Factores-que-determinan-la-respuesta-terapeutica-y-el-curso-clinico-en-pacientes-con-anemia-hemolitica-autoinmune

•

Outros

Futuro Medico

7/10/2022

¡Este material tiene más páginas!

Entonces, ¿te gustó este material?

Ayude a animar a otros estudiantes a mejorar el contenido

¿Te gustó este material? ¡Compartir! 🧡

Medicina

244.907 Materiales compartidos

Descarga la aplicación para disfrutar aún más

Lea materiales sin conexión, sin usar Internet. Además de muchas otras características!

Vista previa del material en texto

liJ
UNIVERSIDJ\0 NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO
CENTRO MEDICO NACIONAL "SIGLO XXI"
l. M. S. S.
UFACTOI~S QUE DETERMNAN LA RESPUESTA
TERJ\PÉUTICA Y EL CURSO CLÍNICO
EN PACIENTES CON ANEMIA HEMOLÍTICA
AUTOINMUNE"
T E S 1 S
QUE PARA OUTENER EL TÍTULO EN LA ESPECIALIDAD DE:
HEMATOLOGÍA
P R E ~ E N T A
DR. ROBERTO HERNÁNDEZ VALDÉS
ASESOR DE TESIS: DR. GUILLERMO R. GUTIERREZ ESPINDOLA
~~ México, D.F. CICLO 1998-2001

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso

DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

DR. NIELS H. WACHER RODARTE
Jefe de la División de Educación Médica e Investigación
Hospital de Especialidades, Centro Medico Nacional “Siglo XXI”

DR. JAVIER PIZZUTO CHÁVEZ
Jefe del Servicio de Hematología del Hospital de Especialidades
del Centro Medico Nacional “Siglo XXI”
Profesor titular del curso de Posgrado en Hematología
Universidad Nacional Autónoma de México

DR. GUILLERMO R. GUTIÉRREZ ESPINDOLA
Asesor de Tesis
Médico adscrito al Servicio de Hematología
Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”

QFB. JOSE LUIS ALCARAZ LOPEZ
Co-Asesor de Tesis
Servicio de Inmunohematología
Banco Central de Sangre
Centro Medico Nacional “Siglo XXI”

DRA. SUSANA GUERRERO RIVERA
Co-Asesor de Tesis
Medico Adscrito al Servicio de Hematología
Hospital de Especialidades
Centro Medico Nacional “Siglo XXI”

INDICE GENERAL

I. ANTECEDENTES Pag. 1

II. OBJETIVO GENERAL Pag. 10

Objetivos específicos Pag. 10

III. MATERIAL Y METODOS Pag. 11

IV. RESULTADOS Pag. 16

V. DISCUSION Pag. 19

VI. CONCLUSIONES Pag. 26

VII. TABLAS DE RESULTADOS Pag. 27

VIII. BIBLIOGRAFIA Pag. 37

1
ANTECEDENTES:

La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) esta caracterizada por una sobrevida acortada
de los eritrocitos debido a la presencia de auto-anticuerpos dirigidos contra sitios antigénicos en la
membrana de dichas células (1).

En general cualquier individuo es capaz de producir anticuerpos contra antígenos de sí
mismo, sin embargo existen mecanismos de regulación inmune que evitan una respuesta inmune
directa contra antígenos propios y solo cuando existe una función anormal de esta regulación
inmunológica es que se producen auto-anticuerpos (1).

La incidencia de la AHAI se estima aproximadamente en 1 a 2 casos por 100,000
habitantes y como en la mayoría de los trastornos autoinmunes es más frecuente en el sexo
femenino que en el masculino y sin predominio en la edad aunque habitualmente es mas frecuente
en la edad media de la vida (2,4).

Los anticuerpos responsables de aumentar la destrucción de los glóbulos rojos pueden ser
autoinmunes es decir producidos por el paciente contra sus propios eritrocitos o aloinmunes que
son aquellos producidos por un individuo contra eritrocitos alógenicos es decir de otro individuo
diferente; también en las anemias hemolíticas inmunológicas pueden participar anticuerpos
dirigidos contra medicamentos o metabolitos, que al depositarse pasivamente sobre la superficie
eritrocitaria pueden causar destrucción temprana (2).

Las hemolisinas (anticuerpos) en el suero de pacientes portadores de anemia hemolítica
adquirida fueron descritas por primera vez por Chauffard y Troussier en l908, sin embargo el
reconocimiento de las formas de anemia hemolítica autoinmune quedaron de manifiesto hasta el
desarrollo de la prueba de Coombs en 1945 comprobándose la presencia de auto-anticuerpos

2
principalmente de tipo IgG y fracciones del complemento sobre los glóbulos rojos en pacientes con
esta enfermedad (3).

La AHAI puede presentarse como una forma primaria (idiopática) es decir cuando no se ha
demostrado un factor desencadenante y por otra parte puede ser secundaria coexistiendo con otra
enfermedad por ejemplo enfermedades linfoproliferativas, infecciones, colagenopatías,
enfermedades inflamatorias o por exposición a ciertos medicamentos. Hasta en la mitad de los
casos el tipo más frecuente de AHAI es primaria y dentro de las AHAI secundarias, la mitad de los
casos esta asociada a enfermedades linfoproliferativas como la leucemia linfocítica crónica (LLC) y
linfomas. En menor proporción se encuentra asociada a enfermedades autoinmunes como el lupus
eritematoso sistemico (16), la anemia perniciosa y la artritis reumatoide (AR); otras causas de AHAI
secundaria son los tumores de ovario, colitis ulcerativa, procesos infecciosos como la
mononucleosis y la ingesta de fármacos como la metildopa. La etiología de estas asociaciones no
esta bien definida pero estas enfermedades involucran al sistema inmune por neoplasia o
respuestas inmunopatológicas aberrantes (3).

Los anticuerpos dirigidos contra los eritrocitos son clasificados como “calientes”, “fríos” y
“mixtos”, los anticuerpos calientes se presentan en 80-90% de la población adulta y son aquellos
que reaccionan de manera óptima a temperaturas de 37 grados centígrados, siendo en la mayoría
de pacientes la inmunoglobulina G y con menos frecuencia inmunoglobulina A e inmunoglobulina
M. Los auto-anticuerpos fríos son aquellos que reaccionan a temperaturas menores de 37 grados
centígrados. Una pequeña proporción de pacientes exhibe tanto anticuerpos fríos como
anticuerpos calientes, aparentemente por reconocer diferentes antígenos en la membrana de los
eritrocitos (11,17).

El acortamiento en la sobrevida de los glóbulos rojos anormalmente sensibilizados por
auto-anticuerpos usualmente resulta en destrucción extravascular mas que intravascular, lo cual
también dependerá en parte, de la cantidad y del tipo de auto-anticuerpos presentes. A grandes

3
concentraciones de auto-anticuerpos es más factible que se presente hemólisis intravascular. Sin
embargo mas comúnmente el tipo de hemólisis es extravascular, mediado por el sistema
fagocítico-mononuclear, tanto a nivel de hígado como de bazo, esté sistema funciona como filtro
depurador para las células anormalmente sensibilizadas (4,11). Clásicamente el auto-anticuerpo
IgM ha sido asociado con activación del sistema de complemento a través de las proteínas C1,4 y
la mas importante C3 la cual al activarse se divide en C3a y C3b, con daño a nivel de la membrana
celular, produciéndose lisis del glóbulo rojo, principalmente a nivel intravascular y de manera
menos importante a nivel extravascular en el sistema fagocítico-mononuclear. El auto-anticuerpo
IgG puede producir daño de dos maneras,una de ellas mediada por la fijación del complemento y
la posterior depuración en el sistema fagocítico-mononuclear en hígado y bazo; el otro mecanismo
es no mediado por el complemento sino directamente por la inmunoglobulina al estar unida a los
glóbulos rojos y activar a los receptores específicos para la facción Fc de la molécula de IgG,
estos receptores del sistema fagocítico-mononuclear se activan al momento de pasar eritrocitos
sensibilizados por la inmunoglobulina, mediándose la fagocitosis de los eritrocitos sensibilizados
(31).

La subvariedad IgG-1 de los anticuerpos calientes es la mas comúnmente observada sola
o en combinación con otras subclases de IgG. Las subvariedades IgG-1 e IgG-3 son las más
efectivas para disminuir la sobrevida de los eritrocitos en comparación a IgG-2 e IgG-4 y esto
puede ser por la mayor afinidad de los receptores Fc de los macrófagos para IgG-1 e IgG-3 así
como la elevada fijación del complemento por estas subclases de IgG.

Los hallazgos clínicos en los pacientes con AHAI son variables y pueden incluir síntomas
con relación a anemia, ictericia, algunos pueden cursar con adenomegalias, hepatomegalia y
esplenomegalia; otros hallazgos pueden ser fiebre, pérdida de peso, taquicardia, taquipnea, angor
o falla cardiaca. Los síntomas pueden tener una aparición súbita o presentar un curso insidioso. En
la AHAI secundaria pueden presentarse síntomas en relación con la enfermedad subyacente (4).

4
Los hallazgos en el laboratorio varían, dependiendo del grado de hemólisis, como el
aumento en los niveles de bilirrubinas a expensas de su fracción indirecta, aunque su ausencia no
excluye el diagnóstico; elevación de la enzima deshidrogenasa láctica (DHL) así como aumento de
hemoglobina libre en plasma, niveles disminuidos de haptoglobinas y dependiendo de la severidad
del caso podemos encontrar metahemalbúmina y hemopexina en suero. En la orina se puede
encontrar urobilinógeno, hemoglobinuria y hemosiderina, también en heces se puede encontrar
hemosiderina todos indicativos de hemólisis. En sangre periférica encontraremos niveles
disminuidos de hemoglobina y hematocrito, los índices eritrocitarios mostrando macrocitosis o
anemia normocítica normocrómica además morfológicamente podemos encontrar esferocitos,
eritroblastos, esquistocitos y eritrofagocitosis por monocitos, también se puede observar basofilia
difusa y reticulocitosis como parte de la anemia. Si la AHAI se acompaña de trombocitopenia de
origen inmune se integra el diagnóstico de síndrome de Evans. La mayoría cursan con leucocitosis
y neutrofilia pero ocasionalmente también puede haber neutropenia. En la médula ósea es común
encontrar cambios en relación con destrucción extramedular con hiperplasia normoblástica
incremento en las reservas de hierro con aumento de sideroblástos; en caso de tratarse de una
enfermedad linfoproliferativa, se pueden observar las células infiltrativas. En el laboratorio de
inmunohematología la detección de auto-anticuerpos se realiza mediante la prueba directa de
antiglobulina (Coombs directo), cuando la antiglobulina humana, obtenida mediante la inoculación
de animales (conejos en la mayor parte de las veces) con suero humano, se pone en presencia de
eritrocitos cubiertos por un tipo de anticuerpo, se produce aglutinación. La prueba de Coombs pone
por tanto, de manifiesto la presencia de anticuerpos incompletos fijados a la membrana eritrocitaria
y que son la causa de la hemólisis in vivo; esta prueba consiste en lavar los eritrocitos del paciente
para posteriormente exponerlos a un suero heterólogo que esta dirigido contra la inmunoglobulina
IgG y la fracción C3 del complemento; si los eritrocitos están sensibilizados con estas proteínas, el
antisuero provocará su aglutinación lo cual puede detectarse visualmente. Se describen 3 patrones
de la prueba de Coombs directa: 1) cuando los eritrocitos sólo están cubiertos por IgG, 2) cuando
dichas células están cubiertas por IgG y componentes del complemento y 3) cuando los eritrocitos
están cubiertos con complemento sin inmunoglobulina detectable. La prueba de Coombs directa es

5
capaz de detectar 300 a 400 moléculas de IgG por célula y 60 a 115 moléculas de C3 por célula;
esto leído macroscópicamente, pero ya existen métodos más sensibles para detectar cantidades
muy pequeñas de IgG unidas a las células que confirmaría la presencia de auto-anticuerpos contra
los glóbulos rojos. Una vez que esta prueba es positiva deberá realizarse el eluido que es un
procedimiento que tiene la finalidad de investigar la especificidad del los auto-anticuerpos fijados
sobre los sitios antigénicos de los eritrocitos. Este método consiste en despegar el anticuerpo de la
membrana de los eritrocitos cambiando las condiciones termodinámicas de la reacción antígeno-
anticuerpo, neutralizando o invirtiendo las fuerzas de atracción que mantiene unidos a estos
complejos o en su defecto alterando la complementaridad estructural entre un antígeno y el sitio
activo del anticuerpo, se puede realizar elución por calor o por cambios de pH o con solventes
orgánicos. Casi la mitad de los pacientes con AHAI presentan auto-anticuerpos dirigidos contra el
sistema Rh-Hr (1). También pueden detectar anticuerpos libres en suero (Coombs indirecto) lo cual
conlleva a un peor pronóstico en caso de detectarse. Pacientes con prueba de Coombs directo
negativo, pero con Coombs indirecto positivo probablemente no tienen un proceso autoinmune,
sino más bien aloanticuerpos estimulados por transfusión previa o embarazo. Por otra parte se
pueden realizar estudios de autoadsorción en frío cuando se sospeche fuertemente la presencia de
auto-anticuerpos fríos (5).

Algunas entidades con las que debe de hacerse diagnóstico diferencial son la esferocitosis
hereditaria, hemoglobinuria paroxística nocturna, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome
hemolítico urémico y pacientes sometidos a trasplante de órganos, los cuales pueden desarrollar
también anemia hemolítica aloinmune (6).

Una vez con el diagnóstico de un problema hemolítico autoinmune el tratamiento deberá
ser orientado hacia 3 aspectos principales 1) para abatir la producción o la cantidad circulante de
auto-anticuerpos con actividad dirigida hacia los glóbulos rojos del enfermo 2) para aminorar la
avidez de los anticuerpos hacia los eritrocitos y 3) para eliminar el órgano principal responsable de
la destrucción los eritrocitos dañados por la acción del anticuerpo (6).

Desde que fueron utilizados por primera vez en el año de 1956, los esteroides continúan
siendo la piedra angular en el manejo de los pacientes con AHAI sintomática, la terapia de primera
línea con esteroide incluye prednisona a dosis de 1 a 2mg/kg por 10 a 14 días en caso de
obtenerse respuesta es decir cuando el hematocrito se estabiliza o comienza a incrementarse,
deberá disminuirse la dosis a .33mg/kg/dia hasta suspenderla, (aproximadamente en 2 meses),
siempre y cuando la prueba de Coombs se encuentre negativa. En pacientes en estado critico, se
puede administrar metilprednisolona intravenosa a 100-200mg/dia en dosis divididas (7). Se
observa una respuesta hasta en el 70- 80% de los casos la mayoría de ellos en los primeros diez
días de tratamiento, observándose remisión sostenida en el 20-30% de los casos y respuesta
mínima o falla en el 10%. Aún alcanzando remisión completa, puede haber riesgo de recaída al
suspender los esteroides. Cuando se presenta recaída, se recomienda un nuevo curso de
esteroides, la esplenectomía o el uso de inmunosupresores (6,7). En otros pacientes es posible
el retiro completo de los esteroides sin embargo una pequeña cantidad de pacientes requiere una
dosis pequeña de esteroide como mantenimiento para el control de la enfermedad. Durante el
tiempo del tratamiento el paciente deberá ser estrechamente monitorizadopor los efectos
secundarios de los esteroides como lo es la hipertensión arterial, hiperglicemia, erosiones gástricas
que deben ser rápidamente tratadas incluso utilizar profilaxis a base de antiácidos (8). Los
esteroides cumplen con los primeros dos puntos del enfoque terapéutico mencionado previamente,
disminuyen la producción de anticuerpos y provocan una menor captación de los eritrocitos
sensibilizados en el sistema fagocítico mononuclear. La suma de estos efectos resulta en una
visible disminución de la destrucción acelerada de los glóbulos rojos con la consecuente elevación
de las cifras de hemoglobina. Los mejores resultados con esteroides se observan en pacientes con
AHAI idiopática o relacionados al lupus eritematoso sistémico (2,9). Recientemente se han
empleado por algunos centros, manejo basado en dosis altas de dexametasona mensualmente
durante 6 ciclos (40mg/dia IV en infusión continua por 4 días) obteniéndose respuestas hasta en el
80% de los casos (10). En la fase aguda la terapéutica transfusional es solamente practicada en
pacientes con anemia sintomática por ejemplo ante la evidencia de isquemia cardiaca o por

7
síntomas neurológicos por hipoxia y falla circulatoria. Con frecuencia es difícil encontrar unidades
compatibles por el mismo evento autoinmune, lo que ha condicionando en mas de una ocasión la
transfusión de la unidad sanguínea menos incompatible con el suero del paciente. Previo a la
transfusión se debe descartar cuidadosamente la presencia de aloanticuerpos que puedan causar
una reacción transfusional contra los eritrocitos transfundidos. Otro problema de las transfusiones
es la corta sobrevida acortada de los eritrocitos transfundidos (8).

La esplenectomía es la segunda línea de tratamiento en pacientes con AHAI, esta indicada
cuando existe fracaso al manejo con esteroides, cuando existe dependencia hacia éstos en dosis
de 10-20mg/dia o por efectos secundarios (4). El efecto de la esplenectomía es doble, por una
parte el bazo es el principal sitio de secuestro y de destrucción de los glóbulos rojos sensibilizados
y por otra parte constituye un sitio importante de la producción de auto-anticuerpos y además se
ha encontrado que la cantidad de células unidas a los auto-anticuerpos disminuye tras la
esplenectomía, aunque en otros pacientes no se observan dichos cambios. La respuesta global
que se obtiene según la literatura es del 60-75%, siempre tomándose en cuenta las potenciales
complicaciones derivadas del mismo procedimiento quirúrgico como los abscesos
subdiafragmáticos, embolismo pulmonar, sangrados, atelectasia, neumonía y por supuesto la
mayor susceptibilidad a los procesos infecciosos tardíos por agentes encapsulados, para lo cual se
recomienda la vacunación 4 semanas antes contra neumococo y Haemophilus influenzae y
meningococo. La hemólisis que persiste después de la esplenectomía en parte se debe a la
persistencia de altos niveles de auto-anticuerpos, favoreciendo la destrucción de glóbulos rojos a
nivel del sistema fagocítico-mononuclear del hígado y muchos pacientes requerirán esteroides para
mantener niveles adecuados de hemoglobina aunque a dosis menores que previamente a la
esplenectomía (11).

El tratamiento inmunosupresor es reservado para aquellos pacientes refractarios a los
manejos previos la mayor experiencia a sido con el uso de alquilantes (ciclofosfamida 100mg/dia)
y con los análogos de las tiopurinas (azatioprina 100 a 150mg/dia) este último tiene menos efectos

8
colaterales, sin embargo ha mostrado ser menos efectiva que la ciclofosfamida (7). La base para
su uso clínico es el efecto inhibidor sobre el sistema inmune con afección tanto de linfocitos T como
de linfocitos B en el caso de la ciclofosfamida y por efecto sobre la función de las células T en el
caso de la azatioprina. No existen estudios controlados que estimen la respuesta a este manejo
pero se han reportado respuestas que varían del 15 al 40% (6-7). El uso de cualquiera de estos
agentes incrementa el riesgo de neoplasia subsecuente. La ciclosporina A ha sido utilizada
también sobre la base de la inhibición selectiva sobre linfocitos T inhibiendo su activación y su
proliferación, se han reportado algunos buenos resultados con su manejo (8).

Otras formas de terapia empleada ha sido el manejo a base de danazol 600 a 800mg/dia
este es un andrógeno atenuado el cual ha sido empleado en padecimientos inmunológicos en
estudios no controlados con buena respuesta (12). La inmunoglobulina IV a dosis altas ha
demostrado control temporal de la enfermedad en algunos casos anecdóticos principalmente en
población pediátrica. El intercambio plasmático o plasmaféresis también ha sido utilizado como
parte del manejo, se ha reportado mejoría en algunos casos pero su empleo aún es controversial.
Otros casos se han tratado con colectomia (en la colitis ulcerativa crónica), vinblastina y 2-
clorodeoxiadenosina; en todos los cuales ha fracasado el tratamiento con glucocorticoides y la
esplenectomía (13).

El tratamiento de los casos de AHAI secundaria requiere el control de la enfermedad
subyacente o el factor desencadenante, como por ejemplo el retiro de medicamentos que
favorezcan la AHAI. En la enfermedad por aglutininas frías se recomienda como la mejor medida
terapéutica la prevención de los eventos hemolíticos evitando la exposición al frío. Los esteroides
no tiene lugar en esta entidad. En pacientes con hemoglobinuria paroxística por frío secundario a
infecciones vírales, la primera remite cuando las segundas se autolimitan.

No cabe la menor duda que hoy en día existen grandes avances en el conocimiento de las
anemias hemolíticas autoinmunes en el área del diagnostico clínico y del laboratorio, esto ha

9
conducido a una mejor terapéutica, sin embargo aun existen detalles por dilucidar como por
ejemplo establecer factores pronósticos que nos ayuden a predecir el comportamiento clínico y
terapéutico en un paciente, sin duda estas cuestiones deberán ser abordadas a la brevedad, de
hecho en publicaciones recientes (14) ya se han considerado aspectos pronósticos relacionados a
la AHAI secundaria a procesos neoplásicos, específicamente a la leucemia linfocítica crónica.

Los pacientes con AHAI tienen un curso clínico impredecible, caracterizado generalmente
por recaídas y remisiones. La sobrevida actual a 10 años se ha reportado hasta en 70-75%.
Episodios tromboembólicos, procesos infecciosos y cardiovasculares se han reportado como
causas de muerte. Publicaciones antiguas (32) mostraban una mortalidad entre el 30 y 46%,
posteriormente Pirofski presento una mortalidad hasta del 38% en las formas primarias y hasta el
doble en las formas secundarias (19), sin embrago en los últimos años parecen mejorar los
resultados. El pronóstico de la AHAI secundaria siempre dependerá de la causa subyacente.
También es importante tomar en cuenta el tipo de auto-anticuerpos ya que clásicamente se ha
considerado a los anticuerpos mixtos como factor de mal pronóstico en relación con los portadores
de auto-anticuerpos calientes y fríos de manera única. En las ultimas publicaciones se ha visto
mayor éxito en enfermos portadores de anticuerpos fríos seguido por aquellos con anticuerpos
calientes y el mas bajo por anticuerpos mixtos (17). Además otros autores clásicos como Dacie han
considerado de importancia pronostica la edad, la presencia de auto-anticuerpos libres y
reticulocitopenia, factores ligados de manera directa con la sobrevida y la respuesta terapéutica
(15), no se conocen mas publicaciones al respecto, por lo que el siguiente trabajo va encaminado a
detectar todos aquellos factores tanto clínicos como de laboratorio que puedan influir de manera
directa en el comportamiento clínico y la respuesta al tratamiento en pacientes mestizos de origen
mexicano; y que además sirvan debase a trabajos futuros de investigación relacionados con el
tema así como normar las conductas clínico-terapéuticas convenientes.

10
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

¿Cuáles son los factores que determinan la respuesta terapéutica y el curso clínico en
pacientes adultos con AHAI de raza mestiza y origen mexicana?

HIPOTESIS

Existen factores* que influyen en la respuesta terapéutica y el curso clínico de los
pacientes adultos con AHAI.
*Ver variables

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Identificar los factores que influyen en la respuesta terapéutica y el curso clínico en
pacientes con AHAI.

JUSTIFICACION

Recientemente se ha informado poco acerca de los factores pronósticos que predicen la
respuesta terapéutica o el curso clínico de los pacientes con AHAI, la mayoría de estos estudios
mencionan que el diagnostico de fondo influye de manera importante en la respuesta terapéutica y
en la sobrevida de estos pacientes, informándose mortalidad hasta de 35% en la variedad
idiopática y hasta mas del 70% cuando existe alguna causa no infecciosa de fondo. A la fecha
actual existen pocos estudios relacionados con el tema y menos aun en nuestro país, acerca de los

11
factores asociados a respuesta terapéutica y curso clínico en pacientes adultos con AHAI, por este
motivo surgió la inquietud de este estudio a fin de tener datos feacientes que puedan servir de
base para estudios posteriores de pronóstico acerca de esta enfermedad que es uno de los
principales motivos de consulta en nuestro servicio.

PACIENTES, MATERIAL Y METODOS

Diseño del estudio

Estudio de cohorte retroprolectivo.

Universo de trabajo

Los datos se obtendrán de los expedientes clínicos localizados en el archivo clínico del
Servicio de Hematología del Hospital de Especialidades del Centro Medico Nacional “Siglo XXI” o
en el Banco Central de Sangre, lugar donde se cuenta con los expedientes y estudios
inmunológicos de todos los pacientes con Anemia Hemolítica Autoinmune. Corresponde a
pacientes de la zona Noroeste del D.F., además de pacientes provenientes de los estados de
Morelos, Chiapas y Guerrero.

Criterios de inclusión

a) Todos los expedientes de pacientes con el diagnostico de AHAI que hayan sido vistos de
manera hospitalizada o bien en la consulta externa del servicio de Hematología del Hospital de
Especialidades, CMN “Siglo XXI” de Enero de 1999 a Enero del 2001.
b) Pacientes de ambos sexos.

PACIENTES, MATERIAL Y METODOS

Diseño del estudio

Estudio de cohorte retroprolectivo.

Universo de trabajo

Criterios de inclusión

12
c) Mayores de 16 años de edad.

Criterios de exclusión

a) Pacientes en quienes luego de haberse realizado el diagnostico de AHAI hayan abandonado el
tratamiento.

Descripción de las variables

Independientes

1. Sexo
2. Edad
3. Etiología
4. Tipo de anticuerpos contra eritrocitos y titulo de los mismo
5. Respuesta a tratamiento

Dependientes

1. Respuesta favorable sostenida

Definición operacional de variables

1. Sexo: Masculino o femenino. Nominal.

13
2. Edad: Años cumplidos al momento del diagnostico de la enfermedad, mayores de 16 años para
formar parte del estudio. Variable cuantitativa continua.

3. Etiología: Anemia hemolítica autoinmune se define como aquella anemia hemolítica en donde
existen anticuerpos dirigidos contra antígenos naturales de los eritrocitos del mismo individuo,
puede ser primaria (idiopática) o secundaria, la primera es aquella en la que no existe
enfermedad subyacente que la produzca y la secundaria es aquella que es provocada por
otras enfermedades siendo las mas frecuentes los procesos autoinmunes y los procesos
neoplásicos. Escala de medición cualitativa nominal.

4. Tipo de anticuerpos: Anticuerpos calientes son aquellos que reaccionan de manera optima a
temperatura de 37 grados centígrados. Anticuerpos fríos son aquellos que reaccionan a
temperaturas menor de 37 grados centígrados y por ultimo los anticuerpos mixtos cuando se
encuentran los dos tipos en un mismo paciente.

5. Criterios de respuesta: a) Respuesta completa: Cuando se obtenga cifra de hemoglobina igual
o mayor a 12g/l, (acompañada o no de otros cambios en el laboratorio que sugieran hemólisis)
por lo menos durante 12 semanas con o sin tratamiento. b) Respuesta parcial: Cuando se
obtengan cifras de hemoglobina igual o mayor a 10gr/L y menor de 12g/L (acompañado o no
de otros cambios que sugieran hemólisis) con o sin tratamiento. c) No respuesta o fracaso:
Cuando persisten datos clínicos y de laboratorio de actividad hemolítica importante y cifra de
hemoglobina menor a 10gr/L. d) Respuesta favorable: Serán consideradas cuando los
pacientes logren respuesta completa o respuesta parcial.

6. Respuesta favorable sostenida: Cuando se mantiene el paciente con o sin datos clínicos
o de laboratorio indicativos de hemólisis, con o sin tratamiento especifico por mas de 6
meses, esto se valorará en los pacientes que logren respuesta favorable y con más de 6
meses de seguimiento.

14
PROCEDIMIENTO.

Sobre una base de datos, se diseñó un estudio transversal, descriptivo en forma
retrospectiva, el cual se conformó con todos los pacientes mayores de 16 años con el diagnóstico
de Anemia Hemolítica Autoinmune, vistos en el Servicio de Hematología del Hospital de
Especialidades, Centro Medico Nacional “Siglo XXI”. El estudio se llevó a cabo en un tiempo de 12
meses. La información fue obtenida de los expedientes clínicos de los pacientes que fueron vistos
en la Consulta externa durante los dos últimos años. Se realizaron diferentes pruebas tales como
biometría hemática, cuenta de reticulocitos, tiempos de coagulación (TP,TTP), inmunoglobulinas,
niveles de complemento, anticuerpos anti DNA, anticuerpos antinucleares, química sanguínea,
pruebas de funcionamiento hepático, examen general de orina así como ultrasonido abdominal y
búsqueda de anticuerpos anti-eritrocitos. Los datos obtenidos fueron recopilados en una hoja de
concentración especialmente diseñada para este proyecto y concentradas al final en una tabla
general de acuerdo a las variables a estudiar. Se analizaron los resultados obtenidos para
demostrar la existencia de relación entre la evolución clínica así como la respuesta terapéutica con
los diferentes tratamientos empleados, con la edad, sexo, etiología, naturaleza, especificidad y
titulación de anticuerpos encontrados. Además se buscaron otros diagnósticos acompañantes a la
AHAI. El diagnóstico de AHAI se basó en la presencia de anemia, reticulocitosis, bilirrubina
indirecta elevada, prueba de Coombs positiva y además con historia de ausencia de contactocon
substancias químicas, medicamentos o drogas que pudieran producir hemólisis. La investigación
de anticuerpos en el laboratorio se realizó mediante, suero de Coombs poliespecífico IgG mas C3
(Ortho diagnostic), asi como suero de Coombs monoespecífico anti-IgG y anti C3 (Ortho y
Gamalafon); técnicas de detección de Acs mediante pruebas con Solución Salina a 22°C, 37°C y
Salina-Coombs; pruebas con solución hiperproteica con Albúmina a 37°C y Albúmina Coombs;
pruebas enzimáticas con Bromelina a 22°C, 37°C y Bromelina-Coombs. La prueba de despegado
de anticuerpos de los eritrocitos se realizó con Tricloro etileno mas cloroformo volumen/volumen. A
los datos que se obtuvieron se les realizó análisis estadístico efectuando estadística descriptiva,

15
realizando prueba de hipótesis xi2. Se realizó la discusión de los resultados obtenidos así como las
conclusiones del estudio.

16
RESULTADOS.

De los 53 pacientes estudiados, 37 fueron mujeres (69.8%) y 16 (30.1%) hombres, el
tiempo de evolución con la AHAI varió de 5 a 216 meses con un promedio de 53.4 meses (tabla 1).
La edad en que se diagnostico la AHAI se encontró entre los 19 y los 82 años con un promedio de
49 años, encontrándose el mayor número de pacientes en dos grupos: el primero de ellos entre los
51 y 60 años y el segundo entre los 31 y los 40 años de edad (tabla 2). Entre los datos clínicos
más sobresalientes fueron haber encontrado síndrome anémico en todos los pacientes, ictericia en
el 71.6% de los casos, esplenomegalia en 50.9% y hepatomegalia en 39.6%, pérdida de peso se
encontró en 30.1% de los casos, coluria en 32% de los pacientes y fiebre en 26% de los pacientes.
Se encontró síndrome purpúrico y adenomegalias en el 7.5% de los pacientes durante el
diagnóstico (tabla 3).

La mayoría de los casos de la AHAI fue de etiología primaria encontrándose en 43
pacientes (81.1%), y en 10 pacientes (18.8%) se encontró alguna causa subyacente, siendo la más
frecuente el lupus eritematoso sistémico (LES) en 4 pacientes, leucemia linfocítica crónica en 2,
artritis reumatoide en 2, un paciente con linfoma no Hodgkin, y una paciente con
macroglobulinemia de Waldenström. En 12 de los pacientes se integró el diagnóstico de Síndrome
de Evans, 3 de los cuales con tenían LES (tabla 4).

Se presentó Coombs directo positivo en 52 casos, hemoglobina menor a 10gr/L en 51
pacientes con una hemoglobina promedio de 7.7gr/dl y rango de 2.9 a 17.1gr/dl; reticulocitosis en
51 pacientes (96.2%) con un promedio de reticulocitos corregidos de 23.6%; la DHL se encontró
elevada en 48 pacientes; bilirrubina indirecta elevada se encontró en 45 pacientes con un promedio
de 2.77mg/dl, el resto de los cambios se mencionan en la tabla 5.

El titulo de la prueba de Coombs se encontró positiva desde un rango de 1:2 hasta
1:4,096, siendo el titulo positivo 1:32 en donde hubo más pacientes con un total de 12 (22.6%) 10

17
de los cuales eran de etiología primaria, seguido por un titulo 1:4 con 8 pacientes (15%), todos
ellos de etiología primaria (tabla 6).

Del total de pacientes, sólo se pudieron obtener los resultados de los diferentes
anticuerpos responsables de la AHAI en 49. Los tipos de anticuerpos que se encontraron con más
frecuencia de naturaleza mixta (AM) con un total de 28 pacientes, de los cuales 23 fueron de
etiología primaria y 5 secundaria; en 16 casos se encontraron anticuerpos calientes (AC) y de
estos 13 de etiología primaria y 3 de etiología secundaria. Por ultimo 5 pacientes presentaron
anticuerpos fríos (AF) de los cuales 4 fueron de etiología primaria y 1 de etiología secundaria (tabla
7). Uno de los pacientes presentó positividad para la prueba de detección de la hemolisina bifásica
de Donath-Landsteiner, mostrando anticuerpos libres del tipo IgG e IgM, que fijaba complemento.
En 44 pacientes se encontraron anticuerpos libres y en 46 se encontraron anticuerpos despegados
de los eritrocitos. En 16 pacientes se encontró anticuerpos contra el sistema Rh-Hr, de los cuales
12 presentaron etiología primaria; 5 presentaron anticuerpos anti I y 28 pacientes presentaron
mezcla de varios anticuerpos de los cuales la asociación más frecuente fue la de anticuerpos
contra el sistema Rh-Hr y anticuerpos anti I (tabla 8). Las inmunoglobulinas encontradas en los 49
pacientes se muestran en la tabla 9.

Otras enfermedades asociadas con la AHAI fueron hipertensión arterial, diabetes
mellitus, insuficiencia cardiaca y enfermedad pulmonar obstructiva crónica que son mostradas en la
tabla 10.

El grupo sanguíneo O Rh positivo se encontró con mas frecuencia (32 casos), seguido
por el grupo A Rh positivo (tabla 11).

En el manejo inicial 52 pacientes (98.1%) recibieron tratamiento con glucocorticoides, la
respuesta inicial fue del 88% en el grupo total de pacientes y distribuidos según el tipo de
anticuerpos se observo una RC en casi el 90% de los pacientes con anticuerpos mixtos y calientes

18
(tabla 12). En uno de los pacientes se realizó plasmaféresis en combinación con esteroides
obteniéndose también RC, este caso correspondió al paciente con anticuerpo de Donath-
Landsteiner; se dió apoyo transfusional en 38 pacientes (71.6%). La respuesta completa con
esplenectomía se observó en 80% de los casos sometidos a este procedimiento, prevaleciendo en
aquellos con anticuerpos calientes y mixtos (tabla 12). En el manejo subsecuente para aquellos
pacientes que presentaron recaída o no respondieron a la carga inicial de esteroides, se utilizaron
diferentes tratamientos a criterio de cada médico hematólogo y por tiempo variable; entre los que
figuran azatioprina, ciclofosfamida, danazol, vincristina, inmunoglobulina intravenosa,
dexametasona, eritropoyetina e incluso nuevamente prednisona; todos ellos se emplearon solos o
combinados.

Al momento del presente informe 35 pacientes (66%) se encontraban en vigilancia, 30 de
etiología primaria y 5 secundaria, 14 pacientes (26.4%) continuaban con algún tipo de tratamiento
médico y 4 habían fallecido, 3 por neumonía y 1 por progresión de la enfermedad (tabla 13).

El tipo de respuesta al momento del informe fue 44 pacientes en RC, 7 en RP y NR en 2.
Obteniéndose una respuesta favorable en 51 pacientes (96.2%), 42 casos de etiología primaria y 9
de etiología secundaria. La respuesta favorable sostenida se observó en 48 pacientes (90.5%), 39
de etiología primaria y 9 de etiología secundaria (tabla 14). La respuesta inicial con esteroides fue
del 88% en el grupo total de pacientes y distribuidos según los tipos de anticuerpos, se observó
una RC en casi el 90% de los pacientes con anticuerpos mixtos y calientes (tabla 14). Al momento
del presente informe de acuerdo al tipo de anticuerpos la mayoría de los pacientes con anticuerpos
calientes, fríos y mixtos se encontraban en RC (tabla 15)

Finalmente se realizó un análisis bivariado con x2 entre las variables nominales (edad,
sexo, reticulocitos, DHL, hemoglobina) y la respuesta favorable sostenida, para obtener las que
resultaran significativas, sin embargo ninguna mostró alguna relevancia para predecir la respuesta
(tabla16).

19
DISCUSION.

De acuerdo a los resultados se puede apreciar, que en relación con el sexo, este tubo un
predominio femenino como en la mayoría de los trastornos autoinmunes y con mas frecuencia en
la forma primaria, además de encontrarse un poco por arriba de lo que se ha señalado por la
mayoría de los autores en torno al padecimiento, en cambio en la forma secundaria,
específicamente en relación con linfoma y leucemia el sexo más frecuente correspondió al
masculino que corresponde con la mayoría de las publicaciones (15,17,19).Desde el punto de vista de la edad, nuestros extremos van desde 19 años hasta 82
años, en donde poco más de la mitad de nuestros pacientes se encontraron por arriba de los 50
años, el segundo grupo más frecuente se encontró entre las edades de 21 a 50 años, la gran
cantidad de pacientes encontrados por arriba de los 50 años corresponde de manera similar a lo
informado por otros estudios (17,18).

En cuanto al punto de vista clínico, en mas de dos terceras partes de los pacientes la
presentación fue de forma insidiosa y en la cuarta parte la aparición fue de forma aguda a manera
de crisis hemolítica, todos tuvieron anemia marcada, que ameritó de apoyo transfusional, y en gran
parte se observó ictericia y visceromegalias. Pocos pacientes mostraron síndrome purpúrico que,
asociado a la trombocitopenia ayudo a integrar el Síndrome de Evans. Toda la constelación de
cambios clínicos son semejantes a lo observado en otros trabajos (4,11, 17,19).

La etiología de la enfermedad en nuestra revisión presentó un predominio sobresaliente
en cuanto al tipo primario se refiere presentándose hasta en el 81.1% de los casos, realizándose
en cada uno de ellos diferentes pruebas para descartar causas secundarias. Dentro de las causas
secundarias la etiología más frecuente fue el lupus eritematoso sistémico en casi la mitad de los
casos y siendo más frecuente este diagnóstico en mujeres, seguido de la leucemia linfocítica
crónica, artritis reumatoide, otros tuvieron enfermedad linfoproliferativa como linfoma no Hodgkin y

20
un caso de macroglobulinemia de Waldenström. La clasificación convencional en formas
idiopáticas o primarias y secundarias ha prevalecido hasta ahora, siendo sus incidencias muy
diversas según distintos trabajos (19,20,21). Esta diversidad seguramente depende del centro
donde se realice el estudio así como de los datos que manejen los diferentes autores para
relacionar procesos distintos con las AHAI, de aquí en algunos lugares prevalecen las formas
secundarias sobre las primarias (17). En nuestro estudio también integramos hasta una quinta
parte del total de los pacientes, síndrome de Evans, la mayoría de ellos cursando con cuenta
plaquetaria baja que condicionó púrpura en la tercera parte de estos pacientes, tres de ellos con
lupus eritematoso sistémico, el resto sin encontrarse causa subyacente y encontramos que de
estos poco más de dos terceras partes fueron mujeres y el resto hombres, además en más de la
mitad de los pacientes en asociación a anticuerpos mixtos.

Se encontraron algunos padecimientos acompañantes a la AHAI como la hipertensión
arterial así como la diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cuadros de artrosis
degenerativa sin salirse del contexto de incidencia de estos padecimientos de acuerdo a la
población general, sin embargo si llamó la atención la asociación con enfermedad tiroidea hasta en
un 7.6% con hipotiroidismo, se ha reportado en la literatura esta asociación con tiroiditis de
Hashimoto y otros crecimientos tiroideos (17,19).

Las pruebas analíticas más valorables para el diagnóstico hematológico y bioquímico de
la AHAI fueron la anemia con hemoglobina promedio de 7.5gr/dl, además de reticulocitosis, DHL
elevada, bilirrubina indirecta elevada, se encontró macrocitosis en poco más de tres cuartas partes
de los pacientes y al diagnóstico también se encontró leucocitosis en una tercera parte de los
casos lo cual no siempre se correlacionó con procesos infecciosos. En ninguno de nuestros
pacientes se encontró reticulocitopenia. Se encontró también trombocitopenia hasta en 32% de los
casos, de los cuales solamente en 12 se integró síndrome de Evans, 2 casos mas se relacionaron
con enfermedad linfoproliferativa y el resto se recupero conforme se instaló el tratamiento definitivo.
En el 9% de nuestros pacientes se encontró albúmina baja al diagnostico y además 4 pacientes

21
presentaron serología positiva, tres para virus de hepatitis C y una paciente para VIH como
fenómeno asociado. Existen algunas publicaciones que relacionan al virus de hepatitis C como
responsables de procesos inmunes, de manera más importante en la crioglobulinemia esencial
mixta, sin embargo la forma en que el virus de hepatitis C provocaría estas crioglobulinas se
desconoce (21,22).

En el aspecto inmunlógico, un solo paciente presentó la prueba de coombs negativa, lo
cual va en relación con la cantidad de anticuerpos responsables de la hemólisis y la cual se ha
reportado puede presentarse negativa hasta en 2-4% de los pacientes y siempre y cuando se haya
descartado algún error técnico (30). Lo más sobresaliente fue el reporte de anticuerpos mixtos, en
58% de los pacientes que presentaron ésta característica, seguida por la presencia de anticuerpos
calientes en 32% y por ultimo los anticuerpos fríos en 9.4%, los tres parámetros, predominaron en
el sexo femenino, además en uno de los pacientes se encontró positiva la prueba para detección
de hemolisina bifásica (Donath-Landsteiner), de escasa incidencia en las distintas casuísticas. A
diferencia de lo que se ha reportado en otras publicaciones, Serrano y colaboradores fueron los
primeros en reportar la presencia de AM en 1965 (23), posteriormente Sokol y colaboradores
también demostraron esta característica inmunológica en 25 pacientes, en los cuales hasta en el
10% de los casos fue asociada a hemólisis severa y los cuales respondieron a la terapéutica
convencional a base de esteroides; el curso de la mayoría de estos pacientes fue crónico con
eventos intermitentes de hemólisis con manejo prolongado en la mayoría de los casos (24,33), mas
tarde Habibi presenta una de las casuísticas mas altas en cuento a esta característica se refiere
cuando publico hasta 14% de anticuerpos mixtos (25); en 1981 Pizzuto y colaboradores ya habían
publicado este hallazgo en mestizos mexicanos cuando encontraron 56.8% de pacientes con
anticuerpos mixtos, pero no se apreció la respuesta terapéutica ni el curso clínico especifico en los
pacientes con dicha modalidad de anticuerpos (5). Parece ser que la cuestión racial y geográfica
puede jugar un papel importante así como la flora intestinal en la aparición final de los anticuerpos
mixtos contra diversos antígenos de un mismo individuo. Además en la mayoría de las
publicaciones se ha señalado que en casi todos los pacientes portadores de AM, se espera una

22
enfermedad severa con respuesta terapéutica impredecible y un curso clínico prolongado
(4,32,33). La especificidad de los anticuerpos fue más frecuente encontrarlo en forma de mezcla de
varios anticuerpos, predominando los anticuerpos contra el sistema Rh-Hr y anticuerpos anti I,
seguidos por los anticuerpos contra el sistema Rh-Hr.

La inmunoglobulina para anticuerpos calientes fue de tipo IgG sola y asociada con la
fracción C3 del complemento. Los anticuerpos fríos mostraron a la IgM y al complemento y en la
variedad de anticuerpos mixtos, se observó tanto a la IgG como a la IgM, al complemento e incluso
a la IgA. Semejante a lo reportado en otros estudios, los anticuerpos mixtos fueron encontrados
con mayor frecuencia en el sexo femenino (17,32).

Los grupos sanguíneos que se encontraron, su frecuencia corresponde a la de nuestra
población en general, predominando el grupo O Rh +, seguido por el grupo A Rh +, en ambos
casos también en forma más frecuente en los pacientes con anticuerpos mixtos.

De los 53 pacientes, uno no requirió de manejo con esteroide, debido a su estado clínico
satisfactorio, presentando solo una actividad hemolítica compensada, el resto recibieron de manera
inicial manejo a base de glucocorticoides como primera medida encontrándose respuesta completa
en 88% de los pacientes con anticuerposcalientes, 96% en pacientes con anticuerpos mixtos y
60% en pacientes con anticuerpos fríos, por lo que los esteroides siguen siendo una terapéutica
muy útil en pacientes con AHAI independientemente del tipo de anticuerpos que presente. En otras
series han reportado que los pacientes con anticuerpos mixtos logran respuesta completa hasta de
un 50% y falla al tratamiento en 41% al ser manejados con esteroides (17). Se observaron pocos
efectos secundarios tales como cambios cushinoides, hiperglicemia, hipocalemia e intolerancia
gástrica, todos los cuales fueron reversibles al disminuir o retirar la dosis. De manera inicial
también se dio apoyo transfusional en dos terceras partes de los casos, todos ellos mostrando
sintomatología clínica de hipoxia tisular. En dichos pacientes que fueron transfundidos se observó
inmunización en dos casos encontrándose en ambos un alo anti E, otros grupos han reportado

23
menos frecuencia transfusional, pero definitivamente el criterio de esta decisión son las
condiciones mismas del paciente.

En aquellos pacientes con recaída a los esteroides fueron empleados diferentes
tratamientos como vincristina, azatioprina, ciclofosfamida, dexametasona, danazol, eritropoyetina,
Inmunoglobulina G IV, en un afán de evitar la esplenectomía. Dichos tratamientos se emplearon
solos o combinados con prednisona en dosis convencionales y por tiempo variable a criterio de
cada médico hematólogo. De lo anterior se deduce que el recurso mas efectivo en los pacientes
que requieren un tratamiento subsecuente es la esplenectomía, que como lo menciona la
experiencia general logra respuestas sostenidas hasta en 50-60% (5,26,27,28,29). Sin embargo
como también lo han mencionado algunos autores, se aconseja utilizarlo en un segundo termino,
ya que como todo procedimiento quirúrgico, implica cierto riesgo. Actualmente la secuencia
terapéutica de los pacientes con AHAI conlleva el empleo inicial a base de glucocorticoides
inicialmente IV y posteriormente VO, los cuales de acuerdo a la respuesta, si esta es buena,
deberá de disminuirse hasta suspenderse, generalmente en un tiempo de 8 semanas, aunque se
obtienen respuesta hasta en dos terceras partes de los pacientes es bien conocido que solo el 20-
30% la mantendrá y el resto presentara alguna recaída o se comportara dependiente de esteroide
por lo que el siguiente manejo deberá de tomar en cuenta la esplenectomía, ya sea mediante
cirugía abdominal abierta o mediante cirugía laparoscopica, 60 a 70% de los pacientes muestran
una mejoría evidente, generalmente dentro de las primeras dos semanas. El tratamiento de
esplenectomía se llevó a cabo en 15 pacientes sin observarse ninguna complicación y se observó
RC en 83% de los pacientes con anticuerpos calientes y en 87% de los pacientes con anticuerpos
mixtos; la respuesta parcial se observó en 16% de pacientes con anticuerpos calientes, en 100%
de los pacientes con anticuerpos fríos y en 12% de los pacientes con anticuerpos mixtos, por lo
que también resulta un tratamiento muy útil en aquellos pacientes con recaída después del
tratamiento con esteroides, de preferencia en los casos con anticuerpos calientes y mixtos, ya que
el único paciente con anticuerpos fríos, sometido a esplenectomía logro solamente RP y por otro
lado es sabido que estos pacientes pueden responder mejor a otros tratamientos, como los

24
alquilantes. Otra alternativa farmacológica es el empleo de inmunosupresores en un intento por
disminuir la producción de auto-anticuerpos y elevar la cifra de hemoglobina, sin embargo habrá de
tomarse en cuenta que la respuesta usualmente se obtendrá al mes del inicio de los fármacos, los
de mayor experiencia han sido la azatioprina y la ciclofosfamida, con lo cual puede lograrse hasta
un 25% de RC y 25% de RP, pero cabe mencionarse el riesgo que implica el uso de
inmunosupresores, tales como la aparición de neoplasias hematológicas o no hematológicas. El
danazol se ha utilizado en pacientes con AHAI, el cual ha probado eficacia principalmente en
pacientes con AC, posterior al manejo con glucocorticoides, o como terapia adjunta, este fármaco
posee un efecto inmunomodulador con lo que las manifestaciones de autoinmunidad mejoran,
además de que altera la función de los receptores Fc de los auto-anticuerpos en las células
mononucleares, su efecto también es tardío. Otros de los fármacos que también se recomiendan
en esta enfermedad y que ha demostrado ser efectivo en algunos pacientes refractarios tanto al
manejo con esteroides como a la esplenectomía es la Ig IV, la cual incluso puede ser empleada
como parte del manejo inicial en estos pacientes cuando se trata de una actividad muy severa, sin
embrago se requieren de altas dosis (1,000mg/Kg/dia), solo cerca del 40% de los pacientes
responden y generalmente el efecto es transitorio, además de contemplar el costo de dicho
tratamiento (7,8,15,27, 34). Se tiene contemplado realizar un estudio mas controlado en pacientes
con dicho diagnóstico en nuestro servicio, para probar los diferentes tratamientos a esteroides y
esplenectomía.

Al momento del presente estudio, según la causa de la AHAI, 86% y 70%, presentaban
respuesta completa de su enfermedad de causa primaria y secundaria respectivamente. Las
respuesta parcial se observó en 11% y 20% de AHAI primaria y secundaria, respectivamente y la
respuesta favorable sostenida se observó en 90% tanto en la forma primaria como en la
secundaria. De acuerdo al tipo de anticuerpos al momento del presente estudio, 82% tenían
respuesta completa en el grupo de anticuerpos calientes, 60% en el grupo de anticuerpos fríos y
87% en el grupo de anticuerpos mixtos. La respuesta parcial se observó en 11%, 40% y 9%
respectivamente y la respuesta favorable sostenida se mostró en 94%, 100% y 90% de los

25
pacientes con anticuerpos calientes, fríos y mixtos respectivamente. Lo anterior apoya que
nuestros pacientes lograron altas tazas de respuesta favorable sostenida en la formas de etiología
primaria y secundaria de la AHAI, así como altas tazas de respuesta favorable sostenida
independientemente de la variedad de anticuerpos que presentaban los pacientes. Llamó la
atención en especial el que nuestros pacientes con anticuerpos mixtos muestran buena respuesta
al tratamiento con esteroides y esplenectomía. Finalmente del grupo de pacientes estudiados al
momento del estudio el 66% se encontraba solo en vigilancia, un 26% continuaba con algún tipo de
tratamiento médico y 7.5% había fallecido por diferentes complicaciones ajenas directamente a la
AHAI. En las diferentes pruebas estadísticas ya mencionadas en los resultados, no se encontraron
diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la edad, sexo, DHL y esplenectomía.

26
CONCLUSIONES.

De igual manera a como se ha reportado previamente en otras publicaciones, los
pacientes revisados presentan datos clínicos, hematológicos, bioquímicos semejantes, sin
embargo es de notar la característica distintiva de esta revisión que como ya se ha comentado los
hallazgos inmunológicos fueron bastante sobresalientes, encontrándose en nuestra población una
frecuencia mas elevada de anticuerpos mixtos (65% vs 58.6%), que lo publicado en otros trabajos
europeos y norteamericanos, que al parecer tiene un curso clínico crónico e intermitente, pero en
nuestra población mostraron buena respuesta al tratamiento con esteroides y esplenectomía.
Además como ya se expuso los esteroides en el tratamiento inicial constituye una arma terapéutica
bastante efectiva y en el manejo subsecuente tanto los esteroides como la esplenectomía
constituyen el tratamiento ideal para la AHAI primaria y que se obtiene una buena respuesta
independientemente del titulode anticuerpos que presenten. Por otra parte los factores que
mostraron mayor relación con la evolución y la respuesta terapéutica de esta enfermedad
dependen en gran parte del diagnostico de fondo, de la enfermedad, muchas de ellas graves,
independientemente del tipo de anticuerpos y del titulo que se presente. Los datos anteriores
servirán a futuras revisiones en aporte de material útil para discernir acerca del pronostico de esta
entidad. La presente revisión nos ha permitido confirmar muchos de los aspectos clínicos y
terapéuticos de esta patología y asimismo considerar de manera critica algunos que pueden ser
merecedores de nuevos enfoques.

27
Tabla 1. Características demográficas en 53 pacientes con AHAI.
No de casos (%)
Sexo
Femenino
Masculino

Edad
Tiempo de
evolución

37 (69.8)
16 (30.1)

49 19-82 años
53.4 5-216 meses

Tabla 2. Relación de la edad y sexo en pacientes con AHAI.
Edad Mujeres (%) Hombres (%) Total
19-20 1 (2.7) 0 1
21-30 4 (10.8) 3 (20) 7
31-40 11 (29.7) 1 (6.6) 12
41-50 3 (8.1) 1 (6.6) 4
51-60 8 (21.6) 5 (33.3) 13
61-70 5 (13.5) 3 (18.7) 8
71-80 5 (13.5) 1 (6.6) 6
81-90 0 2 (5.4) 2
Total 37 (100) 16 (100) 53
Rango de 19 a 82 años.

28
Tabla 3. Relación de cambios clínicos al diagnóstico, en pacientes con AHAI.
Datos clínicos N=53 (%)
Anemia
Ictericia
Esplenomegalia
Hepatomegalia
Coluria
Pérdida de peso
Fiebre
Adenomegalias
Síndrome purpúrico

53 (100)
38 (71.6)
27 (50.9)
21 (39.6)
18 (33.9)
16 (30.1)
14 (26.4)
4 (7.5)
4 (7.5)

Tabla 4. Causas de Anemia Hemolítica autoinmune en 53 pacientes adultos.
Tipo de AHAI No de casos (%)
I. PRIMARIA 43 (81.1)
II. SECUNDARIA: 10 (18.8)
a). Lupus eritematoso 4 (7.5)
b). Leucemia linfocítica crónica 2 (3.7)
c). Artritis reumatoide 2 (3.7)
d). Linfoma No Hodgkin 1 (1.8)
e). Macroglobulinemia 1 (1.8)
III. Síndrome de Evans 12 (22.6)

Tabla 5. Cambios de laboratorio en pacientes con AHAI.
Laboratorio No de casos (%)
Coombs directo positivo 52 (98.1)
Hemoglobina <de 10gr/L 51 (96.2)
Reticulocitosis 51 (96.2)
DHL elevada 48 (90.5)
Macrocitosis 45 (84.9)
Bilirrubina indirecta elevada 45 (84.9)
Leucocitosis 18 (33.9)
Trombocitopenia 17 (32.0)
Hipoalbuminemia 5 (9.4)
Trombocitosis 3 (5.6)
Leucopenia-neutropenia 3 (5.6)
Virus Hepatitis C 3 (5.6)
VIH positivo 1 (1.8)

Tabla 6. Titulo de la prueba de Coombs en relación con la causa de AHAI.
Titulo de la prueba de Coombs Primaria Secundaria No de casos (%)
Coombs negativo 1 0 1 (1.8)
1:2 3 0 3 (5.6)
1:4 8 0 8 (15)
1:8 5 2 7 (13.2)
1:16 1 3 4 (7.5)
1:32 10 2 12 (22.6)
1:64 7 0 7 (13.2)
1:128 4 1 5 (9.4)
1:256 3 2 5 (9.4)
1:4,096 1 0 1 (1.8)

31
Tabla 7. Tipo de Anticuerpos con relación a etiología por sexo.

Anticuerpos
Mujeres Hombres
Prim. Sec. Prim. Sec.
Calientes
Fríos
Mixtos
11 1 2 2
2 0 2 1
15 4 8 1

Tabla 8. Tipo y especificidad de Anticuerpos en relación a la causa de AHAI.
Anticuerpo Primaria Secundaria No de casos
Anti Sistema Rh-Hr 14 (87.5) 2 (12.5) 16
Anti I 4 (80) 1 (20) 5
Anti Sistema Rh-Hr-Anti I 17 (80.6) 4 (19.3) 21
Anti P
Otros
1 0
5 (83.3) 1 (16.6)
1
6

Calientes 13 (30.2) 4 (40) 17 (32)
Fríos 4 (9.3) 1 (10) 5 (9.4)
Mixtos 26 (60.4) 5 (50) 31 (58.4)

Tabla 9. Inmunoglobulinas presentes en 49 pacientes con AHAI.
Mujeres Hombres
Inmunoglobulinas Primaria Secundaria Primaria Secundaria
Calientes
IgG 3 0 1 1
IgG+C3d 8 1 1 1
Fríos
IgM+C3d 0 0 1 0
C” 2 0 2 0
Mixtos
IgG+C3d 9 2 6 1
IgG+AF 1 1 1 0
IgG+IgM+C3d 1 0 1 0
IgG+C3d+C4+AF 2 0 0 0
IgG+IgA+C3+AF 1 1 0 0
IgM+IgA+C3+C4 1 0 0 0
IgG= Inmunoglobulina G, IgM= Inmunoglobulina M, IgA= Inmunoglobulina A, C”= Complemento, AF= Anticuerpo frío.

Tabla 10. Enfermedades asociadas con la Anemia hemolítica autoinmune.
Enfermedad No de casos (%)
Hipertensión arterial 13 (24.5)
Diabetes mellitus 8 (15)
Insuficiencia cardiaca 5 (9.4)
Enfermedad pulmonar
obstructiva crónica

4 (7.5)
Hipotiroidismo
Osteoartrosis
4 (7.5)
4 (7.5)
Insuficiencia Renal1 (1.8)

Tabla 11. Grupos sanguíneos y tipo de anticuerpos en 53 pacientes con AHAI.
No de pacientes Calientes Fríos Mixtos
0+ 32 13 3 16
A+ 13 2 1 10
B+ 6 2 1 3
AB+ 1 0 0 1
0- 1 0 0 0

Tabla 12. Respuesta al tratamiento inicial con esteroides y esplenectomía relacionado con el tipo
de Anticuerpos.
Esteroides Esplenectomía
Respuesta Calientes (%) Fríos (%) Mixtos Calientes (%) Fríos (%) Mixtos (%)
Completa 15 (88.2) 3 (60) 30 (96.6) 5 (83.3) 0 7 (87.5)
Parcial 1 (5.8) 2 (40) 1 (3.3) 1 (16.6) 1 1 (12.5)
No respuesta 1 (5.8) 0 0 0 0 0

Tabla 13. Evolución de pacientes con AHAI al corte del estudio
Evolución Prim. (%) Sec. (%) No de casos (%)
Vigilancia 30 (69.7) 5 (50) 35 (66.0)
Continua en Tx 11 (25.5) 3 (30) 14 (26.4)
Defunciones 2 (4.6) 2 (20) 4 (7.5)

Tabla 14. Respuesta de pacientes con AHAI al corte del estudio.
Respuesta Prim. (%) Sec. (%)
Completa 37 (86) 7 (70)
Parcial 5 (1.6) 2 (20)
No respuesta 1 (2.3) 1 (10)
Favorable 42 (97.6) 9 (90)
Favorable Sostenida 39 (90.6) 9 (90)
Respuesta completa: Cuando se obtenga cifra de hemoglobina igual o mayor a 12gr/L
(acompañada o no de otros cambios de laboratorio que sugieran hemólisis), por lo menos durante
12 semanas con o sin tratamiento. Respuesta parcial: Cuando de obtenga cifras de hemoglobina
igual o mayor a 10gr/L pero menor de 12gr/L (acompañada o no de otros cambios que sugieran
hemólisis) con o sin tratamiento. No respuesta: Cuando persistan datos clínicos y de laboratorio
de actividad hemolítica y cifra de hemoglobina menor a 10gr/L. Respuesta favorable: aquellos
pacientes con respuesta completa o parcial. Respuesta favorable sostenida: Cuando se
mantiene el paciente con o sin datos clínicos o de laboratorio de hemólisis, con o sin tratamiento
especifico con mas de 6 meses, se valora en los pacientes que hayan presentado respuesta
favorable y con mas de 6 meses de seguimiento.

Tabla 15. Respuesta al momento del presente informe en 53 pacientes con AHAI.
Anticuerpo RC (%) RP (%) NR (%) RF (%) RFS (%)
Calientes 14 (82.3) 2 (11.7) 1 16 (94.1) 16 (94.1)
Fríos 3 (60) 2 (49) 0 5 (100) 5 (100)
Mixtos 27 (87) 3 (9.6) 1 30 (96.7) 28 (90.3)

Tabla 16. Análisis estadístico.
Variable Respuesta Favorable Sostenida
Si No P<.05
Sexo
Femenino 35 2 .575
Masculino 14 2 .350
Edad
< de 50años 21 3 .650
> de 50 años 23 6 .381
Hemoglobina
< de 10g/L 44 4 1.00
> de 10g/L 5 0 .664
DHL
Elevada 45 3 .336
Normal 4 1 .336
Esplenectomía 15 0 .561

37
BIBLIOGRAFIA.

1. Bergeson D, Adam S: Autoinmune Hemolytic Anemias and Drug-Induced Hemolytic
Anemias. Inmnohematology, principles and practice. Second Ed. 1998:295-313.
2. Ruiz Arguelles A: Hemocitopenias de origen inmune. Memorias congreso anual de la AMEH
1997:62-64.
3. Beutler E, Luzzato L: Hemolytic Anemia. Seminars in Hematology 1999,36 (l) Sup. 7:38-47.
4. Schwarts R, Silberstein L, Berkman E: Autoinmune Hemolytic anemias in Hoffman,
Hematology, basic principles and practice 3rd Ed.2000:611-630.
5. Pizzuto J, Avilés A, Morales MR: Anemia Hemolitica Autoinmune Primaria. Analisis de 51
casos. Revista de investigación clinica 1981;33:169-73.
6. AABB. Reacciones antigeno-anticuerpo y su detección. Manual tecnico 12ª Ed:211-225.
7. Wendell R, Bussel J, Ortel T: Challenges in managing autoinmune disease. Memories ASH
1997:92-101.
8. Collins P, Newland A: Treatment modalities of autoinmune blood
disorders. Seminars in Hematology 1992;29:64-74.
9. Thomas A: Autoinmune hemolytic anemias. Wintrobe´s Clinical
Hematology. 10th Ed. 1998:1,233-1,263.
10.Oliver M, Sthal D, Beckhove P: Pulsed high-dose dexamethasone in
chronic autoinmune haemollytic anaemia of warm type. British Journal of
Haematology 1997;98:860-862.
11. Packman C: Acquired hemolytic anemia due to warm-reacting
autoantibodies and cryopatic hemolytic syndromes. Williams Hematology.
5th Ed. 1995: 677-691.
12. Ahn S, Harrington J, Mylvaganan R y cols: Danazol therapy for
autoimmune hemolytic anemia. Ann Intern Med 1985; 102: 298-301.
13. Pignon JM, Rinbow J: Danazol in autoinmune haemolytic anaemia. Br J
Haematol 1993; 83:343-348.
14. Mauro F, Foa R, Cerretti R y cols: Autoimmune hemolytic anemia in

38
chronic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood
2000; 95:2,786-2,792.
15. Dacie J: The Haemolytic anaemias. Chapter 35 Threatment and
prognosis in the Haemolytic anaemias, 1992:492-520.
16. Styliani I, Ioannisdis J, Voulgarelis M y cols: Autoimmune hemolytic
anemia in patients with SystemicLupus Erythematosus. Am J Med 2000;
108:198-204.
17. Serrano J: Anemia hemolítica autoinmune. Revisión de 200 casos estudiados en un
periodo de 20 años (1970-1989). Sangre 1992;37:265-
274.
18. Allgood J, Chaplin H: Idiopathic acquired autoinmune hemolitic
anemia. Am J Med 1967;43:1,465-1,477.
19. Pirofski B. Clinical aspects of Autoimmune Hemolytic Anemia. Sem in
Hematol 1976;13:251-265.
20. Dausset J, Colombani J: The serology and the prognosis of 128 cases of autoimmune
hemolytic anemia. Blood 1959;14:1,280-1,286.
21. Angello V, Chung R, Kaplan L: A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia.
N Eng J Med 1992;327:1,490-1,495.
22. Rios P, Rubio M, Ojeda E: Crioglobulinemia mixta esencial-Hepatitis C positiva, Anemia
hemolítica Autoinmune y Púrpura trombocitopénica inmune. Sangre 1994;39:225.
23. Serrano J, Calabuig M, Sánchez J: Variantes de expresión inmunológica de las anemias
hemolíticas autoinmunes. Rev Clin Esp 1965;46:83-90.
24. Sokol R, Hewitt S, Stamps B. Autoinmune haemolysis: an 18-year study of 865 cases referred
to a Regional Transfusion Center. Br Med J 1981;282:2,023-2,027.
25. Habibi B. Anemies Hemolytiques autoimmunes. Premiere partie. Sem Hop Paris
1989;65:1,465-1,467.
26. Zittoun R: Evolution des anemies hemolitiques autoinmunes idiopathiques. Ann Med
Interne 1973;124:313-316.

39
27. Bowdler A: The role of the spleen and splenectomy in autoimmune hemolytic disease. Sem in
Hematol 1976;13:335-348.
28. Welch C, Dameshek W: Splenectomy in blood dyscrasias. N Eng J Med 1950;242:601-606.
29. Goldberg A, Hutchinson H, Mac Donald E: Radiocromiun in the selection of patients with
haemolytic anaemia for splenectmy. Lancet 1966;1:109-114.
30. Guilliland B: Coombs-Negative Immune Hemolytic Anemia. Sem in Hematol 1976;13:267-275.
31. Frank M, Schreimber A, Atkinson J et al: Pathophysiology of Immune Hemolytic Anemia. NIH
conference. Ann of Intern Med 1977;87:210-223.
32. Dausset J, Colombani J: The serology and the prognosis of 128 cases of autoimmune
hemolytic anemia. Blood 1959;14:264-269.
33. Sokol R, Hewitt S, Stamps B: Autoimmune Haemolysis: Mixed Warm and Cold Antibody Type.
Acta Haematol 1983;69:266-274.
34. Flores G, CunninghamR, Newland A: Efficacy of intravenous immunoglobulin for autoimmune
hemolytic anemia: Results in 73 patients. Am J Hematol 1993;44:237-241.

Portada
Índice General
Antecedentes
Planteamiento del Problema
Pacientes Material y Métodos
Resultados
Discusión
Conclusiones
Tablas de Resultados
Bibliografía