioma calcificante de Malherbe. (Tabla 2) 
 
Hallazgos de biopsia hepática en A-T y afección hepática 
Biopsia Hepática 
Hallazgos Esteatohepatitis con fibrosis 
portal 
Hepatitis Crónica Moderada 
con actividad leve, focal y 
fibrosis portal leve, 
esteatosis hepática 
Casos 1 1 
.Tabla 2 
 
 
Del total de los pacientes con diagnóstico de A-T, se obtuvieron los valores de 
imnuglobulinas, observándose el valor más alto y el valor más bajo debido a su 
relación con inmunodeficiencias. 
 Fig. 12 
 
 Fig. 12.1 
 
101.4 
0
20
40
60
80
100
120
Promedio de IgA
Niveles de IgA 
13.30% 
86.70% 
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%
60.00%
70.00%
80.00%
90.00%
100.00%
Respuesta adecuada Sin respuesta
Niveles de IgA tras tratamiento 
37 
 
 
En cuanto a IgG, del total de los pacientes con A-T (30 pacientes), se encontró un 
promedio de 1040 mg/dL, del total de los 30 pacientes se observó que cuatro de 
ellos, el 13.3%, no ha mostrado elevación de cifras de IgG con tratamiento en base 
a gamaglobulina. El resto de ellos, representados por el 86.7% ha mostrado 
elevación de IgG posterior a tratamiento en base a gamaglobulina. Datos similares 
en base a IgA. (Fig. 13 y fig. 13.1) 
 
 Fig. 13 
 
 Fig. 13.1 
 
Los resultados de IgM, del total de los pacientes con A-T (30 pacientes), se 
encontró un promedio de 149 mg/dL, del total de los 30 pacientes se observó que 
seis de ellos, el 20%, no mostró elevación de cifras de IgM con tratamiento en base 
a inmunogamaglobulina. El resto de ellos, representados por el 80% ha mostrado 
elevación de IgM posterior a tratamiento en base a inmunoglobulina. Datos 
similares en base a IgG. (Fig. 14 y fig. 14.1) 
 
1040 
0
200
400
600
800
1000
1200
Promedio
Niveles de IgG 
26 
4 
0
5
10
15
20
25
30
Buena Respuesta Sin Respuesta
Niveles de IgG tras tratamiento 
38 
 
 
 
 
Al ser una entidad con alto riesgo de aparición de neoplasias malignas, se buscó 
en la base de datos, la asociación de los pacientes afectados con A-T que 
desarrollaron neoplasias, Encontrándose que de los 30 pacientes afectados con A-
T, existió la asociación con neoplasia en uno de ellos (3.3%), con resultado por 
patología de disgerminoma de ovario derecho, el cual se resecó. Posterior a 
resolución de esta tumoración maligna, se encontró una segunda tumoración, un 
tumor de fosa posterior intracraneal, la cual la condujo a evolución tórpida con 
posterior fallecimiento a los 12 años posteriores al diagnóstico de ataxia-
telangiectasia. 
Dentro del contexto de los pacientes con diagnóstico de A-T y afección 
hepática, se registró el tratamiento que recibieron para el control de su enfermedad 
hepática. El total de ellos recibió como tratamiento inmunogamaglobulina humana, 
así como apoyo nutricional. También se dio como tratamiento Omega 3 y ácido 
ursodesoxicólico. Del total de los seis pacientes, dos de ellos al momento de 
concluido el estudio ya habían fallecido, sin embargo se demostró que el 
tratamiento logró la reducción de las enzimas hepáticas, de los niveles de 
triglicéridos y colesterol, así como elevación de los niveles de inmunoglobulinas. 
Tal como ya se describió. 
 
8. Discusión 
 
La ataxia telangiectasia, al ser una entidad compleja, involucra múltiples órganos. A 
1
6
0
.6
5
 
1
2
8
.6
 
1
3
8
.9
 
I G M 
N I V E L E S D E I GM E N P A C I E N T E S C O N A - T Y A F E C C I Ó N H E P Á T I C A 
Promedio Máximo Promedio mínimo Promedio de IgM actual
39 
 
nivel gastrointestinal se han reportado síntomas tales como la disfagia, el bajo 
aumento de peso y el fracaso en el desarrollo han sido bien documentados 18. Ya 
existe el registro de hallazgos hepáticos, con características de cambios grasos, 
siendo específicamente documentado NASH. 19, 20 
Como ya se había descrito, el hígado graso puede ser de etiología 
multifactorial, incluyendo factores nutricionales, metabólicos, genéticos, 
inflamatorios y tóxicos como consumo de alcohol 21. Esas causas no pueden 
explicar los hallazgos de hígado graso y enfermedad hepática avanzada en 
nuestros pacientes con A-T. Sin embargo se ha propuesto el estrés oxidativo, por 
liberación de radicales libres, como patogénesis de la misma. 22 
En los pacientes con A-T, la proteína ATM, que controla la reparación de 
ruptura de doble hebra de ADN y está implicada en la respuesta al estrés oxidativo, 
la cual está inactivada23. A pesar de ello, la esteatosis hepática observada en 
nuestros pacientes puede ser el resultado de mecanismos desconocidos 
adicionales. 
Siendo una de las causas más destacadas de esteatosis hepática, la 
dislipidemia, incluyendo colesterol totaly colesterol, así como los triglicéridos 
séricos, aparecieron en el 83% y 50% de los pacientes con afección hepática, y se 
asoció fuertemente con enzimas hepáticas anormales. Aunque se informa que los 
pacientes con A-T tienen un mayor riesgo de DM-2, no se informó previamente de 
dislipidemia. Contrastando estos resultados, en base de los estudios en Weiss, en 
los que se observó elevación de triglicéridos, colesterol en 26.4%, en donde se 
demostró que la totalidad de los pacientes no contaba con diagnóstico de diabetes 
mellitus tipo dos o dislipidemia diagnosticada previo a la afección hepática19, tal y 
como se demostró en nuestra muestra. 
Al estar frente una afección hepática clínicamente sospechada, se realizó 
ultrasonido abdominal para correlacionar el aumento de las enzimas hepáticas con 
algún tipo de lesión hepática demostrada por este método. Sin embargo, se 
encontró una revisión sistemática reciente que concluyó que la ecografía hepática 
carece de la precisión necesaria para clasificar la esteatosis.24 La biopsia hepática 
sigue siendo el método estándar de criterio para determinar el diagnóstico de la 
gravedad de la esteatosis hepática, la presencia de NASH y la estadificación de la 
fibrosis. Realizar biopsia hepática en A-T tiene mayores riegos que en pediatría en 
general, sólo en uno de los pacientes con enfermedad hepática progresiva, para 
40 
 
descartar otras posibles causas. 
La historia natural y la tasa de progresión de la esteatosis hepática a NASH 
y la enfermedad hepática avanzada en niños, no se han determinado25. En nuestra 
muestra, sólo uno de los casos representado por el 16% evolucionó a enfermedad 
hepática avanzada, demostrada por biopsia, con resultado de Hepatitis Crónica 
Moderada con actividad leve, focal y fibrosis portal leve. Lo cual coincide 
enormemente con el 13% de los pacientes reportados en el estudio de Weiss.19 
La lesión hepática temprana en nuestros pacientes puede atribuirse en parte 
al estrés oxidativo asociado con la deficiencia de proteína ATM26, pero pueden 
existir otros mecanismos desconocidos para el desarrollo de la afección hepática. 
Al no conocer dicha afección, es necesario realizar más estudios para tratar de 
identificar aquellos pacientes con fenotipo específico en los que es más probable 
que se dé una afección a este nivel. 
Se tiene como limitación del estudio, el ser retrospectivo y no poder excluir un 
sesgo del médico tratante al ordenar pruebas radiográficas o anomalías ligeras en 
pruebas de laboratorio. No obstante, se incluyó a una población no seleccionada 
con un seguimiento regular estricto y los datos fueron revisados por un radiólogo y 
patólogo independientes. 
 
 
Al observarse un período de seguimiento de los pacientes sin anomalías en 
las enzimas hepáticas menor que en los pacientes con enzimas hepáticas 
anormales, se puede sospechar de una posible subestimación de la prevalencia de 
patología hepática en pacientes con A-T. 
 
9. Conclusión 
 
Se describieron las características clínicas y bioquímicas de los pacientes con 
ataxia telangiectasia y afección hepática. Las enzimas hepáticas anormales y el 
hígado graso son comunes en pacientes con A-T. Se describieron dos casos en el 
que se llegó al diagnóstico de esteatohepatitis, siendo descartadas las causas 
infecciosas o farmacológicas como etiología de la misma, ninguna demostró 
hallazgos de una hepatitis aguda, en un caso se demostraron hallazgos 
histopatológicos de hepatitis crónica, al presentarse un caso con fibrosis portal e 
41 
 
inflación con esteatohepatitis en la biopsia hepática. En todos los pacientes que 
tuvieron afección hepática se observó elevación de enzimas hepáticas. La edad 
más común de presentación de esteatohepatitis en los pacientes con ataxia 
telangiectasia fue de doce años, lo que corresponde a 10 años, en promedio, entre 
el diagnóstico de A-T (2 años) y su afección hepática, lo que obliga a realizar 
controles paraclínicos previos a este periodo de tiempo con el fin de identificar 
algún grado de afección. 
Como se demostró en esta enfermedad su gran correlación con afección 
hepática, es importante realizar vigilancia clínica y por métodos de laboratorio de 
una función adecuada hepática. Se logró la descripción de los hallazgos 
bioquímicos, al demostrar la elevación de enzimas hepáticas en todos pacientes 
con afección hepática, además de la descripción de los hallazgos histopatológicos 
de los pacientes con A-T, afección hepática y realización de biopsia hepática. 
Dentro del control de la afección hepática, se utilizaron inmunogloglobulina 
humana y apoyo nutricional en todos los casos, omega 3 en uno de ellos, ácido 
ursodeoxicólico como hepatoprotector en dos de los pacientes. Todos logrando 
disminución de las enzimas hepáticas como indicador directo de la afección 
hepática, por lo que se sugiere iniciar medidas hepatoprotectoras en estos 
pacientes para evitar su progresión a una afección crónica. 
 
 
 La presencia de componentes del síndrome metabólico y la progresión a la 
enfermedad hepática avanzada con histología de la NASH son posibles y pueden 
ser rápidos. Se sugiere la inclusión de la detección de hígado graso en todos los 
pacientes con A-T y un seguimiento a largo plazo de la afectación hepática. 
La realización de biopsia hepática debe considerarse individualmente en 
vista de la alta tasa de esteatosis hepática en ausencia de otras etiologías de la 
enfermedad hepática. 
Con estos hallazgos y los datos de la literatura, sugerimos que se debe 
evalular como parte integral la función hepática mediante la determinicación de 
enzimas hepáticas y de un inicio métodos no invasivos como el US hepático, y de 
acuerdo a los hallazgos dar tratamiento y valorar otros procedimientos 
individualizando cada caso. 
 
42 
 
 
43 
 
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	Portada
	Índice
	1. Antecedentes
	2. Planteamiento del Problema 3. Justificación 4. Objetivos
	5. Material y Métodos
	6. Definición de Operaciones 7. Resultados
	8. Discusión
	9. Conclusión
	Bibliografía