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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y NUTRICIÓN SALVADOR ZUBIRÁN UTILIDAD EN LA PREDICCIÓN DE SOBREVIDA DE DOS SISTEMAS DE ESTADIAJE PARA CÁNCER PAPILAR DE TIROIDES. TESIS DE POSGRADO QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO PRESENTA: MARÍA LORENA VELÁZQUEZ ALCÁNTARA. ASESOR DE TESIS DR. BERNARDO PÉREZ ENRÍQUEZ UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. ÍNDICE Página ______________________________________________________________________ ‐ INTRODUCCIÓN 4 Cáncer diferenciado de Tiroides 4‐5 Clasificación 5 Características Patológicas 5‐6 Factores pronósticos y Sistemas de estadiaje 6‐16 TNM 8‐9 MACIS 9 Elementos Clínicos e Histopatológicos 11‐13 Caracterización de los grupos de riesgo 15‐16 JUSTIFICACIÓN 17 OBJETIVOS 17 MATERIAL Y MÉTODOS 17 RESULTADOS 18‐23 DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES 24‐25 REFERENCIAS 26‐27 ______________________________________________________________________ INTRODUCCIÓN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES. Los dos tipos de cáncer de tiroides más frecuentes, papilar y folicular, denominados en conjunto cáncer diferenciado de tiroides, constituyen la mayoría de las neoplasias malignas de tiroides y el 90% de todas las neoplasias endocrinológicas. El cáncer de tiroides clínicamente detectable constituye menos del 1% de todos los cánceres en el humano. La incidencia anual en el mundo oscila entre 0.5‐ 10 casos por 100,000 habitantes. Es poco frecuente en niños y adolescentes y su incidencia en los adultos aumenta con la edad. La edad promedio al diagnóstico es de 45 a 50 años y es dos a cuatro veces más frecuente en mujeres. (1‐3). El espectro clínico del cáncer diferenciado de tiroides varía desde un comportamiento biológico indolente hasta formas agresivas que rara vez son mortales. (4). Existen factores de riesgo bien identificados que promueven el desarrollo de cáncer de tiroides, como la exposición a radiación antes de los 20 años de edad. (1). Otros factores menos estudiados son la exposición laboral, hábitos dietéticos, estilo de vida, paridad y predisposición genética. Se ha observado que al momento del diagnóstico, el cáncer de tiroides está localizado a la glándula en 59% de los casos, tiene diseminación a ganglios linfáticos regionales en 34% y metástasis a distancia en 5%, aunque realizando una disección meticulosa del cuello y una valoración patológica cuidadosa, se encuentra involucro ganglionar hasta en 80‐90% de los pacientes (3). A pesar de que la mortalidad ha permanecido estable en los últimos 25 años, la incidencia aumentó en 52% desde 1975 hasta el 2001 principalmente a expensas del aumento en la incidencia de cáncer de tiroides de histología papilar, microcarcinomas (< 1 cm) y en el género femenino (3). Este aumento en la incidencia parece estar relacionado con la mayor eficacia de los métodos diagnósticos, particularmente el ultrasonido y la biopsia por aspiración con aguja fina, la mayor meticulosidad de los patólogos para valorar la pieza anatómica en extenso y por los cambios en la consideración del carcinoma in situ como un cáncer bien establecido, aunque muy probablemente también está asociado al uso excesivo de estudios de imagen realizados sin motivo intencionado de valorar la glándula tiroides, en los que se encuentran incidentalmente tumoraciones dependientes de esta glándula. Recientemente, Sassolas y cols reportaron una disminución en la incidencia del cáncer de tiroides tras el análisis de más de 5, 000 pacientes en Francia, justificado esto probablemente por la estandarización de los procedimientos diagnósticos. (5) La mayoría de los pacientes responden adecuadamente al tratamiento inicial con tasas de recurrencia de 14 a 23.5% en el seguimiento prospectivo de 16 a 40 años. En general, la sobrevida a 10 años para adultos en edad media con cáncer de tiroides es del 85‐95%. Específicamente, para la variante papilar es de 98%, para cáncer folicular 92%, para cáncer medular 80% y 13% para anaplásico como se demostró en un análisis de 15, 698 pacientes en Estados Unidos (6). Algunos otros estudios han encontrado tasas de sobrevida a 40 años de hasta 94% para cáncer papilar y 84% para folicular. (3). Se ha observado que un 5‐20% de los pacientes tienen recurrencia local o regional y 10‐15% de ellos, metástasis a distancia. (1, 7, 8) La detección temprana de los pacientes con alto riesgo de recurrencia y mortalidad continua siendo uno de los principales paradigmas en el manejo del CDT. Debido a la esperanza de vida prolongada y el bajo riesgo de mortalidad por cáncer de tiroides, se debe implementar una estrategia de seguimiento a largo plazo que minimice el número de estudios a realizar, aportando la mayor sensibilidad para detectar enfermedad recurrente en etapas tempranas. El carcinoma diferenciado de tiroides puede operarse hasta en un 90% de los casos y la tiroidectomía continua siendo la principal modalidad de tratamiento y la más efectiva. (8) CLASIFICACIÓN DEL CÁNCER DE TIROIDES. En Estados Unidos, el 90% de las neoplasias malignas de tiroides se derivan del epitelio folicular y pueden ser de tipo papilar (90%) o folicular (10%). El cáncer medular originado de las células C neuroendocrinas constituye el 3% de los casos. El resto de casos se clasifican como anaplásico o linfoma primario de tiroides. (3). CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS DEL CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES. (2). La transformación maligna del epitelio folicular hacia una de dos formas de cáncer diferenciado de tiroides puede ocurrir, pero no está claramente definido el por qué puede predominar una u otra forma ni los factores que contribuyen a esta diferenciación. (8). Los dos tipos de cáncer diferenciado de tiroides conservan la capacidad de captar yodo y secretar tiroglobulina, proteína presente en el coloide que une y almacena complejos de yoduro. Ambas estirpes histológicas pueden presentar a su vez pérdida de la diferenciación hacia formas poco diferenciadas o cáncer de tiroides anaplásico, cuyo comportamiento es agresivo, de rápido crecimiento y con invasión local extensa. Cáncer papilar. Es un tumor no encapsulado, con estructuras papilares y foliculares caracterizadas por núcleos que se sobreponen con apariencia de vidrio despulido y hendiduras longitudinales, con invaginaciones del citoplasma hacia el núcleo. Existen variantes histológicas que por las características clásicas de su núcleo, son reconocidascomo cáncer papilar, dentro de las cuales podemos encontrar el carcinoma encapsulado, folicular, de células altas, de células columnares, de células claras y esclerosante difuso. Presenta multicentricidad en un 20‐80% y es bilateral en 30% de los casos. Su diseminación es vía linfática principalmente a los ganglios linfáticos regionales. Cáncer folicular. Es un tumor con diferenciación folicular pero sin los cambios nucleares característicos del carcinoma papilar. Habitualmente son encapsulados y la invasión capsular y vascular es el dato característicos que los diferencia de los adenomas, con dos patrones de invasión reconocidos: mínima y extensa. El patrón de crecimiento es variable, desde una forma bien diferenciada con macrofolículos hasta una poco diferenciada con áreas de crecimiento sólido y atipia. El carcinoma de células de Hürthle es una variable citológica del cáncer folicular. Las metástasis hematógenas a pulmones y hueso son comunes. FACTORES PRONÓSTICOS Y SISTEMAS DE ESTADIAJE. Las características del cáncer diferenciado de tiroides que determinan el pronóstico a largo plazo han sido estudiadas extensamente mediante el establecimiento de sistemas de estadiaje. Estos sistemas consideran en general los factores que predicen el riesgo de recurrencia y mortalidad por la enfermedad en específico y aquellos factores que pronostican independientemente mortalidad en análisis uni y multivariado son: edad al diagnóstico, género, factores relacionados con el tumor (tamaño, extensión de la invasión extratiroidea, histología específica), involucro ganglionar y metástasis a distancia. (1,4, 7‐11). Aunado a esto, el pronóstico también está determinado por un tratamiento adecuado con tiroidectomía total o casi total y uso de radioyodo, aunque los estudios han sido controversiales y han mostrado resultados contradictorios. En base a los estudios que han identificado los predictores clinicopatológicos del cáncer diferenciado de tiroides, se han establecido grupos de riesgo o sistemas de estadiaje para seleccionar a aquellos pacientes con alto riesgo de mortalidad para implementar un tratamiento quirúrgico y adyuvante más agresivo, reservando para los pacientes con riesgo bajo, un tratamiento más conservador. Esto se conoce como tratamiento estadio‐específico. Muchos estudios han tratado de comparar la eficacia (¿predictability? = ¿previsibilidad?) de estos sistemas de estadiaje en diferentes poblaciones. Hoy por hoy son la piedra angular del tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides y establecen las pautas y recomendaciones para su seguimiento. De acuerdo con estos sistemas, 80 a 85% de los pacientes son clasificados como de bajo riesgo para mortalidad por carcinoma diferenciado de tiroides, y aunque algunos tienen algo riesgo de recurrencia, su riesgo de mortalidad es bajo (2). Dentro de estos sistemas de estadiaje, el TNM 6º edición (2003) es el más aceptado y utilizado a nivel mundial. Utilizando la clasificación de TNM, la mayoría de los pacientes con cáncer papilar de tiroides se presentan en un estadio I (60%) y estadio II (20%). La mayoría de los pacientes con cáncer folicular de tiroides se presentan en estadio II. (7). Aquellos pacientes con alto riesgo de recurrencia o mortalidad pueden ser identificados al diagnóstico si se utilizan adecuadamente los indicadores pronósticos ya bien establecidos. (2). En un estudio retrospectivo de 700 pacientes la mortalidad atribuible al cáncer diferenciado de tiroides según el estadio fue de 1.7% para el estadio 1, 15.8% para el estadio 2, 30% para el estadio 3 y 60.9% para estadio 4 con 80% de pacientes concentrados en los estadios 1 y 2 y una tasa de mortalidad general de 8.4% Varios autores han reportado que el pronóstico se establece igualmente por cualquiera de los sistemas de estratificación (12,13,14,23) pero la mejor capacidad de predicción se calcula mediante la proporción de variación explicada en tiempo de sobrevida (PVE) (15,16,17,18,23). Lang y cols valoraron la PVE de 14 de 17 de los sistemas descritos hasta la fecha en una cohorte de 589 pacientes con cancer papilar de tiroides y 13 de 14 en una cohorte de pacientes con cáncer folicular (15,16). Ocho de estos sistemas derivan de CPT (AGES, Clinical Class, SAG, Noguchi, Murcia, DAMES, MACIS, CIH). Nueve de estos sistemas derivan de CPT y CFT (AMES, OSU, GAMES, Münster, UAB&MDA, TNM, Ankara), donde dos de estos incluyen medular y anaplásico (EORTC, NTCTCS). Algunos de ellos solo reportan mortalidad relacionada a cáncer (AMES, Clinical Class, OSU, Münster, Murcia) y otros solamente tasa de sobrevida (Ankara). Estos sistemas permiten identificar apropiadamente al 70‐85% de los sujetos con bajo riesgo de mortalidad para ofrecerle un tratamiento apropiado y menos intensivo que al grupo restante que requiere de uno más agresivo. En este estudio se determinó que los sistemas de estadiaje con mayor predicción de mortalidad a largo plazo son el TNM 6º edición y el sistema MACIS (15,16). A pesar de que se considera un tumor poco frecuente, con alta tasa de sobrevida a largo plazo y un bajo número de muertes relacionadas a la enfermedad, debido a la falta de estudios prospectivos en relación a su manejo, el tratamiento del cáncer de tiroides continua siendo debatible, principalmente en cuanto a la extensión y radicalidad de la resección quirúrgica, el uso de ablación con radionúclido y el manejo de la enfermedad recurrente. (4,8,19). La extensión del tratamiento inicial y el seguimiento debe estar adaptado de acuerdo con estos indicadores pronósticos. A pesar de ello, muchos clínicos utilizan el mismo abordaje (tiroidectomía total + ablación con 131 I) ya que la tasa de morbilidad es baja y puesto que la ablación tiroidea completa brinda mucho mayor confianza para el seguimiento, tanto en el médico, como en el paciente. (7). Sin embargo, aun no queda claro cual de los diferentes sistemas tiene la mayor predicción de sobrevida específica por cáncer (CSS). Se han realizado múltiples intentos de comparación de previsibilidad entre los sistemas de CDT (13,17,18, 20). Existen sesgos potenciales si no se reportan por separado, por la relativa predominancia de CPT, sesgos de referencia y tratamiento en cada institución individual, cambios seculares en el cuadro clínico y tratamiento a lo largo de múltiples décadas y el gran inconveniente de que la aplicación de estos sistemas de estadiaje multivariados a una población fuera de la estudiada en su desarrollo puede resultar en un valor predictivo pobre. TNM (21) El sistema TNM es una expresión de la extensión anatómica de la enfermedad y esta basada en la valoración de tres componentes: T – Extensión del Tumor primario N – Ausencia o presencia y extensión de enfermedad ganglionar regional metastásica (Nodal) M – Ausencia o presencia de Metástasis a distancia El uso de subclasificaciones numéricas de cada uno de sus componentes indica la extensión progresiva de la enfermedad: T0, T1, T2, T3, T4 N0, N1, N2, N3 M0, M1 Es una expresión simplificada para describir la extensión anatómica clínica y patológica de un tumor maligno y ha sido utilizada en todos los tipos de cáncer en el humano y los datos han sido obtenidos de estudios retrospectivos. Las siguientes reglas generales deben aplicarse: 1. El estadio se debe establecer durante la primera cirugíao en el transcurso de 4 meses (¿?) 2. Todos los casos deben confirmarse microscópicamente. Los casos sin biopsia o citología no deben incluirse en los análisis de sobrevida. 3. Cuatro clasificaciones han sido descritas para cada región: a. Clasificación clínica, cTNM ó TNM Basada en evidencia adquirida antes del tratamiento inicial. Usa la información disponible previo a cualquier tratamiento, incluyendo exploración física, estudios de imagen, endoscopia, biopsias y exploración quirúrgica. Se asigna previo a cualquier tratamiento dirigido contra el cáncer y no cambia en base a la información subsecuente. Es esencial para seleccionar y evaluar el tratamiento inicial. b. Clasificación patológica, pTNM Utiliza la evidencia obtenida antes del tratamiento y se modifica por la evidencia adicional adquirida durante y mediante la cirugía, en particular del examen patológico. Provee información adicional precisa para estimar el pronóstico y calcular los resultados finales. c. Clasificación postratamiento, rTNM Se asigna cuando se planea tratamiento adicional para un cáncer que recurre después de un período libre de enfermedad. d. Clasificación por autopsia, aTNM Cuando el hallazgo de un cáncer se realiza postmortem, sin que previamente se conociera la existencia del éste. Es el único sistema que se somete a revisiones regulares para mantenerse actualizado con los cambios prevalentes del carcinoma de tiroides. Criterios clínicos e histopatológicos que determinan el pronóstico del cáncer diferenciado de tiroides según la AJCC/UICC 6ª edición TNM 1. Clínicos a. Edad 2. Histopatologicos a. Tamaño b. Extensión c. Metástasis (ganglios cervicales, a distancia) Sistema de estadiaje TNM de la AJCC/UICC (6ª edición) y grupos de riesgo. T1, tumor ≤ 2 cm en su diámetro mayor, limitado a la tiroides T2, tumor > 2 cm, pero ≤ 4 cm, en su diámetro mayor, limitado a la tiroides T3, tumor > 4 cm en su diámetro mayor limitado a la tiroides o cualquier tumor con extensión extratiroidea mínima (v.g. extensión a músculo esternotiroideo o tejidos blandos peritiroideos) T4a, tumor de cualquier tamaño con extensión mas allá de la cápsula tiroidea que invade el tejidos blandos, laringe, tráquea, esófago, o nervio laríngeo recurrente. T4b, tumor que invade la fascia prevertebral o rodea la carótida o vasos mediastinales N1a, metástasis a nivel VI (ganglios linfáticos pretraqueales, paratraqueales y prelaríngeos) N1b, metástasis ganglionares cervicales unilaterales, bilaterales o contralaterales o mediastinales superiores M1, metástasis a distancia Menores de 45 años Etapa I: cualquier T, cualquier N, M0 Etapa II: cualquier T, cualquier N, M1 Mayores de 45 años Etapa I: T1 NO MO Etapa II: T2 N0 M0 Etapa III: T3 N0 M0 T1 N1a M0 T2 N1a M0 T3 N1a M0 Etapa IVA T4a N0 M0 T4a N1a M0 T1 N1b M0 T2 N1b M0 T3 N1b M0 T4 N1b M0 Etapa IVB T4b, cualquier N, M0 Etapa IVC Cualquier T, cualquier N, M1 MACIS (Metastases, Age, Complete resection, Invasion, Size) (22) En 1993, Hay y colaboradores realizaron un análisis multivariado de 15 factores probablemente predictivos del pronóstico en cáncer papilar de tiroides. Estos fueron: género, edad al tratamiento, historia de radioterapia a cabeza o cuello, historia de enferemedad de Graves o tiroiditis de Hashimoto, tamaño del tumor, presencia de ganglios linfátcos, metástasis, invasión extratiroidea de tejidos adyacentes, tipo de cirugía, multicentricidad, grado de formación folicular, presencia de tiroiditis peritumoral, invasión vascular y encapsulación del tumor. En una cohorte del año 1940 a 1964, se determinó mediante modelo de Cox que solo cinco de ellos eran estadísticamente significativos para valorar sobrevida en estos pacientes con validación posterior en otra cohorte de 1965 a 1989. Bajo este sistema, se derivó el sistema de estadiaje y se estratificaron alos pacientes en 4 grupos de riesgo. De acuerdo al grupo de riesgo, a 20 años la sobrevida fue de 99.1%, 96.2%, 91.6% y 91.5% para los grupos 1, 2, 3 y 4 respectivamente y se determinó que en general, la mortalidad para cáncer papilar de tiroides era de 2%, 4% y 5% a 5, 10 y 20 años. Criterios clínicos e histopatológicos que determinan el pronóstico del cáncer diferenciado de tiroides según el sistema de estadiaje MACIS de la Clínica Mayo 1. Clínicos a. Edad 2. Histopatológicos a. Tamaño b. Resección quirúrgica c. Invasión local d. Metástasis a distancia Sistema de estadiaje de la Clínica Mayo y grupos de riesgo (Metastases, Age, Completeness of resection, Invasion, Size o MACIS) Puntaje total = 3.1 (si la edad es ≤ 39 años) ó 0.08 x edad (si la edad es ≥ 40 años), + 0.3 x tamaño de tumor en cm, +1 (con resección quirúrgica incompleta), +1 (con invasión local), +3 (con metástasis a distancia) Cuatro grupos de riesgo: Grupo 1 = < 6 Grupo 2 = 6.0‐6.99 Grupo 3 = 7.0‐7.99 Grupo 4 = > 8.0 OTROS SISTEMAS DE ESTADIAJE – ELEMENTOS CLÍNICOS E HISTOPATOLÓGICOS A continuación se describen los elementos clínicos e histopatológicos que han demostrado significancia para predecir mortalidad a través de los sistemas de estadiaje más utilizados para cáncer diferenciado de tiroides. EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) 1. Clínicos a. Edad b. Sexo 2. Histopatológicos a. Grado de diferenciación b. Invasión capsular c. Metástasis Clínica Mayo (Age, Grade, Extent, Size – AGES) 1. Clínicos a. Edad 2. Histopatológicos a. Grado de diferenciación b. Tamaño del tumor (en cm) c. Invasión extratiroidea d. Metástasis a distancia Clínica Lahey (Age, Metastases, Extent, Size ‐ AMES) 1. Clínicos a. Edad 2. Histopatológicos a. CA papilar intratiroideo o CA folicular con invasión capsular menor o mayor b. Tamaño tumoral <5 cm ó ≥5 cm c. Metástasis a distancia Universidad de Chicago (Clínical Class) 1. Histopatológicos a. Enfermedad limitada b. Involucro ganglios linfáticos locoregionales c. Invasión extratiroidea d. Metástasis a distancia Hospital e Instituto Karolinska (DNA ploidy, Age, Metastases, Extent, Size or DAMES) 1. Clínicos a. Edad 2. Histopatológicos a. Tamaño b. Extensión c. Metástasis d. Ploidía Universidad de Bergen (Sex, Age, Grade – SAG) 1. Clínicos a. Sexo b. Edad 2. Histopatológicos a. Invasión vascular b. Atipia nuclear c. Necrosis tumoral Universidad de Ohio (OSU) 1. Histopatológicos a. Diámetro tumoral b. Metástasis a ganglios linfáticos cervicales c. Tumor multicentrico (> 3 focos) d. Invasión extratiroidea e. Metástasis a distancia Clínica de Tiroides Noguchi 1. Clínicos a. Edad b. Sexo 2. Histopatológicos a. Tamaño b. Metástasis a ganglios cervicales Kettering Memorial (Grade, Age, Metastases, Extent, Size – GAMES) 1. Clínicos a. Edad 2. Histopatológicos a. Tamaño b. Tipo histológico c. Metástasis a distancia Universidad de Münster (TNM) 1. Histopatológico a. Tamaño b. Confinado a tiroides c. Invasión capsular y extratiroidea d. Metástasis National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study (NTCTCS) 1. Clínicos a. Edad 2. Histopatológicos a. Tamaño b. Tipo histológico c. Descripción tumoral (multifocal, extratiroideo, diferenciación) d. Metástasis (ganglios linfáticos cervicales, a distancia) Universidad de Alabama y M.D. Anderson (UAB&MDA) 1. Clínicos a. Edad 2. Histopatológicos a. Tamaño b. Metástasis Universidad de la Virgen de la Arriaxaca 2. Clínicos a. Edad 3. Histopatológicos a. Tamaño b. Extensión (intra/extra tiroidea) c. Variante histológica Hospital Instituto de Cáncer Tokyo (CIH) 1.Clínicos a. Edad 2. Histopatológicos a. Extensión b. Metástasis a distancia Hospital Oncológico Ankara 1. Clínicos a. Edad 2. Histopatológicos a. Tamaño b. Invasión vascular c. Metástasis d. Cirugía e. Radioyodo COMPARACIÓN DE LOS DIFERENTES SISTEMAS DE ESTADIAJE DE ACUERDO CON ELEMENTOS CLÍNICOS E HISTOPATOLÓGICOS DETERMINANTES DE SOBREVIDA. SI SE M A D E ES TA D IA JE EO RT C A G ES LA H EY CH IC A G O KA RO LI N SK A M A CI S SA G O H IO N O G U CH I KE TT ER IN G M U N ST ER N TC TC S A LA B A M A A RR IA XA CA A JC C CI H A N KA RA ELEMENTOS CLÍNICOS Edad x x x x x x x x x x x x x Sexo x x ELEMENTOS HISTOPATOLÓGICOS Tamaño x x x x x x x x x x x x x Grado Diferenciación x x x Tipo Histológico x x x Alteraciones celulares 1. Ploidia x 2.Atipia nuclear x Necrosis x Localización 1. Intratiroidea x x x X 2. Multicéntrico x x Invasión x 1. Capsular x x 2. Extratiroidea x x x x x x x x 3. Vascular x x Metástasis 1.Ganglios cervicales x x x x 2. A distancia x x x x x x x x x x x x x Resección quirúrgica x Radioyodo x OTROS SISTEMAS DE ESTADIAJE ‐ CARACTERIZACIÓN DE LOS GRUPOS DE RIESGO. Los grupos de riesgo dentro de los sistemas de estadiaje, se han obtenido a través de análisis multivariado, logrando así determinar cuales características intervienen en el pronóstico de mortalidad por cáncer diferenciado de tiroides. A continuación se describen algunos de ellos. Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) Puntaje total = edad, + 12 si hombre, +10 si CFT poco diferenciado, +10 si invasión cápsula tiroidea, + 15 si una metástasis a distancia, + 30 si 2 o mas metástasis. Cinco grupos de riesgo Grupo 1 = puntaje < 50 Grupo 2 = puntaje 50‐65 Grupo 3 = puntaje 66‐83 Grupo 4 = puntaje 84‐108 Grupo 5 = puntaje 108 Clínica Lahey (Age, Metastases, Extent, Size o AMES) Dos grupos de riesgo: 1. Bajo riesgo a. Todos los pacientes jóvenes sin metástasis a distancia i. Hombres < 41 ii. Mujeres < 51 b. Todos los pacientes mayores con i. Cáncer papilar intratiroideo o cáncer folicular con involucro capsular menor, y ii. Tamaño de tumor < 5 cm, y iii. Sin metástasis a distancia 2. Alto riesgo a. Todos los pacientes con metástasis a distancia b. Todos los demás pacientes con i. Involucro capsular mayor de cáncer papilar y/o folicular ii. Tamaño del tumor > 5 cm Universidad de Chicago (Clinical Class) Cuatro clases: Clase I: pacientes con enfermedad limitada a la glándula tiroides Clase II: pacientes con involucro ganglionar locoregional Clase III: pacientes con invasión tumoral extratiroidea Clase IV: pacientes con metástasis a distancia Universidad del Estado de Ohio (OSU) Cuatro estadios: Estadio 1: tumor primario menor de 1.5 cm de diámetro Estadio 2: tumor primario 1.5‐4.4 cm, o presencia de metástasis ganglionares cervicales, o mas de 3 focos tumorales intratiroideos Estadio 3: tumor primario ≥ 4.5 cm, o presencia de invasión extratiroidea Estadio 4: tumor primario con metástasis a distancia Memorial Sloan Kettering (Grade, Age,Metastases, Extent, Size o GAMES) Tres grupos de riesgo Bajo riesgo: edad < 45 años, sin metástasis a distancia, tumor < 4 cm, histología papilar Riesgo intermedio: edad < 45 años, metástasis a distancia, tumor ≥ 4 cm, histología folicular, o edad ≥ 45 años, sin metástasis, tumor < 4 cm, histología papilar Riesgo alto: edad ≥ 45 años, metástasis a distancia, tumor > 4 cm, histología folicular National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study (NTCTCS) El estadio tumoral es asignado al paciente según el estadio más alto determinado por los siguientes factores clinicopatológicos Factores Histología PTC FTC Edad < 45 años ≥45 años <45 años ≥45 años Tamaño tumor (cm) <1 I I I II 1‐4 I II I III > 4 II III II III Descripción tumoral Multifocal microscópico I II I III Multifocal macroscópico I II II III Extratiroideo microscópico I II I III Extratiroideo macroscópico II III II III Poco diferenciado No disponible No disponible III III Metástasis Ganglios cervicales I III I III A distancia III IV III IV Universidad de Alabama y el M.D. Anderson Tres grupos de riesgo Riesgo bajo: pacientes < 50 años sin metástasis a distancia. Riesgo intermedio: pacientes > 50 años win metástasis a distancia Riesgo alto: pacientes de cualquier edad con metástasis a distancia. Entre los grupos de riesgo, existe una subdivisión basada en el tamaño tumoral (≤ 3 cm y > 3 cm) JUSTIFICACIÓN. Los indicadores pronósticos para cáncer de tiroides han sido bien estudiados y documentados. Permiten establecer un pronóstico y una selección individualizada del tratamiento. Han sido desarrollados en grupos heterogéneos de pacientes con cáncer (en conjunto cáncer diferenciado de tiroides) y muestran en general las variables de mayor predicción pronóstica, como la edad del paciente, la extensión del tumor y la presencia de metástasis a distancia. El uso de un sistema de estadiaje común facilitará el tratamiento y seguimiento de los pacientes con cáncer papilar de tiroides y permitirá establecer su pronóstico en cuanto a sobrevida específica por la enfermedad. El uso de un sistema de estadiaje permitirá realizar descripciones comunes que faciliten la comunicación entre médicos e instituciones acerca de pacientes individuales y cohortes y permitirá a los médicos establecer el pronóstico de cualquier paciente así como el beneficio esperado del tratamiento. Además, el uso de un sistema de estadiaje común, permitirá la adecuada estratificación para el diseño y análisis de estudios retrospectivos y prospectivos. OBJETIVO. Evaluar la utilidad de los sistemas de estadiaje TNM 6º edición y MACIS para predecir sobrevida en los pacientes postoperados de cáncer diferenciado de tiroides en el INCMNSZ. PACIENTES Y MÉTODO. Se revisaron los expedientes clínicos de todos los pacientes tratados por cáncer papilar de tiroides en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán en el periodo comprendido entre 1992‐2002. Todos los reportes de patología fueron reevaluados y reclasificados según los criterios de la Organización Mundial de la Salud 2004. Todos los reportes de cirugía fueron reevaluados y reclasificados según las siguientes definiciones: 1) Tiroidectomía total: resección de ambos lóbulos tiroideos, lóbulo piramidal e istmo; 2) Tiroidectomía casi total: resección extracapsular total de un lóbulo e istmusectomía con resección del lóbulo piramidal, dejando menos de 1 gramo de laporción externa del lóbulo contralateral; 3) Lobectomía bilateral: lobectomía total e istmusectomía y lobectomía subtotal dejando un remanente lateral de tejido tiroideo de 2 a 4 gramos; 4) Tiroidectomía subtotal: resección bilateral de más de la mitad de cada lóbulo y el istmo en la que se deja un remanente de tejido tiroideo > 8 gramos, y 5) Lobectomía o hemitiroidectomía: resección total de un lóbulo tiroideo y del istmo. Se encontró un total de 174 pacientes que cumplían los criterios de inclusión. La información en función de sobrevida se obtuvo mediante la fecha de última consulta/última toma de laboratorios hasta enero 2009 y de no contar con seguimiento hasta esa fecha, se contactó directamente al paciente o familiares. Se realizó predicción de sobrevida a 15 años a través de los sistemas de estadiaje TNM 6º edición y MACIS. Los datos con distribución normal, determinado por la prueba de Kolmogorov‐Smirnov, se expresaron en promedio y desviación estándar, mientras que las variables con distribución sesgada se reportan como mediana (intervalo intercuartilar). Las variables categóricas se presentan en frecuencias y porcentajes. Se utilizó análisis de Kaplan‐Meier para evaluar la probabilidad de sobrevida en cada estadio de TNM para ≤45 años o mayores de 45 años así como para cada grupo de acuerdo al puntaje de MACIS. La significancia estadística se realizó con la prueba de log‐rank. Los valores de p que se reportan son de pruebas a dos colas considerando ≤0.05 como significativo. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 16.0 (Chicago, IL). CRITERIOS DE INCLUSIÓN Hombres y mujeres ≥ 18 años, que cuenten con expediente clínico, radiológico y de patología que hayan sido quirúrgicamente intervenidos con tiroidectomía por cáncer papilar de tiroides. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN. • Pacientes sometidos a tiroidectomía fuera del INCMNSZ • Pacientes cuyo diagnóstico histopatológico no haya sido realizado por el departamento de patología del INCMNSZ • Pacientes que no tengan estudios de laboratorio ni imagen realizados en el INCMNSZ RESULTADOS. Se encontraron 198 pacientes con el diagnóstico de cáncer papilar en el periodo de 1992‐2002. En 174 pacientes se obtuvo la información necesaria para aplicar ambos sistemas de estadiaje y en 4 pacientes no se obtuvo la información necesaria acerca del tamaño del tumor, por lo que fueron excluidos del análisis. En 18 pacientes se realizó el diagnóstico de microcarcinoma por lo que se excluyeron del análisis. Dos pacientes tenían diagnóstico por patología de cáncer papilar con diferenciación epidermoide por lo que fueron excluidos del análisis. El promedio de edad fue de 40 años, el seguimiento promedio en años fue de 10 años o de 123 meses. Se realizó tiroidectomía total en 63.8% de los pacientes y tiroidectomía casi total en 28.7%, lobectomía bilateral en 4.6%, tiroidectomía subtotal en 2 (1.1%), hemitiroidectomía en 2 (1.1%) y cirugía paliativa para reducir masa tumoral en 1 paciente (0.6%). Histología. El tipo histológico fue de carcinoma papilar en 131 pacientes (75.3%), con patrón folicular en 20 (11.5%), de células altas en 13 (7.5%), de células columnares en 1 (0.6%), con metaplasia epidermoide en 3 (1.7%), esclerosante difuso en 2 (1.1%) e insular en 1 (0.6%). En 3 pacientes (1.7%) se encontraron además focos intratiroideos de carcinoma anaplásico. El promedio del tamaño del tumor por diámetro de patología fue de 3.2 cm, siendo el tumor de menor tamaño de 1.1 cm y el mayor de 10 cm. Invasión local. En 74 (42.5%) de ellos se encontró invasión capsular del tumor, en 5 (2.9%) invasión capsular y vascular, en 2 (1.1%) invasión vascular y en 2 (1.1%) invasión linfática intratiroidea. En 82 pacientes (47.1%) no existió invasión capsular ni vascular. En 9 pacientes (5.2%) esto no fue especificado en los reportes. PATOLOGIA FRECUENCIA PORCENTAJE SIN INVASION CAPSULAR NI VASCULAR 82 47.1 INVASION LINFATICA INTRATIROIDEA 2 1.1 INVASION CAPSULAR 74 42.5 INVASION VASCULAR 2 1.1 MAS DE UNA DE LAS ANTERIORES 5 2.9 NO ESPECIFICADO 9 5.2 Invasión ganglionar. La invasión ganglionar al tiempo de la primera cirugía estuvo presente en 37 pacientes (21.3%) en el nivel VI (pretraqueal, paratraqueal, prelaríngeo o delphiano) y en 5 pacientes (2.9%) para el resto de niveles cervicales, incluyendo mediastino superior. En 113 pacientes (64.9%) no se identificó invasión ganglionar. LOCALIZACION GANGLIONAR FRECUENCIA PORCENTAJE Sin ganglios afectados 113 64.9 NIVEL VI 37 21.3 iIpsilateral yugular 19 10.9 Bilateral, contralateral o mediastino superior 5 2.9 Invasión extratiroidea. En 33 pacientes (19%) se identificó invasión a tejidos blandos peritiroideos, en 12 (6.9%) a músculos peritiroideos, en 11 (6.3%) a tejido graso peritiroideo, en 6 (3.4%) a tráquea, en 2 (1.1%) a laringe y en 5 pacientes de forma aislada (0.6%) a esófago, nervio laringeo recurrente, paratiroides, fascia prevertebral y dermis respectivamente. En 105 pacientes (60.3%) no se observó invasión extratiroidea del tumor. Solo un paciente (0.6%) presentó metástasis a distancia al tiempo de la primera cirugía a nivel pulmonar. INVASIÓN EXTRATIROIDEA FRECUENCIA PORCENTAJE SIN INVASION EXTRATIROIDEA 105 60.3 MUSCULOS 12 6.9 TRAQUEA 6 3.4 LARINGE 2 1.1 NERVIO LARINGEO RECURRENTE 1 0.6 ESOFAGO 1 0.6 TEJ GRASO 11 6.3 TEJ BLANDOS 33 19.0 FASCIA 1 0.6 PARATIROIDES 1 0.6 DERMIS 1 0.6 MACIS. En cuanto al estadiaje mediante el sistema MACIS, un total de 125 pacientes pertenecieron al grupo 1, 26 pacientes al grupo 2, 15 pacientes al grupo 3 y 8 pacientes al grupo 4. La sobrevida al término del seguimiento de acuerdo a cada grupo fue de 90.4% para el grupo 1, 100% para el grupo 2, 86.7% para el grupo 3 y 50% para el grupo 4. En el análisis de regresión de Cox, se encontró que el riesgo de mortalidad según el grupo de MACIS es hasta 7.52 veces mayor en el grupo 4 (p=0.001) TNM Un total de 113 pacientes eran menores de 45 años al momento del diagnóstico, sin enfermedad metastásica a distancia, por lo que se clasificaron dentro del Estadio I. De estos, la sobrevida a 15 años fue de 91.2%. El promedio de sobrevida calculado fue de 14.77 años (IC 95% 14.11‐15.44). Ningún paciente menor de 45 años perteneció al Estadio II. Para los mayores de 45 años (61 pacientes) al momento del diagnóstico, un total de 5 pacientes (8.2%) se clasificaron como estadio 1, en el estadio 2 se clasificaron 11 (18.0%), en el estadio 3 se clasificaron 27 (44.3%), en el 4a se clasificaron 17 (27.9%), en el 4b ningún paciente y en el 4c un paciente (1.6%). La sobrevida para los pacientes en estadio I fue de 100%, para el II de 90.9%, para el III de 88.9%, para el IVa de 82.4% y para el IVc de 0%. AÑOS DE SEGUIMIENTO En el análisis de regresión de Cox, se encontró que el riesgo de mortalidad según el estadio TNM IVC en pacientes mayores de 45 años es hasta 7 veces mayor (p = 0.005) DISCUSIÓN. El estadiaje del cáncer de tiroides es una parte fundamental para establecer las pautas del tratamiento y seguimiento en estos pacientes. Provee información al paciente acerca de la gravedad de su enfermedad y el pronóstico esperado así como utilidad clínica para el entendimiento entre médicos dentrode la misma institución y a nivel internacional. Aun no queda claro si un sistema puede ser aplicable a una población fuera de la que fue establecido y tampoco ha sido determinado cual de ellos posee la mayor utilidad para predecir sobrevida. Múltiples análisis de comparación, han encontrado que la mayor predicción se establece mediante los sistemas TNM y MACIS, aunque los resultados han sido discordantes y cuestionables debido a que muchos de estos sistemas, derivan de cohortes de pacientes con cáncer papilar y folicular en conjunto. Así mismo, en muchos de ellos, se requiere información no disponible en todos los centros, como el análisis de DNA. El sistema de estadiaje ideal debe ser práctico, aplicable y reproducible en cualquier centro hospitalario. Es importante señalar que en nuestro centro, el 92.5% de los pacientes fueron tratados con tiroidectomía total o casi total, que actualmente se considera el tratamiento de elección en el cáncer papilar de tiroides. El promedio de edad al momento del diagnóstico fue de 40 años, ligeramente menor a lo reportado en la literatura, que es entre 45‐50 años (1‐3). En el 86.8% de los pacientes, se diagnosticaron las variantes histológicas del cáncer papilar más comunes (papilar, patrón folicular) mientras que el 13.2% restante presentó características de estirpes histológicas agresivas (células altas, columnares, claras, esclerosante difuso e insular) con predominio del patrón de células altas en 7.5%. El promedio de tamaño tumoral fue de 3.2 cm, más de un centímetro por arriba del promedio reportado en la literatura, el cual es de 2 cm en 87% de los pacientes.(6) El porcentaje de pacientes con localización del cáncer limitado a la tiroides fue de 65% ligeramente superior a lo reportado en la literatura (59%), lo cual muy probablemente está relacionado con la técnica quirúrgica y la resección ganglionar realizada puesto que el estudio meticulosos de la región cervical, ha demostrado que hasta 80‐90% de los pacientes pueden tener metástasis ganglionares al momento del diagnóstico(3). Casi la mitad de nuestros pacientes presentaron ausencia de invasión capsular y/o vascular por patología. De acuerdo a Lang y colaboradores, la sobrevida calculada a 15 años para los pacientes con cáncer papilar de tiroides de acuerdo al sistema MACIS para los grupos 1, 2, 3 y 4 es de 97.7%, 68.3%, 55.1% y 33.7% respectivamente. Y de acuerdo al TNM etapa I, II, III y IVA, IVB y IVC es de 100%, 94.8%, 83.6%, 44.6%, 66.7% y 18.2% respectivamente. Los datos encontrados en nuestra institución de acuerdo al sistema MACIS nos indican que la sobrevida a 15 años fue de 90.4% para el grupo 1, 100% para el grupo 2, 86.7% para el grupo 3 y 50% para el grupo 4. Esta diferencia entre el grupo 1 y grupo 2, así como la discordancia con lo reportado en la literatura pudiera estar asociada a comorbilidades que no fueron valoradas que también pudieron influir en el pronóstico de los pacientes. Cabe resaltar que la sobrevida calculada para nuestros pacientes en los grupos 2 y 3 de MACIS es mucho mayor a lo reportado por Lang. En cuanto al grupo 4, la sobrevida es mayor a lo ya establecido. En cuanto al grupo de pacientes en etapa I de TNM en menores de 45 años, la sobrevida a 15 años fue de 91.2%, ligeramente por debajo de lo reportado para ese grupo de edad. Para los pacientes mayores de 45 años según el sistema TNM, la sobrevida encontrada en nuestros pacientes fue de 100% para el grupo I, 90.9% para grupo II, 88.9% para el grupo III, 82.4% para el grupo IVa y para el IVc de 0%. Es notable recalcar la elevada sobrevida de los pacientes en estadio III y IVa, muy superior a lo ya reportado y casi equiparable a la de los pacientes con estadios menos avanzados. CONCLUSIONES. Las características epidemiológicas del cáncer papilar de tiroides en nuestra institución tienen similitudes con lo que se ha descrito en la literatura. La tiroidectomía casi total o total es el actualmente el tratamiento quirúrgico recomendado y fue el de elección en la mayoría de nuestros pacientes. Es notable señalar que el tamaño tumoral es mucho mayor a lo reportado en la literatura, probablemente por el limitado alcance de los recursos de salud en nuestro país en la población general y la demora en la búsqueda de atención y tratamiento adecuados. Aun no queda claro si la menor sobrevida reportada en los pacientes en grupo 1 de MACIS en comparación con el grupo 2 se debió a comorbilidades asociadas que determinan el pronóstico de los pacientes, así como por el subtipo histológico. Otro factor muy importante es que en nuestro centro, todos los pacientes con cáncer papilar de tiroides reciben radioyodo, a diferencia de la Clínica Mayo y otros centros, lo que puede ser un factor que mejore la sobrevida en este grupo de pacientes. Finalmente, los pacientes en grupos 1 y 2 de MACIS y estadios I y II de TNM independientemente de la edad, tienen una sobrevida similar, superior al 90%. Igualmente, los pacientes en grupos y estadios avanzados en conjunto, presentaron una sobrevida similar con ambos sistemas. Esto nos indica que en nuestros pacientes, ambos sistemas de estadiaje presentaron adecuada predicción de sobrevida. Por ser estos los dos sistemas con mejor PVE demostrada a nivel internacional, consideramos que ambos pueden ser aplicables en nuestros pacientes con este objetivo. BIBLIOGRAFÍA 1. Greenspan, Francis S. Thyroid Nodules and Thyroid Cancer. The Western Journal of Medicine 1974; 121:359‐365. 2. Schlumberger M. Papillary and Follicular Thyroid Carcinoma. The New England Journal of Medicine 1998; 338 (5): 297‐306. 3. Tuttle R, Leboeuf R, J. Martorella A. Papillary Thyroid Cancer: Monitoring and Therapy. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 2007; 36: 753‐ 778. 4. Herrera M, López C, Saldaña J, Gamboa A, Richaud Y, Vargas F, Angeles A, Llorente L, Castillo C, Pérez B, Rivera R, González O, Rull J. Papillary Thyroid Carcinoma in Mexican Patients: Clinical Aspects and Prognostic Factors. World Journal of Surgery 1996; 20: 94‐100. 5. Sassolas G, Hafdi Z, Remontet L, Bossard N, Belot A, Berger N, Decaussin M, Bournaud C, Peix J, Orgiazzi J, Borson F. 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