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Retinosquisis Juvenil Ligada al X: 
Serie de Casos y Revisión de la 
Literatura 
 
 
Tesis Monográfica 
 
Curso de Especialización en Oftalmología 
 
Hospital “Dr. Luís Sánchez Bulnes” 
Asociación Para Evitar la Ceguera en 
México, IAP 
 
 
Autor: 
Dr. Humberto Ruiz García 
 
 
Tutor: 
Dra. Ma. Cristina Villanueva Mendoza 
 
 
 
Universidad Nacional Autónoma de México 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
_______________________ 
Dr. Daniel Ochoa Contreras 
Jefe de Enseñanza 
Hospital “Dr. Luís Sánchez Bulnes” 
Asociación para Evitar la Ceguera en México, IAP 
 
 i
Tabla de Contenido 
 
Introducción........................................................................................................ 1 
Capítulo 1 Antecedentes .................................................................................... 2 
Capítulo 2 Características Clínicas .................................................................... 3 
Epidemiología ................................................................................................. 3 
Hallazgos Clínicos .......................................................................................... 3 
Pérdida Visual ............................................................................................. 3 
Foveosqusis ................................................................................................ 4 
Esquisis Periférica y Bulosa ........................................................................ 4 
Otros hallazgos retinianos........................................................................... 5 
Cambios Vítreos.......................................................................................... 5 
Otros hallazgos oculares............................................................................. 5 
Complicaciones .............................................................................................. 5 
Exámenes Diagnósticos ................................................................................. 6 
Tomografía de Coherencia Óptica (TCO) ................................................... 6 
Electroretinograma...................................................................................... 6 
Angiografía con Fluoresceína Intravenosa.................................................. 7 
Diagnóstico Molecular ................................................................................. 7 
Diagnóstico Diferencial ................................................................................... 7 
Maculopatía .................................................................................................... 7 
Retina Periférica.......................................................................................... 8 
Capítulo 3 Genética Molecular de la Retinosquísis Ligada al X ....................... 10 
El Gen RSLX1 .............................................................................................. 10 
Retinosquisina .............................................................................................. 10 
Tamizaje de Mutaciones............................................................................... 11 
Detección del Estado Portador de la Mujer................................................... 11 
Capítulo 4 Histopatología y Fisiopatología ....................................................... 13 
Histopatología............................................................................................... 13 
Fisiopatología ............................................................................................... 13 
Capítulo 5 Manejo Clínico y Pronóstico............................................................ 15 
Manejo.......................................................................................................... 15 
Retinosquisis............................................................................................. 15 
 ii
Hemorragia Vítrea y Desprendimiento de Retina...................................... 15 
Pronóstico..................................................................................................... 16 
Consejo Genético ......................................................................................... 16 
Capítulo 6 Retinosquisis Juvenil Ligada al X: Descripción de casos clínicos. . 17 
Capítulo 7 Conclusión ...................................................................................... 20 
Bibliografía ....................................................................................................... 21 
 
 
 1
 
Introducción 
 
La retinosquisis juvenil ligada al X es una causa importante de degeneración de 
la mácula en varones de edad pediátrica. Se caracteriza por presentar un alto 
grado de variabilidad clínica. Las características clínicas incluyen la 
retinosquisis foveal estelar, con o sin retinosquisis periférica. La retinosquisis 
ocurre en las capas internas de la retina, principalmente a nivel de la capa de 
fibras nerviosas. El gen causante de la enfermedad, el gen de la retinosquisis 
ligada al X 1, ha sido identificado recientemente, y se expresa en las células 
fotorreceptoras y las células bipolares. Este gen codifica a la retinosquisina, 
que es una proteína que contiene un dominio de discoidina el cual puede estar 
involucrado en la adhesión celular o interacciones intercelulares. La 
identificación de este gen ha permitido un mejor diagnóstico y contribuye a un 
mayor entendimiento de la enfermedad. El pronóstico visual es variable, ya que 
la retinosquisis ligada al X exhibe una alta variabilidad fenotípica. Aunque no 
existe tratamiento para frenar la maculopatía progresiva, el manejo clínico está 
dirigido hacia el manejo de la ambliopía y a la corrección quirúrgica de algunas 
complicaciones. Es importante conocer la enfermedad para poder establecer el 
pronóstico y realizar el estudio familiar correspondiente. 
 
La siguiente monografía consiste en una revisión del tema y concluye con una 
revisión de casos que ejemplifican las características clínicas de la enfermedad 
en familias mexicanas. 
 
 2
Capítulo 1 Antecedentes 
La retinosquisis juvenil ligada al X (RSLX) es una de las causas más comunes 
de degeneración macular en varones1. Las características clínicas del 
padecimiento fueron descritas en 1898 por Haas2 y consisten en la pérdida 
temprana de la visión y foveosquisis bilateral. Estudios genéticos moleculares 
han identificado al gen causante de la enfermedad, el RSLX1, en el cromosoma 
Xp22. Este gen codifica para una proteína retinosquisina, expresada en 
fotorreceptores y células bipolares implicada en la adhesión celular y en 
interacciones intercelulares3. El estudio de la RSLX es importante no solo por 
sus manifestaciones clínicas sino porque ha permitido vislumbrar sobre 
aspectos de la etiología y patogénesis de la función retiniana. 
Capítulo 2 Características Clínicas 
Epidemiología 
La RSLX tiene una prevalencia mundial variable entre 1:5000 a 1:250004 y se 
ha descrito en individuos de diferentes razas. La prevalencia más elevada se 
ha reportado en Finlandia donde es el padecimiento más común con herencia 
ligada al X5. La RSLX se consideradentro del la Herencia Finlandesa de 
Enfermedades, el cual agrupa a distintas enfermedades hereditarias que 
suceden con una mayor prevalencia en Finlandia que en otros países. Noventa 
y cinco por ciento de los casos en Finlandia se originaron a partir de tres 
fundadores originales6. A pesar de haber múltiples familias afectadas en 
Finlandia y otros países escandinavos, la RSLX raramente se reporta en 
Islandia. Son pocos los casos y las mutaciones reportadas en ese país. La 
naturaleza ligada al X del padecimiento dificulta poder estudiar a las familias, 
ya que los padecimientos ligados al X pueden saltar una o más generaciones. 
Finlandia e Islandia son países ideales para realizar estudios genéticos 
poblacionales debido a su población pequeña, homogénea y aislada. Más aún 
Islandia mantiene una base de datos de población que abarca 1,100 años. Los 
primeros cien años fueron escritos en pieles de ternero. Se inicio un censo 
formal que continúa hoy en día desde 1703. A través del uso de registros tan 
detallados, las familias afectadas se pueden estudiar de forma retrospectiva a 
pesar de las dificultades de la herencia ligada al X, de particular importancia 
está la consignación de la ceguera en los registros. 
 
Hallazgos Clínicos 
 
Pérdida Visual 
 
La pérdida visual es la presentación clínica más común en pacientes con 
RSLX. Este cambio en agudeza a menudo se detecta en pacientes entre los 5 
 3
y 10 años con dificultad para la lectura en la escuela, aunque el paciente puede 
presentar problemas desde la infancia1. 
La agudeza visual a esta edad es altamente variable, usualmente es mejor que 
20/1007. Sin embargo en algunos casos el defecto visual puede ser marcado. 
La visión central a menudo es significativamente distinta entre ambos ojos. 
 
Foveosqusis 
 
El hallazgo más común en pacientes con RSLX es la foveosquisis bilateral. Los 
pliegues se irradian en un patrón estrellado a partir de la foveola, y contienen 
cavidades microquísticas de la esquisis1. La imagen clínica es característica y 
se ha reportado en 68 a 100% de los individuos afectados. Sin embargo su 
presencia es dependiente de la edad del paciente. Conforme avanza le 
enfermedad los individuos con RSLX a menudo demuestran coalescencia de 
los microquistes y el aplanamiento subsecuente de la cavidad de esquisis7. 
Esta presentación puede dificultar el diagnóstico inicial del padecimiento en 
pacientes mayores. Puede haber atrofia del EPR con acúmulo de pigmento 
grueso. La imagen clínica en general puede ser semejante a una degeneración 
macular de tipo atrófica8. 
 
Esquisis Periférica y Bulosa 
 
La esquisis periférica localizada usualmente en el cuadrante inferotemporal es 
evidente en aproximadamente el 50% de los pacientes9. Las cavidades de 
esquisis periférica pueden estar aumentadas de tamaño de forma marcada 
durante la infancia, y a menudo se describen como esquisis bulosa. El infante 
puede presentar nistagmo y estrabismo debido al tamaño del defecto en el 
campo visual. La cavidad típicamente regresa de forma espontánea en este 
grupo etario. Una vez resuelta la cavidad quística, se pueden observar líneas 
de demarcación en la retina adyacente, lo que sugiere un componente de 
desprendimiento de retina. 
 4
Otros hallazgos retinianos 
Se han reportado manchas blancas difusas en la retina parecidos al fundus 
albipunctatus y también una retinopatía exudativa similar a la enfermedad de 
Coats. Así mismo se puede observar envainamiento perivascular y vasos 
dendritiformes en la periferia de la retina. 
 
Cambios Vítreos 
Los llamados “velos” vítreos son un hallazgo común de la RSLX y son el 
resultado de la separación de la delgada pared interna de una cavidad 
periférica y los agujeros de la pared interna. El velo se puede fragmentar a 
través del tiempo. Los vasos que cruzan entre las dos paredes de la cavidad y 
los vasos sin soporte que cursan directamente al vítreo son altamente 
susceptibles a sangrar hacia la cavidad de la esquisis o a la cavidad vítrea. La 
resolución de la hemorragia puede dejar colecciones o exudados dentro de las 
cavidades periféricas o la mácula que semejan la enfermedad de Coats10. Se 
puede presentar desprendimiento del vítreo posterior pero la degeneración del 
vítreo es poco común. 
 
Otros hallazgos oculares. 
La hipermetropía axial frecuentemente acompaña a la RSLX. Los pacientes 
también tienen una mayor incidencia de catarata. Se ha reportado estrabismo 
en 30% de los casos8. No se conoce afección extraocular asociada a la RSLX. 
 
Complicaciones 
 
Las complicaciones que comprometen la visión, a parte de la progresión de la 
maculopatía son el desprendimiento de retina y la hemorragia vítrea. 
Los desprendimientos de retina se han reportado en 5 – 22% de los individuos 
afectados8. Las rupturas de la retina interna son más comunes en relación con 
las rupturas de la retina externa. Esto explica la baja incidencia de 
desprendimiento de retina. 
 5
Se puede desarrollar hemorragia vítrea en 4-40% de pacientes. También se 
puede presentar hemorragia dentro de la cavidad de la esquisis. Esto puede 
ser a causa de vasos en puente o por neovascularización preretiniana. 
Otras complicaciones poco comunes incluyen el glaucoma neovascular, la 
tracción vitreoretiniana con tracción macular secundaria y atrofia óptica 
secundaria. 
 
Exámenes Diagnósticos 
Tomografía de Coherencia Óptica (TCO) 
La tomografía de coherencia óptica es una técnica de imagen que produce 
imágenes de alta resolución de cortes del espesor de la región macular. 
También puede ser útil para diferenciar entre el desprendimiento de retina y la 
retinosqusis periférica. Sin embargo las imágenes de la periferia pueden ser 
limitadas. La TCO puede verse limitada en casos de hemorragia densa 
interfiriendo con la visualización de la retina. El estudio también puede usarse 
para monitorear a los pacientes sometidos a cirugía por complicaciones de la 
RSLX. 11 
 
Electroretinograma 
El electroretinograma (ERG) típicamente demuestra una onda-b reducida en 
amplitud. Con la edad y atrofia progresiva del EPR la amplitud de la onda a- y 
b- se pueden ver reducidas. En la mayoría de los casos esta disfunción no se 
limita al área de esquisis. Se han reportado pacientes con RSLX que preservan 
amplitud de la onda-B. Por esto se recomienda el ERG multifocal en pacientes 
en con sospecha clínica pero que no tienen la reducción característica en la 
onda b en el ERG de campo completo. El electro oculograma puede ser normal 
en pacientes jóvenes o demostrar amplitudes reducidas de las oscilaciones 
cortas en pacientes con atrofia del EPR macular más significativa.12 
 
 6
Angiografía con Fluoresceína Intravenosa 
La angiografía con fluoresceína intravenosa no se considera diagnóstica en la 
RSLX pero sirve para diferenciar la cavidad de la esquisis del edema macular 
quístico el cuál se caracteriza por un patrón de hiperfluorescencia petaloide. Se 
pueden observar áreas de fuga vascular focales dentro de las cavidades 
periféricas de la esquisis y un moteado hiperfluorescente difuso secundario a la 
atrofia pigmentaria. También se puede notar áreas de no-perfusión capilar.13 
 
Diagnóstico Molecular 
La secuenciación de gen de la RSLX1 puede ser útil en el diagnóstico, 
particularmente en pacientes con presentaciones clínicas atípicas. Es posible 
secuenciar el gen ya que solo contiene seis exones y produce un transcrito de 
menos de 700 pares de base.14 Además hay carencia relativa de 
polimorfismos. 
Diagnóstico Diferencial 
Existen diversos padecimientos que pueden presentar pérdida visual en la 
infancia, maculopatía, desprendimiento de retina y un patrón de herencia ligado 
al X, éstos se deben considerar dentro del diagnóstico diferencial de la RSLX. 
Maculopatía 
Aunque es bastante raro se han reportado familias con retinosquisis con un 
patrón deherencia autonómico tanto dominante como recesivas. La mayor 
parte de estos estudios caracterizan a famlias con 2 o 3 individuos afectados. 
El síndrome de Goldmann-Favre es una entidad autosómica recesiva con 
afección bilateral que puede presentar retinosquisis periférica y macular. 
Hallazgos adicionales incluyen atrofia coriorretiniana en “sal y pimienta” y 
degeneración vítrea. Puede haber acúmulo de pigmento con un patrón en 
guirnalda. Típicamente los niños presentan deterioro progresivo de la agudeza 
visual y nictalopia severa. Recientemente se ha demostrado que el síndrome 
de cono-S mejorado (SCSM) y el Goldmann-Favre pueden ser el resultado de 
mutaciones en el gen NR2E3, este gen está involucrado en la diferenciación 
del fotorreceptor y se piensa que el SCSM y el Goldmann-Favre corresponden 
 7
a un cuadro leve y severo de la misma enfermedad. 15El ERG de los pacientes 
con SCSM puede mostrar elevación de la función de los conos-S, o bien existe 
una preservación de la función de los conos-S mejor que la de los conos M y L. 
Los pacientes con Goldmann-Favre también pueden mostrar este hallazgo pero 
el ERG está sustancialmente reducido o no registrable. 
La angiografía con fluoresceína puede demostrar edema macular 
quístico. La presencia de degeneración vítrea, herencia autosómica dominante, 
nictalopia en la infancia y el ERG característico son sugestivos de Goldmann-
Favre y ayuda a descartar la RSLX. Por otro lado la atrofia y el acúmulo 
pigmentario en la retina en el momento del diagnóstico son poco usuales en la 
RSLX aunque puede ser una característica en pacientes mayores. 16 
 La elevación de la macula en las fosetas del nervio óptico se debe a una 
retinosquisis localizada y puede confundirse con la maculopatía de la RSL, 
especialmente en pacientes con sospecha de RSLX que no tienen esquisis en 
la periferia. El edema macular macular quístico puede ocurrir de manera 
independiente o ser secundaria a otras anomalías retinianas. A diferencia de la 
RSLX las fosetas del nervio óptico habitualmente son unilaterales aunque se 
han reportado fosetas unilaterales en un 15% de casos. 
 El edema macular quístico se ha descrito en niños prematuros sin 
historia familiar de enfermedad ocular. Clínicamente la maculopatía es difícil de 
distinguir de la RSLX. También se ha descrito edema macular quístico con 
herencia autosómico dominante. Además de los cambios quísticos 
característicos en la angiografía con fluoresceína se nota fuga de los capilares 
retinianos a través del polo posterior y se observa opacidad anormal del vítreo 
e hipermetropía. Los exámenes electrofisiológicos son normales. En algunos 
pacientes se observó una maculopatía atrófica en etapas tardías. 
 
Retina Periférica 
En cuanto a los cambios en la retina periférica se deben considerar varias 
entidades que cursan con desprendimiento de retina o retinosquisis periférica 
con o sin leucocoria. 
 La enfermedad de Norrie (EN) es un trastorno ligado al X en el cual hay 
desprendimiento de retina bilateral al nacimiento o durante la infancia. Se 
 8
asocia con sordera sensorineural y retraso mental. Las mutaciones del gen 
responsable NDP se han descrito también en la vitreorretinopatía exudativa 
familiar ligada al X indicando que estos trastornos pueden ser variantes 
alélicas.17 
 La vitrerorretinopatía exudativa familiar (VEF) se caracteriza por 
anormalidades avasculares en la periferia de la retina. Esto produce 
neovascularización, exudación y tracción retiniana así como plegamiento o 
desprendimiento. En algunos casos, puede asemejar a la retinopatía de la 
prematurez y la RSLX. Se ha descrito herencia autosómica dominante y ligada 
al X. Los niños afectados no tienen antecedente de prematurez o alguna otra 
manifestación sistémica. La pérdida visual se puede desarrollar en la infancia y 
adolescencia, en su mayoría por la presencia de pliegues de la mácula. Rara 
vez se observa retinosquisis secundaria.18 
 Otros padecimientos que pueden simular la RSLX son la persistencia e 
hipeplasia del vítreo primario, ya que puede presentar desprendimiento de 
retina y hemorragia vítrea. También la retinopatía de la prematurez el síndrome 
de Coats se deben diferenciar de la RSLX ya que pueden cursar con tracción 
de la mácula, presencia de edema macular quístico o hemorragia vítrea. 
 
 9
Capítulo 3 Genética Molecular de la Retinosquísis 
Ligada al X 
El Gen RSLX1 
 Sauer y asociados mediante clonación posicional identificaron el gen 
responsable de la RSLX. El gen, RSLX1, contiene seis exones y codifica una 
proteína de 224 aminoácidos, la retinosquisina. El gen contiene una región 
altamente conservada en los exones 4-6 conocida como un dominio discoidina. 
El RSLX1 se expresa principalmente en las células fotorreceptoras, y también 
en las células bipolares. Estos hallazgos explican la ausencia de alteraciones 
sistémicas asociadas en los varones afectados por está condición.19 
Retinosquisina 
 La retinosquisina es una proteína que puede estar involucrada en la 
adhesión celular y en la interacción célula-célula como resultado de su dominio 
discoidina. Los dominios discoidina están altamente conservados entre las 
especies implicando un papel importante en la función celular a través de la 
evolución. Con respecto a esto, de los 224 aminoácidos, 157 son parte del 
dominio discoidina.19 
 Un número de proteínas humanas que contienen dominios de discoidina 
son de particular interés ya que pueden proporcionar una mayor comprensión 
de la función de la retinosquisina en el ojo. Los receptores DDR (receptor del 
dominio discoidina) I y II se unen al colágeno y están involucrados en la 
regulación de la expresión de la metaloproteinasa (MMP). La regulación de la 
expresión de MMP está involucrada en otras patologías oculares, como la 
distrofia de conos de Sorsby. Por otro lado los receptores DDRI y DDRII son 
sobre expresados en algunas neoplasias humanas. Otras proteínas que 
contienen dominios discoidina están involucradas en funciones como el 
desarrollo neuronal y la adhesión celular, en integrinas de unión, factor de 
crecimiento vascular endotelial (VEGF) y en la zona pelúcida de células 
germinales. Una mayor caracterización de la retinosquisina puede revelar 
funciones similares a las de estas proteínas.20 
 10
Tamizaje de Mutaciones 
 A pesar del pequeño tamaño del gen RSLX1, se conocen más de 100 
mutaciones causantes de la enfermedad. La variabilidad fenotípica de la RSLX 
no parece ser dependiente del tipo de mutación. Las mutaciones del RSLX1 se 
registran en una base de datos establecida por el Consorcio de Retinosquisis y 
mantenida por la Universidad de Leiden. Actualmente se conocen 128 
mutaciones causantes de la enfermedad. De estas 104 se localizan dentro del 
dominio discoidina y sesenta y seis corresponden con mutaciones de sentido 
equivocado. Esto puede deberse a la naturaleza altamente conservada de los 
dominios discoidina a través de la evolución, de tal forma que alteraciones muy 
pequeñas en la estructura del dominio pueden resultar en disfunción. También 
es importante mencionar que el dominio discoidina constituye la mayor parte de 
la proteína retinosquisina.21 
En contraste con el gran número de mutaciones patogénicas la base de 
datos del Consorcio de Retinosquisis enlista solo cinco polimorfismos benignos. 
Esto puede, una vez más, reflejar la naturaleza altamente conservada del 
dominio discoidina. 
Detección del Estado Portador de la Mujer 
 Pagenstecher fue el primero en sugerir el modo de transmisión ligada al X 
de la RSLX en 1913. En este modo de herencia, casi todos los afectados son 
varones, y las hijas de los varones afectados son portadoras obligadas de la 
enfermedad. Aunque es raro se han reportado casos de mujeres con RSLX. 
Mendoza-Londono y colegas reportaron una familia consanguínea en la que 
tresmujeres demostraron enfermedad de severidad similar a los 27 familiares 
varones afectados. Otro reporte describe el caso de una mujer con síndrome 
de Turner (disgenesia ovárica, 45/X) y RSLX. 22 
 La detección del estado portador de RSLX en la mujer puede ser difícil ya 
que no existen anormalidades retinianas detectables clínicamente. Esto 
contrasta con las manifestaciones de portadoras observadas en otras 
enfermedades ligadas al X como la coroideremia. Tanto en la RSLX como en la 
coroideremia se observa inactivación del X aleatoria de acuerdo con la 
hipótesis de Lyon. En mujeres portadoras de coroideremia esto resulta en el 
 11
fenotipo de áreas afectadas y no afectadas en la retina. La exploración 
oftalmoscópica demuestra un patrón característico en parches con visión y 
función electrofisiológica normal. En la retinitis pigmentosa ligada al X también 
se observa un patrón en mosaico de retina afectada y no afectada en mujeres 
portadoras asintomáticas. Tales hallazgos están ausentes en mujeres 
portadoras del RSLX. Sin embargo, se ha descrito un caso raro de una mujer 
portadora de RSLX con electroretinograma anormal, esquisis periférica y 
probable esquisis foveal. Los autores proponen que una inactivación del X 
desfavorablemente sesgada puede ser la causa de estos hallazgos clínicos. 
 Otras anormalidades oftalmoscópicas no específicas, incluyendo 
degeneración en empalizada, degeneración macular y plegamiento de la 
membrana limitante interna han sido ocasionalmente identificados en mujeres 
portadoras. Sin embargo se cree que la mayoría de estos hallazgos son 
inespecíficos y pueden encontrarse en individuos sin RSLX. Más aún la 
esquisis degenerativa (senil) puede explicar los hallazgos de cavidades de 
esquisis periférica ocasionales en mujeres portadoras mayores. Un estudio 
reportó la detección de interacción cono-bastón anormal en mujeres 
portadoras, pero estos hallazgos no han sido replicados. 
 A pesar de la falta de hallazgos clínicos anormales la secuenciación del gen 
RSLX1 puede ser utilizada para la detección de mujeres potencialmente 
portadoras. Esto puede ser de mayor beneficio en casos esporádicos. 
 
 12
Capítulo 4 Histopatología y Fisiopatología 
Histopatología 
 La RSLX se caracteriza por la separación de la retina interna, 
principalmente dentro de la capa de fibras nerviosas. La separación también 
puede ocurrir dentro de la capa de células ganglionares o la membrana 
limitante interna. Además de la separación de la retina interna algunos 
investigadores han reportado que la esquisis se puede extender en algunos 
casos a las capas externas de la retina. 
Se ha descrito un material filamentoso extracelular dentro de la retina de 
individuos con RSLX. Otros estudios histológicos han demostrado que este 
material tiene características consistentes con el origen de las células de 
Müller. Estos hallazgos y los de estudios previos que implican a las células de 
Müller como el origen probable de la enfermedad.23 
Fisiopatología 
 Aunque estudios mas recientes indican que las células fotorreceptoras y 
bipolares son los sitios donde se expresa la retinosquisina anormal, se piensa 
que las células de Müller juegan un papel importante en la patología de la 
RSLX. Se ha postulado una conexión entre la maculopatía de la RSLX y los 
defectos en los conos de las células de Müller. Por otro lado se ha reportado un 
reflejo dorado en algunos individuos con RSLX y se cree que ocurre debido a 
un barrido anormal del potasio. Esto implica una disfunción de las células de 
Müller, ya que estas células son responsables de la remoción del exceso del 
potasio extracelular en la retina. Más aún, los cambios en el electroretinograma 
en la RSLX pueden ser compatibles con la disfunción de las células de Müller o 
las células bipolares. Sin embargo, estudios recientes de electroretinografía 
han cuestionado el papel de las células de Müller en la onda-b, y también han 
demostrado posible involucro de los fotorreceptores en las anormalidades del 
electroretinograma en la RSLX. Estudios de electroretinografía también han 
mostrado que la disfunción en la RSLX ocurre en toda la retina y no se limita a 
las áreas de esquisis.24 
 13
 Se ha demostrado ahora que las células de Müller rápidamente transportan 
la retinosquisina hacia la retina interna. Esto explica porque la esquisis ocurre 
en las capas internas de la retina, aunque la proteína se produce en la retina 
externa a nivel de las células fotorreceptoras y bipolares. 
 La causa exacta de la separación de la retina en la RSLX no se conoce. La 
adhesión e interacción célula-célula defectuosas han sido implicadas. Una 
retinosquisina defectuosa o ausente puede reducir la adhesión de capas 
retinianas facilitando la separación en cavidades de esquisis. Basado en 
estudios de la unión de colágeno por DDRI, se ha sugerido que la 
retinosquisina puede tener una función de adhesión o señalamiento celular. Las 
células de Müller, que pueden estar secundariamente afectadas por la 
retinosquisina anormal o ausente, son identificadas como críticas en el 
desarrollo de la retina. Por lo tanto, la retinosquisina puede ser particularmente 
importante durante el desarrollo temprano, lo que puede explicar las marcadas 
cavidades de esquisis observadas en algunos infantes. 
 Wang y cols han realizado estudios in vitro que indican que mutaciones en 
RSLX1 interfieren con el plegamiento de la proteína retinosquisina. Esta 
alteración subsecuentemente lleva a una secreción muy reducida y ellos 
postulan que es el mecanismo por el cual la mayoría de las mutaciones de 
RSLX1 causan enfermedad. Esta vía final común puede explicar porque la 
severidad de la enfermedad no se correlaciona con el tipo de mutación y que 
las mutaciones sentido pueden ocasionar fenotipos tan graves como las 
mutaciones de corrimiento de marco de lectura. Otros investigadores sugieren 
que además de la posible reducción en la secreción la retinosquisina mutada 
puede estar funcionalmente defectuosa.23 
 
 14
Capítulo 5 Manejo Clínico y Pronóstico 
Manejo 
 El manejo clínico de la RSLX depende de la extensión de la esquisis foveal 
y periférica y cualquier complicación asociada. La intervención en niños para 
prevenir la ambliopía puede ser benéfica en casos de hipermetropía, 
retinosquisis severa o después de la corrección quirúrgica de hemorragia vítrea 
o desprendimiento de retina. 
Retinosquisis 
 El tratamiento de las cavidades de esquisis generalmente no esta indicado. 
La fotocoagulación con láser para aplanar las cavidades de esquisis periféricas 
y reducir el riesgo de desprendimiento de retina en muchos casos ha resultado 
en desprendimiento de retina. Esto puede ocurrir como resultado de rupturas 
de la pared externa creadas por la fotocoagulación. Afortunadamente, la 
progresión espontánea de la cavidad de esquisis periférica hacia la mácula es 
poco probable en los adultos. Además, cavidades de esquisis grandes y 
bulosas en niños y adultos jóvenes tienden a involucionar y dejan a los 
individuos con agudeza visual relativamente preservada. Síntomas como 
nistagmo o estrabismo pueden resolverse subsecuentemente. Por lo tanto la 
mayoría de los autores han apoyado un manejo conservador. 25 
Hemorragia Vítrea y Desprendimiento de Retina 
 La mayoría de los pacientes que desarrollan hemorragia vítrea o intra-
esquisis no requieren tratamiento. La intervención puede considerarse si la 
hemorragia es particularmente densa, o si una cavidad de esquisis llena de 
sangre se sobrepone a la mácula. Se puede realizar vitrectomía con 
cauterización de los vasos sangrantes. Algunos investigadores han reportado el 
uso de retinectomía de la pared interna cuando la fibrosis del vítreo cortical o 
preretiniano es densamente adherente. Se cree que la liberación de la tracción 
vitreoretinianapreviene que los vasos vuelvan a sangrar. La cirugía de 
vitrectomía ha sido sugerida por algunos investigadores en niños con 
cavidades de esquisis expandidas que se complican con hemorragia o tracción 
 15
o desprendimiento de retina regmatógeno y cavidades de esquisis que 
amenazan la mácula. El desprendimiento de retina puede corregirse 
quirúrgicamente con banda escleral. Sin embargo, este procedimiento puede 
complicarse con un elevado riesgo de reoperación debido a la vitreoretinopatía 
proliferativa.26 
Pronóstico 
 El pronóstico visual de la RSLX ha sido controvertido. En un estudio con 
183 individuos de un gran rango de edades, la agudeza visual afectados 
disminuyó en la edad adulta, hasta alcanzar 20/200 después de los 70 años. 
Algunos autores han sugerido que el pronóstico visual después de la 
adolescencia es bueno, y que la disminución más marcada ocurre ante una 
complicación como hemorragia vítrea o desprendimiento de retina. Sin 
embargo estos estudios no han revisado a muchos individuos de edad 
avanzada. En otro reporte la agudeza visual fue estable en la ausencia 
complicaciones hasta la cuarta y quinta décadas, posterior a la disminución de 
visión asociado a atrofia macular. Con esto se confirma gran variabilidad 
clínica.27 
Consejo Genético 
Una vez establecido el diagnóstico se debe ofrecer consejo genético a 
los pacientes afectados, portadores y familiares. En base al patrón de herencia 
ligada al X observado en esta enfermedad, los varones que heredan el gen 
estarán afectados ya que se observa penetrancia completa. Así mismo, se 
debe enfatizar la variabilidad aún dentro de la misma familia. 
Un modelo de ratón ha sido desarrollado para la RSLX. Estos estudios 
ayudarán en un futuro para la terapia génica de esta enfermedad o bien otras 
posibilidades terapéuticas. 
 16
Capítulo 6 Retinosquisis Juvenil Ligada al X: 
Descripción de casos clínicos. 
La falta de información y estadística de la prevalencia de esta enfermedad 
en nuestra población aunado a la confusión en su diagnostico diferencial, 
probablemente resulta en el subdiagnóstico de la misma ocasionando con ello 
retraso en su observación y complicaciones. 
Se describen 3 casos de retinosquisis juvenil ligada al X. Se utilizó un 
sistema de clasificación recientemente descrito en base a las características 
clínicas y datos de OCT en la que se determina el sitio histológico de la 
separación de capas y la presencia o ausencia de esquisis en la periferia. El 
rango de edad fue de entre 5-9 años 
 
Fotocomposición mostrando edema macular quístico, la presencia de velos vítreos, una línea de demarcación en 
área temporal inferior , paciente de 8 años. 
 
En dos de los casos se había establecido el diagnóstico de pars planitis; en 
el tercero se había diagnosticado enfermedad de Coats. 
 Los tres casos habían tratados con esteroides transeptales por más de 1 
año sin mejoría. 
 En el caso 3 se confirmó que tres tíos maternos habían cursado con 
ceguera de origen inespecífico. 
 17
 En los tres pacientes se realizaron fluorangiografía, pruebas 
electrofisiológicas, OCT y evaluación familiar, correlacionando los hallazgos 
con la clasificación descrita por Prenner. 
 
 
Fig. Izq. Fluorangiografia mostrando la ausencia de edema macular “petaloide” clásico de pars planitis. 
Fig. Der. Electrooculograma mostrando adecuada función del EPR con lo que se descartan otras distrofias 
vitreoretinianas 
 
 
Se confirmó el diagnostico de retinosquisis juvenil ligada al X en 3 
pacientes. La tabla 1 describe los hallazgos de los tres casos. 
 
Tabla 1 
 Caso # 1 Caso # 2 Caso # 3 
Tipo según 
clasificación 
Prenner et al. 
4 (foveo-periférica) 1 (foveal) 4 (foveo-
periférica) 
Edad (Años) 8 5 9 
Características 
clínicas 
 
 
OCT 
 
 
Diagnóstico 
previo
Pars planitis Pars planitis Enf. Coats 
 
 
 
 18
 
 
 
 
El OCT y el ERG estándar resultaron útiles en el diagnostico. 
 
Fig.Izq. Fuga por neovasos en áreas extensas de retinosquisis en periferia temporal inferior, niño con 
diagnostico previo de pars planitis Figs. Der. ERG estándar mostrando disminución clásica de la onda b 
 
En estos pacientes los datos clínicos, la historia familiar y los resultados de los 
estudios realizados confirmaron el diagnóstico, sin embargo cabe señalar que 
hubo diferencias en los cuadros clínico, lo cual ha sido ya ampliamente 
descrito. En ocasiones las complicaciones son la primera manifestación de la 
enfermedad. 
 19
Capítulo 7 Conclusión 
 
 La RSLX es una causa importante de pérdida de la visión en la infancia. En 
la mayoría de los casos la pérdida de la visión se debe a una maculopatía 
progresiva. El diagnóstico puede ser difícil debido por las variantes en la 
presentación en niños pequeños y en adultos por los cambios maculares 
inespecíficos. Avances en el estudio molecular incluyendo el descubrimiento 
del gen causante de la enfermedad y la caracterización de su dominio 
discoidina, han contribuido al entendimiento de la fisiopatología de la 
enfermedad. El estudio molecular en estos pacientes ayudará en el 
diagnóstico, particularmente de portadores e individuos con hallazgos clínicos 
poco usuales y un mayor entendimiento de la etiología y patogenia de la 
disfunción macular. El estudio familiar permitirá el seguimiento a largo plazo y 
la oportunidad de documentar el espectro clínico de la enfermedad causada por 
una sola mutación. 
 20
Bibliografía 
 
1 A.F. Deutman, Sex-linked juvenile retinoschisis. In: A.F. Deutman, Editor, The 
hereditary dystrophies of the posterior pole of the eye, Van Gorcum, Assen, the 
Netherlands (1971), pp. 48–98. 
2 J. Haas, Ueber dasa Zusammenvorkommen von Veranderugen der retina und 
Choroidea. Arch Augenheikd 37 (1898), pp. 343–348. 
3 L.L. Molday, D. Hicks, C.G. Sauer et al., Expression of X-linked retinoschisis 
protein RS1 in photoreceptor and bipolar cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 42 
(2001), pp. 816–825. 
4 C.M. Mooy, L.I. Van Den Born, S. Baarsma et al., Hereditary X-linked juvenile 
retinoschisis: a review of the role of Muller cells. Arch Ophthalmol 120 (2002), 
pp. 979–984. 
5 L.C. Eksandh, V. Ponjavic, R. Ayyagari et al., Phenotypic expression of 
juvenile X-linked retinoschisis in Swedish families with different mutations in the 
XLRS1 gene. Arch Ophthalmol 118 (2000), pp. 1098–1104. 
6 L. Huopaniemi, A. Rantala, H. Forsius et al., Three widespread founder 
mutations contribute to high incidence of X-linked juvenile retinoschisis in 
Finland. Eur J Hum Genet 7 (1999), pp. 368–376. 
7 J.D. Gass, Sex-linked juvenile retinoschisis. In: J.D. Gass, Editor, 
Stereoscopic Atlas of Macular Diseases Diagnosis and Treatment, Mosby, St. 
Louis (1997), pp. 374–376. 
8 N.D. George, J.R. Yates, K. Bradshaw et al., Infantile presentation of X linked 
retinoschisis. Br J Ophthalmol 79 (1995), pp. 653–657. 
9 N.D. George, J.R. Yates and A.T. Moore, Clinical features in affected males 
with X-linked retinoschisis. Arch Ophthalmol 114 (1996), pp. 274–280. 
10 B.P. Conway and R.B. Welch, X-chromosone-linked juvenile retinoschisis 
with hemorrhagic retinal cyst. Am J Ophthalmol 83 (1977), pp. 853–855. 
11 S. Muscat, B. Fahad, S. Parks et al., Optical coherence tomography and 
multifocal electroretinography of X-linked juvenile retinoschisis. Eye 15 (2001), 
pp. 796–799. 
 21
 
12 N.S. Peachey, G.A. Fishman, D.J. Derlacki et al., Psychophysical and 
electroretinographic findings in X-linked juvenile retinoschisis. Arch Ophthalmol 
105 (1987), pp. 513–516. 
13 U. Krause, B. Vainio-Mattila, A. Eriksson et al., Fluorescein angiographic 
studies on x-chromosomal retinoschisis. Acta Ophthalmol (Copenh) 48 (1970), 
pp. 794–807. 
14P.A. Sieving, B.M. Yashar and R. Ayyagari, Juvenile retinoschisis: a model 
for molecular diagnostic testing of X-linked ophthalmic disease. Trans Am 
Ophthalmol Soc 97 (1999), pp. 451–464 
15 A.H. Milam, L. Rose, A.V. Cideciyan et al., The nuclear receptor NR2E3 plays 
a role in human retinal photoreceptor differentiation and degeneration. Proc Natl 
Acad Sci USA 99 (2002), pp. 473–478. 
16 G. Rocha and J. Deschenes, Pathophysiology and treatment of cystoid 
macular edema. Can J Ophthalmol 31 (1996), pp. 282–288. 
17 G. Black and R.M. Redmond, The molecular biology of Norrie's disease. Eye 
8 (1994), pp. 491–496. 
18 E.M. Ebert and S. Mukai, Familial exudative vitreoretinopathy. Int Ophthalmol 
Clin 33 (1993), pp. 237–247. 
19 C.G. Sauer, A. Gehrig, R. Warneke-Wittstock et al., Positional cloning of the 
gene associated with X-linked juvenile retinoschisis. Nat Genet 17 (1997), pp. 
164–170. 
20 W. Vogel, Discoidin domain receptors: structural relations and functional 
implications. FASEB J 13 (1999), pp. S77–S82. 
21 Y. Inoue, S. Yamamoto, M. Okada et al., X-linked retinoschisis with point 
mutations in the XLRS1 gene. Arch Ophthalmol 118 (2000), pp. 93–96. 
22 R. Mendoza-Londono, K.T. Hiriyanna, E.L. Bingham et al., A Colombian 
family with X-linked juvenile retinoschisis with three affected females finding of a 
frameshift mutation. Ophthalmic Genet 20 (1999), pp. 37–43. 
23 C.M. Mooy, L.I. Van Den Born, S. Baarsma et al., Hereditary X-linked juvenile 
retinoschisis: a review of the role of Muller cells. Arch Ophthalmol 120 (2002), 
pp. 979–984. 
 22
 
24 .D. Gass, Muller cell cone, an overlooked part of the anatomy of the fovea 
centralis: hypotheses concerning its role in the pathogenesis of macular hole 
and foveomacualr retinoschisis. Arch Ophthalmol 117 (1999), pp. 821–823. 
25 N.D. George, J.R. Yates, K. Bradshaw et al., Infantile presentation of X linked 
retinoschisis. Br J Ophthalmol 79 (1995), pp. 653–657. 
26 C.D. Regillo and P.H. Custis, Surgical management of retinoschisis. Curr 
Opin Ophthalmol 8 (1997), pp. 80–86. 
27 H. Forsius, U. Krause, J. Helve et al., Visual acuity in 183 cases of X-
chromosomal retinoschisis. Can J Ophthalmol 8 (1973), pp. 385–393. 
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