Estudio-del-polimorfismos-del-gen-C677T-de-la-MTHFR-M235T-de-la-AGT-y-G1691A-del-factor-V-Leiden-en-pacientes-con-preclampsi-y-embarazo-normal

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE 
MÉXICO 
 
 
 
Instituto Nacional de Perinatología 
Isidro Espinosa de los Reyes 
 
 
 
Estudio de los polimorfismos del gen 
C677T de la MTHFR, M235T de la 
AGT y G1691A del factor V Leiden en 
pacientes con preclampsia y 
embarazo normal 
 
 
TESIS 
 
 
Que para obtener el título de: 
ESPECIALISTA EN 
Ginecología y Obstetricia 
 
 
PRESENTA 
 
 
DR. GERARDO DE JESUS REYES DIAZ 
 
 
 
 
 
 MÉXICO, D. F. A 30 Agosto 2006. 
 
PROFESOR TITULAR 
DR. VALENTIN IBARRA CHAVARRIA 
DIRECTOR MEDICO 
 
DIRECTOR DE TESIS 
DR RICARDO GARCIA CAVAZOS 
DIRECTOR DE ENSEÑANZA 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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AUTORIZACION DE TESIS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROFESOR TITULAR
 
 
 
 
 
DR. VALENTIN IBARRA CHAVARRIA 
DIRECTOR MEDICO 
 
 
 
 
 
DIRECTOR DE TESIS 
 
 
 
 
 
 
DR. RICARDO GARCIA CAVAZOS 
DIRECTOR DE ENSEÑANZA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MÉXICO, D. F. 30 Agosto 2006 
 
 
Dedicada: 
 
A Dios, por estar a mi lado en cada momento de mi vida 
 
A mis padres por que el éxito es de ustedes, por que sin ustedes no hubiese sido posible. 
Gracias por ser un ejemplo de lucha y de éxito 
 
A ti Laurita y a mi tía Elba por velar por los seres que mas amo, mientras yo no he estado 
 
A Yesika por darle amor a mi vida, cuando mas lo he necesitado. Fuente de energía que 
me contagia. 
 
A mis amigos; Mario, Aldo, Carlos, Monica, Alex, Alfonso, Mayra y todos. Por no 
permitirme desistir en los momentos mas difíciles. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agradecimientos: 
 
A el Dr. Ricardo García Cavazos autor intelectual de este trabajo, por guiarme, por que 
mas que un maestro ha sido un amigo 
 
A el Q.F.B Igor González Izquierdo por su valioso apoyo en área de investigación de 
laboratorio. 
 
A la Dra. Juliane Rojas Stutz por su ayuda en el área de clínica y de laboratorio. 
 
A la Dra. Luz Maria Regil, por su asesoría metodológica. 
 
A mis amigos residentes, por ser el impulso para seguir estudiando y darme el honor de 
tratar pacientes con ustedes 
 
Al Instituto Nacional de Perinatología, por ser mi alma mater, mi corazón y conocimientos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Estudio de los polimorfismos del gen C677T del gen de la MTHFR, G1691A 
del factor V de Leiden, y del gen T235 de la angiotensina en pacientes con 
preclampsia-eclampsia y con embarazo normal 
 
 
RESUMEN 
Antecedentes: La preclampsia-eclampsia es una complicación del embarazo y 
una de las principales causas de morbimortalidad materno-fetal a nivel mundial. 
Su etiología es heterogénea, e incluye factores vasculares, genéticos, 
inmunológicos y ambientales. 
 
Objetivos del estudio: Determinar la frecuencia del polimorfismo, C677T de 
MTHFR, G1691A del factor V de Leiden y del T235 de la angiotensina en 
población mexicana en pacientes con preclampsia-eclampsia. 
 
Tipo de estudio: transversal comparativo 
Tema: Genética en Obstetricia 
 
Material y métodos: se colectaron 212 muestras de pacientes del Instituto 
Nacional de Perinatología, de Agosto de 2004 a Agosto de 2005, con diagnóstico 
de preclampsia-eclampsia (103). Y en pacientes puérperas sanas (109). Se aisló 
DNA de sangre venosa periférica, se utilizó PCR RFLP para identificación del 
genotipo. Se utilizó estadística descriptiva para las características de la población 
y X2 para diferencia de proporciones. 
Resultados: Las frecuencias genotípicas de la MTHFR en los casos y controles 
respectivamente fue; para el polimorfismo TT 27% y 20%, para heterocigotos CT 
de 54% y 59%. Igualmente para la AGT, la frecuencia TT 14% y 9%, la 
heterocigocidad M235T fue del 74% y 61%. Las frecuencias genotípicas para el 
G1691A del Factor V, en los casos y controles no tuvo diferencia significativa. 
 
Conclusiones : Existen varios factores en la génesis de la preclampsia. EI 
polimorfismo mas relacionado con preclampsia fue de la MTHFR y AGT, no siendo 
así para el factor V en la población mexicana. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ABSTRACT 
 
 
Study of polymorphisms of the gene C677T ef the MTHFR Gene, G1691 of 
Leyden V Factor and the T235 gene of angiotensin in patients with 
preeclampsia-eclampsia and normal pregnancies. 
 
 The preclampsia-eclampsia are two complications of the pregnancy and one of the 
principal causes of morbility and mortality maternal and fetal in the world. The 
etiology is heterogeneous, and this includes vascular, genetics, inmunologic and 
ambiental factors. 
 
Objective: to determine the frecuency of polymorphism C677T of MTHFR, 
G1691A of Leyden Factor V and the T235 gene of angiotensin in a mexican 
sample of women with preeclampsia-eclampsia. 
 
Type of study: comparative transversal study. 
 
Theme: genetics in Obstetrics 
 
Materials and methods: 212 samples were collected from patients at the National 
Institute of Perinatology from August 2004 to August 2005, with diagnosis of 
preeclampsia- eclampsia (103) and in healthy women (109). DNA was isolated 
from peripheric venous blood and PCR,RFLP was used to identify genotype. 
Descriptive statistic was used for population caracteristics and X2 for ratio 
direferences. 
 
Results: Genotypical frecuencies for MTHFR in cases and control groups were: for 
TT polymorphism 27% and 20%, for heterocygotes CT 54% and 59%, respectively. 
For AGT, TT frecuency was 14% and 9%, heterocygotes M235T was of 74% and 
61%. Genotype frecuencies for G1691A Leyden factor V gene had no significant 
variation between groups. 
 
Conclusion: There are various factors in the genesis of preeclampsia. 
Polimorphism most related to preeclampsia was MTHFR and AGT, with no 
difference in Leyden factor V, for the mexican population. 
 
 
CONTENIDO 
 
 
Portada 
Contenido 
Introducción 
Resumen 
Planteamiento del problema 
Marco teórico 
Objetivos 
Metodología 
Diseño del estudio 
Resultados 
Discusión 
Bibliografía 
 
 
Palabras clave: Polimorfismo, Metiltetrahidrofolato reductasa, angiotensina, factor 
V , preclampsia, eclampsia, heterocigoto, homocigoto, mutación. 
 
 
1. INTRODUCCION 
 
La preclampsia - eclampsia (PE) es una complicación multisistémica del 
embarazo, afecta del 5 al 10% de las mujeres embarazadas. Es considerada la 
principal causa de morbimortalidad materno – fetal a nivel mundial. Comprende una 
entidad clínica bien definida de etiología aún desconocida, considerada de origen 
heterogéneo. Se ha asociado a factores vasculares, genéticos e inmunológicos. La 
disfunción endotelial se ha propuesto como evento central en la fisiopatología de la 
PE, la cual entre otras causas puede ser ocasionada por concentraciones elevadas 
de homocisteína y angiotensina, así como alteraciones de la coagulación. 
Considerando que esto como factores de riesgo para daño endotelial y en la PE el 
endotelio es el órgano de choque, se ha considerado como un factor de riesgo 
importante. 
Una de las causas que generan hiperhomocisteinemia, incremento de la 
angiotensina y trastornos de la coagulación son las genéticas y ambientales. En la 
primera, la enzima 5,10 Metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR) juega un papel 
esencial en la regulación de la concentración dela homocisteína (tHCY), en la 
segunda la mutación del gen M235T de la angiotensina, y la mutación del gen 
G1691A del factor V Leiden; mientras que los factores ambientales, como la ingesta 
de ácido fólico pueden influir importantemente en las funciones enzimáticas. 
 
 
El curso clínico de la PE es impredecible y progresivo. Solamente remite con la 
interrupción del embarazo, por lo que es necesaria la identificación de factores de 
riesgo genéticos y ambientales, así como marcadores tempranos que permitan la 
identificación de pacientes en riesgo que se beneficiarían de vigilancia estrecha y de 
profilaxis cuando exista una disponible1. 
 
 
Actualmente las medidas preventivas como el suplemento con micronutrimentos 
como: calcio, magnesio, y L- arginina, así como, el uso de dosis bajas de aspirina, 
no han demostrado de ser del todo eficaces. El uso de vitamina C y E como 
antioxidantes, la actividad física regular durante el embarazo y el uso de fármacos 
han generado resultados más promisorios. Sin embargo, en la práctica clínica, la 
vigilancia estrecha sigue siendo la mejor manera de prevenir las complicaciones 
derivadas de esta enfermedad. De tal forma que aún en este contexto, es mas 
importante predecir el riesgo de PE y seleccionar a las pacientes que deberán 
someterse a cuidados prenatales rigurosos1. 
 
 
 
 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
La preclampsia es un problema de salud pública que sigue siendo uno de 
las tres principales causas de morbimortalidad en México y el mundo. 
La incidencia en nuestro medio es del 5-10% dependiendo de la población y la 
región que se estudien, por lo tanto es necesario conocer los factores que 
padecen incidir en esta alteración y encontrar una evidencia de riesgos, para 
elaborar estrategias de predicción y prevención. 
 
 
PREGUNTA DE INVESTIGACION: 
 
¿La presencia de los polimorfismos del gen G1691A del factor V de Leiden, el 
C677T del gen de la MTHFR y del gen T235 de la angiotensina son factores de 
riesgos en las pacientes gestantes para preeclampsia-eclampsia? 
 
2. MARCO TEORICO 
 
Los trastornos hipertensivos que complican el embarazo son frecuentes y 
constituyen una parte de la tríada mortal, cuyos otros dos componentes son la 
hemorragia y la infección. A esta combinación se debe gran parte de la 
morbilidad y mortalidad maternas relacionadas con el embarazo. Aún no ha 
podido aclararse la manera en que la gestación precipita o agrava la 
hipertensión a pesar de decenios de investigación intensiva y los trastornos 
hipertensivos se conservan entre los problemas importantes aun no resueltos de 
la obstetricia. 
 
 
Son cinco los tipos de enfermedad hipertensiva que complican el embarazo: a) 
hipertensión gestacional (antes llamada hipertensión inducida por el embarazo o 
hipertensión transitoria), b) preeclampsia, c} eclampsia, d) preeclampsia 
sobrepuesta a hipertensión crónica y e) hipertensión crónica. Una consideración 
importante en esta clasificación es distinguir entre los trastornos hipertensivos 
que preceden al embarazo y la preeclampsia, que es en potencia una 
enfermedad más ominosa. 
 
 
Se diagnostica hipertensión cuando la presión arterial es de 140/90 mm Hg o 
más, con base en la fase V de Korotkoff para definir la presión diastólica. Se ha 
abandonado al edema como criterio diagnóstico porque ocurre en demasiadas 
mujeres embarazadas normales para ser distintivo. Antes se recomendaba 
considerar como criterios diagnósticos el incremento de 30 mm Hg de la presión 
sistólica o el de 15 mm Hg de la diastólica, incluso aunque estos valores no 
fueran superiores a 140/90 mm Hg. Ha dejado de recomendarse este criterio 
porque las pruebas con que se cuenta indican que las mujeres de este grupo no 
tienden a experimentar aumento de los resultados adversos del embarazo. En 
consecuencia, se justifica la observación estrecha de las pacientes que 
experimentan elevaciones de 30 mm Hg. de la presión sistólica o de 15 mm Hg 
de la diastólica.12 
 
 
HIPERTENSION GESTACIONAL 
El diagnóstico de hipertensión gestacional se establece en las mujeres en 
quienes la presión arterial alcanza 140/90 mm Hg o más por primera vez durante 
el embarazo, pero en las que no se ha desarrollado proteinuría. 
 
 
La hipertensión gestacional se conoce como hipertensión transitoria si no se 
desarrolla preeclampsia. y la presión arterial se ha normalizado a las 12 
semanas del posparto. Sin embargo, es importante recordar que las mujeres con 
hipertensión gestacional pueden desarrollar otros signos relacionados con la 
preeclampsia, como cefalea, dolor epigástrico o trombocitopenia, que influyen en 
el tratamiento. 
 
 
PRECLAMPSIA 
 
Es un síndromes especifico del embarazo caracterizado por perusino 
orgánica reducida secundaria a vasoespasmo y activación endotelial. Se 
considera proteinuria el contenido de 300mg o mas de proteínas en la orina de 
24hrs o en la concentración persistente de 30mg/dl en muestras de orina 
obtenidas al azar. Una sola muestra en forma aleatorizada puede ser incapaz de 
revelar proteinuria notoria. La proteinuria con hipertensión durante el embarazo 
incrementan en grado considerable el riesgo de morbilidad y mortalidad peri 
natales. 
 
 
La incidencia de preeclampsia de aproxima a 5% variando ampliamente según la 
fuente que se revise. Dicha incidencia depende de factores como la paridad y las 
mujeres Nulíparas tienen el riesgo mas elevado (7-10%) de sufrirla en 
comparación con las multíparas. Otros factores de riesgo relacionados son el 
embarazo múltiple, antecedentes de hipertensión crónica, edad materna 
avanzada, peso materno excesivo y grupo étnico. 
 
 
ECLAMPSIA 
 
La eclampsia se refiere a las convulsiones en una mujer con preeclampsia 
que no pueden atribuirse a otras causas. 
 Estas convulsiones son de gran mal y pueden aparecer antes del trabajo 
de parto, durante éste o a continuación. El trastorno puede ocurrir hasta 10 días 
después del parto. 
 
 
PREECLAMPSIA SOBREPUESTA A HIPERTENSIÓN CRÓNICA 
 
Todos los trastornos hipertensivos crónicos, sin importar cuál sea su 
causa, predisponen al desarrollo de preeclampsia o eclampsia sobrepuestas. 
Estos padecimientos pueden representar problemas difíciles para el diagnóstico 
y el tratamiento de las mujeres que no se atienden antes de la parte media del 
embarazo. Son indicativos del diagnóstico de hipertensión crónica subyacente: 
a) hipertensión anterior al embarazo, b) hipertensión identificada antes de la 
semana 20 (a menos que exista enfermedad trofoblástica gestacional) o c) 
hipertensión que persiste mucho después del parto. Los factores adicionales que 
apoyan el diagnóstico son multiparidad e hipertensión complicación de un 
embarazo previo distinto del primero. Por lo regular hay además antecedentes 
familiares francos de hipertensión esencial. 
 
 
ETIOLOGÍA 
 
La etiología de la preeclampsia es desconocida, sin embargo los cambios 
patológicos en la placenta con la consiguiente alteración en las células 
endoteliales da lugar a los acontecimiento clínicos. 
 
 
Para entender que es anormal acerca de la placentación en la preeclampsia es 
necesario revisar los cambios que suceden en la placentación normal. 
La placenta se desarrolla a partir de las celulas del trofoblasto. El trofoblasto se 
diferencia en dos tipos citotrofoblasto el cual es precursor de todas las células 
subsecuentes en la formación dela placenta y el sincitiotrofoblasto el cual es 
responsable de la invasión dentro de la decidua y en particular dentro de la 
arterias espirales. 
Hay dos periodos de invasión trofoblastica la primera que comienza en etapas 
iniciales del embarazo y otra que ocurre alrededor de las semanas 14 a 16 de 
gestación. La invasión del sincitiotrofoblasto en las arterias espirales resulta en 
una dilatación de las arterias en 4 a 6 veces con respecto a la mujer no 
embarazada. En la mujer con preeclampsia la invasión trofoblastica y la 
subsecuente remodelación de las arterias espirales especialmentedurante el 
segundo periodo de invasión, resultan deficientes. Logrando sólo un 40% de la 
dilatación del embarazo normal. El resultado son cambios isquémicos, pobre 
perfusión placentaria y el desarrollo del cuadro clínico de preeclampsia. 
 
 
Hay cuatro principales factores etiológicos que se cree están implicados en el 
desarrollo de la preeclampsia, 1) inadecuada adaptación inmune, 2) isquemia 
placentaria, 3) estrés oxidativo, 4) susceptibilidad genética.3 
 
 
Inadecuada adaptación inmune 
 
En el estudio de la preeclampsia la evidencia que sugiere una mala adaptación 
inmune esta basada en las siguientes observaciones: 1) el riesgo de 
preeclampsia va disminuyendo después del primer embarazo, 2) el efecto 
protector de la multiparidad se pierde con el cambios de pareja, 3) un primer 
aborto o transfusión sanguínea protege contra preeclampsia, 4) la donación 
artificial de semen y ovocitos incrementan el riesgo de preeclampsia y 5) una 
exposición incrementada al semen de la pareja puede tener un efecto protector. 
 
 
En la preeclampsia se ha observado un fenómeno inmunológico estos incluyen 
formación de anticuerpos contra las células endoteliales, esto incrementa la 
circulación de complejos inmunes, activación del complemento, alteración de 
respuesta de TH1, TH2, disminución de la repuesta de supresora de las células 
T, aumentando la concentración de citokinas proinflamatorias entre las cuales se 
hallan implicadas; elastasas, FNT-α e IL-1.4 
 
 
Isquemia placentaria 
 
La hipótesis de la isquemia placentaria sugiere que el proceso patológico inicia 
como falla en las arterias espirales con una dilatación inadecuada a las 
demandas del embarazo. Llevando a un aporte sanguíneo deficiente. Que lleva 
a un estrés oxidativo que en conjunción con alteración del metabolismo materno 
en cuanto a los lípidos y/o hiperhomocistinemia empeoran la función endotelial.5 
 
 
Estrés oxidativo 
 
El embarazo incrementa las demandas de energía hecho que se ve reflejado en 
la acumulación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), ácidos grasos 
libres (AGL). Los cuales se ven incrementados hasta 15 semanas antes del 
inicio de la enfermedad. La dislipidemia observada en la preeclampsia lleva a la 
acumulación de LDL en el espacio subendotelial, esto disminuye la acción 
antioxidante de las células endoteliales potenciando el daño mediado por la 
liberación de radicales libres. 6 
 
Susceptibilidad genética 
 
La evidencia que sugiere un componente genético proviene de la observación 
del aumento en la incidencia de preeclampsia en mujeres con madres, hijas, 
hermanas con antecedente de preeclampsia. 7 
Además hay concordancia al observar la incidencia en gemelos monocigotos 
comparados con dicigotos lo cual sugiere un alto rol genético en la patogénesis 
de la enfermedad.8 
Los estudios sugieren que la preeclampsia es debida a la compleja interacción 
entre genes maternos, paternos y fetales, y su interacción con factores 
ambientales. Dicha hipótesis sugiere que el patrón de herencia no es 
Mendeliano. 9 
 
 
Genes candidatos en la etiología 
 
Polimorfismo de los sustratos angitensinógeno y enzima convertidora de 
angiotensina 
 
La angiotensina es formada a partir de su precursor el angiotensinógeno el cual 
es producido en el hígado. El estímulo que provoca su secreción es la 
disminución de la presión arterial por medio de la secreción de renina a nivel 
renal y promoviendo la transformación de angiotensinógeno a angiotensina 
(AGT). El gen del angiotensinógeno está localizado en la región lq42-q43 del 
cromosoma 1(gen AGT)10 en dicho gen del angiotensinógeno, hay una región 
que codifica para un polimorfismo que es resultado de la sustitución de treonina 
por metionina en el aminoácido 235 del exón. la frecuencia de la variante del 
alelo T235 varia según el grupo étnico, ocurriendo en aproximadamente 40% de 
blancos, 71% de hispános, 75% asiáticos, 75% de los afro-americanos y mas 
del 90% de los africanos.11 
 
 
Enzima convertidora de angiotensina (ACE): una inserción deleción del 
polimorfismo en el intron 16 provoca cambios en la acción de la ACE, Los 
sujetos homcigotos para la deleción DD tienen altos niveles de ACE, los sujetos 
homocigotos para la inserción (II) tienen bajos niveles de ACE. La frecuencia de 
este polimorfismo varia según el grupo étnico; 29% para afroamericanos, 29% 
para blancos homocigotos con deleción. Existe evidencia de que la actividad de 
que la actividad de la ACE se incrementa en la preeclampsia. 
 
 
 
Genes implicados en el remodelado/ daño vascular 
 
Oxido nítrico sintasa endotelial (NO) : oxido nítrico se incrementa en el tejido 
placentario durante en embarazo normal, contribuyendo a la vasodiltación, 
remodelamiento vascular e inhibición de la agregación plaquetaria. La NO ha 
mostrado disminución de la actividad en placentas de mujeres con PE.12 
 
Protrombina: infartos placentarios y trombosis intervellosas son eventos 
comunes en las mujeres con PE. Esto sugiere que los genes que predisponen a 
trombofilias se relacionan con preeclampsia. Especificamante en el gen , a G-A 
mutación del nucleotido 20210, es asociada con altas concentraciones de 
protrombina, que incrementan el riesgo de tromboembolismo.13 
 
 
Polimorfismo de la 5, 10 Metilentetrahidrofolato Reductasa 
 
Su gen se encuentra en el cromosoma 1 locus p36.3. La importancia de la 
metiltetrahidrofolato reductasa radica en que es la principal enzima que 
interviene en el metabolismo de la homocisteina, puesto que cataliza la 
conversión de 5-10 metiltetrahidrofolato a 5 metiltetrahidrofolato el cual es un 
co-sustrato para la remetilación de homcisteína y su paso a metionina. 
 
 
La importancia de esto radica en su concentración en la sangre se ve asociada 
con alto riesgo de enfermedad cardiovascular14 por daño endotelial directo, así 
como niveles bajos de vitamina B12 y B6 que a su vez se consideran cofactores 
que forman parte de un circulo en la absorción del ácido fólico y su función en 
la neurotransmisión es primordial. 
 
 
Se ha observado una relación directa entre los niveles séricos de ácido fólico y 
homocisteina aun en pacientes con niveles de homocisteina elevados 
secundarios al polimorfismo de la MTHFR, y su asociación con defectos del tubo 
neural; observando prevención hasta en 50% con la suplementación con ácido 
fólico15 , de igual manera la acción es aditiva con Vitamina B12, algunos 
sugieren que también con vitamina B6 sin embrago no todos los estudios 
concluyen lo mismo 16En cuanto ala vitamina B12, se sabe que su acción es 
principalmente sobre la absorción del ácido Fólico y la prevención de 
neuropatías. Por eso es considerado principalmente un cofactor. 
 
 
Los niveles de MTHFR bajos y homocisteína catalogados como altos se ven 
influenciados por la mutación del gen 677 C-T (lo cual da el intercambio de Ala-
Val) así los homocigotos TT requieren mayor ingesta de folatos (encontrados 
principalmente en estudios en Asia y Europa, en contaste con Norteamérica 
donde no se ha encontrando una fuerte asociación entre dichos eventos) que los 
genotipos CT y CC, en la cual se han observado también niveles bajos de 
MTHFR sin encontrar en relación estadísticamente significativa con la PE. 
A la fecha, además de los 2 polimorfismos ya descritos, los cuales disminuyen la 
actividad enzimática, se han identificado más de 20 mutaciones en el gen 
MTHFR, que causan deficiencia enzimática severa. 
 
Evidencias preeliminares indican que la frecuencia de la homocigocidad de la 
mutación C677T varía significativamente de acuerdo con el área geográfica. En 
Europa del norte, se reporta una prevalencia de esta mutación de 
aproximadamente del 33 al 40% en heterocigotos y 10% en homocigotos con la 
mutación (TT) en la población caucásica17.El genotipo TT esta presente en el 
12% de la población en general, con variaciones significativas18 En México la 
prevalencia de esta mutación en estado heterocigoto es del 42 % y elhomocigoto (TT) es > al 30 %. 
 
 
El polimorfismo C677T de la MTHFR se ha asociado con diversas patologías 
como: enfermedad ateroesclerótica, PE, pérdida gestacional recurrente, abruptio 
placentae19, defectos del tubo neural, espina bífida, labio hendido, trisomía 21, 
cáncer de colon y leucemia linfocítica aguda20. 
 
 
Así cuando se encuentran niveles de homocisteína de 12umol/l se deberá 
emplear una terapia preventiva con ácido fólico considerando niveles séricos 
adecuados (rango 5.4-13.9umol/l) y una terapia adecuada (de 0.5mg a 
5mg/día) con se considera cuando los niveles diminuyen de una cuarta a una 
tercera parte dichos niveles. 21 
 
La importancia de esta línea de investigación radica en la detectar la población 
con homocisteinemia (tHCY) de la en relación al polimorfismo C677T de la 
MPTHFR demostrando su asociación y tratarla de manera oportuna para así 
disminuir el riesgo cardiovascular22 
 
 
Polimorfismo del factor V de Leiden 
 
El gen del factor V se encuentra en el cromosoma 1 en el locus q23. 
El factor V es un cofactor esencial para el factor Xa que a su vez cataliza la 
reacción de pro trombina a trombina. La cual convierte en su forma activa al 
factor V, el cual genera dos cadenas una ligera y otra pesada unidas mediante 
un enlace con calcio las cuales difieren en un 40% a las del factor VII. 
 
 
La trombina se adhiere a un receptor en el endotelio iniciando así la cascada de 
coagulación. De manera simultanea se genera así la trombomodulina que inicia 
el proceso de limitación del trombo mediante la acción de la Proteína C y S, en 
presencia de calcio, las cuales forman un complejo que inhibe al Factor Va y 
VIIIa. 
 
 
La mutación del Factor V Leiden del G-A en posición 1691 exón 10, causa 
resistencia a las proteína C (RPCA) retención de la actividad procoagulante. 
Por alteración en el área de clivaje del factor V y la Proteína C. Provocando una 
resistencia ala proteína C. 23 24 25 26 27 Lo cual se ha relacionado con 
complicaciones obstétricas como eventos tromboembólicos, preeclampsia, 
HELLP28, DPPNI, muerte fetal, así como diversas trombofilias. 
diversos estudios han encontrado alto riesgo de preeclampsia en mujeres con 
homocigocidad para la mutación. 
 
 
Patología 
 
Se ha identificado en caso de preeclampsia y eclampsia grave deterioro 
patológico de la función en diversos órganos y sistemas, tal vez como 
consecuencia de vaso espasmo como de la isquemia. Cualquier teoría 
satisfactoria de la fisiopatología de la preeclampsia debe explicar la observación 
de que son mucho más probables los trastornos hipertensivos causados por el 
embarazo en las mujeres que: a) se exponen a las vellosidades coriónicas por 
primera vez, b) se exponen a la superabundancia de estas vellosidades, como 
sucede en los embarazos de mellizos y en caso de mola hidatiforme, c) sufren 
enfermedad vascular preexistente o d) están predispuestas desde el punto de 
vista genético al desarrollo de hipertensión durante el embarazo. 
 
 
El vaso espasmo es un fenómeno básico en la fisiopatología de la preec1ampsia 
y eclampsia. Este concepto se basa en observaciones directas de vasos 
sanguíneos pequeños de lechos ungüeales, fondos oculares y conjuntivas 
bulbares y se conjeturó por los cambios histológicos reconocidos en diversos 
órganos afectados. La constricción vascular produce resistencia al flujo de 
sangre y explica el desarrollo de hipertensión arterial. Es probable que el propio 
vaso espasmo ejerza un efecto dañino sobre los vasos. Más aún, la 
angiotensina TI induce la contracción de las células endoteliales. Estos cambios 
producen, con toda probabilidad, lesión de estas células y fugas entre ellas que 
dan lugar al depósito de los constituyentes de la sangre, entre ellos plaquetas y 
fibrinógeno, a nivel subendotelial. Se presume que tales cambios vasculares, en 
conjunto con la hipoxia local de los tejidos circundantes, culmina en hemorragia, 
necrosis y otros trastornos de órgano terminal observados en casos de 
preeclampsia grave. 
 
 
Aunque son diversas las posibles consecuencias maternas de los trastornos 
hipertensivos consecutivos al embarazo, para efectos sinópticos se describen 
aquí estos efectos con base en sistemas orgánicos específicos. La causa 
principal del trastorno fetal se produce como resultado de la perfusión 
uteroplacentaria reducida. 
 
 
 
Cambios cardiovasculares 
 
Es frecuente el trastorno grave de la función cardiovascular normal en caso de 
preeclampsia o eclampsia. Estos cambios se relacionan en esencia con 
aumento de la poscarga cardiaca, causado por la hipertensión y lesión endotelial 
consecutiva a la extravasación hacia el espacio extravascular, en particular en el 
pulmón. La administración enérgica de líquidos a las mujeres que experimentan 
eclampsia grave eleva demasiado las presiones de llenado normales del 
hemicardio izquierdo, a la vez que incrementan el gasto cardiaco normal hasta 
niveles supranormales. 
 
 
Volumen sanguíneo 
La hemoconcentración es un aspecto básico de la preeclampsia y eclampsia 
graves. La falta virtual de volumen sanguíneo habitualmente ampliado del 
embarazo es, con toda probabilidad, efecto de la vasoconstricción generalizada 
empeorada por el aumento de la permeabilidad vascular. 
 
Hematológicos 
 
En algunas mujeres que desarrollan trastornos hipertensivos a causa del 
embarazo se ocasionan irregularidades hematológicas. Algunas veces la 
trombocitopenia se torna tan grave que pone en peligro la vida; la concentración 
de factores plasmáticos de la coagulación puede estar disminuida y quizá se 
encuentren tan traumatizados los eritrocitos que adopten cambios tan extraños 
en la forma y experimenten hemólisis con rapidez. 
 
 
Trombocitopenia 
La preeclampsia y eclampsia pueden inducir de manera aguda trombocitopenia 
materna. Después del parto, la cuenta de plaquetas aumenta de modo 
progresivo hasta llegar a niveles normales en un plazo de tres a cinco días. La 
trombocitopenia franca, que se define como la cuenta de plaquetas menor de 
100 000 /ul , indica enfermedad grave 
 
En la mayor parte de los casos está indicado el parto porque la cuenta de 
plaquetas continúa en descenso. En general, cuanto más baja sea la cuenta de 
plaquetas, mayores serán la morbilidad y la mortalidad maternas y fetales. La 
elevación adicional de las enzimas hepáticas a este cuadro clínico es aún más 
ominosa. Esta combinación de acontecimientos se conoce como síndrome 
HELLP, esto es (por sus siglas en inglés), hemólisis (H), elevación de las 
enzimas hepáticas (elevated enzymes of liver , LP) y plaquetas bajas (low 
platelets, LP). No sobreviene trombocitopenia neonatal como resultado de la 
preeclampsia. 
 
Coagulación 
 
Es muy rara la deficiencia grave de cualesquiera de los factores de la 
coagulación en caso de preeclampsia y eclampsia graves, a menos que coexista 
con otra complicación que predisponga a la coagulopatía por consumo, como 
desprendimiento de placenta o hemorragia profunda por infarto hepático. 
 
 
Riñón 
 
Durante el embarazo normal aumentan en grado considerable el flujo sanguíneo 
renal y la filtración glomerular. Al desarrollarse la preeclampsia se reducen la 
perfusión glomerular y la filtración renal. Se incrementa de manera característica 
la concentración plasmática de ácido úrico, de forma particular en las mujeres 
que padecen afección más grave. 
 
 
En la mayoría de las pacientes con preeclampsia, la filtración glomerular dismi-
nuida en grado leve a moderado parece ser resultado de la disminución del 
volumen plasmático, lo que tiene como consecuencia valores de creatinina en 
plasma que son aproximadamente el doble de los esperados para el embarazo 
normal, de 0.5 mg/dl. No obstante, en algunos casos de preeclampsia grave la 
afección renal es profunda y la creatinina plasmática puede estar elevada varias 
veces respecto de los valores normales anteriores a la gestación y llegar a 2 a 3 
mg/dl. Después del parto, y en ausencia deenfermedad renovascular crónica 
subyacente, casi siempre es posible esperar recuperación completa de la 
función renal. 
 
 
Proteinuria 
 
Debe haber cierto grado de proteinuria para establecer el diagnóstico de 
preeclampsia y eclampsia. 
 
 
Hígado 
 
En ocasiones se observan, en caso de preeclampsia grave, alteración de la 
función e integridad hepáticas. El motivo más probable del aumento de las 
enzimas hepáticas séricas es la necrosis hemorrágica periportal en la periferia 
del lobulillo hepático. La hemorragia secundaria a estas lesiones puede causar 
rotura del hígado o extenderse por debajo de la cápsula hepática y originar un 
hematoma subcapsular. 
 
 
Cerebro 
 
Desde hace mucho tiempo se conocen ciertas manifestaciones de la 
preeclampsia producidas en el sistema nervioso central, sobre todo las 
convulsiones de la eclampsia. 
Otros signos de afección encefálica son los síntomas visuales. 
Se conocen dos tipos definidos de trastorno cerebral, aunque similares 
consecutivos a las hemorragias francas por rotura arterial a causa de 
hipertensión grave. Pueden aparecer en. cualquier mujer que padezca 
hipertensión gestacional y no es precisa preeclampsia para que se desarrollen. 
Existen otras lesiones, demostrables en grado variable en caso de preeclampsia 
pero tal vez invariables en la eclampsia, más diseminadas pero rara vez 
mortales. Los trastornos cerebrales principales son edema, hiperemia, anemia 
focal, trombosis y hemorragia. 
 
 
Desprendimiento de retina 
 
El desprendimiento de retina puede alterar la visión, aunque suele ser unilateral 
y rara vez provoca pérdida visual completa, como la observada en mujeres con 
ceguera cortical. Casi nunca se indica el tratamiento quirúrgico en estos casos; 
el pronóstico es bueno y por lo regular la visión se normaliza en un lapso de una 
semana. Puede ocurrir edema cerebral en los casos más graves; son factores 
de primera importancia la obnubilación y la confusión con síntomas fluctuantes. 
En unos cuantos casos sobreviene el coma franco. 
 
 
Predictores de la preclampsia 
 
Nuevas lineas de investigación en el instituto nacional de salud para el desarrollo 
infantil (NIHCHD) en EUA se han desarrollado para el diagnostico y tratamiento 
oportuno de la preclampsia. No sólo marcadores genéticos sino tambien 
bioquímicos; encontrando cambios en sustancias en sangre y orina como VEGF 
(Factor de crecimiento endotelial vascular), PlGF (Factor de crecimiento 
placentario) y el sFlt1 (Factor similar a la tirosinkinasa 1) observando un 
aumento en este ultimo (de hasta tres veces su valor basal) y una disminución 
notable en los dos primeros. Con una anticipación de hasta cinco semanas, en 
embarazos a partir de las 16 semanas de gestación. Siendo actualmente otra 
linea importante de investigación.29 
 
Antecedentes bibliográficos 
 
Existe un creciente interés en el estudio de los polimorfismos génicos implicados 
en la génesis de la preeclampsia-eclampsia a nivel mundial. 
 
 
Bonete y cols en 1998 publicaron un estudio para cuantificar las concentraciones 
plasmáticas de tHCY en mujeres embarazadas con una ingesta controlada de 
folatos, el seguimiento fue durante 12 semanas. Incluyeron 24 mujeres sanas (12 
embarazadas y 12 no embarazadas) con una ingesta al azar de 450 u 850µg de 
folatos al día. Se controlaron factores como edad, dieta, consumo de tabaco, etc. 
La concentración media de tHCY en mujeres embarazadas fue de 5.4 ± 1.4 µmol/l, 
la cual es significativamente menor que la observada en el grupo control (no 
embarazadas) que fue de 8.7 ± 1.7 µmol/l con una p <.0001. La concentración de 
tHCY fue menor en el segundo trimestre del embarazado comparado con los otros 
trimestres y el grupo control. Estos resultados fueron independientes del consumo 
de folatos30. 
 
 
En 1999 en Ontario Canadá, Walker y cols reportaron las variaciones normales de 
los niveles de tHCY en mujeres embarazadas; tomaron 155 mujeres con factores 
controlados, 40 en el grupo de 8-16 SDG, 37 en el grupo de 20-28 SDG, 50 en el 
grupo de 36-42 SDG y 28 mujeres como grupo control. 54% no tomó ningún 
suplemento vitamínico, 46% tomo algún suplemento vitamínico con 1 Mg de ácido 
fólico. La concentración media de tHCY (µmol/l) fue el grupo de 8-16 SDG 5.6 
(95% intervalo de confianza 3.9-7.3) en el grupo 20-28 SDG fue de 4.3 (95% 
intervalo de confianza 3.5-5.3) en el grupo 36-42 SDG fue de 5.5 (95% intervalo de 
confianza 3.3-7.5) y 7.9 (95% intervalo de confianza 6.2-9-6) en mujeres no 
embarazadas. Se vio diferencia significativa en las concentraciones de los 3 
grupos de embarazadas comparado con el grupo control. El rango promedio de la 
tHCY fue de 2 a l5µmol/l. Se observó una correlación significativa positiva entre las 
concentraciones de tHCY y albúmina (R=0.47 p < .001)31. 
 
 
En el 2001 se publicó en Holanda un estudio longitudinal con medición de tHCY, 
retinol, tiamina, riboflavina, piridoxina, folatos en suero y eritrocitos, vitamina B12 y 
tocoferol. Lo interesante del estudio es que el seguimiento fue preconcepcional, 
durante la gestación y en el puerperio. Se reunieron 102 pacientes que 
cumplieron con los criterios de inclusión. Se observó el mismo comportamiento de 
la tHCY que en los estudios previos, con una disminución ligera en el primer 
trimestre y manteniéndose constate durante la gestación. En el puerperio se 
mostraron niveles superiores a los valores preconcepcionales. Estos cambios se 
deben a influencias hormonales, hemodilución y aumento en las necesidades de 
metionina por el feto y la madre. Tambien mencionan una relación entre la 
hiperhomocisteinemia, PGR y óbitos32. Así la evolución de la 
hiperhomocisteinemia leve durante el embarazo no es real. En contraste la 
búsqueda de la mutación del gen de la CBS o MTHFR puede realizarse durante el 
embarazo. Se ha intentado buscar la explicación de porque la disminución de la 
concentración de tHCY durante la gestación. Una posible explicación de este 
fenómeno es la utilización de la tHCY materna por el feto. En un intento de 
demostrar esto, Malinow et al encontró un gradiente de concentración entre la 
sangre venosa del cordón umbilical y la sangre arterial del mismo, lo que sugiere 
un consumo por parte del feto. Steegers-Theunissen et al se enfocaron en las 
concentraciones de metionina y tHCY en el celoma extraembrionario y líquido 
amniótico entre las semanas 8 y 12 de gestación. Encontraron una concentración 
mayor en estos compartimentos de metionina y menores de tHCY comparado con 
niveles maternos50. Individuos con el genotipo homocigoto para C677T (T/T) de la 
MTHFR tienden a la deficiencia en la utilización de folatos por la termolabilidad de 
la enzima. En mujeres no embarazas con dos copias del alelo mutante, la 
deficiencia en la utilización de folatos, solo es detectables en los eritrocitos, 
mientras que las concentraciones plasmáticas son normales. Sin embargo 
mujeres embarazadas que son homocigotas para el alelo mutante T usualmente 
tienen concentraciones bajas de folatos en los eritrocitos y niveles bajos 
plasmáticos comparado con mujeres con el genotipo de la MTHFR CC normales o 
CT heterocigotos. 
 
 
En estos trabajos concluyen que existe una asociación significativa entre la 
hiperhomocisteinemia y mayor riesgo de complicaciones diversas en el embarazo 
incluyendo la PE29. En 1997 se publicó el primer trabajo en que se relacionaba los 
niveles elevados de Homocisteìna y PE por el grupo del Dr. Aleksandar Rajkovic 
en Ohio. Es este estudio de tipo retrospectivo, encontraron una relación 
significativa en mujeres nulíparas que desarrollaban PE, sin poder afirmar que 
este factor sea determinante en la etiología de la PE33. 
 
 
Actualmente no existen reportes en México que muestre la distribución del 
polimorfismo génico del factor V de Leiden en asociación con el polimorfismo de la 
MTHFR y angiontensina en pacientes con preeclámpsia-eclampsia y sin 
preeclampsia-eclampsia.3. OBJETIVOS 
 
Generales 
 
Determinar la frecuencia del polimorfismo G1691A del factor V de Leiden C677T 
de la MTHFR y del T235 de la angiotensina en pacientes mexicanas y su fuerza 
de asociación con preeclampsia-eclampsia comparadas con pacientes 
embarazadas normales 
 
Específicos 
 
Determinar la distribución alélica y genotípica del polimorfismo G1691A del factor 
V de Leiden, de C677T de la MTHFR y del T235 de la AGT en pacientes con 
preeclámpsia-eclampsia y sin ella . 
 
 
HIPOTESIS 
 
La presencia de polimorfismos génicos de la MTHFR, Angiotensina y factor V de 
Leiden pueden generar riesgos para la génesis de la preeclamsia-eclampsia. Y su 
prevalencia depende del grupo étnico estudiado. 
 
La predisposición genética puede estar implicada en cualquiera de los demás 
aspectos etiológicos de la preeclampsia: 1) adaptación inmunológica inadecuada, 
2) isquemia placentaria y 3) estrés oxidativo. 
 
 
JUSTIFICACION 
La preeclampsia - eclampsia es una complicación del embarazo tardío o el 
puerperio que se registra como la segunda causa de mortalidad materna en 
México. El determinar los polimorfismos génicos del gen de la MTHFR, del 
Angiotensina y el factor V de Leiden en pacientes con esta alteración en 
comparación con pacientes sanas, podria ser orientador hacia los factores de 
riesgo genéticos y ambientales y se podria determinar el riesgo desde el embarazo 
temprano, tratando de evitar la morbimortalidad materna y fetal. 
 
 
En la actualidad no se dispone de pruebas de investigación útiles para la 
predicción y prevención de la preeclampsia, que sean confiables y de bajo costo 
en nuestra población. 
 
4. METODOLOGIA 
 
Lugar y duración 
 
Instituto Nacional de perinatología 
De Agosto de 2004 a Agosto de 2006 
 
 
 
Universo de estudio . 
 
Pacientes con registro en el Instituto Nacional de Perinatología, que cursen con el 
diagnóstico de preeclampsia-eclampsia y pacientes puérperas sin esta alteración. 
 
 
 
Criterios de inclusión y exclusión. 
 
Criterios de inclusión para casos: 
 
Mujeres embarazadas o puérperas con diagnóstico de preeclampsia eclampsia 
(por criterios de INPer) y que acepten formar parte del estudio firmando carta de 
consentimiento informado. 
 
 
Criterios de inclusión para controles: 
 
Mujeres puérperas (del INPer) sin diagnóstico ni antecedente personal de 
preeclampsia-eclampsia al momento del parto-puerperio y que acepten formar 
parte del estudio firmando carta de consentimiento informado. 
 
 
Criterios de no inclusión: 
 
Pacientes con hipertensión arterial sistémica, Diabetes Mellitus tipo 1 o 2, en el 
embarazo actual, enfermedades de la colágena, patología renal, antecedente de 
aborto habitual u obito, hijo previo con defectos congénitos y epilepsia en 
tratamiento. 
 
 
 Variables en estudio. 
 
 Identificación de las variables 
 
Variable dependiente: 
Preeclampsia-Eclampsia 
 
 
Variable independiente: 
Presencia de mutación C677T del gen G1691A del factor V de Leiden y C677T 
del gen de la MTHFR y del gen T235 de la angiotensina en pacientes con 
preeclampsia-eclampsia y con embarazo normal 
 
 
 
 
Definición conceptual y operacional de las variables 
 
Definición conceptual 
 
Preclampsia: 
Padecimiento que complica el embarazo mayor de 20 semanas de gestación o al 
puerperio (pero no más allá de 6 semanas), que se caracteriza por hipertensión 
arterial, proteinuría y edema y en casos severos presenta además alteraciones 
hematológicas, hepáticas y del sistema nervioso central. Se clasifica en 2 tipos 
leve y severa de acuerdo a parámetros establecidos en base la gravedad de la 
proteinuria e hipertensión. 
 
 
Eclampsia: 
Presencia de convulsiones en la paciente preclámptica. 
 
 
Definición operacional: entidad clínica que afecta a la mujer embarazada 
caracterizada esencialmente por hipertensión proteinuria y edema: 
 
 
Preclampsia leve: 
� Presión arterial media mayor o igual a 106 mmHg 
� Presión diastólica mayor o igual a 90 mmHg, menor a 110 mmHg 
� Presión arterial sistólica mayor o igual a 140 mmHg menor a 160 
mmHg 
� En caso de conocerse la presión arterial previa al embarazo o durante 
el primer trimestre del mismo se consideran elevaciones sitólicas 30 
mmHg y diastólicas 15 mmHg por arriba de la cifra basal de T/A. 
� Proteinuria mayor a 300 mg en orina de 24 hrs menor a 3 grs, ó 2 
exámenes cualitativo con proteinuria ++ en 2 tomas separada por 6 
hrs 
� Afección mínima renal, hepática y de sistema nervioso central 
� Edema + / ++ 
 
 
Preeclampsia severa: 
� Presión arterial media mayor o igual a 116 mmHg 
� Presión diastólica mayor o igual a 110 mmHg 
� Presión sistólica mayor o igual a 160 mmHg 
� Proteinuría mayor a 3 gr. en orina de 24 hrs. ó 2 exámenes cualitativo 
con proteinuría +++ en 2 tomas separada por 6 hrs. 
� Afección sistémica severa 
 
 
 
 
Eclampsia 
 
� Presencia de convulsiones y/o coma en el curso de la preclampsia. 
 
Tipo de variable dependiente: dicotómica (presencia o no de la enfermedad). 
 
 
Mutación 
 
Definición conceptual: Cualquier cambio hereditario permanente en la secuencia 
de DNA genómico 
 
Definición operacional: detección del cambio de un par de bases de una secuencia 
en la cadena de DNA por PCR 
 
Polimorfismo 
 
Definición conceptual: presencia conjunta de dos o mas genotipos alternativos, 
cada una con una frecuencia mayor a la que podría mantenerse sólo por una 
mutación recurrente 
 
 
Definición operacional. Es cuando en un locus un alelo presenta características 
diferentes a la de la población general en este caso serían controles comparados 
con casos de PE 
 
Tipo de variable independiente: dicotómica (homocigoto o heterocigoto) 
 
 
 
TIPO DE MUESTREO 
 
No Probabilística de Casos Consecutivos 
 
 
 
TAMAÑO DE LA MUESTRA. 
 
 
 Se calculó una muestra para diferencia de proporciones entre embarazadas 
preclámpticas y no preclámpticas de las mutaciones C677T de la MTHFR, de la 
G1691a del gen del Factor V y de la T235 del gen dela angiotensina del 20%, con 
una proporción menor en preeclámpticas del 30%. 
 
Se utilizó el estadiografo Z con: 
 α = 0.05 
β = 0.20 
Diferencia 20% 
 Muestra de 103 pacientes por grupo. 
 
 
 
 
DISEÑO DEL ESTUDIO 
 
 
� Tipo de investigación. 
 Observacional 
 
� Tipo de diseño. 
 Estudio transversal 
 
� Características del estudio. 
Comparativo 
 
 
Análisis estadístico 
 
 
Estadística descriptiva para definir las características de la población y X2 para 
diferencia de proporciones. Procesamiento de información mediante paquete 
SPSS. 
 
 
 
 
 
MATERIAL Y METODOS 
 
El grupo de estudio será conformado por las pacientes que ingresan o cursan 
con preeclampsia-eclampsia en el Instituto Nacional de Perinatología, que 
acepten participar en el estudio mediante consentimiento informado en forma 
voluntaria, y que consiste en contestar o en llenar un formato (ver anexo), obtener 
datos de variables consignadas en el expediente clínico y permitir la toma de una 
muestra de 3 ml sangre venosa en tubos con EDTA, se deberán preservar las 
muestras; en refrigeración a 4 grados centígrados, se aisla el ADN a partir de 
células nucleadas de sangre venosa de acuerdo al protocolo del fabricante, Se 
realizarán las pruebas de integridad y pureza del material genético, así como su 
cuantificación mediante espectrofotometría con lecturas a 260, 280 y 320 nm. 
alcanzando las condiciones óptimas para la amplificación. El material genético se 
preservara mediante refrigeración a >20°C para su posterior amplificación 
mediante PCR-RFLP y su digestión con enzimas para identificar la mutación. 
 
Análisis de muestras: 
 
• El gen será amplificado mediante PCR utilizando una enzima especifica 
• El gen amplificado será sometido a digestión con enzima 
• Las digestiones serán sometidas a electroforesis en gel de agarosa al 2% para 
analizar los fragmentos obtenidos, y corroborar la presencia de la mutación así 
como su hetero u homocigocidad.Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) 
 
La reacción en cadena de la polimerasa, consiste en amplificar de manera 
exponencial un fragmento de interés de tamaño definido por oligonucleótidos 
flanqueantes, con objeto de obtener múltiples copias que permitan manejar dicho 
fragmento en experimentos subsecuentes. En este caso, se utilizarán 21 pares de 
iniciadores cuyas secuencias fueron obtenidas de la base de datos uniSTS del 
NCBI, asegurándonos que dichas secuencias son únicas en todo el genoma. 
 
 
5. RESULTADOS 
 
Se reportan los siguientes resultados del estudio realizado: 
Se estudiaron 212 pacientes con 103 casos y 109 controles. 
El promedio de edad en las mujeres que presentaron PE fue de 28.5 años (+8.1) y 
en el grupo control de 28.09 años (+8.4). Tabla No. 1 La mediana de los embarazos 
fue de 1 en el grupo de los casos, con un rango de 1 a 8 y de 3 en el grupo 
control con un rango de 1 a 6 
 
Tabla 1 
Características epidemiológicas 
 
Edad* Embarazos 
Grupo 
Promedio DE Mediana Rango 
Casos 
28.5 8.1 1 1-8 
Controles 
28.1 8.4 3 1-6 
 
* El promedio de edad y su medida de dispersión se calcularon en escala decimal 
 
. En la población diana el 45% fueron primigestas mientras que en el grupo 
control lo fueron el 29%, los casos tuvieron 40.6% de 2 a 3 y 14.6% con más de 3 
embarazos. Los controles 48.3% de 2 a 3 embarazos y 22.5% con más de 3. Tabla 
No.2. 
 
Tabla 2 
Número de gestaciones por grupo de estudio 
 
PROPORCION DE PACIENTES POR NUMERO DE 
EMBARAZOS GRUPO 
Primigestas 2-3 embarazos Más de 3 embarazos 
Casos 45% 40.6% 14.06% 
Controles 29% 48.3% 22.5% 
 
 
En la población estudiada de los casos, el 22.5% cursaron previamente con PE, 
mientras que en el grupo control solo un 4.8%. Las pacientes con antecedentes 
familiares de PE ( tanto por línea materna como de la familia del esposo) fueron de 
21.4% en los casos, y del 28% en los controles. Tabla No. 3 
 
 
 
 
 
 
 
Tabla 3 
Antecedentes de preclampsia 
 
PROPORCION DE PACIENTES CON 
ANTECEDENTE DE PRECLAMPSIA 
 
GRUPO 
Antecedente 
personal 
Antecedente familiar 
Casos 22.5% 21.4% 
Controles 4.8% 28% 
 
* En el 100% de los controles, se registra suplementación con ácido fólico, 
sin embargo el inicio y la dosis del mismo fue muy variable. Tabla No. 4 
 
 
Tabla 4 
En relación a la ingesta de ácido fólico 
 
GRUPO 
PROPORCION DE PACIENTES CON 
ANTECEDENTE DE SUPLEMENTACION 
CON ACIDO FOLICO 
 Con 
suplementación 
Sin 
suplementación 
CASOS 51.8% 48.2% 
CONTROLES 100% 0% 
 
 
La severidad con la que se presenta la preeclampsia, se registra en la Tabla No. 
5. donde el 50% de los casos presentó preeclampsia severa, el 45.3% leve y 
solo el 4.6% eclampsia. 
 
 
Tabla 5 
Tipos de presentación de la preclampsia 
 
 
GRUPO Preclampsia leve 
Preclampsia 
severa 
Eclampsia 
Casos 45.3% 50% 4.6% 
 
 
 
Análisis Observacional 
 
 
El estudio molecular que corresponde al genotipo, del polimorfismo C677Tde la 
MTHFR se reporta en la Tabla No. 6/ Grafica No. 1 
28 casos de 103 (27%), fueron homocigotos para la sustitución de de citosina por 
timina (TT) en el nucleotido 677 del gen de la MTHFR con preclampsia. Contra 22 
de 109 (20%) en los controles. Observando OR= 1.47 IC 95%= (0.64-3.37) un 
valor de XB de 0.499 con un valor de P= 0.480 estadísticamente no significativa 
 
 
 
Tabla 6 
Frecuencias genotípicas de la C677T de la MTHFR 
 
Frecuencias genotípicas 
 
C677T de la 
MTHFR TT 
(Expuestos) 
CT CC 
 
CASOS 
(103) 
28/103 
(0.2718) 
56/103 
(0.5437) 
19/103 
(0.1845) 
CONTROLES 
(109) 
22/109 
(0.2018) 
65/109 
(0.5963) 
22/109 
(0.2018) 
 
 
 
 
 
 
 
Las frecuencias alélicas para los casos con mutación (T) son 112 de 206 (54%) 
contra 109 de 218 en los controles (50%) observando OR=1.19 IC 95%=(0.81-
1.74) con una X2=0.645 y un valor de P= 0.422. Observando una mayor 
frecuencia, pero con una P estadísticamente no significativa. Tabla No. 7/ Grafica 4 
 
 
 
 
Tabla 7 
Frecuencias alélicas de polimorfismo C677T de la MTHFR 
Frecuencias alélicas 
 
C677T de la 
MTHFR 
T 
(Expuestos) 
C 
ALELOS 
TOTALES 
CASOS 
N= (103) 
112/206 
(0.5437) 
94/206 (0.4563) 206 
CONTROLES 
N= (109) 
109/218 (0.50) 109/218 (0.50) 218 
 
 
 
Los resultados encontrados para los casos del polimorfismo ( mutación ) , M235T 
de la angiotensina (TT) son 15/101 correspondiendo al (14%), y en relación a los 
controles (TT) 9/92 que corresponde al (9%) con OR=3.93 IC= (1.32-11.67) con 
X2= 5.123 y una p= 0.024, no significativa estadísticamente. Tabla No. 8/ Grafica 2 . 
 
 
 
Tabla 8 
Frecuencias genotípicas para el polimorfismo M235T de la AGT 
 
Frecuencias genotípicas 
 
M235T de la 
AGT 
TT 
(Expuestos) 
M235T MM 
CASOS 
N=(101) 
15/101 
(0.1485) 
75/101 
(0.7425) 
11/101 
(0.1089) 
CONTROLES 
N=(92) 
9/92 
(0.0978) 
57/92 
(0.6196) 
26/92 
(0.2826) 
 
 
 
 
Las frecuencias alélicas de los casos mutados con el alelo (TT) para el cambio 
Treonina por metionina fueron 105/202 (51%) y de 75 /184 en los controles (40%) 
con un OR= 1.57 IC 95%=(1.05-2.35) con una XB= 4.43 y una p= 0.035 
estadísticamente no significativa. Tabla No. 9/ Gráfica 4 
 
 
 
Tabla 9 
Frecuencias alélicas del polimorfismo M235T de la AGT 
 
Frecuencias alélicas 
 
M235T de la 
AGT 
T235 
(Expuestos) 
M235 ALELOS 
TOTALES 
CASOS 
N=(101) 
105/202 
(0.5198) 
97/202 
(0.4802) 
202 
CONTROLES 
N=(92) 
75/184 
(0.4076) 
109/184 
(0.5924) 
184 
 
 
 
Las frecuencias genotípicas encontradas para el polimorfismo en el sitio G1691A 
del Factor V, para la sustitución de Glicina por Alanina en los casos expuestos 
fue de 0 de 92 y para los controles de 2 de 97 (2%) con un OR= 0.20 con un IC 
95% (0.01-4.35). Con una X2=0.288 y una p= 0.59 Tabla No. 10/ Grafica No. 3 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabla 10 
Frecuencias genotípicas del polimorfismo G1691A del Factor V Leiden 
 
Frecuencias genotípicas 
 
Factor V Leiden GG 
(Expuestos) 
GA AA 
CASOS 
N=(92) 
0 0 92/92 
(1.00) 
CONTROLES 
N=(97) 
2/97 
(0.02) 
0 95/97 
(0.97) 
 
Las frecuencias alélicas, para el alelo G mutado en el sitio 1691 del Factor V fue 
de 0 (cero) en los casos, contra 4 de 194 de los alelos mutados en los controles, 
con un OR 0.11 (0-2.14) una XB= 1.66 y una p= 0.196. Presentado en mayor 
frecuencia tanto en los casos como en los controles el alelo silvestre A. Tabla No. 11 / 
Gráfica No. 4 
 
 
Tabla 11 
Frecuencias alélicas del polimorfismo G1691A del Factor V Leiden 
 
 
Frecuencias alélicas 
 
Factor V 
Leiden G 
(Expuestos) 
A Alelos 
totales 
CASOS 
N=(92) 
0 
(0) 
184/184 
(1) 
184 
CONTROLES 
N=(97) 
4/194 
(0.0206) 
190/194 
(0.9794) 
194 
 
GRAFICAS 
 
Gráfica 1 
Frecuencias genotípicas de la C677T de la MTHFR 
 
0.27
0.2
0.54
0.59
0.18
0.2
0
0.2
0.4
0.6
Frecuencia (%)
TT CT CC
Frecuencias genotipícas C677T MTHFR
CASOS (103)
CONTROLES (109)
 
 
� Los homocigotos TT (expuestos al polimorfismo) en azul son los casos con 
preclampsia 
� Los heterocigotos CT en azúl son los casos con preclampsia 
 
Grafica 2 
Frecuencias genotípicas del M235T de la AGT 
 
0.14
0.09
0.74
0.61
0.1
0.28
0
0.2
0.4
0.6
0.8
Frecuencias
TT MT MM
Frecuencias genotipicas M235T de la AGT
CASOS (101)
CONTROLES (92)
 
 
 
� Los homocigotos TT en azul ilustran los casos con preclampsia 
� Los heterocigotos MT en azul ilustran los casos con preclampsia 
 
 
 
 
 
 
 
Grafica 3 
Frecuencias genotípícas del gen G1691A del Factor V Leiden 
 
0 0.02 0 0
1 0.97
0
0.5
1
Frecuencias
GG GA AA
Frecuencias genotpicas G1691A del Factor V
CASOS (92)
CONTROLES (97)
 
 
� En la grafica se ilustra que el estudio prácticamente no hubo homocigotos 
GG (expuestos al polimorfismo) con preclampsia 
 
 
 
Grafica 4 
Frecuencias alélicas de los genes C677T de la MTHFR, M235T de la AGT y 
G1691A del Factor V Leiden. 
 
0.54
0.5 0.450.5
0.51
0.4
0.480.59
0 0.02
1 0.9
0
0.5
1
Frecuencia
T C T M G AC677T M235T G1691A
Frecuencias alélicas 
CASOS CONTROLES 
 
 
� En esta gráfica se ilustran las frecuencias alélicas de los casos (en azul) 
con preclampsia 
� El alelo T (mutado) de la MTHFR en azul ilustra los casos con preclampsia 
� El alelo T (mutado) de la AGT en azul ilustra los casos con preclampsia 
� El alelo G (mutado) del Factor V en azul ilustra que prácticamente no hubo 
casos con la misma. 
 
 
 
 
6. DISCUSION 
 
La preclampsia - eclampsia (PE) es una complicación del embarazo que 
afecta del 5 al 10% de las mujeres embarazadas. A pesar de exhaustivas 
investigaciones su etiología sigue siendo desconocida y permanece como la 
principal causa de morbimortalidad materno-fetal a nivel mundial.1 
 
La preclampsia es fuertemente asociada, con restricción del crecimiento fetal, bajo 
peso al nacer, parto pretermino, síndrome de distrés respiratorio neonatal y un alto 
costo en la atención de la unidad de cuidados intensivos neonatales. Se reporta 
mundialmente que el 46% de las muertes maternas y el 65% de las muertes 
fetales se deben a la preclampsia. Es importante el identificar factores de riesgo y 
signos y síntomas desde la semana 20 del embarazo. No existe un programa de 
tamizaje y detección temprana de la preclampsia en la población y tanto el manejo 
como la detección no son uniformes en los sistemas de salud. 
 
Numerosos estudios han intentado explicar el origen e identificar marcadores 
proteícos, genéticos e inmunológicos que permitan el mejor manejo y la predicción 
de riesgos desde etapas tempranas del embarazo. 
 
El determinar un factor ambiental desencadenante y establecer un marcador 
predictivo temprano (factor genético) sería de gran utilidad en poblaciones de alto 
riesgo. 
 
En el estudio se observó que a pesar de no haber diferencias estadísticamente 
significativas, la frecuencia con la que se presentó la mutación de la MTHFR y de 
la AGT fue mayor en los casos con preclampsia (tablas 8 y 9), no siendo así para 
el factor V Leiden (tabla 10), no encontrándose relación que exista entre la 
mutación y la gravedad de la enfermedad. 
 
El análisis descriptivo de la muestra indica que el mayor porcentaje de casos fue 
de preclampsia severa 50% (tabla 5). 
 
Cabe señalar que el estudio no ha sido significativo para asociar los polimorfismos 
estudiados a la relación de riesgo para preeclampsia-eclampsia, es posible que la 
génesis de la preclampsia incluyan además otros factores independientes a los ya 
contemplados. 
 
Otro punto a discusión, en cuanto la falta de diferencias significativas, fue que en 
las frecuencias genotípicas la forma que con mayor frecuencia se presento fueron 
heterocigotos, condición importante, para presentación de la mutación, ya que 
como sabemos, la gestación involucra genomas paterno y fetal, situación que no 
contempla ningún estudio y que definitivamente es una variable que modifica el 
resultado. Esto abre líneas de investigación para el estudio del DNA fetal en 
plasma materno, que pudiera sumarse a esta búsqueda de predictores tempranos. 
 
 
Pudimos confirmar que la primiparidad es un factor de riesgo para la PE y 
que embarazos posteriores podrían tener efecto protector (tabla 3). Sin embargo la 
inclusión de mujeres multíparas en un estudio, donde se considera la preclampsia 
con una complicación de las mujeres primíparas, crea un estudio heterogéneo, 
siendo más difícil entender los factores genéticos que participan en el desarrollo 
de la enfermedad. Mujeres multíparas tienen mayor probabilidad de tener una 
patología inmunológica, vascular, hormonal o genética previa o que se desarrolle 
durante la gestación, que pueda interferir con la génesis de PE. 
 
La estratificación de los grupos por edad y número de gestas disminuiría 
importantemente el número de muestra y con eso la capacidad para determinar un 
efecto significativo de una variable. 
 
 
Se observó que en el grupo de las pacientes afectadas el 51.8% de las pacientes 
no tomaron suplementación con ácido fólico durante la gestación, contrario al 
grupo de las mujeres con embarazos normoevolutivos en dónde la totalidad tomó 
ácido fólico, ya sea en presentaciones aisladas o en multivitamínicos (tabla 4). En 
el grupo de mujeres con PE que no tomó ácido fólico el 44.4% cursó con PE 
severa y el 11.1% con PE leve. En aquellas que tomaron suplementación la 
distribución fue igual para PE leve y severa (22.2%). Este resultado puede señalar 
al posible efecto modulador que tiene el ácido fólico sobre la presentación de la 
PE y la severidad de ésta; datos que confirman lo mencionado en revisiones 
bibliográficas. 
 
 
Con éstos resultados y los antecedentes bibliográficos que ilustran y sustentan la 
importancia del ácido fólico no sólo en la presentación de PE, si no en diversas 
patologías materno-fetales36, se debe hacer especial énfasis en la suplementación 
de ácido fólico en mujeres en edad fértil, con especial atención durante etapas 
preconcepcionales y durante la gestación. En el futuro se debería considerar 
insistir en el inicio temprano de la ingesta de ácido fólico, ya que la 
suplementación es importante durante la concepción y las primeras etapas, con un 
efecto probablemente poco protector en el tercer trimestre del embarazo. 
 
 
7. CONCLUSIONES 
 
 
1. Los polimorfismos mas relacionados con preclampsia fue de la MTHFR y 
AGT, no siendo así para el factor V Leiden en la población mexicana. 
 
 
2. En base a lo anterior apoyamos que en la génesis de la preclampsia existen 
varios factores que contribuyen y que con este estudio, podemos excluir 
esos factores causantes identificados, para eliminar variables que 
modifiquen el resultado en futuros estudios, y aumentar el universo de 
estudio 
 
 
3. Hay que considerar, que la población de estudio es heterocigota en mayor 
frecuencia para los polimorfismos de la MTHFR y de la AGT. Lo que no se 
pudo relacionar de manera estadísticamente significativa, pero que muy 
probablemente interviene en la presentación de la enfermedad, y 
probablemente intervenga el genotipo placentario. 
 
 
4. Dentro de los métodos diagnósticos preconcepcionales, debería integrarse 
el estudio genético de la pareja en poblaciones con factores de riesgo. 
 
 
5. La suplementación con acido fólico contribuye en la disminución de la 
frecuencia de los casos y de la gravedad de la preclampsia. Por lo que 
deberá tomarse en consideración especial para el establecimiento de guías 
de manejo preconcepcionales y cuidados perinatales en poblaciones de 
riesgo. 
 
 
ANEXOS 
 
Hoja de recolección de datos. 
Pacientes con Preeclampsia-Eclampsia- Controles 
No. de Caso ( ) 
DATOS GENERALES 
Nombre de la Paciente: Edad: 
Registro: 
Peso: Talla: IMC: 
Cifras de TA al Diagnóstico: mmHg Proteinuria: 
Paciente: Preeclámptica: ( ) Leve ( ) Severa ( ) 
Eclámptica ( ) 
Control ( ) 
Antecedentes Ginecobstétricos 
Menarca Ciclos Parejas sexuales IVSA 
Gesta Para Abortos Cesárea 
Óbitos FUM FPP MPF 
 
Antecedentes Familiares 
Preeclampsia Previa SI ( ) NO ( ) 
Preeclampsia Madre o Hermana(s) SI ( ) NO ( ) 
Antecedentes Familiares del Esposo SI ( ) NO ( ) 
Ingesta de ácido fólico (inicio, duración y presentación) 
 
MEDICIONES 
Semanas de gestación al momento de la toma: 
(Por FUM y US antes de las 20 semanas o únicamente US si no es 
confiable la FUM) 
 
Fecha de la toma: 
Homocisteina plasmática total: 
Ácido fólico plasmático: 
Ácido fólico intraeritrocitario: 
Vitamina B12: 
Cisteína: 
Ácido metilmalónico 
Defectos estructurales en el recién nacido evidentes: 
SI 
NO 
Especifique 
Resultado 
Mutación 
Heterocigoto 
Homocigoto 
 
 
 
 
 
 
 
Carta informativa 
 
Estimada señora: 
 
En el instituto Nacional de Perinatología se llevan a cabo varios estudios de 
investigación, Por medio de esta carta informativa le invitamos a formar parte de 
un protocolo de investigación que tiene como título: "Preeclampsia-Eclampsia y su 
relación que existecon la mutación del gen de la 5-MTHFR, Factor V y 
angiotensina". Este protocolo tiene como finalidad determinar si existe una relación 
entre la mutación de los genes de la enzima 5 Metiltetrahidrofolato reductasa, 
Factor V y angiotensina; y su relacion con la presentación de preeclampsia-
eclampsia. Para este estudio se requiere analizar sangre de pacientes que han 
presentado preeclampsiaeclampsia y sangre de pacientes sanas para compararlas 
entre si. 
De aceptar participar en el, le pediremos nos regale una pequeña muestra de 
sangre. Esta muestra se enviará a un laboratorio especializado localizado en la 
torre de investigación de este hospital, en la muestra que nos done se estudiara la 
presencia de algunas sustancias como: homocisteina, ácido fólico, Factor V, 
angiotensina y por supuesto se estudiará los genes ya mencionados. Usted puede 
decidir retirarse del estudio en el momento que lo desee. 
Con la toma de esta muestra de sangre no tiene ningún riesgo, solo el "piquete" 
con la aguja al tomar la muestra, quien tomará la muestra es una persona experta. 
El análisis se llevará acabo en el Instituto, sin cargo extra. El presente protocolo de 
investigación clínica ha sido aceptado por la comisión científica y de ética de este 
Instituto. Sólo persigue fines académicos y de investigación y no de lucro 
Usted ha sido elegida para participar en este importante estudio, con su 
colaboración aportara un gran beneficio para el estudio y entendimiento de una de 
las enfermedades más graves de la mujer embarazada, de tal forma que en un 
futuro próximo pueda se prevenida y tratada. 
 
Su colaboración es de suma importancia. 
 Gracias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Texto declaratorio de consentimiento 
 
 
Yo __________________________________________ 
(Nombre del participante o de su representante legal) 
 
Declaro libremente que estoy de acuerdo en participar (En que participe mi 
representado), en este protocolo de investigación cuyo objetivo, procedimiento, 
beneficios, y riesgos se especifican en la primera sección de este documento. 
 
Es de mi conocimiento que los investigadores me han ofrecido aclarar cualquier 
duda o contestar cualquier pregunta, que al momento de firmar el presente, no 
hubiese expresado o que surja durante el desarrollo de la investigación. 
Se me ha informado que el participar en este estudio no aumentará los costos de 
la atención médica que se me deba brindar, y que toda información que se otorgue 
sobre mi (su) identidad y participación será confidencial, excepto cuando yo lo 
autorice y que puedo retirarme del estudio cuando lo decida. 
 
Para los fines que se estime conveniente firmo la presente junto con el 
investigador que me informo, y dos testigos, conservando una copia de: 
a) Consentimiento informado 
b) Información proporcionada para obtener mi autorización. 
 
México D.F. a de de 200 
Participante Firma 
Representante Firma 
Testigo Firma 
Investigador Firma 
Testigo Firma 
 
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	Portada
	Resumen
	Contenido
	1. Introducción
	2. Marco Teórico
	3. Objetivos
	4. Metodología
	5. Resultados
	6. Discusión
	7. Conclusiones
	Anexos
	Bibliografía