Desarrollo-de-inhibdores-en-pacientes-pediatricos-con-hemofilia-A-B-y-su-asociacion-con-la-aplicacion-del-factor-deficiente-en-edad-temprana

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
CENTRO MEDICO NACIONAL “LA RAZA” 
DR. GAUDENCIO GONZÁLEZ GARZA. 
 
 
“DESARROLLO DE INHIBIDORES EN PACIENTES PEDIATRICOS CON 
HEMOFILIA A, B Y SU ASOCIACIÓN CON LA APLICACIÓN DEL FACTOR 
DEFICIENTE EN EDAD TEMPRANA.” 
 
 
 
 
 TESIS DE POSTGRADO 
 
 
 QUE PARA OBTENER EL TITULO DE: 
MEDICINA (PATOLOGIA CLINICA) 
 
 
PRESENTA: 
DR. RICARDO SERRANO OSUNA 
ASESOR 
DRA. ADOLFINA BERGÈS GARCÌA 
 
 
 
 
 
MÉXICO, D.F. 2008 
 
 
 
 
 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
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reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
DR. JOSE LUIS MATAMOROS TAPIA 
JEFE DE LA DIVISIÓN DE EDUCACIÓN E INVESTIGACIÓN MÉDICA. 
 
 
 
 
 
 
 
 DRA. NOEMI PATRICIA CASTILLO TORRES 
TITULAR DEL CURSO DE LA ESPECIALIDAD DE 
PATOLOGÍA CLÍNICA 
JEFE DIVISIÓN DE AUXILIARES DIAGNOSTICOS HOSPITAL DE 
CARDIOLOGIA CMN SIGLO XXI 
 
 
 
 
 
 
 
DRA. MA GUADALUPE CARRILLO MONTES 
PROFESOR ADJUNTO DEL CURSO DE LA ESPECIALIDAD DE 
PATOLOGÍA CLÍNICA CMN LA RAZA 
JEFE DE LABORATORIO CLINICO HGO No. 3 
 
 
 
 
 
 
 
DRA. ADOLFINA BERGÈS GARCÌA 
ASESOR DE TESIS 
MEDICO ADSCRITO SERVICIO DE HEMATOLOGÌA PEDIATRICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 DEDICATORIA 
 
 
Primeramente a Dios porque creo en ÉL y sé que nada sería sin su Favor. 
 
A mis Padres, Ellos me dieron la Vida y jamás dudaron de mí. 
 
A esa Madre Amorosa con Quien Dios me envío a este mundo; Ella siempre alentándome a ser 
mejor día a día, dando siempre cuánto esfuerzo ha podido por mí, porque sé cuánto me Ama y 
es bien Correspondida. 
 
A mis Hermanos porque siempre he deseado lo mejor para Ustedes, y aunque tarde, con su 
apoyo moral me han ayudado a llegar lejos y voy por más; esperando ver lo mismo en Ustedes: 
¡por que los Quiero! 
 
A mi Esposa (Nidia Irene) é Hijas Janeth, Violeta (en camino) por su incalculable apoyo, amor, 
paciencia, por haberse permitido vivir sin mí y viceversa todo este tiempo tan difícil, solo puedo 
decirles: ¡Las Amo mucho más allá de mi mismo! 
 
A mis compañeras de Residencia Rita, Yolanda é Ivette: gracias por ser tan lindas conmigo, por 
estos 3 años, me sentí Bendito entre Ustedes. 
 
Un profundo y sincero Agradecimiento a todas aquellas personas, muchas; que de alguna ú otra 
forma nos abrieron no solo las puertas de su espacio laboral, sus conocimientos y por lo más 
valioso que podemos ofrecer:- La Amistad; tanto en el 5to piso ala “B”, laboratorio de Urgencias, 
así también en otros hospitales y servicios clínicos. ¡Mil Gracias!! 
 
De forma muy especial Agradecimiento a la Dra. Rosa María García Escamilla, su Amistad 
primeramente, apoyo, por su principal enseñanza: “Siempre Compartir”. 
 
A mi Asesora la Dra. Bergés por sus consejos y por dar poco ó mucho de su invaluable tiempo. 
 
A todas aquellas personas que involuntariamente no mencioné, pero Ellos saben muy bien 
Quienes me refiero. 
 
 
 
A todos nuevamente Gracias y ¡Dios Les Bendiga Siempre! 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sinceramente su Amigo y Servidor Dr. Ricardo Serrano Osuna. 
 
 
INDICE 
 
RESUMEN……………………………………………………………………. 
INTRODUCCIÓN…………………………………………………………….. 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA……………………………………... 
OBJETIVO……………………………………………………………………. 
HIPÓTESIS…………………………………………………………………… 
MATERIAL Y METODOS…………………………………………………... 
RESULTADOS……………………………………………………………….. 
DISCUSIÓN………………………………………………………………….. 
CONCLUSIONES…………………………………………………………….. 
BIBLIOGRAFIA ……………………………………………………………... 
ANEXOS……………………………………………………………………… 
 
 
5 
6 
10 
11 
12 
13 
14 
15 
16 
17 
18 
 
RESUMEN 
Antecedentes: La complicación mas frecuente de los Pacientes con Hemofilia es el 
desarrollo de Inhibidores (anticuerpos) al factor de coagulación deficiente, 
condicionando secuelas é incluso la muerte para estos pacientes; su incidencia 
mundial es 30% en hemofilia A y 3-6% en hemofilia B, los factores de riesgo 
implicados son: hereditarios, ambientales é inherentes al tratamiento, dichos 
anticuerpos son específicamente del subtipo IgG4 y su acción es bloquear los epitopes 
de la molécula de los factores de coagulación VIII y IX, La aplicación en los primeros 
meses de vida de estos Factores, aumenta el riesgo para desarrollar anticuerpos 
contra dichos Factores de la coagulación. 
Objetivo: Identificar la presencia de inhibidores y correlacionar la edad de la primera 
aplicación del factor de reemplazo con la aparición de inhibidores en pacientes 
pediátricos con hemofilia A y B. 
 
Sujetos y Métodos: 
 Se revisará el libro de registro de resultados de determinación de inhibidores del año 
2003 al 2007 ubicado en el laboratorio de coagulación, con el fin de identificar los 
paciente con hemofilia é inhibidores (casos); así como a pacientes con hemofilia sin 
inhibidores (controles) relación 1:3; para factor de riesgo se utilizará medidas de 
tendencia central, Correlación (r de Pearson) en medidas cuantitativas y determinación 
del Odds Ratio. 
Resultados:- El total de pacientes con hemofilia A grave son 66 , con inhibidores de 
alta respuesta son 10 (6.6%), de baja respuesta son 9 (5.9%), de hemofilia A 
moderada son 36 pacientes con 3 (10.8%) casos con inhibidores todos de alta 
respuesta, hemofilia B grave son 14, donde solo 1(1.4%) paciente tiene inhibidores y 
es de alta respuesta, La media de edad de aparición de inhibidores es después de los 
18 meses edad. 
Conclusiones:- la principal asociación causal para que nuestros pacientes desarrollen 
inhibidores se basa en el antecedente heredo familiar de inhibidor con un OR alto. 
consideramos conveniente 4 propuestas 1.- aumentar el tamaño de muestra 2.- 
buscar a fondo relación inmunológica 3.- buscar relación citogenética con la inversión 
del intrón-22 y por último 4.- hacer un estudio multicéntrico a fin de evaluar mayor 
cantidad de pacientes ya que en la literatura solo hay pocos pacientes latinos incluidos 
en los estudios. 
PALABRAS CLAVE: Pacientes con Hemofilia, Inhibidores, factor VIII, factor IX. 
 
 
 
 
 
 
 
 ANTECEDENTES 
 
INTRODUCCIÓN 
La hemofilia constituye una enfermedad hemorrágica hereditaria caracterizada por la 
deficiencia funcional o cuantitativa del factor VIIII (Hemofilia A) o del factor IX 
(Hemofilia B) de la coagulación, esto debido a un defecto en los genes que se 
encuentran localizados en el brazo largo del cromosoma X (X,28 Y X,27.1) 
respectivamente, por lo que constituye una enfermedad que se transmite ligada al 
cromosoma X y clínicamente se manifiesta por la presencia de hemorragias 
principalmente en músculos y articulaciones de intensidad variable, de acuerdo al nivel 
circulante del factor deficiente[1,2,3] 
 
INCIDENCIA 
Según Datos de la Federación Mundial de Hemofilia hay 1:10,000 pacientes con 
hemofilia A, 1:40,000 en hemofilia B; en el mundo más de 100,000 Paciente con 
hemofilia en 77 países, sin embargo; se estima que deben existir más de 400, 000 
pacientes con hemofilia distribuidos de la siguiente manera; 350,000con hemofilia A y 
70,000 con Hemofilia B. [3] 
En México se informa del registro actual es de 2000 hemofílicos, sin embargo, 
debemos considerar que de acuerdo a la incidencia mundial existen aproximadamente 
entre 4,000 y 5, 000 pacientes con hemofilia A y entre 1000 y 1250 pacientes con 
hemofilia B, es decir un total debe existir una población de entre 5,000 y 6, 250 
pacientes de los cuales 45% tienen hemofilia grave (2250 y 2812) [3] 
La manifestación clínica característica de los pacientes con hemofilia son las 
hemorragias en diferentes órganos de la economía poniendo en peligro tanto la 
función como la vida de los pacientes ya que quedan expuestos a secuelas. La 
gravedad depende de la concentración de la proteína de la coagulación en plasma 
[4, 5] 
CLASIFICACIÓN DE LA HEMOFILIA 
 
 Leve Moderada Grave 
Nivel de Factor >5% - <25% 1% a 5% <1% 
“Hemofilia leve: (0.05-0.30 UI/ml) los pacientes generalmente sólo sangran después de 
una lesión, cirugía o procedimiento invasivo. Algunos pacientes nunca harán un 
episodio de sangrado. 
“Hemofilia moderada: (0.01-0.05 UI/ml) los pacientes padecen más sangrados, 
alrededor de uno por mes, generalmente después de un trauma, cirugía o esfuerzo 
extremo. 
“Hemofilia grave: (<0.01 UI/ml) El sangrado espontáneo ocurre sin aviso y sin motivo 
aparente, generalmente se presenta en las grandes articulaciones y músculos, siendo 
el de mayor riesgo el psoas, pero potencialmente en cualquier parte del cuerpo. [4,6] 
La proteína del Factor VIII coagulante es sintetizada como una larga glicoproteína de 
cadena sencilla compuesta de diferentes dominios a saber; A1-A2-B-A3-C1-C2 [31]; 
Por su parte la molécula del FIX es una proteína K dependiente y es sintetizada por el 
hepatocito, requiere activación calcio dependiente y consiste en proteólisis catalizada 
por el FIXa. También se codifica en el mismo brazo largo del cromosoma X, solo que 
en la posición (q27). [7] 
Una unidad de Factor VIII y Factor IX es definida como contenido del Factor en un 
mililitro de plasma, ya sea fresco, citratado, pool, plasma normal, y puede ser 
expresado como concentración, % de actividad o como fracción decimal. [8] 
 
DESARROLLO DE INHIBIDORES EN PACIENTES CON HEMOFILIA. 
La aparición de inhibidores es una de las complicaciones mas serias de pacientes con 
hemofilia [16]. Su presencia produce un bloqueo de la actividad procoagulante de los 
factores VIII y IX exógenos se estima que entre el 20-30% de los pacientes con 
Hemofilia A lo desarrollan, y del 3-6% en Hemofilia B. [9] 
Se clasifican de baja respuesta de 0.6 a 5 UB, y de alta respuesta a los que tienen una 
actividad superior a las 5 UB. La mayoría de los inhibidores que se presentan en las 
PCH son de alta respuesta (80%), la mayor incidencia se reporta en la hemofilia 
grave, en hemofilia moderada menor proporción y rara vez en los casos leves. [10] 
 
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES 
 
Los anticuerpos anti-factor VIII son inmunoglobulinas del tipo de IgG, más 
específicamente subtipo IgG4, que neutraliza la acción pro coagulante del factor. La 
síntesis de inmunoglobulinas depende de la activación de células CD4 T específicas 
para el factor VIII que estimulan a las células B para la síntesis del inhibidor. [11] Los 
anticuerpos policlonales contra FVIII se desarrollan en una tercera parte de PCH A 
severa congénita con serias repercusiones para el paciente en la terapia de 
reemplazo, estos anticuerpos neutralizan el efecto hemostático de concentrado de 
Factor VIII dejando a los pacientes resistentes a la terapia y vulnerables a 
hemorragias [12] 
 
La inhibición de la actividad procoagulante del FVIII, en los epitopes de los dominios 
A2, A3 y C2 la lleva a cabo el anticuerpo por bloqueo funcional de la cadena pesada 
de la molécula previniendo la escisión de la misma, por intervención de la trombina, y 
la consecuente activación del factor; a diferencia de los inhibidores cuyo ligando es la 
cadena ligera estos previenen la interacción con una serie de productos como Fxa, 
Fosfolipidos y FvW; también se ha demostrado anticuerpos antiFVIII en Hemofilia A 
severa capaces de hidrolisar al FVIII. [13] 
Estos factores de riesgo para desarrollar Inhibidores son poco conocidos, sin embargo 
se han asociado a: genética (historia familiar en primer grado, ciertos haplotipos del 
sistema HLA, raza) [15] Ambientales como edad temprana de la primera exposición al 
factor, tipos de factores usados mas que del factor derivado del plasma y el cambio en 
el uso de un tipo de producto a otro, hay estudios que apoyan esta Posición, otros la 
debaten, sin embargo no hay algo concluyente a este respecto. [16, 17, 18, 19, 20,21] 
FACTORES AMBIENTALES: Inmunizaciones, Variables como son otros ambientes 
(infecciones concomitantes, lactancia materna) (16,17) 
FACTORES HEREDITARIOS (genotipo FVIII Y FIX) En familias con historia positiva 
de Inhibidores el RR entre hermanos es de 3.2, esto se observó en 388 familias con 
este antecedente (48-50%). Los factores genéticos particularmente las mutaciones 
representan entre el 20-80% de riesgo para desarrollar Inhibidores en Hemofilia A y B 
Severa (16, 17). En algunos pacientes con Hemofilia B, ocurre simultáneamente una 
reacción alérgica, al inicio de la formación del inhibidor principalmente cuando se 
asocia a deleciones mayores del gen del FIX. Otros factores como el tipo de mutación 
del gen del FVIII, se ha comprobado es un decisivo factor de riesgo, así también 
pacientes con defectos moleculares genéticos (deleción del brazo largo, mutaciones 
sin sentido, inversión del intrón 22) uso Factor VIII r tiene 7-10 veces mas alta la 
prevalencia de inducir el desarrollo de inhibidores que pacientes con mutaciones leves 
tales como (pequeñas deleciones, mutaciones en sitios de unión), en este último caso 
es mas frecuente para pacientes con Hemofilia B. A la fecha por lo menos diez 
distintas clases de mutaciones se han demostrado que tienen diferente riesgo de estar 
asociados a la formación de inhibidores, una observación desafiante en pacientes con 
inhibidores es la heterogeneidad de los epitopes del anticuerpo con respecto a su 
número y especificidad. (17) 
FACTORES INHERENTES AL TRATAMIENTO 
La edad de inicio de aplicación del factor se considera un importante factor de riesgo, 
entre más temprano en la vida se inicia la aplicación de algún hemoderivado con el fin 
de aumentar la actividad del factor, mayor también será la posibilidad de desarrollar 
independientemente de otros antecedentes familiares (16, 17). Se considera la sobre-
exposición al factor VIII constituye un factor de riesgo para el desarrollo de inhibidores, 
principalmente a la infusión continua (IC) de FVIII y FIX [22] 
Altos títulos de Inhibidores mayores a 5UB son encontrados en paciente con hemofilia 
con marcada refractariedad al FVIII administrado y por lo tanto hace sustancialmente 
difícil su manejo clínico; aún en pacientes minimamente tratados con deficiencia 
severa de FVIII é incluso con menos de 50 días de exposición acumulada de FVIII 
exógeno [23]. 
En Reino Unido (RU) reportan la incidencia en un grupo de 348 pacientes hemofílicos 
encontrando lo siguiente:- 
Edad Menos 5 U/B Mas de 5 U/B 
Menores de 1 mes 9 de 35 (26%) 5 de 35 (14%) 
De 1- 6 meses 13 de 51 (25%) 6 de 51(12%) 
De 6- 12 meses 27 de 130(21%) 16 de 130(12%) 
De12- 18 meses 13 de 66 (20%) 4 de 66(6%) 
Mayores de 18 meses 6 de 66 (9%) 3 de 66 (5%) 
(24) 
 
En algunos estudios se reporta una incidencia de 1.5 nuevos pacientes con inhibidores 
por cada 1000 pacientes con Hemofilia grave/año; comparado con 0.45 x1000/año 
pacientes con Hemofilia Moderada. Así también se demostró que solo el 73% de 
inhibidores aparecen en la primera década de la vida con menor incidenciaen la 2da, 
3ra, 4ta década, con una segunda incidencia en la 6ta década de la vida; este inicio 
tardío sucede en pacientes que tienen acumulados cientos de días de exposición al 
FVIII y se desarrollan en episodios de tratamiento intensivos por hemorragia o cirugía, 
estos inhibidores tardíos difieren en etiología a los desarrollados temprano en la vida. 
La aparición de un inhibidor posterior a pocos días de exposición probablemente se 
deba a Intolerancia primaria para un antígeno extraño contra la aparición de 
inhibidores después de cientos de días de tratamiento en paciente previamente 
tolerante, representa el fracaso de la tolerancia. (16,25) 
Otro estudio en Canadá observó que de 54 pacientes entre 0-18 años edad con 
Hemofilia leve, 29 de ellos fueron expuestos a FVIII, 7 a IC FVIII, de los cuales 4 
desarrollaron inhibidores; 3 de alta respuesta (edades de 10, 16,17 años) y uno de 
baja respuesta (1 mes edad) los cuatro habían recibido FVIIIr durante menos de 6 dias 
con un desarrollo de inhibidores a las 6 semanas. Con una incidencia de 7.4%(4/54) 
en pacientes en Hemofilia leve, si expresamos según la exposición la incidencia es del 
14% (4/29) solo para exposición a FVIII es altamente significativo, para la exposición a 
IC FVIII fue del 57% (4/7) [26]. 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
¿Existe asociación entre el desarrollo de inhibidores en pacientes pediátricos con 
hemofilia A o B y la aplicación del factor deficiente en edad temprana? 
 
 
 
 
OBJETIVOS:- 
GENERAL 
Conocer la asociación entre el desarrollo de inhibidores en pacientes pediátricos con 
hemofilia A o B y la aplicación del factor de reemplazo en edad temprana. 
 
ESPECIFICOS:- 
1.-Identificar pacientes con hemofilia A o B, de la misma gravedad y edad tanto al 
momento del Diagnostico como aparición de Inhibidores (casos) 
 
2.- Identificar pacientes con hemofilia A y B, misma gravedad y edad al momento del 
Diagnostico sin inhibidores (controles) 
3.- conocer edad de la primera infusión del factor de reemplazo en pacientes con, sin 
inhibidores contra factor VIII y IX. 
4.- Conocer si existe relación entre el desarrollo de inhibidores y la aplicación de 
factores de reemplazo a temprana edad. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 HIPÓTESIS:- 
 
Es mayor el riesgo de presentar inhibidores contra el factor VIII y IX, a mas temprano 
sea la aplicación del factor de reemplazo en pacientes con hemofilia A ó B. 
 
 
 
 
MATERIAL Y METODOS 
 
 
 
POBLACIÓN DE ESTUDIO:- 
 
Pacientes de 0-16 años con el diagnóstico de Hemofilia A y B, en quienes se 
determinó inhibidores del Factor VIII y Factor IX de la coagulación en el lapso de Julio 
de 2003 a Julio de 2007(CASOS). 
 
Pacientes de 0-16 años con el de Hemofilia A y B, en quienes se determinó 
inhibidores del Factor VIII y Factor IX de la coagulación; encontrándose negativos en 
el lapso de Julio de 2003 a Julio de 2007(CONTROLES). 
 
Pertenecientes al servicio de Hematologìa Pediátrica con adscripción a la UMAE 
.Hospital General “Gaudencio González Garza” Centro Médico Nacional “La Raza”. 
 
En el presente estudio, los Casos serán comparados con Controles del mismo tipo, 
edad y gravedad de Hemofilia en una proporción de 1 Caso por 3 Controles (1:3). 
 
 
DISEÑO DEL ESTUDIO: 
 
Diseño de casos y controles. 
Retrospectivo, Analítico, Transversal. 
 
METODOLOGÍA. 
Este estudio se llevará a cabo en el Hospital General “Dr. Gaudencio González Garza” 
del Centro Médico Nacional la Raza”, del mes de Febrero al mes de Julio del año 
2008. 
Para identificar los Pacientes con Hemofilia que poseen inhibidores a los factores de 
coagulación, se revisará inicialmente los libros de registro del laboratorio de 
coagulación del año 2003 al 2007, ubicando a Aquellos a quienes se les ha detectado 
la presencia de inhibidores (casos), así como a Aquellos que habiéndose hecho la 
determinación de inhibidores se les haya encontrado menores de 0.5 Ub o 
negativos(controles), consignando la edad de aparición de dicho anticuerpo; 
posteriormente se utilizará el expediente clínico para identificar la edad de primera 
aplicación del factor que se trate su deficiencia. 
Se tomarán los datos señalados en el Anexo 1 obtenidos del expediente con el fin de 
buscar la asociación que se indica en el objetivo general del estudio, mismo que se 
refiere a la búsqueda de factor de riesgo para el desarrollo de Inhibidores de los 
Factores VIII y IX de la coagulación con la aplicación temprana de productos que 
contengan el factor de reemplazo; al llenar los formatos mencionados se regresarán 
dichos expedientes al archivo clínico. 
 
Como siguiente se analizará la información para posteriormente hacer el respectivo 
análisis estadístico; una vez que los datos hayan sido concentrados en el programa 
Excel para la organización y la representación de la información como se relata en 
Análisis Estadístico. 
 
TAMAÑO DE MUESTRA. 
 
En este trabajo se incluirá a todos los pacientes con hemofilia a quienes se detectó 
con inhibidores tanto de alta y baja respuesta (casos) en el lapso comprendido entre 
el mes de julio de 2003 a julio de 2007; también se incluirán pacientes con hemofilia 
en quienes se realizó determinación de inhibidores, encontrando resultados negativos 
en el mismo lapso de tiempo. 
 
Proporción casos/ controles 1: 3 
 
 
 
 
Resultados:- 
De los pacientes estudiados el total de pacientes con hemofilia A grave son 66 de los 
cuales con inhibidores de alta respuesta son 10 (6.6%), de baja respuesta son 9 
(5.9%), de hemofilia A moderada son 36 pacientes con 3 (10.8%) casos con 
inhibidores todos de alta respuesta, hemofilia A leve 24 pacientes ninguno con 
inhibidores, en cuanto a hemofilia B grave son 14, donde solo 1(1.4%) paciente tiene 
inhibidores y es de alta respuesta, hemofilia B moderada 8 pacientes, ninguno con 
inhibidores, hemofilia B leve no tenemos pacientes. La media de edad de aparición de 
inhibidores es después de los 18 meses edad. 
En cuanto a antecedentes heredo familiares de hemofilia en relación a la aparición de 
inhibidores se encontró un OR de 0.34, lo cual destaca no hay asociación entre las 
variables estudiadas. de la misma manera para la edad de primera infusión de factor 
deficiente el OR es de 0.62, sin embargo uno de los principales factores asociados en 
la literatura como es el antecedente heredo familiar de Inhibidores el OR es de 14; con 
un porcentaje de 25%, el mismo factor relacionado altamente en los datos a nivel 
mundial con el 89%. (24); por coeficiente de correlación de Pearson, las variables 
estudiadas muestran una asociación de 0.9 para hemofilia A grave con inhibidores de 
alta respuesta, muy similar a la obtenida para los pacientes con hemofilia A grave con 
inhibidores de baja respuesta .097, hemofilia moderada con inhibidores de alta 
respuesta una r de .1 y para el caso de hemofilia B grave con inhibidores de alta 
respuesta de 0.25; con una p de < .01. 
Encontramos un par de casos de hemofilia A grave donde desaparece el inhibidor 
después de comportarse de alta respuesta. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Discusión:- 
En nuestra población encontramos una incidencia de inhibidores mas baja de la 
reportada en la literatura mundial tanto para hemofilia A como B, encontramos además 
escasa asociación entre los antecedentes heredo familiares de hemofilia y la aparición 
de inhibidores así como tampoco tiene importancia significativa la edad de primera 
infusión del factor deficiente; que es el motivo central de este trabajo, sin embargo la 
principal asociación causal para que nuestros pacientes desarrollen inhibidores se 
basa en el antecedente heredo familiar de inhibidor con un OR alto. 
 De acuerdo a lo reportado en la literatura mundial solo en algunos estudios Italianos 
se asemejan los resultados en cuanto a la asociación de edad de primera aplicación 
del factor deficiente (18), la cual nos lleva a concluir la escasa relación entrela edad 
de primera aplicación del factor y la aparición de inhibidores en nuestra población. Por 
otra parte estudios Sajones reportan lo contrario (24), considerando cierta relación 
racial entre nuestra población y la población italiana sería conveniente buscar 
intencionadamente factores genéticos que directamente afectan la estructura de los 
factores de coagulación deficientes, los mas importantes son la inversión del intrón 
22, mutaciones sin sentido. 
 
 
Conclusión:- 
Consideramos conveniente las siguientes propuestas 1.- aumentar el tamaño de 
muestra para aumentar el poder de asociación estadistico 2.- buscar a fondo relación 
inmunológica 3.- buscar relación citogenética con las diferentes alteraciones a ese 
nivel y por último 4.- hacer un estudio multicéntrico a fin de evaluar mayor cantidad 
de pacientes ya que en la literatura solo hay pocos pacientes latinos incluidos en los 
estudios. Consideramos recomendable hacer este mismo estudio en el resto de la 
república mexicana a fin de establecer si en el resto del país existe el mismo 
comportamiento de dicho antecedente heredo familiar. 
 
 
 
0
10
20
AHF HEMOFILIA
Casos
Controles
Casos 8 1 5 2 1 2 0 1
Controles 17 10 17 4 7 2 0 3
Si No Si No Si No Si No
HAG HAG HAM HBG 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HAG AR HAG BR HAM AR HBG AR AHF Si No Si No Si No Si No TOTAL
Casos 8 1 5 2 1 2 0 1 20 
Controles 17 10 17 4 7 2 0 3 60 
Total 25 11 22 6 8 4 0 4 80 
GRAFICO 2 
 
 
 
 
0
10
20
30
AHF INHIBIDORES
Casos
Controles
Casos 8 1 1 6 1 2 0 1
Controles 3 24 0 21 1 8 0 3
Si No Si No Si No Si No
HAG HAG HAM HBG 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EDAD HAG AR HAG BR HAM AR HBG AR TOTAL 
Meses Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles
<1 1 2 0 1 1 0 0 0 2 3 
1-6 1 5 3 8 2 3 0 2 6 18 
6-12 4 13 3 8 0 4 1 1 8 26 
12-18 1 4 0 2 0 0 0 0 1 6 
>18 2 3 1 2 0 2 0 0 3 7 
Total 9 27 7 21 3 9 1 3 20 60 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRAFICO 3 
 
0
2
4
6
8
10
12
14
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
HAG HAG HAM HBG
EDAD DE 1° INFUSION DE FACTOR
<1
1-6
6-12
12-18
>18
 
 
 
 
 
EDAD HAG AR HAG BR HAM AR HBG AR TOTAL 
Meses Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles
<1 1 2 1 1 1 0 0 0 3 3 
1-6 2 4 4 12 2 3 0 2 8 21 
6-12 5 14 1 4 0 4 1 1 7 23 
12-18 0 3 0 2 0 0 0 0 0 5 
> 18 1 4 1 2 0 2 0 0 2 8 
Total 9 27 7 21 3 9 1 3 20 60 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRAFICO 4 
 
 
 
0
2
4
6
8
10
12
14
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
HAG AR HAG BR HAM AR HBG AR
EDAD AL DIAGNOSTICO
<1
1-6
6-12
12-18
> 18
 
 
 
 
 
 
 
EDAD HAG AR HAG BR HAM AR HBG AR TOTAL 
Meses Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles
<1 1 2 0 1 1 0 0 0 2 3 
1-6 1 5 3 8 2 3 0 2 6 18 
6-12 4 13 3 8 0 4 1 1 8 26 
12-18 1 4 0 2 0 0 0 0 1 6 
>18 2 3 1 2 0 2 0 0 3 7 
Total 9 27 7 21 3 9 1 3 20 60 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRAFICO 5 
 
 
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
HAG AR HAG BR HAM AR HBG AR
PRODUCTO INICIAL DE TRATAMIENTO
GAH
FVIII
PFc
FIX
 
 
 
 
 
 
 
 
HAG AR HAG BR HAM AR HBG AR TOTAL PROD 
Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles
GAH 6 10 4 8 1 2 0 0 11 20 
FVIII 3 16 3 12 20 7 0 0 8 35 
PFc 0 1 0 1 0 0 0 0 0 2 
FIX 0 0 0 0 0 0 1 3 1 3 
Total 9 27 7 21 3 9 1 3 20 60 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRAFICA 6 
 
0
1
2
3
4
5
6
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
HAG
AR 
HAG
BR
HAM
AR
HBG
AR
EDAD DE APARICION DE INHIBIDOR
< 1
1-6
6-12
12-18
> 18
 
 
 
 
 
Edad HAG AR HAG BR HAM AR HBG AR TOTAL 
Meses Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles
< 1 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 
1-6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 
6-12 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 
12-18 2 0 1 0 0 0 0 0 3 0 
> 18 6 0 5 0 3 0 1 0 15 0 
Total 9 0 7 0 3 0 1 0 20 0 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRAFICA 7 
 
0
2
4
6
8
10
12
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
C
as
os
C
on
tro
le
s
HAG AR HAG BRHAM ARHBG AR
LACTANCIA MATERNA
< 1
1-6
6-12
12-18
> 18
 
 
 
 
 
 
 
Edad HAG AR HAG BR HAM AR HBG AR TOTAL 
Meses Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles Casos Controles
< 1 1 4 1 0 0 0 0 0 2 4 
1-6 3 8 1 4 0 4 0 0 4 16 
6-12 1 11 3 11 2 2 1 2 7 26 
12-18 3 1 2 5 1 2 0 0 6 8 
> 18 1 3 0 1 0 1 0 1 1 6 
Total 9 27 7 21 3 9 1 3 20 60 
 
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