La-participacion-del-pulmon-y-el-higado-en-la-produccion-de-Tpo-en-un-modelo-por-inhalacion-de-vanadio

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
 
 
FACULTAD DE CIENCIAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 La participación del Pulmón y del Hígado 
 en la producción de Tpo en un modelo 
 por inhalación de vanadio 
 
 
 
 
T E S I S 
 
Que para obtener el título de: 
 
B I Ó L O G A 
 
P r e s e n t a : 
 
Paola Glenda Díaz Fuentes 
 
 
 
T u t o r a: 
 
Dra. Teresa Imelda Fortoul van der Goes 
 
2009 
 
 
 
 
 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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Hoja de datos del jurado 
 
 
 
 
 
 
 
1.Datos del alumno 
Paola 
Glenda 
Díaz 
Fuentes 
Universidad Nacional Autónoma de México 
Facultad de Ciencias 
Biología 
Datos el tutor 
Dra. 
Teresa Imelda 
Fortoul 
van der Goes 
Datos del sinodal 1 
Dra. 
María Eugenia 
Gonsebatt 
Bonaparte 
Datos del sinodal 2 
Dra. 
Laura 
Colín 
Barenque 
Datos del sinodal 3 
M en C. 
Adriana Elizabeth 
González 
Villalva 
Datos del sinodal 4 
M en C 
Martha Patricia 
Bizarro 
Nevares 
La participación del pulmón y el hígado en la producción de Tpo en 
un modelo por inhalación de vanadio 
2009 
 
 
Agradecimientos 
________________________________________________________________________ 
 
 
A mis padres por ser los seres más especiales que he conocido en este 
mundo, gracias por apoyarme siempre, y por ser el mejor ejemplo de vida 
que tengo a mi lado. Solo quiero decirles que los amo y que son lo más 
importante en mi vída. Muchas gracias por formar una familia tan fuerte y 
unida para poder cumplir cualquier sueño.. los amo! 
 
A mi hermano, eres una persona que me ha enseñado que con fortaleza y 
dedicación todo se puede, y por ser un ejemplo a seguir en mi vida.. te amo! 
 
A mis dos familias Díaz y Fuentes, por el inmenso amor y apoyo que nos han 
brindado en todos momentos, pero en especial en los últimos meses gracias 
por mostrarnos su cariño. 
 
¡ A Juan Carlos, muchas gracias por ser una persona tan especial en mi vida, 
y por todo el apoyo que siempre me brindaste tu y tu mamá! 
 
A mis amigos que han estado a mi lado en los momentos que más los 
necesito, muchas gracias por su lealtad y su apoyo: 
 
Tony, Tabita, Nadia, Marisol, Mary, Estephania, Nallely, Nancy, Lupita, 
Omar. 
 
A Tere: por ser un ejemplo a seguir en mi vida, y por todo su apoyo brindado 
en el laboratorio. 
 
A Lauris: Muchas gracias por apoyarme y por ser una verdadera amiga. 
 
A Paty: Muchas gracias por escucharme siempre y por ser una gran amiga, 
por entenderme y darme consejos. 
 
A Paty Díaz y a Gaby: Muchas gracias por apoyarme y por resolver mis dudas 
siempre que lo necesite : Gracias por mi maestra y también una gran amiga 
 
A Gumaro: Por apoyarme, y asesorarme siempre que lo necesite. 
 
A Armando: Muchas gracias por todo el apoyo y por ser escuchar mis 
inquietudes, darme consejos, y por ser un amigo dentro del laboratorio. 
 
A Carlos y Nelly: por apoyarme y ser mis amigos en el laboratorio muchas 
gracias por todo! 
 
A Marce, Michelle, Ruben, Carmen. Gracias por el apoyo brindado en el 
laboratorio. 
 
A mi Máxima casa de estudios…la UNAM, porque ser azul y oro es un orgullo! 
 
 
 
Agradecimientos 
________________________________________________________________________ 
A mis sinodales: 
 
Dra. Teresa Fortoul van der Goes 
Dra. Laura Colín Barenque 
M. en C. Martha Patricia Bizarro Nevares 
M en C. Adriana Elizabeth González Villalva 
Dra. María Eugenia Gonsebatt Bonaparte 
 
 
A todas las personas que aportaron su valiosa colaboración en la realización de 
esta tesis: 
 
Por su importante apoyo en la parte técnica: 
 
Técnica Académica Verónica Rodríguez Mata 
Técnica Académica Judith Reyes Ruíz 
 
Al personal del Bioterio de la Facultad de Medicina de la UNAM 
 
Por su valiosa colaboración para realizar este trabajo: 
 
Jefe de Unidad del Bioterio: 
 
MVZ. Enrique Pinzón Estrada 
 
Y colaboradores: 
 
MVZ. Víctor Manuel Salgado Alfaro 
MVZ. Ismael Torres Saldaña 
 
 
 
Este proyecto se apoyó en parte por DGAPA-PAPPIT IN 200-606 e IN 210-409. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INDICE 
________________________________________________________________________ 
 
TEMA Página 
 
I. Contaminación ambiental 
Contaminación del aire…………………………………………………………………………………………………………………….….1 
Contaminación por Metales Pesados…………………………………………………………………………………………………….3 
 
II. Vanadio 
Generalidades de Vanadio…………………………………………………………………………………………………………………..3 
Fuentes…………………………………………………………………………………………………………………………………………………5 
Usos del Vanadio………………………………………………………………………………………………………………………………….5 
Vías de exposición al vanadio………………………………………………………………………………………………………………5 
Toxicocinética………………………………………………………………………………………………………………………………………6 
Toxicodinámica…………………………………………………………………………………………………………………………………….7 
Efectos tóxicos del Vanadio…………………………………………………………………………………………………………………8 
Efectos a nivel celular………………………………………………………………………………………………………………………….9 
Efectos tóxicos del Vanadio en Hígado…………………………………………………………………………………………………10 
Efectos tóxicos del Vanadio en el Sistema Respiratorio………………………………………………………………………10 
Efectos tóxicos del Vanadio en Sangre…………………………………………………………………………………………………11 
Megacariocito y Plaquetas…………………………………………………………………………………………………………………….11 
 
III. Trombopoyetina 
Historia de la Trombopoyetina…………………………………………………………………………………………………………….13 
Regulación de la Producción de Trombopoyetina………………………………………………………………………………14 
Estructura de la Trombopoyetina………………………………………………………………………………………………………..15 
Fisiología de la Trombopoyetina………………………………………………………………………………………………………….15 
Alteraciones Tromobopoyeticas……………………………………………………………………………………………………………16 
Trombocitosis………………………………………………………………………………………………………………………………………..16 
 a) Trombocitosis reactiva o secundaria…………………………………………………………………………………………..16 
 b) Trombocitosis clonal o primaria………………………………………………………………………………………………….16 
 
IV.Hígado y Pulmón 
Hígado y su realción con la Tpo…………………………………………………………………………………………………………….16 
Sistema respiratorio y su realción con la Tpo……………………………………………………………………………………….17 
 
 
 
 
 
 
V. Planteamiento del problema y justificación…………….…………………………………………………..19 
VI. Hipótesis…………………………………………………………………………………………………………………………….…………20 
VII. Objetivo general……………………………..……………………………………………………………………………………….20 
VIII. Objetivos particulares……………………………………………………………………………………………………………20 
IX. Método…………………………………………………………………………………………………………………………………………….21 
X. Resultados……………………………………………………………………………………………………………………………………….23 
XI. Discusión…………………………………………………………………………………………………………………………………………27 
XII. Conclusiones………………………………………………………………………………………………………………………………..30 
XIII. Anexos……………………………………………………………………………………………………………………………………………31XIV. Referencias………………………………………………………………………………………………………………………………….33 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Resumen 
 
La Ciudad de México tiene como uno de sus principales problemas la contaminación 
atmosférica, como consecuencia de la gran cantidad de industrias y vehículos, la 
enorme población y sus demandas. Entre estos agentes cabe mencionar a las 
partículas suspendidas totales (PST), las cuales han adquirido gran importancia debido 
a que se emiten a la atmósfera en grandes cantidades. Las partículas suspendidas 
totales se han sido clasificadas de acuerdo a su diámetro y las menores o igual a 2.5 
μm (PM2.5) se consideran peligrosas, debido a que son fácilmente inhalables. 
Las partículas se originan de la quema de derivados del petróleo, y se encuentran 
cubiertas por diferentes componentes entre lo que podemos mencionar al vanadio. 
Éste es un metal, que ha incrementado su concentración en la atmosfera en las 
últimas décadas. Su estado pentavalente es el más tóxico y los efectos negativos 
reportados por su exposición son diversos: nefrotoxicidad, inmunotoxicidad, 
alteraciones hematológicas. 
El objetivo de este trabajo fue evaluar la participación del pulmón y el hígado en la 
producción de Trombopoyetina en un modelo por inhalación de vanadio. 
 Para ello se utilizó un grupo de 20 ratones machos de la cepa CD-1 a los que se les 
administró pentóxido de vanadio (V2O5 ) vía inhalada al 0.02 M durante una hora, dos 
veces por semana durante 10 semanas. Un grupo de 5 ratones fueron los testigo que 
inhalaron agua desionizada en las mismas condiciones y por el mismo espacio de 
tiempo, por medio de densitometría se hizo una medición cuantitativa de la 
Trombopoyetina en ambos órganos. 
Nuestros resultados muestran que los ratones expuestos al metal en el pulmón 
presentan un aumento en la expresión de la proteína TPO (trombopoyetina) en la 
periferia de los bronquios en los alvéolos y en las venas, en el hígado también se 
observa un aumento de la TPO en venas centrales y en la periferia de los 
hepatocitos, se encontraron diferencias significativas con respecto el control en 
ambos órganos. Lo que nos indica que el hígado está participando en el aumento de 
TPO en este modelo y esto se relaciona con la trombocitosis y el aumento de 
megacariocitos encontrados en el bazo y en la médula ósea, reportadas 
previamente en este modelo. Al parecer, ante situaciones de daño al tejido pulmonar 
es posible que tanto el epitelio como el músculo liso vascular puedan producir TPO, e 
iniciar la trombopoyesis en el lecho vascular. 
 
 
INTRODUCCIÓN 
_________________________________________________________________________ 
 
 
I. CONTAMINACIÓN ATMOSFÉRICA 
 
 La Contaminación Atmosférica se define como la presencia de sustancias en el 
aire, en cantidades tales que pueden ser perjudiciales para la vida, afectar 
estructuras y ocasionar cambios en las condiciones metereológicas o climáticas. En 
este sentido, un contaminante atmosférico es cualquier sustancia (química o 
biológica) que al agregarse al aire puede modificar sus características naturales 
(Vallejo et al., 2003). 
Los contaminantes atmosféricos pueden ser emitidos por dos tipos de fuentes: 
naturales o antropogénicas. Dentro de las fuentes naturales encontramos las 
volcánicas y las geológicas (Flores, 2004). Las fuentes antropogénicas son las 
generadas por las actividades humanas como las fábricas industriales (pinturas, 
solventes), los vehículos, refinerías entre otros (Vallejo et al., 2003; Flores, 2004). 
 
Contaminación atmosférica. 
 
 En la Ciudad de México, se reportan altos niveles de contaminación debido a 
las emisiones industriales, y los sistemas de transporte. Estas fuentes de 
contaminación dependen de la demanda de los productos, la energía y los servicios 
que realiza la sociedad (Albert, 2004). 
 Un contaminante es un elemento o compuesto químico que perjudique o 
dañe, la salud o el bienestar humano, capaz de permanecer o ser arrastrado por el 
aire (Gutiérrez et al., 2006). 
 
 Entre los principales contaminantes del aire se encuentran los óxidos de 
azufre (SO2, SO3), los óxidos de nitrógeno (NO, NO2, N2O),los óxidos de carbono (CO2 y 
CO), los hidrocarburos, los clorofluorocarbonos (CFC), ozono (O3), metales pesados 
(Cd, Pb, Zn, Cu, Ni, Cr) y las partículas suspendidas totales (PST) (Albert, 2004; Díaz-
Bech, 2007). 
 
 
 
 
 
Las partículas suspendidas totales (PST) son un grupo de contaminantes que ha 
tomado gran importancia debido a que se emiten en grandes cantidades a la 
atmosfera. Se estima que aproximadamente 140 millones de personas están 
expuestas a niveles excesivos de PST (Murray et al., 2001). 
 
 Las partículas suspendidas en el aire pueden clasificarse de acuerdo con su 
tamaño en: 
 
 Las partículas gruesas o PM10 (mide entre 2.5 y 10 micras) partículas finas o 
PM2.5 (miden menos de 2.5 micras) 
Las PM10 –Son partículas sólidas o liquidas que se encuentran dispersas en la 
atmósfera. Debido al intervalo de su tamaño que presentan son capaces de provocar 
efectos dañinos en la salud, ya que estás penetran fácilmente a los pulmones 
llegando hasta los alvéolos. Están compuestas principalmente por aluminio, cloruros, 
hierro, sílice, sodio y titanio (Vallejo et al., 2003; Molina y Molina, 2004). Las 
partículas finas están compuestas por productos derivados de la quema de 
combustibles fósiles como el petróleo, la gasolina, el diesel, incluyen plomo, 
carbono, vanadio, dióxido de nitrógeno y dióxido de azufre (Vallejo et al., 2003). 
Estás partículas generalmente se asocian a otras de mayor tamaño para formar una 
cubierta alrededor de las pequeñas, las que son fácilmente inhalables (Englert, 
2004). Las partículas más pequeñas permanecen en la atmósfera por periodos de 
horas o días (Gómez, 2002) por lo que la Organización Mundial de la Salud (WHO), 
reportó que existe suficiente evidencia para decir que las partículas suspendidas 
‹2.5μm (PM 2.5) son más dañinas que las PM10 en términos de la relación con 
enfermedades cardiovasculares, respiratorias y mortalidad (Englert, 2004; Molina y 
Molina, 2004; Choi et al., 2004). 
 
 Las PM2.5 son fácilmente inhaladas. Sus principales efectos a la salud son la 
irritación en las vías respiratorias. Originan enfermedades como silicosis y asbestosis, 
también agravan enfermedades respiratorias como el asma (Gómez, 2002). Las 
partículas gruesas y las partículas finas se producen durante la quema de diversos 
comburentes, como es la basura; también se libera durante las erupciones 
volcánicas, la quema de gasolinas, entre otras fuentes (INE, 2004). 
 
 
 
 
 Se ha reportado que las partículas suspendidas (PS) actúan como 
contenedoras, receptoras y vehículo de compuestos toxicológicamente relevantes 
(Vallejo et al., 2002; Fernández et al., 2003), como el caso de las partículas 
generadas por la combustión de derivados del petróleo. Generalmente estas, están 
constituidas de un núcleo de carbón en el cual hay complejas mezclas de compuestos 
adheridos a ellas como hidrocarburos poliaromáticos, toxinas, sulfatos, nitratos y 
metales de transición como por ejemplo el vanadio y el manganeso (Sorensen et al ., 
2005; Katsouyanni, 2003), en el caso de los metales de transición se considera que 
pueden desencadenar efectos tóxicos (Marconi, 2003) en los sistemas biológicos 
(Choi et al., 2004). 
 
Contaminación por Metales Pesados 
Los metales se encuentran en la naturaleza, aunque en los últimos años han 
aumentado sus concentraciones debido a las actividades antropogénicas y son los 
metales pesados los que tienen un mayor efecto tóxico, y la forma en que se 
encuentran en el aire es como óxidos (Flores, 2004; Costa, 1996; Díaz-Bech, 2007). 
Estos entran al organismo, adosados a la superficie delas partículas PM2.5. La 
variedad de las valencias es de gran importancia ya que tienen relación con la 
toxicidad del elemento (Costa, 1996; Niagru, 1998; Díaz-Bech, 2007). 
 
 
II. GENERALIDADES sobre el VANADIO (V) 
 El vanadio fue descubierto en México en 1801 por Andrés Manuel del Río 
(Mukherjee et al.,2004) lo llamo Pancromium (Poucheret et al.,1998) Posteriormente 
en 1830 el químico Nils Sefstrom lo llamo Vanadium en honor a Vanadis, la diosa 
griega de la belleza y la fertilidad inspirada por la gama de colores que emitía el 
metal (Morinville et al., 1998).Es un metal de transición que se encuentra en la 
naturaleza y sus estados de oxidación van desde el -1 al +5 y sus valencias más 
comunes son: +3,+4,+5, (Fortoul et al., 2002). 
El compuesto más abundante y tóxico es el pentóxido de Vanadio, que se encuentra 
en forma de cristales amarillos, rojos, y verdes. 
 
 
 
 
 
 
 El Vanadio es uno de los elementos más abundantes en la corteza terrestre, 
es miembro del grupo VB de la tabla periódica de los elementos. Es un metal de 
transición con un numero atómico de 23 y masa molecular de 50.94 g⁄mol, su grado 
de ebullición se encuentra entre 900 y 1880◦C y es insoluble en agua (Barceloux, 
1999). Se encuentra combinado con otros metales; se ha comprobado que algunos 
compuestos de vanadio como el vanadil sulfato (Pandey et al., 1999) y con mayor 
eficacia los compuestos orgánometálicos (Mehdi y Srivastava, 2005) presentan 
propiedades insulinomiméticas (recaptura de glucosa y síntesis de glucógeno) (Medhi 
y Srivastava, 2005; Bruck et al., 1998; Verma et al., 1998), y gracias a esta capacidad 
normalizan los niveles de glucosa en sangre, tanto en rata como en humanos 
(Morinville et al., 1998; Murkhenjee, 2004). Ciertos compuestos de vanadio como el 
metavanadato de sodio, se han utilizado como tratamiento para algunas 
enfermedades como anemia, tuberculosis, diabetes y sífilis (Barceloux, 1999; 
Rehder, 2003). 
 Las concentraciones de vanadio en el ambiente son muy variables. Para la 
ciudad de México, se ha reportado valores que alcanzan los 0.114 μg⁄m3 presentes en 
las PM10 y 0.093 μg⁄m
3 presentes en las PM2.5 (Gutiérrez-Castillo et al., 2006) estos 
datos coinciden con las concentraciones del metal en otras ciudades altamente 
industrializadas (Rodríguez et al., 2006). En el año de 1997 Riveros y colaboradores 
reportaron concentraciones de 23±12ng⁄m3 de vanadio para la ciudad de México. 
 Se ha reportado que las concentraciones de vanadio son diferentes entre las 
zonas rurales (0.011 μg⁄m3) y en las zonas urbanas (0.062 μg⁄m3; Fortoul et al., 
2002), lo cual nos indica de que el problema de contaminación se agrava en las 
ciudades. 
 Anualmente se emiten 64,000 toneladas de vanadio a la atmósfera, 
principalmente en forma de óxidos que se ha reportado son los compuestos más 
tóxicos (IPCS, 2001; Barceloux, 1999). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fuentes 
 
 El vanadio es un contaminante ambiental y un componente esencial del 
petróleo y las gasolinas venezolana y mexicana. Por otro lado se ha demostrado que 
sus concentraciones han aumentado en la ciudad de México en las últimas décadas 
(Fortoul et al., 2002). El Vanadio se libera a la atmósfera por fuentes naturales 
(Incendios forestales, erupciones volcánicas) o antropogénicas (quema de 
combustibles fósiles, emisión de gases contaminantes por parte de las Industrias) y 
es adsorbido a las partículas suspendidas que miden menos de 2.5 μm, dichas 
partículas tienen la capacidad de llegar a los alvéolos pulmonares. La forma más 
común de encontrar al vanadio es como pentóxido (Fortoul et al., 2007a). 
 
Usos del Vanadio 
 El vanadio presenta diversos usos entre ellos, la producción de acero y de 
aleaciones no ferrosas, es catalizado para la producción de ácido sulfúrico y para la 
producción de naftaleno a anhídrido ftálico durante la formación del plástico, 
también es utilizado en los reveladores fotográficos y en la producción de pigmentos 
amarillos y en la cerámica (Barceloux, 1999). 
 El compuesto más empleado y comercial es el pentóxido de vanadio (V2O5) 
(Ivancsits, 2002; Dill et al., 2004), es también el principal material para la 
producción de otros compuestos de vanadio (Dill et al., 2004). También es la forma 
más común en situaciones de exposición industrial, así como en la atmósfera (Dill et 
al., 2004). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vías de exposición al vanadio 
 
i. Vía oral 
 Por esta vía el vanadio ingresa a través de los alimentos y se encuentra en 
bajas concentraciones en cereales, vegetales y frutas (30 ng/gramo de alimento); 
otros alimentos que contienen vanadio, son los mariscos, los hongos, las espinacas, la 
pimienta negra, las almejas. En el caso del eneldo, se ha reportado que las 
concentraciones son mayores de 100 ng/gramo de alimento (Mukherjee et al., 2004; 
Barceloux et al., 1999; Altamirano et al., 2006). 
 Se estima que la ingesta diaria de vanadio en humanos es de 11 a 30 μg/día, y 
la cantidad de vanadio que se ingiere en el agua es de 100 μg/litro (WHO, 2001). Sin 
embargo considerando estos datos se sabe que la cantidad de vanadio absorbido por 
este vía (gastrointestinal) es del 0.5 al 2% de la cantidad total ingerida (WHO, 2000). 
 
ii. Vía inhalada 
 Por otro lado también se conoce que la respiratoria es la principal vía de 
exposición para la población en general, se estima que por medio de esta vía se 
absorbe hasta el 90% del metal (Leonard y Gerber, 1994).Estos datos son 
importantes, considerando que las concentraciones de Vanadio cada vez aumentan 
más en las grandes urbes como lo es la Ciudad de México (Fortoul et al., 2002). 
 
 
iii. Vía dérmica 
 Reportes mencionan que el vanadio no penetra la piel humana, esto se debe 
a que el vanadio es un compuesto metálico poco liposoluble, por lo que se estima 
que es la ruta de exposición menos frecuente (Barceloux, 1999). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Toxicocinética 
 Los metales, así como los compuestos tóxicos pueden causar efectos adversos 
dependiendo de la dosis, tiempo de exposición, vía de administración (enteral, 
parenteral, dérmica e inhalada) y del compuesto. Los metales usualmente penetran 
en los organismos cuando se inhalan partículas suspendidas a las que se encuentran 
adheridos (Fortoul et al., 2002). 
 En el caso del vanadio ocurre lo mismo que otros metales, uniéndose a las 
partículas suspendidas que son emitidas por las industrias metalúrgicas y por la 
quema de combustibles fósiles (Ress et al., 2003). Estas partículas penetran en las 
vías respiratorias y son capaces de acumularse en diferentes sitios como: fosas 
nasales, tráquea, laringe, bronquios, bronquiolos y sacos alveolares y de esta 
manera llegar al torrente sanguíneo (Rosales-Castillo et al., 2001). 
 
 En el plasma, el vanadio (V) es rápidamente reducido a vanadio (IV) 
generalmente por antioxidantes del plasma, el vanadio tetravalente es transportado 
por albúmina y transferrina, mientras que el vanadio pentavalente, sólo por 
transferrina (Mukherjee et al., 2004; Gandara et al., 2005); de esta manera el 
vanadio es transportado a los órganos y tejidos (Mukherjee et al., 2004: Gandara et 
al.,2005). Aproximadamente el 90% del vanadio que circula en el plasma se 
encuentra principalmente como vanadilo unido a transferrina y albúmina (Barceloux, 
1999: Fortoul et al., 2002; Ivancsits, 2002). 
 La eliminación del vanadio es bifásica con una fase rápida (10-20 hrs.) y una 
fase terminal larga (40-50 días) (Barceloux, 1999; Ivancsits, 2002). El vanadio que no 
fue absorbido es excretado por vía urinaria, que es la ruta de eliminación principal y 
solo una pequeña cantidad (‹10%) es excretado por heces (Barceloux, 1999). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Toxicodinámica 
 Se ha sugerido que el vanadio podría usarse como fármaco antineoplásicoya 
que inhibe la proliferación celular, sin embargo su toxicidad es muy alta (Desoize, 
2004), también afecta la vías de señalización celular (SCF, 2004) e interfiere en 
sistemas enzimáticos que contienen fosfatos como: ATPasas, fosfatasas, cinasas 
(Zhong et al., 1994; Mukherjee et al., 2004), ADN-polimerasas, peroxidasas (Zhong 
et al.,1994), ATP fosfohidrolasas, adenilato ciclasa, fosfatasa alcalina y proteínas 
propias de la síntesis del ADN (Altamirano et al., 2004). 
También existen genes que son regulados por este elemento o por sus compuestos 
como: el Factor de Necrosis Tumoral-α (TNF-α), Interleucina-8 (IL-8), Proteína 
activadora 1 (AP-1), Ras, p53, entre otros (Mukherjee et al., 2004; Shaonly et al., 
2008). 
 
 Se ha reportado que el Vanadio provoca estrés oxidante, debido a que el 
vanadato y el vanadilo participan en la formación de especies reactivas de oxígeno 
(ROS), por el transporte de electrones y al complejo NADPH oxidasa induciendo la 
formación de radical superóxido (O2¯) y peróxido de hidrógeno (H2O2), y mediante la 
reacción de Fenton genera el radical hidroxilo (OH), (Nechay, 1984; Zhang et al., 
2001; Stern et al., 1993; Jelikić-Stankov et al., 2007; Shi et al.,1996; Valko et al., 
2006). Los radicales libres y las especies reactivas de oxígeno causan daños en el 
ADN, peroxidación de lípidos y oxidación de proteínas (Zhang et al., 2001), también 
disminuye la actividad de enzimas antioxidantes como la glutatión peroxidasa (GSH) y 
la catalasa en órganos como el riñón y el hígado (Russanov et al., 1994). 
 
 
Efectos tóxicos del vanadio 
 El vanadio es un metal que se encuentra distribuido ampliamente en el 
ambiente y ejerce diversos efectos sobre los sistemas biológicos (Ávila-Costa et al., 
2005). Los efectos tóxicos que se presentan están dados por el organismo expuesto, 
la dosis, la ruta, la duración de la exposición y la naturaleza del compuesto 
(Evangelou, 2002). 
 
 
 Como se mencionó, la principal vía de exposición es la inhalada, los efectos 
en el sistema respiratorio del personal ocupacionalmente expuesto son los más 
reportados. Entre los principales efectos son; conjuntivitis, rinitis, estornudos, dolor 
 
de garganta, bronquitis y ataques de asma entre otros, (Barceloux,1999; Díaz-
Bech,2007; Nriagu,1998; IPCS 2001; Mohammad et al., 1992).También se ha referido 
que el personal ocupacionalmente expuesto presenta signos y síntomas neurológicos 
inespecíficos como cefalalgia, náuseas, vómito y alteraciones en los reflejos, entre 
otros (Nriagu,1998). En el año 2000, se reportaron efectos en el sistema 
cardiovascular como espasmo coronarios y arritmia sinusal (IPCS, 2000). 
 
 
 La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasifica al 
pentóxido de Vanadio como un posible carcinógeno para humanos y se encuentra 
enlistado en el grupo 2B (SCB 2004). Sin embargo existen estudios que reportan que 
el vanadio ocasiona carcinomas, adenomas, papilomas y fibrosis (WHO 2000; 
Morinville et al., 1998; Ress et al., 2003). 
 
 
 
 El tejido óseo, así como el hígado y el riñón son los principales sitios en donde 
se acumula. Existen estudios los cuales indican de manera indirecta que existe 
hepatoxicidad (Nriagu et al., 1998).Por otro lado, el vanadio se asocia a procesos de 
estrés oxidante siendo sus principales órganos blanco el hígado y el riñón (Fortoul et 
al, 2007b).También existe evidencia de que el vanadio altera el proceso de la 
espermatogénesis, así como la motilidad de los espermatozoides en ratones (WHO, 
2000; Altamirano et al., 1993; Aragón et al., 2001; Fortoul et al., 2007b). Como se 
hizo mención anteriormente, la toxicidad está relacionada con la valencia que 
presenta el elemento y es toxico como anión y como catión (Barceloux et a.,, 1999; 
Mukherjee et al., 2004). 
 
 
Efectos del vanadio a nivel celular 
 Las principales valencias del vanadio que tienen importancia biológica son: el 
estado pentavalente o vanadato (HVO4
2-); el estado tetravalente o vanadilo (VO2+) y 
vanadio III. El vanadilo, no atraviesa de manera fácil la membrana celular, el 
vanadato sufre una transformación debido a que atraviesa los canales iónicos 
inespecíficos y una vez dentro de la célula se reduce a vanadilo, él cual se adhiere a 
los grupos sulfhidrilo, de las proteínas, al ascorbato y al glutatión (Stern et al., 
1993). 
 
 
 El Vanadio puede interferir en una amplia gamma de sistemas enzimáticos que 
contengan fosfatos, debido a su capacidad para mimetizarlo, algunos ejemplos son: 
la Na-K-ATPasa, Ca-ATPasa, la H-K-ATPasa, Ca-Mg-ATPasa. También, inhibe enzimas 
involucradas en la hidrólisis del ATP como la adenilato cinasa y la ATP fosfohidrolasa, 
interviene en procesos metabólicos al inhibir enzimas como la glucosa-6-fosfato 
deshidrogenasa y la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. El vanadio puede causar 
daños en la síntesis del ADN al inhibir ribonucleasas y ADN polimerasas (Mukherjee et 
al., 2004; Nriagu, 1998; Nechay, 1984; Barceloux, 1999). Este metal, también puede 
actuar como un análogo de fosfatos, aumentando la fosforilación celular de algunas 
proteínas como las tirosina fosfatasas (PTP), así como algunas que estén involucradas 
en la progresión del ciclo celular (Morinville, 1998). 
 
 El vanadio también puede activar algunas enzimas, como la fosfolipasa C, lo 
que provoca un aumento en la liberación de calcio al citosol, esta liberación excesiva 
provoca daño en distintas células: hepatocitos, eritrocitos, miocitos, adipocitos, 
miocardiocitos, granulocitos (Nriagu, 1998). Otras enzimas que son activadas son las 
MAP cinasas como p38, ERK y JNK, estas enzimas llevan a la activación de factores de 
transcripción como c-Jun, y NF-kb, las cuales regulan la expresión de genes como el 
de la IL6, IL8 y TNF α, proteínas implicadas en la respuesta inmune (Byczkowski y 
Kulkami, 1998; Carter et al., 1997). 
 
 Como ya se mencionó el vanadio provoca estrés oxidante, ya que el vanadato 
y el vanadilo generan radicales libres, las especies reactivas de oxígeno (ROS), y los 
radicales libres provocan la peroxidación de lípidos, oxidación de proteínas y causan 
daño en el ADN (Zhang et al., 2001). También se le ha atribuido efectos genotóxicos, 
debido a que se han observado células con micronúcleos, aberraciones 
cromosómicas, y aumento en las células poliploides y binucleadas en distintas líneas 
celulares y en linfocitos humanos (Ivancsits et al., 2002; Roldan y Altamirano 1990; 
Rodríguez Mercado et al., 2003). Se ha sugerido que estos efectos suceden como un 
posible resultado de la interacción del vanadio con las tubulinas ocasionando errores 
en la función y formación del huso mitótico y arrestos en la fase G2 impidiendo la 
mitosis (Roldan y Altamirano 1990; Navara et al., 2001; Ramírez et al., 1997; 
Ivancsits et al., 2002; Morinvile et al., 1998). Otros estudios mencionan que el 
vanadio induce apoptosis y necrosis, debido a la liberación de radicales libres, 
 
peroxidación lipídica y activación de algunas proteínas como Ras que provocan 
muerte celular (Capella et al., 2002; Thomson y Mc Neill, 1998; Aragón et al., 2005). 
 
Efectos del vanadio en hígado 
 El hígado es un órgano que presenta un papel muy importante en el 
metabolismo y en la detoxificación, en la síntesis de proteínas del plasma y en el 
almacenamiento de glucógeno, también produce la bilis, las cual es indispensable 
para llevar a cabo la digestión (Fortoul et al., 2007a). 
 La mayor parte del vanadio ingerido aparentemente se convierte en vanadil 
tetravalente en el estomago. Cualquier cantidad de vanadato absorbido se convierte 
a vanadil catiónico en el plasma (Fortoul et al., 2007a). El vanadil catiónico 
interactúa con la transferrina y la ferritina en el plasma para transportarse. El 
vanadato y el vanadil, modifican el metabolismo de la glucosa en adipocitos y en 
músculo in vitro, con aumentoen la captación de la glucosa y oxidación en la 
síntesis de glucógeno; también inhiben la gluconeogénesis en las células hepáticas 
(Fortoul et al., 2007a), el hígado y el riñón son los principales órganos blanco del 
vanadio con una vida media de 20-100 hrs. (Barceloux, 1999). La citotoxicidad que 
inducen los compuestos del vanadio esta bien documentada, se reporta que producen 
estrés oxidativo en las células del hígado, para impedir la actividad de diferentes 
ATPasas, proteína kinasas, ribonucleasas y fosfatasas (Fortoul et al., 2007a). 
 
 
Efectos del vanadio en el sistema respiratorio 
 El sistema respiratorio es un arreglo de tubos conductores, en donde el aire 
inhalado es calentado, filtrado e hidratado. 
 Después de la exposición a vanadio, en el bronquiolo, principalmente se 
presentan las células bronquiolares no ciliadas (NCBC), que son el principal blanco de 
los tóxicos que entran al pulmón. Los cambios en las células de Clara se manifiestan 
una hora después de la exposición, estos cambios comprenden fragmentos y la 
marginación de la cromatina nuclear, edema de la mitocondria, dilatación de las 
cisternas del retículo endoplásmico, y desprendimiento de las células de la 
membrana basal. Dentro de las 24 horas de exposición, las células se forman grandes 
números de vacuolas (Fortoul et al., 2007a). 
 
 
 
 
Efectos bronquiolares 
 También se ha reportado que los individuos ocupacionalmente expuestos a 
vanadio, adquieren asma con hiperreactividad. Bonner y colegas en el 2000 
reportaron en un modelo en rata, que la regeneración de la arquitectura bronquiolar 
de la rata, así como los cambios fibroproliferativos en las vías aéreas han sido 
mencionados en patologías como el asma. Así como metaplasia en las células de la 
mucosa, proliferación de los miofibroblastos peribronquiolares y fibrosis en las vías 
aéreas, también fueron reportados. También la activación por oxidación de ERK 1⁄2 
por el pentóxido de vanadio es considerado un factor de modificaciones 
bronquiolares (Wang et al., 2000). 
 
 
Efectos tóxicos del vanadio en sangre 
 En nuestro modelo se observó un aumento en el número de plaquetas, así 
como la presencia de megaplaquetas, lo que constituyó el primer reporte de 
trombocitosis asociada a la inhalación de Vanadio (González-Villalva et al., 2006). Es 
importante mencionar que la presencia de megaplaquetas, y la esplenomegalia 
asociada, sugiere que el fenómeno observado se trata de una trombocitosis clonal, 
la que se relaciona con desordenes mieloproliferativos, aunque esta hipótesis 
necesita más evidencia que lo confirme (Fortoul et al., 2007a; González-Villalva et 
al., 2006). 
 
 
Megacariocito 
 El megacariocito es la célula más grande que integra al sistema 
hematopoyético, mide de 20 a 160 µm. Su función principal es dar origen a las 
plaquetas o trombocitos al escindir partes de su enorme citoplasma. Se ha reportado 
que uno de los factores de crecimiento más importantes que regula la proliferación y 
diferenciación de los megacariocitos es la Trombopoyetina, también estimula a los 
megacariocitos para formar plaquetas (Liyan et al., 2005). 
 
 Se clasifican de acuerdo con su grado de maduración, el cual se relaciona con 
su tamaño. La maduración de los megacariocitos dura aproximadamente 6 días en 
humanos, y de 2 a 3 días en roedores, esta comienza en médula ósea y en el bazo (en 
roedores) con una célula madre hematopoyética pluripotencial, la cual se diferencia 
a un progenitor mielocítico. Este a su vez, da lugar a la unidad formadora de colonias 
 
de megacariocitos (CFU-MK), la cual se diferencia a megacarioblasto, este en 
promegacariocito, y megacariocito, está última célula es la que va dar origen 
plaquetas, al fragmentar partes de su citoplasma (Díaz-Bech, 2007; Schafer, 2004). 
 
 El megacariocito contiene vacuolas y pequeñas extensiones citoplasmáticas, 
tiene gran cantidad de citoplasma con numerosos gránulos (Díaz-Bech, 2007; Schafer, 
2004). Los gránulos alfa presentan diferentes tipos de proteínas involucradas en la 
coagulación y los gránulos densos presentan ATP, ADP, serotonina y calcio (Díaz-
Bech, 2007. El núcleo de los megacariocitos maduros es multilobulado y poliploide 
(164n), debido a que se multiplican cromosómicamente sin llevar a cabo la 
citocinesis, es decir sin que se divida el citoplasma y los cromosomas no se segregan 
en núcleos separados en un proceso que se conoce como endomitosis (Díaz-Bech, 
2007; Shivdasani, 2001). Los megacariocitos son células muy interesantes, debido a 
que la diferenciación megacariocítica comprende varios atributos inusuales, como la 
poliploidía y la fragmentación citoplasmática para formar plaquetas (Díaz-Bech, 
2007; Geddis et al., 2002) 
 
Plaquetas o trombocitos 
 Las plaquetas (trombocitos) son fragmentos celulares pequeños 2-3 µm de 
diámetro, ovales y sin núcleo, son las principales responsables de la hemostasia, esto 
de debe a que forman trombos para evitar pérdidas de sangre en roturas de vasos 
sanguíneos de pequeño calibre (Kuter, 1996; Platel et al., 2005). 
 Las plaquetas tienen un tiempo de vida de 7 a 10 días, se originan por la 
fragmentación de los megacariocitos, de los que ya se hizo mención anteriormente. 
Tras abandonar la médula ósea, cerca de un tercio de las plaquetas son atrapadas 
por el bazo, mientras que los dos tercios restantes circulan por la sangre durante 7 a 
10 días, solo una pequeña parte de la masa total de las plaquetas se consume en el 
proceso de la hemostasia, de tal forma que la mayor parte de las plaquetas circulan 
hasta envejecer y son eliminadas por los fagocitos. In vivo, el rango de la producción 
plaquetaria puede calcularse por su vida media, su concentración en sangre y en el 
volumen de sangre de un humano adulto, un adulto produce 1x1011 plaquetas al día 
(Geddis et al., 2002; Martínez, 2007; Majful et al., 2005). 
 
 
 
 
III. Trombopoyetina 
 La Trombopoyetina (Tpo) también llamada ligando c-Mpl, se conoce como el 
principal factor de crecimiento que se encarga de regular proliferación y 
diferenciación de los megacariocitos y su presencia es determinante para la 
regulación en la producción plaquetaria (Andrew et al., 2004). 
 
Historia de la trombopoyetina 
 En 1958, Kelemen describió la Tpo como la sustancia humoral causante del 
aumento de la producción de plaquetas en una situación de trombocitopenia 
(Kelemen et al., 1958). Desde entonces, se consideró que la Tpo era un factor de 
crecimiento específico de la línea megacariocitica. 
En la segunda mitad de la década de los 80’s Wendling y sus colegas identificaron un 
retrovirus (r-mpl) responsable de la leucemia murina mieloproliferativa (Wendling 
,1986) En 1990, el oncogén viral se clonó (Souyri ,1990) y en 1992 se identifico su 
homologo celular (c-Mpl) (Viggon et al., 1992). 
 Durante los 80’s hubo varios intentos por purificar a la Trombopoyetina, pero 
ninguno de ellos fue exitoso en obtener la proteína purificada o en obtener el cDNA 
correspondiente. En 1994, se reportó la clonación de la Trombopoyetina como el 
ligando que estimula al receptor c-Mpl, (Geddis et al., 2002) un receptor de citocina 
proto-oncogénico expresado en la superficie de los megacariocitos y su progenie 
plaquetaria, presentan dichos receptores para Trombopoyetina en su superficie 
(Díaz, 2007). La Trombopoyetina inicialmente se postuló como capaz de afectar la 
maduración de los megacriocitos, dando lugar a la formación de plaquetas (Choi et 
al., 1995). El receptor (Mpl) esta involucrado en la patogénesis de desordenes 
mieloproliferativos crónicos (CMPD) como: Mielofibrosis idiopática, (IMF), Policitemia 
vera (PV), y Trombocitopenia Esencial (ET) (Bock et al., 2004). 
 
 
Regulación de la Producción de Trombopoyetina 
 La transcripción de Trombopoyetina aparece de manera constitutiva, el RNA 
mensajero que codifica para la Trombopoyetinareporta una mayor expresión en el 
hígado, riñón, músculo liso y medula ósea (Amy et al., 2002), también se expresa en 
otros órganos. La producción de Trombopoyetina en hígado y riñón no aumenta 
durante eventos de Trombocitopenia, (Amy et al., 2002) aunque se sugiere que la 
producción de Trombopoyetina en estos órganos es constitutiva. 
 
 La concentración de la Trombopoyetina en sangre periférica se regula 
mediante la unión al receptor c-Mpl, que se encuentra en la superficie plaquetaria. 
La Trombopoyetina que se encuentra libre, permite la supervivencia, expansión e 
incremento en la poliploidia de los progenitores megacariociticos, para incrementar 
el conteo plaquetario. Es decir, cuando el conteo plaquetario incrementa, los niveles 
disminuidos de Trombopoyetina libre disminuyen la megacariopoyesis, por el 
contrario, cuando el conteo plaquetario decae, los niveles aumentados de 
Trombopoyetina libre estimulan el proceso de megacariopoyesis (Díaz-Bech, 2007; 
Schafer, 2004). 
 
Regulación de la Producción Plaquetaria por la Trombopoyetina (Schafer, 2004). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 2 En la trombocitosis reactiva se 
presenta un incremento de tpo 
extracelular,que estimula la 
proliferación de los megacariocitos y el 
aumento en la producción de 
plaquetas. 
Fig 1. Regulación de la tpo en 
condiciones normales, la tpo que se 
encuentra libre se adhiere a su receptor 
c-Mpl que se encuentra en el 
megacariocito y estimula la producción 
de plaquetas, las cuales llevan su propio 
receptor c-Mpl 
Fig 3.En la trombocitosis clonal existe 
una disminución en el numero de 
receptores, pero estos son 
hipersensibles a la Tpo, así que los 
megacariocitos proliferan y el número 
de plaquetas también aumenta. 
 
 
Estructura de la Trombopoyetina (c-Mpl ligando) 
 El gen para el ligando c-Mpl humano se localiza en el cromosoma 3q26-27 y 
produce 353 aminoácidos precursores de la proteína, con un peso molecular de 
35 kDa (Geddis et al., 2002). Los primeros 153 aminoácidos de la proteína madura 
son 23% homólogos con la eritropoyetina(Geddis et al ., 2002),y esta porción es la 
responsable de la unión al receptor (Díaz-Bech, 2007) 
 
 
La Trombopoyetina humana es una proteína glicosilada con un peso molecular de 
60-70 Kda, la cual es principalmente producida en el hígado y en el riñon (Rick y 
Russel, 1997). 
 
Fisiología de la Trombopoyetina 
 Se han detectado los niveles de Trombopoyetina en plasma, Sin embargo el 
RNA mensajero que codifica para la Trombopoyetina ha mostrado ser más abundante 
en el hígado, riñón, músculo liso, médula ósea, y en otros órganos como pulmón 
(Ehrenreich et al., 2005; Geddis et al., 2002). 
 
 La Trombopoyetina induce la dimerización del receptor, fosforilación y un 
serie de eventos de señalización incluyendo la activación de JAK/STAT, 
Shc/RAS/MAP y PI3K/Akt; estas vías se unen a otras vías que son inducidas por 
diferentes citocinas, (Geddis et al., 2002). 
 
 
 
Alteraciones trombopoyeticas 
Trombocitosis 
 La trombocitosis es definida como el aumento en el conteo plaquetario fuera 
del rango de 450,000 plaquetas /mm3 en sangre. Generalmente se presenta como un 
descubrimiento accidental debido a que es una alteración asintomática. Existen dos 
tipos de trombocitosis, frecuentemente es difícil diferenciar una trombocitosis 
reactiva de un trombocitosis clonal, el diagnostico se realiza mediante pruebas de 
laboratorio. (Martínez, 2007; Majful et al., 2005; Schafer, 2004; Wang et al., 1998; 
Vannucchi y Barbui, 2007). 
 
 
 
Trombocitosis reactiva o secundaria. Es la más común y es causada por el aumento 
en los niveles de Trombopoyetina, IL6 y la presencia de algunas otras citocinas que 
son producidas en condiciones inflamatorias o neoplásicas. También se presenta un 
aumento en los niveles plasmáticos de la interleucina 6 (IL-6); esta interleucina es de 
gran importancia durante la fase aguda de la respuesta inflamatoria, así como 
también regula la expresión del RNA mensajero de la Trombopoyetina en el hígado 
(Kaser et al., 2001; Schafer, 2004; Wang et al., 1998). 
 
 
Trombocitosis clonal o primaria. Es provocada por un desorden clonal 
(mieloproliferativo) en la médula ósea. En este caso, los niveles de Trombopoyetina 
se pueden encontrar aumentados, debido a que existen mecanismos que alteran la 
unión de la Tpo a su receptor (c-Mpl) lo que causa una deficiente unión de Tpo a su 
receptor y un aumento en los niveles de Tpo. 
 
IV. Hígado 
 
El hígado y su relación con la Tpo 
 Es uno de los órganos principales que producen de forma constitutiva la 
Trombopoyetina (Wendling et al., 1999), y su producción tiene lugar principalmente 
en las venas centrales. 
 El hígado es la glándula más grande y la víscera más voluminosa del 
organismo. Está ubicado principalmente en la región del abdomen llamada 
hipocondrio derecho aunque en parte también se extiende un poco hacia el 
hipocondrio izquierdo. El hígado esta revestido por una cápsula de tejido conjuntivo 
fibroso (cápsula de Glison); una cubierta serosa (peritoneo visceral) rodea la cápsula 
excepto donde la glándula se adhiere directamente al diafragma o a otros 
órganos.(Gartner, 2008). 
 
Hepatocitos 
 Los hepatocitos son células poliédricas grandes que miden entre 20 y 30 m 
en cada dimensión. Constituyen alrededor del 80% de la población celular del hígado. 
Los núcleos de los hepatocitos son grandes y esféricos y ocupan el centro de la 
célula, en el hígado del adulto muchas células son binucleadas; la mayoría de los 
hepatocitos son tetraploides. La vida media de los hepatocitos es alrededor de 5 
 
meses, además tienen y una capacidad de regeneración considerable luego de la 
pérdida de parénquima hepático por procesos tóxicos, enfermedades o cirugía (Ross y 
Pawlina, 2007;Gartner y Hiatt, 2008). Como se mencionó anteriormente, el hígado es 
el órgano que tiene el papel predominante, en condiciones normales, en la 
producción de TPO (Geddis et al., 2002). 
 
IV. Pulmón 
 
Sistema respiratorio y su relación con la Tpo 
 Este sistema cumple tres funciones principales: conducción del aire, filtración 
del aire e intercambio de gases (respiración). Esta última función ocurre en los 
alvéolos (Gartner y Hiatt, 2008;Ross y Pawlina,2007). 
 La presencia de los megacariocitos en los pulmones has sido observada 
durante muchos años y la primera descripción fue hecha por Aschoff en 1983 (Zucker 
et al., 2000). El sugería que se originaban en la médula ósea y posteriormente 
migraban a través de la sangre y que por su gran tamaño se almacenaban en los 
capilares pulmonares, en donde se observaron las plaquetas. 
 Existe evidencia que indica que los megacariocitos dan origen a las plaquetas 
en los capilares pulmonares, esto podría relacionarse al hecho de que el pulmón es 
un órgano en el que se lleva a cabo la trombopoyesis de manera normal (Zucker et 
al., 2000). Por lo tanto se podría inferir, que el pulmón al participar en este proceso, 
también estaría participando de manera indirecta en la producción de Tpo. 
 Las principales estructuras en las que se han encontrado concentraciones de 
Tpo son los capilares pulmonares que se encuentran en contacto directo con las 
paredes alveolares (Zucker et al., 2002). Esta hipótesis es vieja, pero no es 
universalmente aceptada Ibrahim y colaboradores en el 2002, utilizaron dos grupos 
de ratones Grupo A, integrado por 10 animales con la presión arterial pulmonar 
normal y el grupo B, integrado por 14 pacientes con hipertensión pulmonar, se les dio 
un estímulo con Tpo y encontraron que los niveles de Tpo del grupo B fueron 
significativamente más altos comparados con los del grupo A; con lo que concluyeron 
que existe una posible asociación entre la hipertensión pulmonar y los niveles de 
Tpo, (Ibrahim et al., 2002). Se ha asociado la presencia de megacariocitosen el 
pulmón, al desarrollo de fibrosis pulmonar en el caso de Esclerosis Sistémica (Tachil, 
2008). 
 
 
 
 
Alvéolos 
 Los alvéolos son los espacios aéreos terminales del aparato respiratorio y las 
estructuras en las que se realiza el intercambio gaseoso entre el aire y la sangre. 
Cada alveolo está rodeado por una red de capilares (Ross y Pawlina, 2007;Gartner y 
Hiatt, 2008). En cada pulmón de adulto se estima que hay entre 150 y 250 millones 
de alvéolos. Cada alvéolo es una cavidad poliédrica de paredes delgadas que mide 
unos 0,2 mm de diámetro y confluye en un saco alveolar. 
 
Capilares pulmonares 
 Los capilares pulmonares presentan un papel importante en la producción de 
Trombopoyetina, debido a que es en estas estructuras es en donde se ha reportado 
que puede llevarse a cabo la trombopoyesis (Zucker et al., 2000). 
 
VII. OBJETIVO GENERAL 
_________________________________________________________________________ 
 
 Analizar la participación del hígado y el pulmón en la producción de Tpo en 
la trombocitosis observada en un modelo de exposición crónica a V2O5 
inhalado. 
 
 
VIII. OBJETIVOS PARTICULARES 
_________________________________________________________________________ 
 
 Analizar la presencia de Tpo en hígado y pulmón por inmunohistoquímica en 
el modelo murino ya referido. 
 Cuantificar la presencia de la Tpo por densitometría en hígado y pulmón. 
 Comparar los cambios en la presencia de Tpo, de acuerdo con el tiempo de 
exposición. 
 
 
VI. HIPÓTESIS 
_________________________________________________________________________ 
 La inducción de trombopoyesis en el modelo por inhalación de vanadio, esta 
relacionado con un aumento en la presencia de Tpo en hígado, como órgano en el 
que se sintetiza de manera regular, y en el pulmón, como órgano al que llega el 
vanadio directamente. 
 
 
V. JUSTIFICACIÓN 
 Se ha implicado la participación de los contaminantes atmosféricos, 
especialmente de las partículas suspendidas totales como causa de enfermedades 
cardiovasculares trombóticas como es el caso del infarto agudo del miocardio (Díaz-
Bech, 2007). En estas partículas suspendidas se adhieren los metales, como es el caso 
del vanadio. 
El Vanadio es un metal que se ha incrementado en la atmosfera de la Ciudad de 
México en las últimas décadas, entre otros factores por la quema de combustibles 
fósiles (Fortoul et al., 2002). También se ha asociado la inhalación de pentóxido de 
vanadio a procesos tromboticos, debido a que existen reportes en los que se observó 
un aumento en el numero de plaquetas y la presencia de megaplaquetas (González-
Villalva et al., 2006), se ha sugerido que en el modelo de nuestro equipo de trabajo 
el pentóxido de vanadio tiene un efecto tóxico en el sistema hematopoyético (Díaz-
Bech, 2007). Por otro lado, la Trombopoyetina es un factor de regulación en la 
producción de plaquetas. De aquí surge la importancia de analizar la participación de 
la TPO producida en el hígado y posiblemente en el pulmón en el modelo murino de 
exposición a pentóxido de vanadio inhalado en el que se identificó la trombocitosis. 
 
 
IX. MÉTODO 
 
 Se utilizaron 20 ratones machos de la cepa CD1 que se mantuvieron en condiciones 
de luz-oscuridad (12:12 h), con agua y alimentación ad libitum. Los animales 
dividieron en dos grupos el grupo control y el grupo expuesto a la inhalación de V2O5 
al 0.02M durante una hora dos veces a la semana, durante 10 semanas. Se tomaron 
muestras del tejido hepático y pulmonar a las 2, 8 y 10 semanas. Posteriormente 
los cortes se procesaron para su inclusión en parafina. Estos cortes se procesaron 
para la técnica de Inmunohistoquímica, como resultado final de la técnica los cortes 
se tiñeron para ser observados en un microscopio, Olympus BX51 acoplado a una 
computadora con el software IMAGE PROPLUS V6.0 para morfometría. Se evaluaron 
diez campos de cada animal, se obtuvo un promedio, medidas de dispersión y una 
prueba de ANOVA con Tukey (p<0.05). 
 
Densitometría 
Esta técnica se utilizó para evaluar la marca de la proteína (Tpo) transformada en 
pixeles, lo cual nos cuantifica la densidad de la marca deseada. Para poder sustentar 
los resultados de las microfotografías. 
 
 
 Protocolo de exposición a Pentóxido de vanadio. 
 
 Se establecieron dos diferentes grupos, un grupo control (el cual fue sometido a 
la inhalación de agua desionizada), y un grupo expuesto a pentóxido de vanadio al 
0.02 M. durante 10 semanas. Las exposiciones se realizaron en una caja de acrílico 
conectada a un ultranebulizador UltraNeb
®
99, el cual emite vapor de agua o de 
solución de V2O5 al 0.02 M. con un flujo continuo de 10 L/minuto que contenía el 
compuesto respectivo para cada grupo. Las exposiciones se realizaron durante 
sesiones de una hora, dos veces por semana durante 10 semanas. En la caja de 
acrílico se alcanza una concentración de vanadio de 1436 μg/m3, dicha concentración 
puede presentarse en algunas condiciones laborales (Ávila-Costa, et al., 2005; 
Leonard y Geber, 1994). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MÉTODO 
 
 
DIAGRAMA PARA LA TÉCNICA DE INMUNOHISTOQUÍMICA DE HÍGADO Y 
PULMÓN 
 
20 Ratones machos CD1 
de 35 g de peso
Grupo control
Inhalación de V2O5 0.02 M 
1hr. 2 veces por semana
5 ratones
2 semanas
5 ratones
2 semanas
5 ratones
8 semanas
5 ratones
10 semanas
El grupo control y el grupo experimental 
se prefundieron con solución fisiológica al 0.9%y 
paraformaldehído al 4%
Grupo expuesto
Solución fisiológica
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Obtención de hígado y pulmón para su procesamiento por 
Inmunohistoquímica
Se realizó una prueba de ANOVA, para evaluar las 
diferencias de TPO entre el grupo control y el grupo expuesto 
a V2O5, en diferentes tiempos en hígado y pulmón
 
X. RESULTADOS 
 
Como resultado del análisis densitométrico se observó un aumento significativo 
en la concentración de Tpo tanto en las estructuras de hígado y pulmón. 
 
 
Técnica de Imunohistoquímica 
 
HÍGADO 
En los cortes se observa un aumento en la expresión de la proteína Tpo 
(trombopoyetina) en las venas centrales y en la periferia de los hepatocitos. 
Se puede apreciar que conforme aumenta el tiempo de exposición a pentóxido 
de vanadio la marca se va intensificando. 
 
 
Vena central (V) 
Figura 4. a) Se observa el grupo control del tratamiento con V2O5 ; b) Hígado 
de animal tratado 2 semanas, c) Hígado de animal tratado 8 semanas y en el 
grupo d) Hígado de animal tratado 10 semanas. 
a b
c dV 
 
Se realizo un Análisis de varianza ANOVA (p‹0.05) con ajuste posterior (Tukey) 
con el paquete estadístico SigmaStat 3.1, para evaluar las diferencias de Tpo 
entre el grupo control y el grupo expuesto a pentóxido de vanadio en 
diferentes tiempos, en hígado y en pulmón. En el Hígado se puede observar un 
aumento significativo del grupo control, con respecto a los grupos sometido a 
la inhalación de vanadio. 
 
 
 
 
Presencia de Tpo en Hígado 
 
 
 
 
 
 
Figura 5. Presencia de TPO en hígado a lo largo de la exposición de la inhalación de 
pentóxido de vanadio 
 
 
PULMÓN 
 
 
En las micrografías se puede observar un aumento en la presencia de Tpo en 
Pulmón, en la periferia de los alvéolos, venas y también en los bronquiolos, 
conforme aumenta el tiempo de exposición a vanadio en la figura 6. 
 
 
 
 
Bronquiolo (B); Vena (V); Alvéolo (A). 
 
Figura 6. a) Se observa el grupo control del tratamiento V2O5 b) Pulmón de 
animal tratado 2 semanas, en el grupo c) Pulmón de animal tratado 8 semanas 
y en el grupo c) Pulmón de animal tratado 10 semanas aumento 40 x. 
 
 
 
 
a b
dc
B
V
B
B
B
B
V
V
A 
A 
A 
A 
 
Presencia de Tpo en Pulmón 
 
En las gráficas se puede observar un aumento significativo de Trombopoyetina 
en el control de Pulmón con respectoa los grupos que inhalaron. 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 7. Presencia de Tpo en pulmón/el tiempo de exposición a pentóxido de 
vanadio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
XI. DISCUSIÓN 
 
Como se ha mencionado anteriormente, se sabe que el vanadio causa efectos 
adversos en el hígado ya que existen estudios en los cuales se reporta un 
incremento en los niveles de peroxidación lipídica, infiltrado inflamatorio, células 
binucleadas y células con meganúcleos (Fortoul et al., 2007a). La citotoxicidad que 
inducen los compuestos del vanadio está bien documentada, se reporta que producen 
estrés oxidante en las células del hígado, e impide la actividad de diferentes 
ATPasas, proteína kinasas, ribonucleasas y fosfatasas (Fortoul et al, 2007a). Sin 
embargo hasta ahora no se había relacionado el incremento en la Trombopoyetina 
hepática con cambios sistémicos, como es el caso de la trombocitosis. 
Existe un estudio en donde se reporta la producción de trombocitosis después de la 
exposición a vanadio, en donde el aumento y las características morfológicas de los 
megacariocitos (gigantes, poliploides y displásicos) y la presencia de megaplaquetas 
sugirió que la inhalación de vanadio indujo los cambios, así como la posibilidad de 
estar ante la presencia de una trombocitosis clonal (González-Villalva et al., 2006), 
la cual se ha asociado con desordenes mieloproliferativos. 
Se ha sugerido que el vanadio al formar parte de las Partículas Suspendidas, puede 
estar involucrado en el inicio de efectos tromboémbolicos, debido al incremento en 
la incidencia de enfermedades isquémicas en las áreas en donde la contaminación 
ambiental por partículas suspendidas es elevada (Díaz- Bech, 2007). 
La exposición a pentóxido de vanadio en bazo, provocó disminución significativa del 
receptor c-Mpl para Trombopoyetina en los megacariocitos de este órgano en los 
animales expuestos a partir de la cuarta semana. Sin embargo no se encontraron 
cambios significativos en las concentraciones de IL-6 y Tpo, lo que sugiere que en el 
modelo analizado, el vanadio está induciendo una trombocitosis de tipo clonal (Díaz-
Bech, 2007). 
Nuestros resultados mostraron que tanto el hígado como el pulmón, están 
participando en la producción de Tpo, lo que indica que este metal podría estar 
estimulando la producción de la Trombopoyetina en órganos en los que no lo hace en 
condiciones normales, como en este caso, en el que el pulmón está participando en 
la producción de TPO. 
 
El vanadio tiene la capacidad de alterar la expresión de diversas enzimas, se sabe 
que inhiben la actividad de cinasas y fosfatasas oxidando su dominio catalítico 
(Morinville et al., 1998).El vanadio al interferir con la vía de Jak2, estaría afectando 
la estabilidad del receptor de Trombopoyetina (c-Mpl), y por lo tanto desencadenaría 
una sobreexpresión de la Trombopoyetina, debido a que no puede unirse a su 
receptor (Royer Y. et al., 2005; Mesa R.A. et al., 2002; Díaz-Bech,2007). 
El vanadio puede estar aumentando la producción de la Tpo en hígado y pulmón y por 
lo tanto, estimular la proliferación de megacariocitos y la trombocitosis. 
 
Los resultados obtenidos en este trabajo, indican que el vanadio, efectivamente está 
participando en la producción de Trombopoyetina en un órgano que habitualmente 
no lo hace, como es el caso del pulmón. Los mecanismos por lo que los que lo hace 
quedan por estudiarse y una posibilidad es que citocinas inflamatorias elevadas por la 
exposición a vanadio, estén aumentando la transcripción de Tpo. Por otro lado, el 
vanadio inhibe las Proteínas tirosinas fostasas (PTPs) y éstas podrían estimular en el 
Megacariocito las vías de señalización como JAK/STAT y aumentar su proliferación. 
(Díaz-Bech, 2007). 
 
 
 
Como se mencionó anteriormente, en el pulmón se observó un aumento de 
Trombopoyetina, que fue semejante al que se notó en el hígado. Tanto el epitelio, 
como el músculo liso parecen participar en la producción de esta proteína. Hay 
reportes de producción de Tpo por el músculo liso en caso del Síndrome Respiratorio 
Agudo Severo (SARS), sin embargo el mecanismo por el que esto ocurre no se 
especifica (Yang et al., 2008). Otro estudio que apoya la producción de Tpo por el 
pulmón en algunas patologías es el de Ibrahim y colaboradores en 2002 realizaron un 
estudio en el que los resultados mostraron un aumento significativo en los niveles de 
Tpo en el grupo de pacientes con hipertensión pulmonar comparados en el grupo con 
presión normal, lo que sugiere una asociación entre la hipertensión pulmonar y el 
nivel de Tpo, así como la posibilidad de que la Tpo se sintetice y se secrete en el 
sistema vascular pulmonar en casos con patología. 
 
En nuestro modelo de inhalación, Falcón-Rodríguez en 2008 utilizando rata y ratón 
reportó que el vanadio provoca daño pulmonar epitelial, este daño aumenta la 
permeabilidad del epitelio y favorece el paso de los factores que activan a 
miofibroblastos en la capa subepitelial. Por otro lado también fue notable la 
modificación en el grosor de las paredes de los vasos pulmonares disminuyendo la 
luz, produciendo el aumento de la presión arterial pulmonar. Con base en los 
hallazgos con respecto a la patología pulmonar se pueden relacionar éstos con el 
aumento en la producción de Tpo por este órgano. 
 
XII. Conclusiones 
El hígado está participando en el aumento de TPO en este modelo y esto se relaciona 
con la trombocitosis y el aumento de megacariocitos encontrados en el bazo y en la 
médula ósea, reportadas previamente en este modelo. 
Al parecer, ante situaciones de daño del tejido pulmonar es posible que tanto el 
epitelio como el músculo liso vascular puedan producir TPO, e iniciar la 
trombopoyesis en el lecho vascular (Zucker et al., 2000). 
 
ANEXO 1 
 
Técnicas de Laboratorio utilizadas 
 
 
Técnica de Inmunohistoquímica; 
 
Los pulmones e hígados de los animales control y tratados fueron procesados 
mediante la técnica histológica convencional. Después de la perfusión intra-cardíaca 
con fijador a base de paraformaldehído (4%), se obtuvieron las muestras y el tejido 
se suspendió en solución salina fisiológica y posteriormente con paraformaldehído. 
Posteriormente se deshidrataron e incluyeron en bloques de parafina. Se obtuvieron 
cortes de 5 micras de grosor para posterior procesamiento inmunohistoquímico. 
 
Para esto, se desparafinaron los tejidos en xilol y se hidrataron en alcoholes 
graduales descendentes (alcohol absoluto, alcohol de 96º hasta 50%). Finalmente de 
haber pasado por los alcoholes se lavaron con agua corriente. 
La recuperación antigénica se llevo a cabo mediante temperatura. Los cortes se 
suspendieron en Declere y se colocaron dentro de una olla de presión a 15 lb. de 
presión y 120º C, por 3 minutos. 
Se dejaron enfriar. 
 
Se colocaron en una cámara húmeda en agitación. 
 
Posteriormente se realizaron tres lavados de 5 minutos cada uno con buffer de 
fosfatos (PBS). La peroxidasa endógena se inhibió con peroxido de hidrogeno al 3% 
durante 1 hora a temperatura ambiente. 
 
Nuevamente se realizaron tres lavados con PBS de 5 minutos cada uno y además se 
agrego un lavado de PBS-albúmina (BSA) al 1% y Tween 20 al 0.1%, pero este último 
fue de 10 minutos a temperatura ambiente. 
 
El tejido se incubo a 37º C con una alícuota del anticuerpo anti TPO, en una dilución 
de 1:199, durante toda una noche a 4º C. 
Posteriormente se realizaron tres lavados de PBS de 5 minutos cada uno con y otro de 
PBS- albúmina durante 10 minutos a temperatura ambiente. 
 
Se colocó una alícuota de anticuerpo secundario anti-IgG de conejo 1:155 y se incubó 
el tejido por 30 minutos a 37 º C. 
 
Posterior a eso se realizaron 3 lavados de PBS de 5 minutos cada uno 
consecutivamente a temperatura ambiente. 
 
Se incubaron los tejidos para la detección del antígeno con el complejo Horse Radish 
Peroxidase (HRP)-Estreptavidinadurante 30 minutos a 37º. 
 
Nuevamente se realizaron 3 lavados con PBS de 5 minutos cada uno 
consecutivamente a temperatura ambiente. Para revelar se utilizo 3, 3 
Diaminobenzidina (DAB), esta reacción da un color café sobre los tejidos positivos 
que tienen expresadas a la TPO. La reacción fue inhibida después de 1 minuto y 24 
segundos con PBS. 
Los tejidos se contratiñeron con Hematoxilina, se deshidrataron con alcoholes 
graduales ascendentes y se montaron con resina sintética, para ser observas en un 
microscopio, Olympus BX51. 
 
Densitometría 
La densitometría es una forma semicuantitativa de evaluar la presencia de la 
proteína, en este caso Trombopoyetina, para esta técnica se utilizaron los cortes de 
hígado y pulmón. La marca es transformada en pixeles por el sistema y de esta 
manera se cuantifica la densidad de la marca deseada. En este caso se identifica el 
color café de la peroxidasa para ubicar a la TPO. 
 
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