Evaluacion-de-la-respuesta-bronquial-a-una-dosis-de-amikacina-inhalada-en-pacientes-pediatricos-con-fribrosis-quistica

Vista previa del material en texto

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIO DE POSGRADO 
HOSPITAL INFANTIL DE MEXICO FEDERICO GÓMEZ 
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA BRONQUIAL A UNA DOSIS 
DE AMIKACINA INHALADA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON 
FIBROSIS QUÍSTICA. 
TESIS 
PARA OBTENER TITULO EN LA 
SUBES PECIALIDAD DE 
NEUMOLOGÍA PEDIÁTRICA 
PRESENTA: 
DR. ALCEDO HERNÁNDEZ FLORENTINO 
DIRECTOR DE TESIS 
DR. JOSE LUIS LEZANA FERNÁNDEZ. 
ASESOR 
DRA. RUTH SARAÍ ALDANA VERGARA 
MEXICO. D. F. AGOSTO 2005 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACUL TAO DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIO DE POSGRADO 
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA BRONQUIAL A UNA DOSIS 
DE AMIKACINA INHALADA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON 
FIBROSIS QUÍSTICA. 
TESIS 
PARA OBTENER T ÍTULO EN LA 
SUBESPECIALIDAD DE 
NEUMOLOGÍA PEDIÁTRICA 
PRESENTA: 
DIRECTOR DE TESIS 
ASESOR 
SU8DIF-CCION ~ 
ENSEr\ t. " .... A 
MF.XICO O.F. 
2005 
Dedicatoria: 
Dedico este estudio a todos los niíios mexicanos con diagnostico 
de fibrosis quística, quienes son los protagonistas que luchan 
día a día con esta enfermedad. 
INDICE 
lntroduccíón 1 
Definic ión del problema 21 
Justificación 23 
Objetivos 25 
Metodología 26 
Criterios selección 27 
Variables 28 
Procedimiento 30 
Análisis estadístico 32 
Cronograma activ idades 33 
Resultados 34 
Discusión 37 
Conclusiónes 39 
Anexos 40 
Bibliografía 41 
INTRODUCCION 
Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad hereditaria multisistémica de carácter 
autosómico recesivo que resulta de una disfunción del transporte iónico en las células 
epiteliales exocrinas de distintos órganos y tejidos afectando a niños, adolescentes y 
adultos jóvenes. En 1936 Fanconi, publicó la descripción de una familia con 
características clínicas consistentes en una "fibromatosis congénita familiar del 
páncreas con bronquiectasias" (1 ), casi al mismo tiempo al otro lado del Atlántico, 
Andersen publicó en 1938 un estudio similar, describiendo la "fibrosis quística del 
páncreas como una entidad clínica diferente a la enfermedad celíaca" aunque en ese 
momento se consideró secundaria a una deficiencia de vitamina A (2). 
En 1945 Farber propuso el término de "mucoviscidosis", al observar un defecto en las 
secreciones glandulares mucosas que ocasionaba obstrucción y pérdida de la 
función en los distintos órganos afectados (3). En 1953 Di Sant' Agnese descubrió 
que los niveles de sodio y cloro en sudor se encontraban elevados en individuos con 
esta enfermedad (4 ). Sin embargo, fue hasta 1959 cuando Gibson y Cook diseñaron 
el test de iontoforesis cuantitativa con pilocarpina, mediante el cual se pudo realizar el 
diagnóstico de forma segura, siendo hasta ahora el estándar de oro para el 
diagnóstico de FQ. (4-5) 
Fibrosis quistica es la enfermedad congénita heredi taria de carácter autosómico-
recesivo mas frecuente en la población caucásica, con una variación en la incidencia 
de 1 a 1,900 a 1 en 3,700 nacidos vivos (6). Sin embargo ha sido descri ta en todos 
los grupos étnicos, con frecuencias que van de 1 en 9,000 nacidos vivos para la 
población hispana radicada en Estados Unidos (EUA) (7,8), de 1 en 32,000 para la 
población asiática y hasta 1 en 15,000 para los afroamericanos (7,8). En México no 
existen datos exactos sobre incidencia. En 197 4 Armendares y col s. hacen referencia 
a FQ como el padecimiento autosómico recesivo mas frecuente en 3.421 necropsias, 
posteriormente en 1980 López Corrella documentó 32 casos de FQ en 3,260 
autopsias consecutivas en población pediátrica, para una frecuencia de 0.98% (9). 
FQ es causada por mutaciones en un gene único localizado en el brazo largo del 
cromosoma 7 (región q,31) que codifica para una proteína reguladora conocida como 
Factor de Conductancia Transmembranal de Fibrosis Quística (CFTR) la cual regula 
el equilibrio iónico en la membrana apical de las células epiteliales (10). 
Independientemente de los avances en sus bases moleculares y en su fisiopatología, 
la enfermedad continúa siendo el desorden genético letal mas común en la población 
caucásica, con esperanza media de vida de 33.4 años en países industrializados (7). 
En México la esperanza promedio de vida es de solamente 9 años, con una edad 
media al fallecimiento de 8.3 años (11 ). 
Se han descrito mas de 1,300 mutaciones del gene CFTR (12), las cuales están 
asociadas a diferentes formas fenotípicas o expresión de la enfermedad, aunque 
solamente 22 de ellas han sido identificadas con una frecuencia de al menos 0.1% 
(13). El resto de las mutaciones son extremadamente raras y frecuentemente 
limitadas a uno o dos individuos. o bien han sido descritas en grupos étnicos 
específicos (G5510 en Franco Canadienses, W1282X en Judíos Azkenazy) (13). La 
mutación mas frecuente en la mayoría de Jos grupos étnicos se presenta por la 
delección de tres nucleótidos en Ja posición 508 del gene CFTR, resultando en la 
pérdida de una feni lalanina (14). Esta mutación se conoce como ~ F508 y ha sido 
identificada en el 70% de los cromosomas de pacientes caucásicos con FQ, aunque 
su gran variabilidad entre los distintos grupos étnicos es amplia; 22% en judíos 
2 
Ashkenazi, hasta > 90% en población de las Islas Faroe en Dinamarca. Es 
precisamente la presencia de la mutación 6F508 el factor que incrementa la 
frecuencia de FO en población blanca en relación a otras razas (13). Los 
heterocigotos portan un alelo CFTR normal y un alelo CFTR mutado en el brazo largo 
del cromosoma 7. Estos individuos llamados portadores son asintomáticos, de esta 
forma una copia del gene CFTR normal es suficiente para proteger contra la 
enfermedad. La posibilidad de heredar dos alelos CFTR mutados es de 25% en cada 
uno de los embarazos. 
Orozco y cols. en una muestra de pacientes mexicanos con FQ, reportan una 
frecuencia de 40.72% para la mutación 6 F508 y con el análisis de 34 diferentes 
mutaciones. incluyendo 5 mutaciones de novo (W1098C, P750L, 846delT, 
4160insGGGG y 297 - 1G - A con una frecuencia de 0.51 % cada una), se pueden 
identificar solamente el 74.58% de los cromosomas para FQ en nuestra población. La 
segunda mutación mas frecuente en la población mexicana es la G542X (6.18% de 
los alelos). seguida de las mutaciones ó. 1507 y S549N en el 2.57% cada una, y 
finalmente la N1303K, presente en el 2.06% de los alelos. (11) 
Bases moleculares de la enfermedad pulmonar. 
Estructura y función del CFTR 
. El CFTR es una glicoproteína de 1,480 aminoácidos (170,000 daltons), que funciona 
como un canal de cloro (CI) dependiente de AMP cíclico en la membrana apical de las 
células epiteliales y pertenece a la fami lia de proteínas transportadoras de membrana 
(17). 
Debido al gran número de mutaciones descritas, estas se han agrupado de acuerdo 
al defecto funcional de la proteína CFTR desde su origen en el núcleo celular hasta 
su localización en la membrana apical de las células epiteliales, siendo agrupadas en 
cinco clases y en ellas se pueden incluir la mayoría de las más de 1,300 mutaciones 
descritas (18, 19): 
Clase l. Mutaciones que producen una terminación prematura de la trascripción del 
ARN mensajero (codón de terminación), resultandouna proteína truncada que no 
alcanza el retículo endoplásmico, inestable o que no se expresa. Pertenecen a este 
grupo las mutaciones G542X, R553X y W1282X, y provocan un fenotipo grave. 
Clase //. Son mutaciones de las llamadas sin sentido, causadas por una alteración en 
el acoplamiento de la proteína en el retículo endoplásmico donde es atrapada y 
degradada en forma prematura sin poder alcanzar la membrana apical celular. Los 
ejemplos caracteristícos son las mutaciones 6F508 y N1303K, relacionadas también 
con fenotipos graves. 
Clase 111. Son mutaciones que afectan primariamente los dos dominios de unión a 
nucleótidos de la proteína CFTR (NBF1 y NBF2), es decir la proteína alcanza la 
membrana celular pero no hay una regulación adecuada por niveles anormalmente 
bajos de adenosin-trifosfato (ATP}, esencial para iniciar el proceso de apertura del 
canal de CI. Un ejemplo de este tipo de mutaciones es la G551D. 
Clase IV. En este caso la proteína CFTR llega a la membrana celular y el canal de 
cloro puede ser activado, pero existe una disminución en la conductancia para este 
ion, debido a una alteración en los dominios transmembranales (TM1 y TM2). 
Ejemplos de estas mutaciones son la R34 7P, R 117H, A455E, R334W las cuales 
provocan un fenotipo leve con suficiencia pancreática. 
Clase V. Estas mutaciones resultan en una disminución en la cantidad de proteína 
funcional debido a un acoplamiento anormal o alternativo, de manera que se 
producen pequeñas cantidades de proteína y por lo tanto se expresan con un fenotipo 
..¡ 
leve y suficiencia pancreática. El ejemplo mas característico de este grupo es la 
mutación 3849+ 1 OkbC-T. 
Patogénesis de la enfermedad pulmonar. 
El líquido que cubre la vía aérea del individuo normal es isotónico y esta formado por 
dos capas sobre la superficie epitelial, una capa mucosa (gel) y por debajo de esta, la 
capa de líquido periciliar (sol). El volumen del líquido pericil iar en la capa sol, esta 
altamente regulado conforme al medio ambiente de la vía aérea, a fin de proveer una 
baja viscosidad para permitir el movimiento ci liar. así como lubricar las partículas de 
mucina formadoras de gel y secretadas desde la superficie celular. De esta forma, su 
volumen y espesor son mantenidos por un balance entre el ritmo de absorción del Na 
y la secreción de CI. El exceso de líquido en la capa periciliar puede ser removido por 
los canales epiteliales de Na (ENaC), de manera opuesta, la inhibición de los ENaC 
provoca secreción de CL controlada por la actividad del CFTR. En estas 
circunstancias puede especularse que en FQ la mayor actividad de los ENAC y la 
poca o nula actividad de los canalas de CI debido a un CFTR alterado, conducirá a 
una depleción de líquido periciliar asociado con un transporte anormal de moco (20). 
La capa mucosa (gel) esta formada por mucinas de alto peso molecular cuyas 
propiedades están alteradas por el contenido de agua, concentración de iones y ph, 
así como largas cadenas de carbohidratos dentro del gel de mucina con sitios de 
unión para una gran variedad de partículas y bacterias, que posteriormente serán 
eliminadas o aclaradas de la vía respiratoria (21 ). 
Los estudios. tanto in vitro como in vivo, sugieren que la depleción del volumen en el 
líquido que recubre la vía aérea es el factor que dispara la cascada de eventos 
característicos de la enfermedad pulmonar en FQ. Las consecuencias de esta 
depleción en volumen del líquido periciliar incluyen; una elevada concentración de 
5 
mucinas en la capa mucosa, aumento en la adhesión del moco a la superficie de la 
vía aérea, un ambiente hipóxico en el espacio del líquido periciliar, una alteración en 
el aclaramiento ciliar y dependiente de la tos, inflamación, colonización por bacterias y 
formación de biofilms (22). 
Las anormalidades secretoras en FQ tienen profundas consecuencias clínicas y una 
etiología compleja, teniendo como base un defecto genético que impide la secreción 
de CI hacia el líquido pericil iar, con un incremento en la absorción de Na y HC03. 
Este desbalance electrolítico depleta el contenido de agua en el moco, cambia su 
contenido iónico e incrementa la osmolaridad, comprometiendo sus propiedades 
reológicas. Un defecto en la composición de fosfolípidos contribuye a alterar aún mas 
estas propiedades y reduce la habilidad de las secreciones para limpiar la via aérea 
de patógenos comunes, provocando un estado de infección recurrente e inflamación 
crónica de la vía aérea que rebasa los mecanismos de defensa y otros 
homeostáticos. Se produce un reclutamiento excesivo de neutrófilos en la via aérea, 
los cuales liberan grandes cantidades de proteasas y elastasa, inhibiendo la 
fagocitosis mediada por complemento. La elastasa libre se une a la inmunoglobulina 
G, impidiendo su glicosilación y la opsonofagocitosis, estimula la producción de IL-8 y 
destruye el tejido pulmonar. Son liberadas grandes cantidades de ADN procedente de 
la destrucción de células de inflamación (neutrófilos), el cual incrementa la viscosidad 
de las secreciones, disminuyendo aún mas el aclaramiento pulmonar y contribuyendo 
a perpetuar el círculo vicioso de inflamación-infección-obstrucción (24 ). 
El proceso inflamatorio crónico de la vía respiratoria . 
La enfermedad pulmonar esta asociada con un proceso inflamatorio de la vía aérea 
dominado por neutrófi los activados, los cuales liberan cantidades masivas de elastasa 
y otras proteasas proinflamatorias que sobrepasan las defensas locales del huésped, 
6 
incluyendo o1- antitripsina y el inhibidor de la proteasa secretora del neutrófilo. La 
degradación del neutrófilo libera además grandes cantidades de ADN de alto peso 
molecular que incrementa aún más la viscosidad de las secreciones endobronquiales 
y reduce el aclaramiento mucociliar. (24 ). 
Se produce una respuesta inflamatoria prolongada, usualmente obseNada en 
infecciones agudas. La respuesta inflamatoria del huésped es incapaz de madurar y 
promover una respuesta granulomatosa mediada por macrófagos, vista en otras 
infecciones crónicas. Se ha sugerido que esta respuesta inflamatoria es mediada por 
una interacción entre el patógeno y el epitelio de la vía aérea. más que por células T 
como parte de la respuesta inmune sistémica (25). 
Presentación Clínica. 
El fenotipo en FQ está caracterizado por un amplio rango de anormalidades que 
involucran varios órganos y sistemas. Estas anormalidades pueden estar presentes 
desde etapas muy tempranas de la vida y persistir a lo largo de ella, ser intermitentes 
o desarrollarse tardíamente. aunque la mayoría de los casos de FQ se presentan con 
la triada clásica de; 1) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica con infección por 
patógenos respiratorios en una secuencia dependiente de la edad. 2) Insuficiencia 
pancreática exócrina y 3) Elevación en los niveles de CI y Na en sudor. (8,26) 
Muchos de los signos clínicos de FQ; moco espeso. reducción del aclaramiento 
mucociliar, congestión de la via aérea, tos, disnea) son atribuidos a las anormalidades 
secretoras de fondo. Otros signos como el deterioro progresivo de la función 
respiratoria, mayor espesamiento de las secreciones, congestión exacerbada 
pulmonar, incremento de la tos y disnea, cambios en la cantidad y características del 
esputo son resultado de mecanismos de defensa secundarios y de una 
hiperrespuesta inflamatoria e inmune local del huésped (27). 
7 
Manifestaciones Pulmonares. 
Las manifestaciones pulmonares en FQ son variables en su edad de inicio, 
intensidad y forma de presentación. Los individuos afectados rara vez manifestarán 
síntomas respiratorios durante el periodo de recién nacido, aunque los menores de 6 
meses ya pueden mostrar taquipnea. sibilancias, incremento del trabajo respiratorio, 
sobredistensión del tórax y tos intermitente. En los primeros dos años de vida es 
cuando inicia la infección bacteriana asociada a una extensarespuesta neutrofilica. 
(27). 
En la edad preescolar, la mayoría de los pacientes presentan una combinación de 
síntomas respiratorios, falla de crecimiento y evacuaciones anormales. En esta época 
se inicia una dilatación bronquiectática de la vía aérea. A nivel digestivo, hay 
sintomas muy sugestivos tales como desnutrición, cambios progresivos en la 
apariencia de las evacuaciones, prolapso rectal o síndrome de obstrucción intestinal 
distal. 
A medida que aumenta el daño pulmonar, la tos se hace progresiva, productiva, con 
remisiones y exacerbaciones, taquipnea y tiraje. Los pacientes con enfermedad leve, 
probablemente tendrán tos solamente durante las exacerbaciones y conforme la 
enfermedad progresa. se presenta en forma diaria y asociada con un incremento en 
la producción de esputo. Desde el punto de vista radiológico, se hace evidente una 
mayor obstrucción aérea, datos de sobredistensión, imágenes reticulo-nodulares 
localizadas o generalizadas, engrosamiento bronquial, atelectasias, tapones mucosos 
e imágenes en panal de abeja sugestivas de bronquiectasias. 
En la etapa escolar, el 95% de los casos tendrá síntomas y signos respiratorios 
continuos y persistentes, estableciéndose la colonización crónica por Pseudomonas 
aeruginosa (Ps. aeruginosa). Los signos clínicos de enfermedad pulmonar obstructiva 
crónica son evidentes y caracterizados por un síndrome de supuración pulmonar. Los 
cambios en la radiografia de tórax son graves, con marcada sobredistensión, 
bronquiectasias iniciálmente apicales y posteriormente generalizadas. atelectasias, 
imágenes nodulares y/o quísticas, presencia de broncograma con procesos 
neumónicos, fibrosis e incluso lesiones mayores. 
Los estudios funcionales respiratorios en lactantes realizados por pletismografía 
demuestran un patrón obstructivo de las vías aéreas pequeñas inicialmente, con 
incremento en la capacidad funcional residual (CFR) del volumen pulmonar. En niños 
mayores la espirometria forzada y pletismografia corporal muestran en general un 
patrón obstructivo con disminución del volumen espiratorio forzado en el primer 
segundo (VEF1 ), del flujo espiratorio medio (FEF 25-75) y en la relación volumen 
espiratorio forzado en el primer segundo/capacidad vital forzada (VEF1/CVF). Los 
volúmenes estáticos muestran en fases iniciales un patrón obstructivo, con aumento 
del radio volumen residual/capacidad pulmonar total (VR/CPT), a expensas de 
aumento del VR y aumento en las resistencias. Sin embargo conforme avanza el 
padecimiento los estudios de función respiratoria revela un patrón mixto 
(obstructivo/restrictivo) con caída en la capacidad vital (CV) y en la capacidad 
pulmonar total (CPT) (29). 
Aunque los síntomas de FQ generalmente aparecen en la gran mayoría de los 
pacientes durante el primer año de vida, en muchas ocasiones pueden presentarse 
en forma tardía, incluso durante la adolescencia, dependiendo de factores como la 
9 
mutación del gene CFTR. el grado de insuficiencia pancreática, estado nutricional, 
factores genéticos· y ambientales. Algunos pacientes experimentan, 
independientemente de un diagnóstico temprano y tratamiento apropiado, una rápida 
progresión de su enfermedad pulmonar, mientras que otros tendrán un curso más 
favorable y alcanzan la vida adulta.(30) 
Diagnóstico. 
Las características sugestivas del diagnóstico, sirven como punto de referencia en la 
mayoría de Jos casos, sin embargo es un hecho que el 5% aproximadamente de los 
individuos con FQ tiene un cuadro leve con cifras de cloro en sudor normales. La 
disponibilidad para el análisis de mutaciones en el gene FQ (14, 15) así como la 
medición de las propiedades bioeléctricas del epitelio respiratorio a través de la 
determinación de la diferencia de potencial transepitelial nasal (31) han permitido 
expandir el conocimiento sobre el amplio espectro clínico de la enfermedad para 
detectar casos leves o de presentación atípica. Por otro lado, el diagnóstico neonatal 
a través del tamiz metabólico ampliado (32) permite un diagnóstico temprano. 
El diagnóstico de FQ se basa en los hallazgos clínicos y se corrobora al demostrar 
disfunción en el CFTR por uno de los siguientes métodos (33): 
1. Dos pruebas de sudor en dias alternos, realizadas por iontoforesis con pilocarpina 
por el método de Gibson y Cooke, donde se demuestre elevación en Jos niveles de 
CL o Na(> 60 y 70 mEq/L respectivamente). 
2. Identificar la mutación del gene CFTR en ambos alelos mediante estudio molecular. 
3. Incremento en la diferencia en el potencial transepitelial de membrana nasal. 
10 
Bacteriología. 
FQ se caracteriza por la colonización de las vías aéreas por bacterias únicas que se 
adquieren frecuentemente en una secuencia dependiente de la edad (34). De los 
microorganismos causantes de infección en FQ, solamente Staphylococcus aureus 
(S. aureus) tiene la capacidad de ser patogénico en individuos inmunocompetentes. 
Ps. aeruginosa, Burkholderia cepacia (B. cepacia), Haemophilus influenzae (H. 
tnfluenzae) no tipificable, Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia) y 
Achromobacter xylosoxidans, todos ellos considerados patógenos oportunistas. Otros 
organismos vistos en FQ y que generalmente no son patógenos para el huésped 
sano incluyen Aspergillus sp., Gandida sp. y micobacterias no tuberculosas (35). 
Durante los primeros años de vida, S. aureus es con frecuencia el primer organismo 
aislado de la vía respiratoria de pacientes con FQ, aunque la significancia del 
aislamiento de este germen en la patogénesis de la infección pulmonar en FQ no se 
conoce con exactitud (74). H. influenzae no tipificable tamb.ién se aísla 
tempranamente en el tracto respiratorio, en pacientes menores de 1 año de edad 
(72,75) y en pacientes con FQ identificados por tamiz neonatal (36). 
Ps. aeruginosa es el principal y mas significativo de los patógenos en FQ, incluso en 
etapas muy tempranas de la enfermedad (72, 76,78). La edad media de detección de 
anticuerpos contra Ps. aeruginosa es de aproximadamente 15 meses, mientras que la 
edad media para el primer cultivo positivo, ya sea de la vía aérea alta o baja, es de 21 
y 23 meses respectivamente (72). Los factores de riesgo para la infección inicial por 
Ps. aeruginosa en pacientes con FQ diagnosticados por tamiz neonatal incluyen el 
género femenino, genotipo homocigoto ..\ F508 y aislamiento previo de S. aureus 
11 
(78,79). Más del 80% de los pacientes con FO están eventualmente infectados con 
este organismo (6) y su adquisición está asociada con un deterioro clínico (37). 
La respuesta inmune a los antígenos de Ps. aeruginosa parece ser el marcador mas 
temprano de infección por esta bacteria y podría servir como un método no invasivo 
para detectar infección temprana. La respuesta serológica a exotoxina A y proteínas 
de la membrana celular pueden ser detectadas antes de evidencia de infección por 
Ps. aeruginosa en cultivos en niños (37) y la positividad puede persistir aún cuando 
pudiese erradicarse la infección. Actualmente no existe un método óptimo para 
valorar la infección pulmonar por Ps. aeruginosa. El cuidado estándar en centros de 
atención especializados incluye cultivos orofaringeos tres veces al año. 
Los biomarcadores de inflamación ya sea en líquido de lavado broncoalveolar, en 
esputo inducido o serológicos, indican que el 97.5% de los pacientes con FO tiene 
exposición a Ps. aeruginosa a la edad de 3 años (38). 
La prevalencia de infección por Ps. aeruginosa en FQ incrementa con la edad, de 
esta forma el 20 a 30% de los cultivos son positivos en lactantes menores de 24 
meses, 30 a 40% en riños de 2 a 1 O años de edad, 60% en adolescentes y 80% en 
adultos (6). 
La infección crónica por Ps. aeruginosa está claramente asociada con mayor 
morbilidad y mortalidad en pacientes con FQ (38). En los primeros años de vida, las 
manifestaciones clínicas de colonización por Ps. aeruginosa son sutilesy variables, 
incluyendo una ligera disminución en las pruebas de función pulmonar (39), asi como 
calificaciones clínico-radiológicas bajas (Shwachman/Brasfield) (38,39). De los 8 a 
12 
los 13 años de edad, se establece el impacto negativo de una colonización crónica. 
En los pacientes con aislamiento de Ps. aerugínosa durante los primeros 5 años de 
vida, el riesgo de muerte durante los siguientes 8 años de seguimiento es 2.6 veces 
mayor que aquellos pacientes en quienes no se aisló Ps. aeruginosa en etapas 
tempranas de la vida. De igual forma, los pacientes con colonización temprana tiene 
en promedio 14% menos del porcentaje del valor predictivo del VEF1 y 7% menor 
percentil de peso a los 8 años de seguimiento (41 ). 
Investigadores Daneses fueron los primeros en demostrar los efectos de una 
intervención antimicrobiana agresiva temprana a base de ciprofloxacina oral y colistin 
inhalado administrados al primer cultivo positivo y posteriormente cada vez que se 
aisla Ps. aerugínosa en cultivos faríngeos mensuales. Esta forma de tratamiento 
reduce la proporción de pacientes con infección crónica por Ps. aeruginosa después 
de 2 a 3 años de seguimiento (93). En un estudio aleatorizado placebo controlado con 
tobramicina inhalada a dosis de 300 mgs dos veces al día por 28 dias, Gibson y cols 
(92) demostraron una erradicación de Ps. aeruginosa tanto mucoide como no-
mucoíde en cultivos de 8 pacientes, comparado con 1 /13 del grupo placebo. 
La enfermedad pulmonar en pacientes con FQ esta asociada con inflamación de la 
vía aérea baja dominada por neutrófilos y un incremento en la concentración de 
citoquinas proinflamatorias y elastasa del neutrófilo, incluso entre lactantes y niños 
pequeños con FQ (96,97). Existe evidencia de que la enfermedad pulmonar en FQ 
puede tener heterogenicidad regional, lo cual hace difícil entender la relación entre la 
infección respiratoria inicial y la respuesta inflamatoria (49). 
Algunas características comunes de la infección crónica por Ps. aeroginosa en estado 
de biofilm son el crecimiento lento en microcolonias, estimulación en la producción de 
anticuerpos inefectivos para el aclaramiento bacteriano, resistencia inherente a los 
antibióticos y una imposibilidad para erradicar la infección incluso en pacientes con un 
sistema inmune competente (48). La resistencia a los antibióticos de las bacterias 
creciendo en biofilms puede ser debida a varios factores tal como el crecimiento lento 
y concentraciones bajas de oxigeno en la base del biofilm. De esta forma, el 
tratamiento con antihiótico conduce generalmente a una mejoria clínica y de la 
función pulmonar del paciente, sin embargo esta me;joría es pnsajora debido a que 
solarn:~ntc pod:)mo::; disminuir ül núrMro df} unidad1~s f<xmadoras de colonias de las 
bacterias planc;t6nicus(49). fl número <le; unicl<:.clcs formadoras de c:0lortins de Ps. 
aeruginosn :~11 :)::>pub) pu:xJi) ser ti:ln olto como 108 · 101º/ml. t: sto implica que 
ocurren mutaciones c:n ol csp11!0 y <i lgl!nc>s (!!'l u<lios rc:pcHlnn L!rti< e.di« frcc:ocncia de 
Ps. aorvginosa l1ipnrrrn1tabk~ (36%) cm la infección pulmonar en FQ (50). 
Una consecucnr.in lógica <fe c:ste>s twc:hos incluye: el inicio lcmrmrH• y nnrc:sivo de 
terapia!-) ;mt:)!) qu:J :)1 bir>film ~>:) i nsta!:~ 1~<>111plotumcnt~. •J:'ií r,omo la reacción 
inflamatoria qm: rc1<1ea C:!:lc: biofilrn y que: llcv;: ¡:I (lr:ñc> <:!:lntc:h1rnl puhnc>rn:r (!>'i). Las 
guias dd Con:;:)llS<J : :i 1rop0tl :;ugic)rc)n p:1m 1)1 rn•m0jo 1fo r-'>loni7.adón temprana por 
Ps. aerugifl<>Sfl, el 11!>0 Rgrcfiivo con nntibiótic:c•lc:rnpia inhnlm!o e> intrnv(;lll>~a junto 
con lu admi11htr.1dón d:? ciproflox;.1dnn oral. ne o::;ta fom1;;1, es posible detener o 
retardar el inicio df: IH irifc:c:c:ión cróriic.;¡1 c:11 muc:hC1l> pHc:ic:nll:!-: C:t>ri 1 (.1 r r1c:c!i<1nt(: una 
terapia :J!Jr:):-;iv:.l trm1pr:m:l dur:mb~ h\ col<)r1izac:ión intt)rmitimte con ciprofloxacina oral 
en combinHción CCln cofü;l in, lobramicirm o uc~nt;;,mic;i11;; inh<•l8dCI~ ([,/). 1 'c>r otro lado 
se tw d0rr10:.;tr•Hfo 1,1 pm:;z111ci:1 d:~ /\t)i\I :)xtr;H:d11J;1r :1n los biofilni:> d:) f's. awuginosa 
14 
y que este es esencial para el desarrollo del biofilm, consecuentemente el tratamiento 
profiláctico con DNasa en FQ puede prevenir el establecimiento de la infección 
pulmonar crónica con esta bacteria (53). 
La obtención de una muestra de secreciones representativa de la vía aérea inferior es 
de suma importancia para el manejo antimicrobiano del paciente con FQ en el largo 
plazo, en este sentido, el esputo expectorado es un buen indicador de la 
microbiología de la vía respiratoria baja y es la forma mas común para obtener una 
muestra de las secreciones. Sin embargo, la muestra puede ser difícil de obtener en 
niños y en pacientes con enfermedad leve que no producen expectoración. 
Rosenfeld y cols demostraron en 141 pacientes que la sensibilidad de los cultivos 
orofaringeos en predecir la infección por Ps. aorugino!:ia f110 C'IH 44%, minque su 
especifidd:~d fué d:.) 95%. ~stos resultados sugieren que un cultivo orofaríngeo 
negativo es ülil parn cxc:luir ir 1fccc:ión bHja dH vín¡; rcspimtoriíis. Hu11q11(: u11 1 osultado 
positivo no 0s :->ufici011t0 p:1ra l1:1c()r di<1gnósticQ d 1) inb;ción por ,"s. üuruginosa en las 
vías respiratorias bujuti(btl}. 
La infección Hnd0bronqui::il crónica rmr Ps. aoruginosa es esencialmente la causa 
primaria del clcteriorci pulmonar en d p<.:c:icntc con r Q y su mC>rbi rnNlalidad, 
asociándose :J un:1 pobm :);,p:m:irv::1 do vida (?.) y V;.}loms f1Jn<:io11ali~s n~sµiratorios 
bajos (3), comrmwclos con incti viclttCJ~; $~in inkcr.ión c:rór1ic:11 por c·f'IC: ~ic:rrrrc :n . l ntre el 
60 y 130% de~ l1n p;Jdontc::-; m:1y<)í0:3 dí; 1 O ;ifi05 est~m c;oloni;-:;ld<)3 por Ps. 
aeruginosa (55). 
15 
La terapia antimicrobiana dirigida directamente contra los patógenos aislados en la 
vía respiratoria, es parte esencial en el manejo de la enfermedad pulmonar en FQ. La 
mayoría de los médicos prescriben tratamiento antimicrobiano en 3 fases distintas 
durante la vida del paciente: 
1. En la enfermedad pulmonar temprana para retardar el inicio de la colonización 
crónica por Ps. aeruginosa. 
2. Una vez que el paciente ha sido colonizado por patógenos como S. aureus y 
Ps. aeruginosa, el tratamiento crónico con antibióticos reduce el deterioro en la 
función pulmonar así como la frecuencia y morbilidad de las exacerbaciones 
pulmonares. 
3. El uso de antibióticos administrados ya sea en forma hospitalaria o 
intradomiciliaria durante las exacerbaciones de los síntomas pulmonares, 
mejora la sintomatología y restaura los parámetros funcionales respiratorios a 
sus cifras basales. 
Las actuales recomendaciones para terapia antimicrobiana están basadas en el 
conocimiento y experiencia médica, adecuándose a cada caso en particular. Deben 
sin embargo, considerarse dos principios básicos para la elección de cualquier 
antibiótico en FQ. Primeramente la selección del antibiótico deberá basarse en los 
antecedentes o aislamientos previos así como en su perfil de sensibilidad (cultivos 
previos). Segundo, debe evitarse el uso indiscriminado de antibióticos sin cumplir con 
criterios de racionalidad , objetivo clínico y duración. 
16 
Es necesario señalar que la terapia antimicrobiana en FQ no erradica la infección del 
tracto respiratorio bajo, pero puede disminuir la carga bacteriana y la producción de 
factores microbiológicos de virulencia, reduce la respuesta inflamatoria asociada y 
produce una mejoría en la función pulmonar. 
La farmacocinética de los aminoglucósidos ha sido extensamente revisada en FQ (2). 
Las alteraciones en la fisiología intestinal del paciente con FQ sugieren que la 
absorción de drogas. puede estar alterada. El efecto de FO sobre el volumen de 
distribución (Vd) se debe primariamente al estado nutricional, escasa masa grasa con 
una masa muscular corporalrelativamente mayor. 
Luego de una colonización persistente con Ps. aeruginosa de fenotipo mucoide, se 
ha encontrado una penetración disminuida de los antibióticos de administración 
sistémica a las secreciones en la vía aérea limitando así su efectividad. Este hecho 
tia estimulado la investigación sobre la administración directa de antibióticos a la vía 
aérea en forma inhalada, dando como ventajas: menor toxicidad sistémica, 
tratamiento directo a la zona de infección y concentraciones altas de antibiótico en los 
pulmones. Entre los antibióticos anti-Pseudomonicos utilizados por vía inhalada, 
específicamente los aminoglucósidos han demostrad0 alcanzar grandes 
concentraciones directamente en las vías aéreas pequeñas con mínima absorción 
sistémica (52). 
Desde los años cuarentas se utilizaba la penicilina inhalada en pacientes con FQ, con 
algunos beneficios a corto plazo, pero no fue hasta en 1981 que se reportan estudios 
formales sobre el uso de este tipo de terapia y desde entonces esta opción 
terapéutica ha sido objeto de numerosas investigaciones (53). 
l 7 
La utilización de los antibióticos inhalados ha requerido una serie de estudios previos 
que han valorado su seguridad ya que al ser convertidos en aerosoles que al 
ponerse en contacto con la via aérea pueden conllevar a efectos secundarios tales 
como hiperreactivida_d bronquial. En un estudio realizado con 12 niños de 5 -15 años 
con FQ se comparó la respuesta bronquial ante varias soluciones de antibióticos 
nebulizados a distinta tonicidad (Tobramicina, Ticarcilina) demostrándose una 
respuesta reactiva bronquial sostenida a los 30 min., medida por el volumen 
espiratorio forzado en el 1 er segundo (VEF1) a las sustancias hipertónicas (en este 
caso fue la ticarci lina) (53). 
Dos estudios demostraron mejoría significativa durante las exacerbaciones 
pulmonares al usar antibiótico inhalado como terapia adjunta a la EV (54 ). Shaad 
demostró aclaramiento parcial de Ps. aeruginosa en el 70% de los pacientes de un 
grupo que recibió terapia combinada, en comparación de un 41 % en el grupo que 
solo recibió antibióticos EV (54). 
Estudios realizados por Bernd Heinz y cols., comprobaron que el uso de gentamicina 
inhalada 2 veces al día actúa como profiláctico contra la colonización por Ps. 
aeruginosa en pacientes con FQ (55,71 ). 
En general el uso de antibióticos inhalados ha contribuido a una mejoría importante 
en la calidad de vida para los pacientes con FQ, sobre todo por la disminución de las 
exacerbaciones y las admisiones hospitalarias (56). 
En cuanto a la función pulmonar, el incremento promedio en los valores del VEF1 es 
de 17% al utilizar el antibiótico por via inhalada, contra un 20% cuando se utiliza en 
forma endovenosa. Actualmente el único antibiótico para uso inhalado aprobado por 
18 
la Food and Drug Administration (FDA) es ta tobramicina libre de preservativos (TOBI) 
y aunque su costo es elevado, este es comparable a la administración de terapia EV 
en casa con antibióticos anti-Pseudomonas y menor cuando es necesario hospitalizar 
al paciente (57). 
La evidencia cllnica sugiere que el manejo del problema infeccioso pulmonar en FQ 
por medio de antibióticos inhalados ha sido efectivo cuando se usa apropiadamente 
en estadios tempranos de la patologia, retrasando la progresión de la misma y la 
colonización bacteriana pulmonar (57). Con la excepción de las quinolonas, Ps. 
aeruginosa no es usualmente sensible a los antibióticos orales, y normalmente se 
requiere del tratamiento con antibióticos endovenosos. Desafortunadamente, una vez 
que el proceso de colonización esta establecido, el tratamiento EV no logra erradicar 
la infección, condicionando el desarrollo de resistencia bacteriana e incrementando el 
riesgo de complicaciones y efectos colaterales asoc:iados él l uso clo grancies dosis de 
antibióticos EV (57,58). 
Lo aminoglucósidos inhalados tienen diferentes grados de penetración en el esputo 
de los pacient~)S con fibrosis quistica, comparado con pacientes sanos. Esto 
relacionado a la presencia de polication8s de los aminoglucósidos que se unen a la 
glucoprot0ina!> dd C?:5puto (rnudna, f) N/\), las cu;:¡les atrapan casi el 90% de la droga, 
esto estará relaci0nado al grodo de pumlonc:iu cid esputo (b?). 
Las caractorí~;ticu:; i1foalcs para un a~rosol terapéutico fln este ca!>o, un antibiótico 
inalado es una pmpurac:ión Pst6ril q11írnicr.nwntc csl<iblc: si11 acli!ivm; que: causen 
efecto!l si)curnfario~ <:<>mo 01 bronco:~spi:lsrno, y düb;~ ser de carnc;teristicas físicas 
para se convertido en aerosol. F'mfiriéndo~n cd aerosol icfc:al unr: pr t~p<.<rnc:ióri 
isotónica, y;J qu:; l:Js ¡>mp;Jr;3cimH.~s hip1it611ic:is n hipertónicos se considercm irritantes 
(63). 
19 
Broncodilatadores. 
La hiperreactividad bronquial se presenta en aproximadamente el 50% de los 
pacientes con FQ ( 61 ), siendo su etiología multifactorial y distinta a la observada en 
sujetos asmáticos. La respuesta a los broncodilatadores de acción corta es variable 
en tiempo y difiere en cada paciente, desde respuestas espectaculares medidas por 
el VEF1 (20 a 30% del valor predictivo), hasta grupos de pacientes que presentan 
respuesta paradójica (1 O a 20% de los pacientes). Por otro lado, los estudios con 
salmeterol han demostrado un mejor efecto comparado con salbutamol, tanto en las 
pruebas de función pulmonar, como en los síntomas respiratorios después de 24 
semanas de tratamiento ( 58). 
Existe varios mecanismos que pretenden explicar los beneficios a largo plazo de los 
broncodilatadores, tales como el incremento en el aclaramiento mucociliar, la 
inhibición de la producción de superóxido por los neutrófilos, reclutamiento de 
neutrófilos, sobre la adhesión bacteriana y posiblemente en el funcionamiento del 
canal de cloro. 
El tratamiento del problema respiratorio en FQ es complejo y su objetivo final debe 
ser el de prevenir la destrucción progresiva del tejido pulmonar, manteniendo una 
caida de la función respiratoria medida por el VEF1 menor del 3% anual en el valor 
predictivo. Siendo el deterioro en la función respiratoria un hecho en FQ, una 
intervención temprana permitirá retardar su progresión disminuyendo la morbilidad y 
mejorando la sobreviva del paciente (7, 8). 
20 
DEFINICIÓN DEL PROBLEMA. 
La morbi-mortalidad en los pacientes con FQ esta primariamente atribuida a una 
enfermedad pulmonar obstructiva progresiva, aunada a una infección endobronquial 
crónica por Ps. aeruginosa y una intensa respuesta inflamatoria. Siendo la 
enfermedad respiratoria responsable del 90% de las muertes en los pacientes con 
esta enfermedad (20). En México el promedio de vida para estos pacientes para el 
año 1994 fue de 8.3 años (10) mientras que en E.U.A (33.4 años para el año 2002) 
(6) y Europa ha aumentado debido a la disponibilidad de nuevas terapias, dentro de 
estas los antibióticos inhalados han sido un pilar fundamental en el manejo de estos 
pacientes, debido a que retardan el proceso deletéreo de la función pulmonar de los 
pacientes secundario a la infección crónica por Ps. aeruginosa . 
Existe la creciente necesidad de encontrar nuevas alternativas de tratamiento para 
controlar el proceso infeccioso crónico del paciente con FQ y retardar el deterioro 
funcional respiratorio, lo cual generará un efecto positivo en su calidad y esperanza 
de vida. 
Las recomendaciones de la Cystic Fibrosis Foundation en su documento Guidelines 
for the Management of Cystic Fibrosis Patient sugieren el uso de tobramicina inhalada 
a dosis de 300 mgrs., 2 veces al día en ciclos de 28 días de tratamiento por 28 días 
de descanso en pacientes mayores de 5 años con colonización pulmonar crónica por 
Ps. aeruginosa. Sin embargo la mayoria de nuestros pacientes difícilmente tendrán 
acceso a este tipo de medicamentos, principalmente debido a su poca disponibil idad 
y alto costo. 
Conociendo los beneficios de la administraciónde antibiótico inhalado sobre el 
deterioro funcional respiratorio y el control infeccioso pulmonar, resulta entonces 
necesario implementar esquemas terapéuticos apropiados para nuestro medio, 
21 
condición y tipo de pacientes, dirigidos al control del proceso infeccioso crónico con 
formulaciones de antibióticos para uso parenteral disponibles en nuestro medio, aún 
cuando sabemos que estos antibióticos no fueron diseñadas para uso inhalado y que 
por su ph ácido y contenido de fenoles y otros preservativos, pudiesen ocasionar 
exacerbación de los síntomas respiratorios secundarios a hiperreactividad bronquial. 
22 
JUSTIFICACIÓN. 
La sobrevida de los pacientes con FQ ha mejorado espectacularmente desde su 
primera descripción en 1936 y la principal razón para esto ha sido la disposición y la 
efectividad de los antibióticos, que ayudan a retardar el proceso que inevitablemente 
llevará a una colonización crónica bacteriana de la via aérea. Durante la década de 
los 70s y 80s el mayor énfasis de tratamiento consistió en la administración de 
antibióticos endovenosos, pero dada la frecuencia de reacciones adversas 
asociadas al uso de estos por vía sistémica y la necesidad de utilizar dosis mayores 
para obtener concentraciones terapéuticas en las secreciones bronquiales, llevo a la 
búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas, apareciendo así la utilización de 
antibióticos por vía inhalada, permitiendo concentraciones mayores en las 
secreciones bronquiales y disminuir el riesgo de reacciones adversas sistémicas. Los 
aminoglucósidos inhalados son el grupo de antibióticos mejor estudiados por su 
efectividad contra Ps. aeruginosa. En 1998 la FDA aprobó la utilización de 
tobramicina inhalada libre de preservativos, la cual ha demostrado resultados 
satisfactorios y es menos irritante que las formulaciones parenterales utilizadas en 
forma nebulizada, teniendo el inconveniente de un costo económico elevado, lo que 
limita su disponibilidad en la gran mayoría de los pacientes con FQ. 
En nuestro medio, de forma empírica se ha utilizado amikacina inalada con buenos 
resultados clínicos y no publicados. Tomando en cuenta que la amikacina es un 
antibiótico ampliamente disponible y de fáci l acceso en cuanto a costo y con 
efectividad tanto in vitro como in vivo contra Ps. aeruginosa, consideramos que podría 
ser una buena alternativa terapéutica para ofrecerla de manera inhalada para 
pacientes colonizados con cepas de Ps. aeruginosa sensibles a esta. 
Son estas las premisas que sustentan la realización del presente estudio en el cual se 
determina la respuesta bronquial a la utilización de amikacina inhalada en niños con 
FQ. 
2..J 
OBJETIVO GENERAL. 
Determinar la respuesta bronquial al uso de una dosis de amikacina inhalada en una 
muestra de pacientes, determinada por los cambios en los valores de las pruebas de 
función respiratoria, desde el valor basal y hasta 30 minutos después de administrado 
el antibiótico. 
OBJETIVOS ESPECIFICOS. 
1. Determinar las caracteristicas generales de los pacientes estudiados (edad, 
sexo, estudio genético, estudios de cloruros, colonización bacteriana). 
2. Evaluar mediante espirometría forzada, la respuesta bronquial 
(hiperreactividad bronquial) posterior a la administración de una dosis de 
amikacina inhalada, en base a los cambios en los valores del VEF1, CVF y 
FEF 25-75. 
3. Evaluar mediante espirometría forzada si la administración de un 
broncodilatador de acción rápida (salbutamol) en forma inhalada previo a la 
administración de amikacina inhalada, modifica la respuesta bronquial en base 
a los cambios en los valores del VEF1 , CVF y FEF 25-75. 
HIPOTEISIS: 
La amikacina inhalada produce hiperreactividad bronquial en pacientes pediátricos 
con Fibrosis Quística. Esta respuesta puede revertirse al uso de 82 agonistas. 
25 
METODOLOGIA 
Diseño del estudio 
Estudio experimental abierto, aleatorizado. 
Universo de Trabajo: 
El universo del estudio esta comprendido por 97 pacientes con diagnóstico de 
FQ, que son atendidos en la Asociación Mexicana de Fibrosis Quistica A.C. y la 
Clínica de FQ del Hospital Infantil Federico Gómez. 
Muestra 
Se estudiaron 25 pacientes del genero masculino femenino de entre 6 y 18 años 
de edad, de los cuales 22 cumplieron con los criterios de inclusión. 
26 
Criterios de selección 
Criterios de inclusión: 
1. Pacientes del género masculino o femenino entre 6 y 18 años. 
2. Diagnóstico de fibrosis quistica confirmado por QPIT (Gibson y Cooke) o mediante 
identificación de mutaciones del CFTR en ambos alelos. 
3. Enfermedad pulmonar leve a grave definida como un VEF1 ~ 25% y< 75%. 
4. Capaz de realizar pruebas de función pulmonar reproducibles. 
5. Cultivo positivo a Pseudomonas aeruginosa. 
6. No haber recibido medicamento 82 inhalado de acción corta 6 hrs previas al 
estudio. 
Criterios de exclusión: 
1. Pacientes con enfermedad crónico-degenerativa, autoinmune (Vasculitis) o 
alteraciones hepáticas. 
2. Pacientes que hayan recibido amikacina anteriormente por otra indicación y 
hayan demostrado hipersensibilidad a la sustancia activa. 
3. FEV1 menor del 25% del valor predictivo en la espirometria inicial. 
4. Saturación de 02 menor de 85%. 
Criterios de no inclusión 
1. La negación por parte del paciente o familiar a participar en el estudio. 
2. a no realización de la espirometria por parte del paciente. 
27 
DEFINICIÓN OPERATIVA DE LAS VARIABLES 
Variables Independientes: 
Tratamiento 
Sustancias utilizadas para inducir una respuesta bronquial; se utilizaron: 
A) AMIKACINA 
La Amikacina es un_ aminoglucósido de acción bactericida que se une de forma 
irreversible a la sub-unidad 30s del ribosoma bacteriano además de interferir con el 
complejo de inicio del RNA mensajero de la 30.Se utilizo la presentación en ampolleta 
de 500 mg de sulfato de amikacina con 2 mi agua inyectable ,que contiene 
metabisulfito sodico (E-223) como estabilizador. 
Se administró amikacina de presentación parenteral en forma de inhalada por 
nebulización a razón de 1 ampolleta de 500mg diluido en 2 mi Solución Salina 0.9%, 
lo que condiciono un PH de 6.8 medido con Ph metro digital de rango 0.0-14.0 Ph, 
con resolución 0.1 Ph y precisión 20º C/68º F. 
B) SALBUTAMOL: 
r..2-agonista del receptor que posee una acción altamente selectiva sobre estos 
receptores en el músculo bronquial y a dosis terapéuticas con poca o nula acción 
sobre los receptores cardiacos-r..1 . 
Se administró en forma de aerosol con espaciador de volumen de 300 mi a una dosis 
equivalente de 200 mcg 15 minutos previos a la administración de Amikacina 
nebulizada. 
Variables Dependientes 
Reactividad de la vfa aérea 
La hiperreactividad bronquial (HB) es la respuesta bronco-constrictora exagerada del 
músculo liso bronquial que se produce después de la exposición a diversos estimulos 
ya sean flsicos, químicos o farmacológicos (66). 
Funcionalmente se define como el aumento del VEF1, CVF, y FEF25-75 en un 20% 
del valor previo posterior a la nebulización con amikacina o amikacina/salbutamol. 
Esta se determinó con la siguiente fórmula: 
Posdosis-Predosis x 100= % cambio VEF1 
Predosis 
Se determinó esta variable con realización de espirometrra basal y posterior a la 
nebulización con el fármaco indicado a los 15 y 30 minutos. 
Se practicó espirometría según los lineamientos publicados en el ano 1994 por la 
Sociedad Torácica Americana ( 65 ): Las mediciones deben realizarse utilizando el 
mismo aparato durante todo el estudio. El sujeto hará 3 intentos para cada medición. 
De los 3 intentos se registrarán las lecturas más altas de VEF1 y CVF sin importar 
que provengan de mediciones distintas, considerando reproducibilidad cuando no 
exista una variación no mayor del 5% entre cada uri3 de las curvas espirométricas. 
De las mediciones de una espirometria se utilizaron en el presente estudio: 
VEF1 : Volumen espiratorio forzado enel primer segundo de la CVF. 
CVF: Volumen máximo exhalado con el máximo esfuerzo desde la posición de 
máxima inspiración o capacidad pulmonar total hasta el final de la máxima espiración. 
FEF25-75: Flujo espiratorio medio forzado durante el intervalo del 25-75% de la CVF. 
29 
Variable De Control 
A) Edad: Cronológica al momento de la evaluación, la cual será dada en años 
(Variable Cuantitativa) 
B) Genero: Valoración fenotípica masculino o femenino (variable dicotomica) . 
ESTUDIOS DE GABINETES A REALIZAR: 
Espirometría forzada, con espirómetro Coco modelo K 299632, de Pds 
ínstrumentation, Rango O a 19.9Lts, flujo escala 5mm/U sec , flujo frecuencia± 16 U 
segundos, sensibilidad ±2%. 
6. PROCEDIMIENTO. 
1. Se reclutaron pacientes de consulta externa de Neumología del HIMFG, y de la 
Asociación Mexicana de Fibrosis Quística con diagnóstico de FQ de acuerdo a los 
criterios de la Cystic Fibrosis Foundation (anexo 1 ). Se clasifico su gravedad de 
acuerdo a la escala clínica de Shwachman (anexo 4 ). Se eligió a los pacientes con 
FQ que cumplieron con los criterios de inclusión con un muestreo de casos 
consecutivos. 
2. Se explico el proyecto al padre o tutor y se solicito la firma del consentimiento 
informado (anexo 2 ) 
3. A un grupo de pacientes se les administró Amikacina y a_otro un 82 en aerosol_y 
Amikacina, en forma nebulizada con nebulizador Jet marca PARI trek de 2.5ml 0.5 a 5 
lts/mín .8.5 PSIG. La respuesta hiperreactora se evaluó mediante espirometría basal, 
a los 15, y 30 minutos posteriores a realización de nebulizaciones. Se evaluó la 
respuesta de la pendiente de las curvas volumen-tiempo y flujo-volumen. 
30 
4. La espirometria debe realizarse con el tórax erecto y cabeza en posición neutra, 
colocándole una pinza nasal al paciente en posición sentado o de pie. Se realizará 
una inspiración máxima hasta la capacidad pulmonar total (volumen residual + 
volumen corriente+ volumen de reserva inspiratolio), y luego una expiración máxima 
(hasta el volumen de reserva). El tiempo de espiración mínima debe de ser de 6 
segundos, generalmente esto no es posible en ninos por lo que se acepta una 
meseta de 3 segundos (65) 
Luego de la espiración el paciente realizará otra inspiración hasta llegar de nuevo al 
volumen de reserva inspiratolio. 
5. Todo este esfuerzo será detectado por el espirómetro y manifestado en las curvas 
volumen-tiempo y flujo-volumen, las cuales se observaran en una pantalla en tiempo 
real. 
7. Todos los pacientes recibieron información de su enfermedad y las medidas 
generales, así como, también las consecuencias y efectos adversos indeseables de 
esta terapia. 
8. Se administraron los medicamentos solo una vez. 
9. Las evaluaciones se realizaron al inicio del tratamiento por uno de los 
investigadores asignados, el cual evaluó al mismo paciente durante el tiempo que 
duro el estudio. 
10. Se suspendió el tratamiento al término del estudio, continuando su revisión y 
manejo por el servicio. 
31 
ANÁLISIS ESTADISTICO. 
De acuerdo a los resultados se realizaran pruebas de estadística descriptiva, así 
como de frecuencia. Se aplicaron pruebas estadísticas de t de student para las 
variables numéricas comparando los resultados del grupo 1 y 2 , fijando 
significancia estadística de p<0.05; además de medidas de tendencia central 
(medias) y de dispersión (desviación estándar). Los resultados se muestran en 
cuadros, gráficos de barras, y curvas de regresión estadística. Usando EL paquete 
estadístico SPSS 11.0. 
FACTIBILIDAD. 
Es requisito la obtención del consentimiento informado escrito de los padres o tutores, 
previa explicación de los posibles efectos secundarios e indeseables del 
medicamento. 
Así mismo es importante destacar que en todos los pacientes de este protocolo se 
indicarían los tratamientos habituales ya descritos anteriormente. 
DIFUSIÓN. 
Se empleara como trabajo de investigación para la obtención del grado de 
Neumólogo Pediatra y los resul tados se difundirán dentro de los foros de 
investigación de nuestro Hospital, además de publicarse en una revista médica. 
CONSIDERACIONES ETICAS. 
El empleo de amikacina en formulación parenteral de manera inhalada, ha sido 
utilizado por muchos años en el mundo al igual que en nuestro medio, sin existir 
reporte de efectos secundarios asociados. Los pacientes en este estudio se les 
32 
aplico una sola dosis de esta sin continuar su uso posteriormente. El salbutamol en 
aerosol aprobado por la FDA, y es utilizado comúnmente el paciente son FQ. 
Fue requisito la obtención del consentimiento informado escrito de los padres o 
tutores, previa explicación de los posibles efectos secundarios e indeseables del 
medicamento .Además es importante destacar que en todos los pacientes de este 
protocolo se manejan con los tratamientos habituales ya descritos. 
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 
MES Captura Espirometría, Análisis Redacción 
pacientes prueba con resultados Tesis 
Amikacina. 
Marzo X 
2005 
Abri l X 
2005 
Mayo X 
2005 1 
Junio X 1 
2005 
Julio X 
2005 
Agosto X X 
2005 
.U 
RESULTADOS 
Se estudiaron un total de 22 pacientes de ambos sexos con edades comprendidas 
entre 6-1 8 años de edad que acudieron a la Clínica de Fibrosis Quística del 
Hospital Infantil de México y de la Asociación Mexicana de Fibrosis Quística A.C .. 
durante el periodo mayo-agosto 2005. 
La edad media en el grupo 1 fue de 12.9 años (DE ±2. 7) ,y en el grupo 2 de 13 
años (DE ±2.9) no mostrando diferencia significativa. En cuanto el sexo el grupo 1 
estuvo conformado por 54.4 % de pacientes de sexo masculino y un 45.4% para el 
sexo femenino, de manera similar para el 2 el 60% correspondió a pacientes 
masculinos. La edad diagnostico de FQ de los pacientes del grupo 1 fue de 2.02 
años y en el grupo 2 de 6.5 años (DE ±4.9) con diferencia estadística significativa 
(0.03). En cuanto a la distribución de las mutaciones del gene CFTR, del total de 
pacientes incluidos en el estudio 5 resultaron homocigotos para la mutación f\ 
F508, once pacientes fueron heterocigotos compuestos para f\ F508 y el resto 
fueron pacientes con otras mutaciones. Siendo criterio de inclusión para el 
estudio, todos los pacientes tuvieron cultivos positivos para Ps. Aeruginosa, sin 
embargo en el grupo 1 el 72.7% fueron pacientes con colonización crónica y 
solamente 2 (18.1 %) fueron colonizados de manera intermitente. Para el grupo 2 
el 80% de los pacientes estaban colonizados en forma crónica . En el grupo 1, 
diez pacientes que representan el 90.9% tenia insuficiencia pancreática exocrina, 
y solo 1 paciente era suficiente pancreático. En el grupo 2 el 100 % fue 
insuficiente pancreático. 
En el cuadro 2, se presentan los cambios del VEF1 en litros los cuales no mostraron 
diferencia significativa a los 15 y 30 minutos con respecto al valor basal en ninguno 
de los grupos. Sin embargo cuando hicimos el análisis en porcentaje (%) de cambio 
del VEF1 con respecto al valor basal, encontramos que en los pacientes del grupo 1 
(sin dosis previa de salbutanol ) hubo una calda significativa del VEF1(-22 ± 18) 15 
minutos posterior a la inhalación de amikacina, con respecto a los pacientes que 
recibieron dosis previa de salbutamol,la calda fue significativamente menor (-9±13) 
para un valor de P de 0.07 .En la búsqueda de alguna relación entre los diferentes 
valoraciones de VEF vs. tiempo (basal, 15 y 30 minutos) se realizo análisis de 
regresión lineal, no se encontró ninguna relación entre estas variables, en la mayoría 
de los análisis la pendiente es muy cercana a cero al igual que los otros parámetros 
espirometritos (CVF y FEF25-75). 
Una observación más precisa de estos resultados se muestra en la gráfica 1, que 
ilustra los cambios del % en el FEF25-75 a diferentes tiempos (basal, 15 y 30 
minutos) de los pacientes que no recibieron Salbutamol (grupo 1), aunque se 
observan amplias variaciones ninguna representa una significanciaestadística al 
compararlos con el grupo de pacientes que recibieron dosis previa de salbutamol, 
(gráfica 2). 
En la Gráfica 2, se presentan el% de cambios de VEF1 (15 minutos) en cuanto al 
P20 o disminución de mas del 20 % del valor basal de VEF 1 .Demostrándose que en 
el grupo 1 un 81 .1 % de los pacientes presento una caída mayor al 20% y en el grupo 
2 (pacientes que recibieron dosis previa de salbutamol) solo el 20% de ellos presento 
una caída en VEF1 igual o mayor al 20% a los 15 minutos con respecto al valor 
basal, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (P <0.005) . 
35 
En el gráfico 3, podemos demostrar que 30 minutos después de haber recibido una 
dosis de amikacina, el 36.3% de los pacientes del grupo 1(sin dosis previa de 
salbutamof) pennanecian con una calda en el % en el VEF1 basal mayor al 20%, 
mientras que entre los paciente del grupo2 (con dosis previa de safbutamol) 
solamente el 10% persistió con valores en fa caída del VEF1 mayores al 20%. 
36 
DISCUSION: 
Estudios previos han demostrado que los antibióticos de presentación endovenosa, 
cuando se utilizan de manera nebulizada incrementan la respuesta bronquial. 
Incluso antibióticos recientes libres de preservativos y con PH mas alcalino cuya 
formulación permite administrarse en forma inhalada han demostrado un incremento 
en la hiperreactividad bronquial, de ahi que el Consenso publicado en 1997 por la 
Cystic Fibrosis Foundation (8) sugiere la inhalación de una dosis de broncodilatador 
de acción corta previa ala administración de el antibiótico inhalado (TOBI ,Colistln). 
El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la respuesta funcional respiratoria ante una 
dosis de amikacina inhalada la cual conserva sus preservativos originales y en la que 
solamente se modifico el PH mediante la adición de solución isotónica NACL al 0.9% 
,considerando que esta alternativa de tratamiento resulta mas económica y accesible 
para nuestros pacientes. 
Nuestros resultados concuerdan con lo publicado por otros autores y como lo 
demuestra la tabla 4 el % de caída en el valor porcentual del VEF1 a los 15 minutos 
de la administración de una dosis de amikacina fue significativamamente mayor en el 
grupo de pacientes en quienes no se administro una dosis inicial con salbutamol,de 
igual manera la recuperación funcional respiratoria de estos pacientes fue 
significativamente mas lenta a los 30 minutos que en los paciente que habían recibido 
salbutamol previamente ,de hecho a 3 de los pacientes (grupo1) hubo necesidad de 
administrarle una dosis de salbutamol dada la importante calda en el valor del VEF1 
mayor del 20%. 
Es necesario hacer notar la gran variabilidad en la pruebas de función respiratoria del 
paciente con FQ tanto como intra y entre sujetos, lo que junto con una muestra 
37 
reducida de pacientes pudiera ocasionar sesgos en la interpretación de los 
resultados .Seria necesario incrementar el numero de pacientes en cada grupo y 
considerar otras variables como la edad del diagnostico. En este sentido la edad 
promedio al diagnostico de nuestros pacientes fue mayor en el grupo que recibió una 
dosis previa de salbutamol, aunque la diferencia no fue significativa y por otro lado los 
valores basales en el VEF1 para ambos grupos fueron prácticamente iguales {63 
±13% grupo 1 y 63 ±13% el grupo 2). 
Se selecciono el VEF1 como el parámetro para medir la respuesta al medicamento 
inhalado ya que a diferencia del CVF y el FEF25-75 este ha demostrado menor 
variabilidad y es el que mejor predice la morbimortalidad en FQ y se utiliza para medir 
la hiperreactividad en pacientes asmáticos. 
Nuestro estudio concuerda con los datos reportados por Robert Kuhn en una 
revisión sobre terapias inhalatorias el cual atribuye un relación a presentaciones IV de 
antibióticas administradas de forma nebulizada y sus conservantes con una 
tendencia a la broncoconstricción demostrada por disminución en el VEF1 basal (69). 
Un estudio sobre respuesta bronquial al colistín hecho por Ghassan A y cols , en 
1990 en pacientes que recibieron Colistín reportan una caída del VEF 1de17±10 % 
que aunque en este estudio se realizo una sola medición del VEF 1, estos resultados 
se relacionan a los obtenidos en el grupo 1 a los 15 minutos de nuestro estudio (67). 
38 
. Por otro lado HI Chua y cols (68) valoraron la respuesta bronquial a varias 
concentraciones de antibiótico inhalado, encontrando que a los 30min aun persistía 
una respuesta bronquial mayor al 10% en los pacientes que recibieron una formula 
hipertónica, en comparación a los que recibieron solo solución salina 0.9% en los 
cuales no hubo cambio importante. 
CONCLUSIONES 
Luego de analizar y discutir nuestros resultados llegamos a las siguientes 
conclusiones: 
1- LA diferencia entre la edad al diagnostico en ambos grupos de pacientes no 
afecto los valores basales del VEF1 ni la respuesta. 
2- La respuesta broncoconstrictora solo fue significativa a los 15 minutos, siendo 
esta mas marcada en el grupo que no recibió dosis previa de salbutamol con 
subsiguiente recuperación en mas de la mitad de los pacientes a los 30 
minutos. 
3- Es necesaria la administración de un broncodilatador de acción corta, previo a 
la inhalación de antibióticos inhalados. 
4- El presente estudio es el primero en su tipo en nuestro país si embargo hacen 
falta estudios con mayor número de pacientes, multicentricos, para valorar la 
seguridad y eficacia del uso de amikacina inhalada antes de recomendar su 
uso de manera rutinaria en pacientes con fibrosis quística. 
ESTA TESIS NO SALI 
OE I.A BIBllO'i'ECA 
39 
ANEXOS 
40 
ANEXOS: 
Anexo 1: 
Criterios diagnósticos de fibrosis quística según la Cystic Fibrosis Foundation. 
Presencia de uno o más criterios clínicos: 
Características fenotípicas; enfermedad respiratoria crónica y/o digestiva 
compatible o ausencia bilateral de conductos eferentes. 
Historia familiar de Fibrosis Quística. 
Tamiz metabólico positivo (elevación de tripsina inmunorreactiva). 
Una o más pruebas que evidencien disfunción de la (CFTR): 
Concentraciones de·cloro en sudor> 50 mEq/L por el método de iontoforesis 
cuantitativa con pilocarpina descrito por Gibson y Cooke en dos muestras 
consecutivas. 
Identificación del gene CFTR en ambos alelos. 
Alteración en la diferencia de potencial de membrana nasal. 
ANEXO 2: 
DECLARACION DE CONSENTIMIENTO INFORMADO: 
Se solicita su consentimiento para participar en el estudio de investigación t itulado: 
"EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA BRONQUIAL A UNA DOSIS DE AMIKACINA 
INHALADA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON FIBROSIS QUÍSTICA". 
Los Drs. José Luis Lezana Fernández y Alcedo Hernández Florentino estarán a cargo de 
este estudio y les explicaran todo el proceso de investigación que se llevara a cabo en caso 
de que acepte participar. Es necesario que comprenda los riesgos y beneficios para así 
tomar una decisión. 
A continuación se le proporcionará toda la información detallada acerca del estudio de 
investigación. Una vez usted entienda el propósito del estudio y acepte procederá a firmar 
este documento con copia para usted. 
El f irmar este documento no interfiere con sus derechos legales, pero indicara que entiende 
la información y que da su consentimiento para que su hijo(a) se le realicen procedimientos 
médicos y que participe en este estudio de investigación. Lea este documento con cuidado y 
estaremos a su disposición.de aclararle cualquier duda. 
PROPÓSITO DEL ESTUDIO: 
Se evaluara la existencia o no de hiperreactividad bronquial, en pacientes pediátricos entre 6-
18 años de edad con fibrosis quística, luego nebulizarse con Amikacina + solución salina 
0.9%, se medirá esta respuesta mediante espirometrías antes de nebulizarse, a los 15 y 30 
minutos. 
La broncoconstricción , o broncoespasmo podría ser el efecto indeseado mas preocupante, ya 
que hasta un 440% de los pacientes con Fibrosis Quística pueden ser hiperreactoresde por 
si. 
Usted no recibirá ningún pago por la participación de su Hijo(a) en este estudio ni tendrá que 
pagar tampoco ninguna cantidad. 
PROCEDIMIENTOS: 
RIESGOS DEL ESTUDIO: 
TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS: 
PERSONAS PARA COMUNICARSE: 
Las personas a cargo de este estudio son los médicos investigadores arriba mencionados. 
En caso de que tenga preguntas acerca de la investigación puede llamar al teléfono 
52289917 ext 1228 durante horario de oficina de 8:00 a 16:hrs. 
CONSENTIMIENTO: 
1- Lei o me leyeron y me explicaron en su totalidad esta forma de consentimiento 
informado describiendo el proyecto de la investigación. 
2- Tuve la oportunidad de preguntar a una persona a cargo de la investigación y recibi 
respuestas satisfactorias . 
3- Tengo en mi poder una copia firmada de la forma de consentimiento informado. 
4- Se me pregunto acerca de la participación de mi Hijo(a) en la investigación 
.Entendiendo los riesgos y beneficios. y doy libremente mi consentimiento para que mi 
hijo(a) participe en el proyecto de investigación que se contiene en esta forma bajo 
las condiciones que se indican. 
5- Entiendo que puedo rehusarme a retirar a mi hijo(a) de la investigación en cualquier 
momento, sin represalias. 
Nombre y Firma del Padre o Tutor. Fecha. 
Nombre y Firma del medico investigador. Fecha. 
Nombre y Firma del testigo. Fecha: 
Anexo No 3. 
INSTRUMENTO DE RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN 
Registro _ __ _ 
2. Edad !;dad de Diagnóstico de FQ ___ _ 
3. Grupo de estudio a) Grupo A b) Grupo B 
4. Sexo a) Femenino b) Masculino 
5. Mutación a) Heterocigoto b) Homocigoto c) Indeterminada 
6. Estudio de electrolitos a) Positivo b) Negativos 
7. Cultivo positivo a PSA a) Crónica b) Intermitente 
8. Función Pancreática a) Suficiente pancreático b) Insuficiente pancreático 
9. Severidad funcional 
a. FEV1<25% 
b. FEV1 25-75% 
c. FEV1 > 75% 
1 O. Espirometría 
BASAL 15 MINUTOS 30 MINUTOS 
Pred. Alcanz Pred. Alcanz Pred. Alcanz 
Lts. % Lts. % Lts. % 
FVC 
FEV1 
FEF25-75 
ANEX04: 
Sistema de Evaluación Clínica de Pacientes con Fibrosis Quística. (Escala De Shwacbman) 
Grado 
Excelente 
(86·100) 
Bueno 
(71-85) 
Moderado 
(56·70) 
Se,i.:ro 
(J 1-55) 
~h1\ s.c\ert.,,. 
, · -10) 
Puntos 
25 
20 
15 
10 
Actividad 
General 
Actividad completa. 
Tolerancia noml31 al 
ejercicio y 
resisu:nci3. 
Desarrollo motor 
normal. Personalidad 
y disposición normal. 
Rendimiento escolar 
normal 
Limitación discreta 
de actividad intensa. 
Fatiga al final del dia 
<> después de 
ejercocoo prolongado. 
Disminución de 
encrgla. 
Desarrollo motor en 
rango bajo o normal. 
Ocasi0<rnlmente 
irritable 
Oucn 
escol3r. 
o pasivo. 
rcndimie1110 
Fatiga posterior a 
esfuerzo o e;erc1cío. 
MO<lcr.ido 
l'endimiento escolar. 
Puede descansar 
voluntariamente. 
Moderadamente 
inactivo sin 
espontanc.:ic1ad. 
Díscre10 1\·tardo 
motor. 
Pas1\'0 e 1rrilablc. 
Actividad fisica y 
tolerancia al ejercicio 
lirmwda. Disnea 
1><>s1crior al ejercicio. 
Moden1do retardo 
mmor. lnq,.uttto o 
1rr11ablc. perc1oso o 
111d1fcrcntc. Pobn: 
rendimiento escolar. 
1 11111taci611 severa ~ 
l:i acli\'idad. Disnea y 
ortopnca. lnaclivo. 
confinado a canu o 
soll•. Marcado 
retardo motor. 
1\patico o irrita le. 
con nulo rcndim1tnto 
c~colar. 
Examen Físico 
No hay tos. Pulso y 
respiración normal. Sin 
evidencia de enfisema. 
Auscultación pulmonar 
normal. Postur-J norrnal. 
Sin hipocratismo digital. 
Tos ocasional. Pulso y 
respiración nomutl en 
reposo. Enfisema leve, 
ocasion3lmentc ruidos 
rcspiratonos 
localizados. 
fase 
prolongada 
Postura 
l lipocratismo 
hipocr.ulsmo 
progresivo. 
ásperos 
espiratoria 
o ronca. 
normal. 
+/-, o 
residual no 
Tos crónica moderada no 
repctiU\'3 al levantarse. 
después del ejercicio, 
Hanto y ocasionalmente 
durante el dia. No hay tos 
nocturna. Pulso )' 
respiración discretamente 
aumentados. Incremento en 
diámetro AP del tórax y 
depresión de diafragnias. 
Respirción ruidosa, ntda, 
ocasionalmente cslcriorcs 
localizados. roncos o 
sibilantes. l lombros 
redondos )' elev:tdos. 
Hinoe.ratismo 1 .2 + 
Tos crónic-a. frecuente. 
repctiü,·a. producll\ a y 
raramente parox islica. 
Pulso y re.spirJcic'>n 
ele\ladamcn1c nl der:idos. 
Enfiscn~ n'lodcrado :J 
se\·ero con dtfonnidad 
tor3Cic3. Estertores 
ronc3ntcs o sibilante,:,. 
frccuentcmenh: 
diseminado!- l lotnbros 
Nutrición 
Peso y talla sobre percentil 
25 o compatible CQn la 
edad de los padres. Masa y 
tono muscular normal. 
buen apetito. Evacuaciones 
formadas. Maduración 
sexual noml31. 
Peso y talla sobre pcrceniil 
10 o discretamente por 
debajo de la de los padres. 
Masa y tono muscular 
nomml Grasa subco1ánea 
d1scrc1amen1e disminuida. 
Discreto retardo de 
maduración sexual. Apetito 
normal. évacuaciones mas 
frecuentes y discretamente 
anom1alcs 
Peso y talla en pcrcentil 3. 
o discretamente por debajo 
de los padres. Peso bajo 
par.i talla. Mediano tono y 
masa muscular. 
Grasa subcutánea deficiente, 
abdomen ligeramente 
distendido. 
Maduración sexual 
retardada. Mediano apetito 
l;vacuaciones usualmente 
anonnales. abundantes, 
notan oc.·asionalmenté, 
fétidas pero fommdas. 
Peso )' talla dcbaJu de 
pcrcentol 3. peso b.1¡0 pam 
1alla. Pobre tono v masa 
muscul:ir con m:a~cad:i 
delicienci:.l de la grasa 
subcutánc;::i y tf1s1cnc1ón 
abdominal moderada. 
l liporexia Falla de 
nladurac1on 
sexu31. l;.\•:JCU3C1011CS 
anonnales. félld>s ) 
n::dondcado~ con la cabc1.a grasosas 
hacia delante. 
llipocratismo 2·J •. 
Tos sevc!ru. frecuente, 
p:imxistica, pro<lucliYa 
asociada con 'ómito. 
hcmop11s1s. Tos nocturna 
Taquocardoa. Taquopne3. 
lmliscma SC\Cf'O 
Estcrt(m:s finos .gnic:sos 
g\:nernhLados. s1bil:i.nc1-:h 
Rc>1>oraciún ag1tada. 
t.<SJllrJción audible 
1 hpocratosmo 3-l··. 
fn.,'Cucntc cianosis. 
Mal nutrodo con talla ba¡a. 
masn moscular 1>t:que1)a 
hopotróílca. Ausencia de 
grasa subcut:inea. 
Abdomen globoso. 
1nC3(>3c1dad 1>ara crecer. 
l'crdoda <le peso. 
l:\3CU:ll.'.10 11CS 
\Olummo~as. frecuente:,. 
1'é11das con grasa Prolap''' 
rcc1al fre<.·uentt:, 
Rx Tórax 
No evidencia de 
Sobredistensió11. 
No incremento en marcas 
No infilcración o 
atelectasias 
Mininia evidencia de 
Sobredistensión 
Mininia accniuación de 
lineas broncovascul:ircs 
No inliltrados o 
a1clecu1_sias 
Moderada Sobredi5tensión. 
lncremenw de diámetro 
AJ> de tórax. 
Pulrnoncs 
rndioluccntcs 
Diafragmas deprimidos 
mas 
Incremento lineas 
broncovasculares 
Atelectasoas lobare< o 
scgrncntarias 
Ocasionalmen1e 
mfiltr.tción trJnsiloritl 
~l arcada Sohredistensión. 
~1 arcado incremento 
diámetro i\P tómx 
Diafragmas marc:idamen1c 
deprimido,:, 
Silucla cardiaca borrad:t 
Ocasionalmen1e 
:uckctasias lob:1re!\ o 
scgnicntarias 
Marcadu 111crcmcn10 el¡; 
lineas 
l·xlt.'OSOS 1.::11nb10<; 
Sohred1s1cns1ón se,ern 
Frecutntc1ncnte 
atelectasoas lobares e 
1111ihrac1bn. 
frccucn1e11ll:11tc fom1::ic1ón 
de quistes. 
B1\>11qu1cct:1l'!ias ~ absr:c.svs 
C uadro l. DATOS GENERALES PACIENTES 
Edad (años) 
Media±DE 
Rangos 
Sexo 
Masculino 
Femenino 
Edad Diagnostico (aiios) 
Media ± DE 
Rangos 
l\IUTACION 
AFS08. 
Homocigoto 
Hcterocigoto 
indeterminado 
COLONIZACION POR PSA. 
Crónica 
Intermitente 
fUNCIO PANCREATICA 
Insuficiente 
Suficiente 
C LOROS EN SU DOR Mcq/lt 
Media ± OE 
Rangos 
Grupo l 
Pacientes s in 
Salbutamol 
n= ll 
12.9 ± 2.75 
(9.2- 17.4) 
6 (54.4%) 
5 (45.4%) 
2.02 ± 3.38 
(0.2-12) 
1 ( 1%) 
7 (63%) 
3 (27.2 %) 
8 (72.7%) 
2 ( 18.1 %) 
1 o (90.9 %) 
1 (9.1 %) 
100.6 
(90-1 1 O) 
Grnpo 2 
Pacientes con 
Salbutamol 
n= lO 
13.0 ± 2.97 
(7.2-1 6.7) 
6 (60%) 
4 (40%) 
6,52 ± 5.50 
(0.3- 15) 
4 (40%) 
4 (40%) 
2 (20%) 
8 (80%) 
2 (20%) 
LO ( 100%) 
103.8 
(98-11 0) 
Cuadro 2. Valoraciones del VEFI (Lts) de los pacientes con fibrosis quística. 
Grupo 1 Grupo 2 
Pacientes sin Pacientes con Valor de p 
Salbutamol Salbutamol 
n=l 1 n= l O 
Basal 
Promedio ± DE l.41 ± 0.43 1.40 :1: 0.34 
Rangos 0.66 a 2.25 0.9 a 1.90 0.890 
15 minutos 
Promedio ± DE 1.39 :1: 0.49 1.41 :1:0.35 
Rangos 0.70a2.41 0.84 a 1.93 0.773 
30 minutos 
Promedio ± DE 1.3 1 ± 0.47 1.39 ± 0.32 
Rangos 0.65 a 2.27 0.93 a 1.89 0.932 
Cuadro 3. Valornciones del VEFI (%) de los pacientes con fibrosis quística. 
Grupo 1 Grupo 2 
Pacientes sin Pacientes con Valor de p 
Salbutamol Salbutamol 
n=l I n=IO 
Basal 
Promed io ± DE 0.63 ± 0.13 0.63 ± 0.14 
Rangos 0.40 a 0.77 0.41a0.75 0.97 1 
15 minutos 
Promedio ± DE 0.59 ± 0. 13 0.59 ± 0.14 
Rangos 0.35 a 0.76 0.38 a 0.75 0.896 
30 minutos 
Promedio ± DE 0.63 ± 0. 15 0.58 ± 0.14 
Rangos 0.37 a 0.78 0.38 a O. 75 0.467 
Tabla: 4 
Porciento de cambio del VEFl en cuanto al P20 con cambio mayor al 20% del valor basal. 
Basal 
Promedio ± DE 
15 mjnutos 
Promedio ± DE 
30 minutos 
Promedio ± DE 
Grupo 1 
Pacientes sin 
Salbutamol 
n=l 1 
63 ±13% 
-22 ± 18 
3:1:2 
Grupo 2 
Pacientes con Valor de p 
Salbutamol 
n= IO 
0,63 ±13% 0.90 
-9±13 0.07 
1± 1 0.467 
Grafico 1: 
[ 
¡ 
2 s 
.. 
o.s 
e a m b io s de 1 '/. FE F 2 5 • 7 5 en p a e ie n tes 
que HO recibieron Sa lbutam ol 
10 11 
Patlutu 
'----·---- ·--· ----· -------- -----
--GRUPO 1 
fEf2S · I S(in lelo )lis 
fEF2S· IS(inicio) % 
fEF2S· 11(1 ~111<!) Lb 
--fEF2S·11(1S.i11)% 
FEf 25· 7S(30u)lls 
-+-fEf2HS(lOaill)% 
GRÁFIC02 
ºlo De cambio FEV1 (15 min) 
10 81.1 % 
C/) 
80% Q) - 8 e: .!!! 
CJ 6 C'll • <20% c. 
o ... 4 P=0.005 0>20% 
Q) 
20% E 2 
·~ z 
o 
Grupo 1 Grupo 2 
GRÁFIC03 
% cambio FV1 30 min. 
Numero 
Pacientes 
10 
90% 
8 
63.6% 
6 0<20% 
36.3% P=0.157 
• >20% 4 
2 
o 
grupo 1 Grupo 2 
BIBLIOGRAFÍA 
~I 
BIBLIOGRAFIA: 
1- Fanconi G, Uehlinger E, Knauer C.: "Das coeliakiesyndrom be: Angeborener 
zystischer panckreas fibromatose und bronkiektasien''. Wien Med Wochenschr, 1936; 86: 
753. 
2 - Anderson D.H.: "Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. A 
clinical and pathological study''. Am J Dis Child, 1938, 56: 344. 
3- Farber D.: "Pancreatic function and disease in early life". Arch Path, 1944, 37, 328. 
4- (Di Sant'Agnese PA, Darling RC, Perera GA, Shea E.: "Abnormal electrolyte 
composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas". Pediatrics. 1953, 12; 549-563. 
5- Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of electrolyte in sweat in cystic fibrosis 
of the pancreas utilizing pilocarpine iontophoresis. Pediatrics 1959;23(3):545-549. 
6 - Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso F. Cutting G. Cystic fibrosis. In: Scriver CR, Beaudet 
AL, Sly WS. Valle D, editors. The metabolic and molecular basis of inherited diseases, 81h 
ed. New York: McGraw-Hill; 2001 :5121-5188. 
7 - Grebe TA, Seltzer WK, DeMarchi J, Silva DK, Doane WW. Genetic analysis of 
Hispanic individuals with cystic fibrosis. Am J Hum Genet 1994:54(3):443-446. 
8 - Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2001 Annual Data Report to th Centers 
Directors. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation; 2002. 
9 - López CE, Ridaura SC, López CG. Cystic fibrosis in mexican children. A report of 32 
cases in 3,260 consecutive autopsies. Pathology 1980;18:167-181. 
10- Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, y cols. ldentification of the 
cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA: Science 
1989;245: 1066-1072. 
11- Orozco L. Salcedo M, Lezana JL, y cols Frequency of Delta F508 in a Mexican 
sample of cyustic fibrosis patients. J Med Genet 1993;30:501-502. 
12-Armendares S, Cortes R, De la Rosa L. El componente genético en la mortalidad 
infantil. Rev lnvest Clin (Mex) 1974;26:3-18. 
13 - Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz O, y cols. ldentification of the 
cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989;245:1073-1080. 
14 - Rommens JM, lannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, y cols. ldentification of the cystic 
fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 1989;245: 1059-1065. 
15- Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfuction in 
cystic fibrosis. Ce// 1993;73:1251-1254. 
16 - Orozco L, Velásquez R, Zielenski J, Tsui LP, y cols. Spectrum of CFTR mutations in 
Mexican cystic fibrosis patients: identification of five novel mutations (VV1098C, 846delT, 
P750L, 4160insGGGG and 297-1G-A). Hum Genet 2000;106:360-365. 
17 - Morral N, Bertranpetit J, Estivill X, y cols., The origin of the major cystic fibrosis 
mutation (F508) in European populations. Nat Genet 1994; 7:169. 
18 - Rozen R, Schwartz RH, Hilman BC, Stanislovitis P, y cols. Cystic fibrosis mutations 
in North American populations of French ancestry: analysis of Quebec French-Canadian 
and Louisiana Acadian families. Am J Hum Genet 1990; 47:606-610. 
19 - Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium: population variation of common cystic 
fibrosis mutations. Hum Mutat 1994; 4:167-177. 
20 - Kerem E, Kalman YM, Yahav Y, Shoshani T, Abeliovich O, y cols. Highly variable 
incidence of cystic fibrosis and different mutation distribution among different Jewish 
ethnic groups in Israel. Hum Genet 1995; 96:193-197. 
21 -Donaldson SH, Boucher RC. Update on pathogenesis of cystic fibrosis lung disease. 
Curr Opin Pulm Med 2003; 9:486-491. 
22 -Tarran R, Loewen ME, Paradiso Am, y cols. Regulation of murine airway surface 
liquid volume by CFTR and Ca2+-activated CI conductances. J Gen Physiol 2002; 
120:407-418. 
23 - Cantin A. CF lung inflammation: early, sustained and severe. Am J Respir Crit Care 
Med 1995; 151 :939-94. 
24 - Chmiel JF, Berger M, Konstan MW. The role of inflammation in the pathophysiology 
of CF lung disease. C/in Rev Allergy lmmunol 2002; 23:5-27 
25 - Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary 
infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918. 
26- Boucher RC. An overview of the pathogenesis of cystic fibrosis lung disease. Adv 
Drug Deliv Rev 2002; 54:1359-1371. 
27 - Koch C, Hoiby N. Pathogenesis of cystic fibrosis. Lancet 1993; 6:1429-1 436. 
28 - Rosenfeld M, Ramsey BW, Gibson RL. Pseudomonas acquisition in young patients 
with cystic fibrosis: pathophysiology, diagnosis and management. Curr Opin Pulm Med 
2003; 9:492. 
29 . Durie PR. The pathophysiology of the pancreatic defects in cystic fibrosis. Acta 
Paediatr Scand 1989;suppl 363:41-9. 
30 - Marostica PJC, Weist AD, Eigen H, y cols. Spirometry in 3-to 6-year-old child ren with 
cystic fibrosis. Am J Respir Crit Ca re Med 2002; 166:67-71 . 
31 - Beydon N, Amsallem F, Bellet M, Boulé M, y cols. Pulmonary function testing in 
preschool children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Ca re Med 2002; 166: 1099-
32-Lezana JL, Vargas MH, Karam BJ, Aldana RS, Furuya MEY. Sweat conductivity and 
chloride titration for cystic fibrosis diagbosis in 3834 subjects. J Cystic Fibrosis 2003;2: 1-
7. 
33-Shwachman H, Mahmoodian A, Neff RK. The sweat test: sodium and chloride values. 
J Pediatr 1981 ;98:576-578. 
Gibson LE, Cooke RE. A test for 
34- Rosenstein BJ. Cystic fibrosis diagnosis: new dilemmas for an old disorder. Pediatr 
Pu/mono/ 2002;33:83-84. 
35-Lester LA, Kraut J, Lloyd-Still J, y cols. Delta F508 genotype does not predict severity 
in an ethnically diverse cystic fibrosis population. Pediatrics 1994;93(1):114-118. 
36- Rajan S, Saiman L. Pulmonary infections in patients with cystic fibrosis. Sem Respir 
lnfect 2003;17:47-56. 
37-Armstrong OS, Grimwood K, Carlin JB, Carzino R, Olinsky A, Phelan PO. 
Bronchoalveolar lavage or oropharyngeal cultures to identify lower respiratory pathogens 
in infants with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1996;21 :267-275. 
38-Rosenfeld M, Gibson RL, McNamara S, Emerson J, Burns JL, Castile R, y cols. Early 
pulmonary infection, inflammation, and clinical outcomes in infants with cystic fibrosis. 
Pediatr Pulmonol 2001 ;32:356-366. 
39- Rosenfeld M, Ramsey BW, Gibson RL. Pseudomonas acquisition in young patients 
with cystic fibrosis: pathophysiology, diagnosis and management. Curr Opin Pu/m Med 
2003;9:492-497. 
40 - Long FR, Williams RS, Castille RG. Structural airway abnormalities in nifants and 
children with cystic