Tipos-adyuvantes-y-su-papel-en-la-modulacion-de-la-respuesta-inmune

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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 2
AGRADECIMIENTOS 
A la Universidad Nacional Autónoma de México, por formar profesionistas de alta 
calidad y de gran sentido humano. 
 
Al Dr. Sergio Cházaro Olvera Director de la Facultad de Estudios Superiores Iztacala de 
la UNAM, por abrir caminos que se transforman en uno solo. 
 
Al Dr. Marco A. Rodríguez Monroy Profesor Carrera de Medicina, por su ayuda 
desinteresada en la realización de este trabajo y por su gran calidad humana. 
 
 
 
 
A Ma. Eugenia, Vanny, Margarita, Tzasna, Sergio, Marco, Marcela, Jorge, Ma. de los 
Angeles, José Angel, Irma Elena, Elias, Silvia, José Daniel, Jonathan y Angel, 
profesores del 5° Seminario de Titulación “Tópicos selectos en Biología” por enseñarme 
que los sueños no tienen límites. 
 
 
 
 
Al M. en C. Sergio Stanford Camargo y a la Biol. Marcela Patricia Ibarra, por ser las 
personas que me impulsaron a terminar aquello no concluido. 
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 3
DEDICATORIA 
. 
A mis hijas Tania y Gaby, porque me enseñaron la responsabilidad más grande y la 
alegría absoluta. 
 
A Tamayo por ser la persona que siempre ha estado a mi lado, que le ha dado un toque 
de locura, amor y ternura a mi vida. 
 
A mi papá y mamá por ser el mejor regalo que Dios me dio, por brindarme momentos 
inolvidables que atesoro con gran cariño. 
 
A mis hermanos Miguel, Melba, Aurora, Paty, Lupe, Leonardo, Gabriel y Carmen por 
ser los mejores amigos que no elegí, pero que la vida me dio. 
 
A mis amigos y familiares que han compartido conmigo los momentos felices y 
difíciles.
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ÍNDICE 
 
 
Resumen 5
Introducción 6
Clasificación de los adyuvantes inmunológicos 8
Acción Terapéutica de los diferentes tipos de 
inmunomoduladores 
12
Mecanismos de acción de los adyuvantes inmunológicos 17
Nuevos adyuvantes 18
Referencias. 23
 
 
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TIPOS DE ADYUVANTES Y SU PAPEL EN LA 
MODULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE 
 
I. Resumen 
La búsqueda de nuevas sustancias con actividad inmunopotenciadora es una de las líneas 
más importantes en investigación de la inmunología actual. El presente trabajo es una 
revisión general de los diferentes tipos de adyuvantes inmunológicos que se han 
utilizado para estimular la resistencia específica y no específica del huésped contra 
enfermedades infecciosas y el cáncer. Así como la potenciación de la inmunogenicidad 
de las vacunas. Se describe la clasificación de Vaselón como la de mayor aceptación 
aunque existen otras clasificaciones. Se menciona el mecanismo de acción de algunos de 
los adyuvantes más utilizados en el tratamiento de inmunodeficiencias, infecciones y 
cáncer. Por último se reporta las nuevas tendencias, proteínas recombinantes, toxina 
colérica, entodotoxina de Escherichia coli, inyección de plásmidos, adyuvantes 
genéticos y sustancias tratadas magnéticamente. 
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II. Introducción 
Los seres superiores defienden constantemente su integridad biológica frente a 
agresiones, procedentes del exterior así como del propio organismo. De no ser así, 
morirían como consecuencia de tumores e infecciones de bacterias, virus, hongos, etc. 
Para que estos fenómenos de defensa se lleven a cabo, los organismos disponen de un 
conjunto de elementos especiales, conocido como sistema inmune. La capacidad de 
defensa se adquiere antes de nacer y se madura y consolida en los primeros años de la 
vida fuera del seno materno (2). 
En general, a las sustancias extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que 
desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la 
producción de los mecanismos de defensa (2). 
Los mecanismos de respuesta se dividen en específicos y no específicos. En los primeros 
participan moléculas como los anticuerpos, y linfocitos T capaces de combinarse 
específicamente con antígenos, mientras que los segundos abarcan todos aquellos 
fenómenos que exhibe un organismo normal, que le permite excluir o eliminar gérmenes 
por medio de barreras, moléculas y células no específicas. Dentro de estos mecanismos 
se encuentran principalmente barreras mecánicas y químicas, el fenómeno inflamatorio 
que incluye la fagocitosis, la acción de moléculas como los interferones y el 
complemento (2). 
Para mantener la integridad del organismo e impedir la penetración masiva de gérmenes, 
los organismos multicelulares desarrollaron tempranamente barreras mecánicas que en el 
humano están representadas por la piel y las mucosas (2). 
No obstante estos mecanismos funcionan adecuadamente, en pequeñas raspaduras o 
traumatismos en la piel y en las mucosas pueden penetrar microorganismos al interior de 
los tejidos. Al penetrar los gérmenes, se liberan o generan sustancias con actividad 
farmacológica que inician uno de los mecanismos de protección más importantes: el 
fenómeno inflamatorio. El fenómeno inflamatorio se hace mucho más efectivo cuando 
se induce la respuesta inmunológica específica humoral y celular. Apareciendo los 
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anticuerpos como una respuesta específica y se fija el complemento y se activan los 
macrófagos (2). 
La observación de que algunas enfermedades infecciosas difícilmente se repetían en el 
mismo individuo, condujo a la búsqueda de los factores y mecanismos que se hallaban 
involucrados en dicho fenómeno (3). 
Las vacunas fueron las primeras medidas preventivas que se utilizaron y se basan en 
microorganismos vivos se multiplican en el individuo receptor y por lo tanto la 
producción antigénica se desarrolla en forma logarítmica hasta alcanzar el inicio de la 
respuesta inmune proyectada. Las vacunas de este tipo (Ej.: sarampión, rubéola, paperas) 
requieren de una sola dosis para obtener inmunidad por varios años. En contraste, las 
vacunas producidas basándose en microorganismos muertos inactivados o subunidades 
de vacuna requieren de repetidas dosis y refuerzos, necesarios para desarrollar y 
mantener una inmunidad adecuada (Ej.: difteria, tétanos, tos ferina, rabia) (3). 
Hoy en día se conocen también los adyuvantes que son sustancias empleadas como 
complemento en el tratamiento principal de las enfermedades y tratándose de 
enfermedades infectocontagiosas, los adyuvantes son capaces de favorecer la aparición 
de mayores concentraciones de anticuerpos cuando se combinan con sustancias 
antigénicas. Los adyuvantes no necesariamente necesitan ser antigénicos entre sí, ya que 
hay sustancias que sin relación alguna, refuerzan la reactividad inmunitaria ante los 
antígenos (3). 
Los resultados favorables para tratamiento de algunas enfermedades en las que se 
utilizan adyuvantes han mostrado ser efectivos. Este trabajo de revisión intenta abordar 
el estado actual de desarrollo y los principales resultados obtenidos con los adyuvantes, 
a partir de las ventajas que proporcionan y de su clasificación. Se mencionan, además, 
las tendencias en el desarrollo de adyuvantes que vislumbran nuevos campos en la 
investigación sobre vacunas. 
 
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III. Clasificación de los adyuvantes inmunológicos 
La dosis del inmunógeno es un factor importantepara lograr una respuesta 
inmunológica, ya que cantidades excesivas o mínimas del antígeno pueden inducir el 
fenómeno de tolerancia, el cual se define como un estado de no respuesta a un antígeno 
en particular. Por esta razón se utiliza preferentemente el antígeno acompañado de un 
inmunopotenciador o adyuvante (2). 
Los adyuvantes son sustancias o procedimientos que aceleran, prolongan o potencian la 
respuesta inmune específica contra los antígenos inoculados. La palabra adyuvante 
proviene del latín adjuvare, que significa ayudar (3). 
Los adyuvantes inmunológicos se comenzaron a desarrollar a partir de la segunda 
década del siglo XX. En 1923 Francia, Gastón León Ramón uso con éxito en humanos la 
anatoxina (toxoide) diftérica y colaboradores observaron que los caballos que 
desarrollaban abscesos en el sitio de inyección del toxoide diftérico, generaban mayores 
títulos de anticuerpos específicos que aquellos que no los tenían. Posteriormente, se 
reportó que los abscesos generados por la inyección de sustancias extrañas junto con el 
toxoide, aumentaban la respuesta antitoxina en caballos (3,4). 
En 1926, Glenny demostró la actividad adyuvante de los compuestos de aluminio 
mediante el uso de una vacuna de toxoide (5). En la actualidad, los adyuvantes de 
aluminio (fosfato e hidróxido de aluminio) continúan siendo los adyuvantes 
inmunológicos más ampliamente usados y los únicos presentes en las vacunas 
licenciadas en los Estados Unidos. 
En 1936, Freund desarrolló una emulsión de agua en aceite mineral que contiene 
micobacterias muertas, lo que actualmente se conoce como adyuvante completo de 
Freund (ACF) (19). El ACF es uno de los adyuvantes más poderosos, pero es muy 
reactogénico para ser usado con fines clínicos. Aun así, el adyuvante incompleto de 
Freund (AIF) la emulsión sin la adición de la micobacteria muerta ha sido empleado en 
formulaciones vacunales en humanos (3). 
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En 1956, Johnson demostró la actividad adyuvante de la endotoxina lipopolisacarídica 
(LPS) proveniente de una bacteria gramnegativa. Estos estudios son la base del uso 
actual del LPS detoxificado o de sus componentes como candidatos de adyuvantes para 
uso en humanos (19). 
En 1974, Lederer y colaboradores identificaron el muramildipéptido (MDP) como un 
componente con actividad adyuvante de la micobacteria presente en el ACF (19). Más 
recientemente, otros compuestos de origen bacteriano han sido identificados y 
caracterizados, y se ha comprobado su función inmunomoduladora e 
inmunopotenciadora como parte del ACF (19). 
El antígeno libre normalmente difunde muy rápidamente desde los tejidos locales que 
rodean el sitio de inyección, y una importante función de algunos adyuvantes es 
contrarrestar esto, provocando un reservorio de antígeno de larga vida, ya sea 
extracelular o dentro de los macrófagos ( 5). 
Los adyuvantes son preparados químicos o biológicos, que incorporados junto al 
antígeno en un organismo dado (vertebrados) hacen más efectiva la respuesta inmune. 
Otra ventaja de estas sustancias además de un ahorro de tiempo y antígeno es que la 
respuesta es más rápida, fuerte y duradera. Se ha comprobado que los adyuvantes 
inmunológicos desempeñan una función muy importante en los procesos de inducción y 
activación de la respuesta inmune, al producir el reclutamiento y activación de células 
accesorias y la inducción de coestimuladores de la respuesta inmune (7). 
Los adyuvantes han sido utilizados por más de 70 años para aumentar la respuesta 
inmune específica (6). 
 
 
 
 
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Existen diferentes tipos de clasificaciones de adyuvantes 
La de Vanselón en 1989. (8) Que la divide de la siguiente manera: 
Sustancias Biológicas Microorganismos y sus productos, como 
las microbacterias de la tuberculosis, 
incorporados a la adyuvante completo de 
Freund (AFC), o mezcla de toxinas 
bacterianas, usualmente derivadas de 
estreptococos, serratias, vírus, saponinas, 
vitaminas A y E, lanolina y otras. 
Productos químicamente definidos de 
hongos, bacterias y algas 
Dipéptido murámico (MDP), trehalosa 
dimicolato. (TDM), proteína P40 asociada 
al peptidoglicano de la pared bacteriana, 
lípido A, lipopolisacárido (LPS) 
proveniente de bacterias gramnegativas, 
glucanos de hongos y polisacáridos de 
algas. 
Productos biológicos del sistema 
inmune Citoquinas 
 
Citoquinas (IL-2, INFα.) 
Productos sintéticos análogos a los 
biológicos 
 
Componentes de paredes bacterianas. 
Preparaciones químicas Compuestos del aluminio: Al(OH)3, 
Al2(SO4)3, Ca3(PO4)2, K2PO4, sulfato de 
dextrano y liposomas, así como solución de 
sales de NaCl, tratada magnéticamente. 
(CM – 95). 
 
 
 
 
 
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 11
En 1993 Audivert et. al. identificaron 4 fuentes fundamentales de inmunoadyuvantes: 
• Las vegetales, donde incluyen las saponinas o extractos de glucanos. 
• Las bacterianas como fosforil lípido A, trehalosa dimcolato, toxina colérica, 
lipopolisacáridos o sus derivados 
• Las químicas como hidróxido de aluminio, emulsiones, micropartículas y 
macropartículas 
• Las citoquinas (INFα o GM-CSF) y hormonas ( 9). 
 
Por su parte, en 1997 Klein et. al. dividen los adyuvantes inmunológicos en: 
• Oleosos, 
• Sales minerales, 
• Polímeros sintéticos, 
• Liposomas 
• y sustancias naturales. 
 
En el 2000 Salager, profundizó en los adyuvantes oleosos que forman emulsiones, 
incluyó en estos a las sustancias tensioactivas y su modo de acción (11). 
En sentido general se ha aceptado la clasificación planteada desde 1989 por Vanselón, 
que en su concepción inicial no ha cambiado, a pesar de los nuevos enfoques referidos 
en toda década de los 90; sin embargo, se han intensificado los estudios para el uso de 
cada tipo de adyuvante en vacunas humanas y veterinarias (16, 17). 
 
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IV. Acción Terapéutica de los diferentes tipos de inmunomoduladores 
Se ha designado inmunógeno a toda sustancia que puede inducir una respuesta 
inmunológica humoral o celular. Entre las características más importantes que poseen 
los inmunógenos están las de ser generalmente sustancias extrañas al organismo, 
presentar grupos químicos que les confieren cierta rigidez estructural, tener alto peso 
molecular y ser susceptibles de metabolizarse parcialmente por células especializadas 
como los macrófagos. 
Según Taks (1992) las sustancias inmoduladoras tienen la capacidad de modular la 
respuesta inmune, sea estimulándola o suprimiéndola, es decir son sustancias que 
estimulan o aumentan indirectamente el sistema inmune. Con frecuencia, estos agentes 
se enfocan en células claves del sistema inmune y causan respuestas secundarias tales 
como una mayor producción de citocinas y de inmunoglobulinas (1). 
Cuando existen inmunodeficiencias como infecciones (virales y bacteriales) así como en 
el tratamiento de cáncer, las radiaciones y los medicamentos utilizados rompen el 
equilibrio del sistema inmune y los inmunopotenciadores juegan un papel importante. 
Dos agentes inmunomoduladores no específicos que se usan en el tratamiento del cáncer 
son el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y el levamisol (1). 
Hoy en día se conoce como inmunoquimioterapia a la combinación de sustancias 
inmunopotenciadoras y quimioterapia o radioterapia (12). 
Al lo usos mencionados se une la posibilidad de potenciar la inmunogenicidad de 
vacunas con antígenos sintéticos, incluidas las de nueva generación, así como la 
inmunización experimental para obtener antisueros policlonales y anticuerpos 
monoclonales; (13) en este último caso, a los inmunopotenciadores se les denomina 
adyuvantes inmunológicos. Es por ello que la inmunología experimental contempla 
investigaciones dirigidas a conseguir y evaluar nuevas sustancias con actividad 
inmunomoduladora y mayos fuerza para inmunopotenciar, o sea, para estimular la 
respuesta inmune. 
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Los inmunomoduladores actúan a diferentes niveles del sistema inmune, por la 
necesidad de desarrollar agentes que puedan inhibir o intensificar selectivamente 
poblaciones o subpoblaciones de células para la respuesta inmune, tales como: 
linfocitos, macrófagos, neutrófilos, células asesinas NK y citotóxicas (CTL), o producir 
mediadores solubles como las citoquínas (12, 14). 
Bacilo de Calmette-Guering (BCG). 
BCG es una cepa atenuada de Mycobacterium bovis. Es un estimulante de la respuesta 
inmune, tiene acciones específica e inespecífica cuya acción principal es estimular los 
linfocitos, estimular las células asesinas (NK), activar la acción destructora de los 
macrófagos y formar los granulomas (macrófago asociado al epitelio), y la producción 
de interleuquina 2 (IL-2). Se aplica en la vacuna terapéutica contra el cáncer de vejiga, 
ovario, colon y melanomas. 
Levamisol. 
Actúa de forma inespecífica; es capaz de restaurar la respuesta inmune humoral y celular 
(es capaz de incrementar la proliferación de linfocitos y de la actividad de los 
macrófagos neutrófilos). Se indica fundamentalmente en casos de Inmnodeficiencias 
producidas por helmintos y protozoos. El levamisol se usa junto con quimioterapia de 
fluorouracilo (5-FU) en el tratamiento de cáncer de colon en estadio o etapa III (C de 
Dukes) después de la cirugía. Es posible que el levamisol actúe para restaurar la función 
inmune deprimida. 
 
Dipéptido murámico (MDP) 
Su modo de acción puede ser específico e inespecífico. Estimula la respuesta inmune 
(humoral y celular) con acciones antitumorales y se prescribe a pacientes afectados por 
cáncer e infecciones bacterianas (6). 
 
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 14
Glucanos (hongos) y polisacáridos de algas. 
Muchos carbohidratos complejos de origen natural estimulan las células de los sistemas 
inmune y reticuloendotelial (19). Entre ellos se encuentran los polímeros de plantas y 
hongos como los glucanos, las dextranas y los lentinanos todos ellos polímeros de 
glucosa, y los mananos, entre los que se encuentran los glucomananos y los 
galactomananos (3). La actividad de muchos de estos poliglicanos sobre los macrófagos 
que tienen receptores de glucanos y mananos, incluye la inducción de fagocitosis y la 
secreción de citocinas, leucotrienos y prostaglandinas. El lentinano, glucano común de 
las setas, estimula la respuesta celular y de anticuerpos contra eritrocitos de carnero, 
aumenta la resistencia del huésped a varios tipos de infecciones bacterianas, virales y 
parasíticas, y ha restaurado la disfunción inmunológica en pacientes con neoplasias (3). 
Los polisacáridos de algas se han usado experimentalmente en aplicaciones para la 
terapia tumoral en oncogénesis virales y metástasis (6). 
 
Hormonas tímicas, timosina y timopoyetina. 
Su acción es inespecífica, pero permiten la diferenciación y maduración de linfocitos T y 
estimula la inmunidad celular. Son efectivas en la terapia de inmunodeficiencias de 
células T (14,7). 
 
Proteínas del complemento (globulinas). 
Pueden actuar por días específica e inespecífica y fundamentalmente activan la respuesta 
humoral. Se usan para tratar hipogammaglobulinemias y anemias (14). 
 
 
 
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Citoquinas 
Interleuquina 1 (IL-1); interferón gamma (INFα); interluquina 2 (IL-2), interluquina 5 
(IL-5); factor de necrosis tumoral alfa (FNTα); interluquina 18 (IL-18); factor de 
transferencia y factor de crecimiento y diferenciación grabulosito–macrófago (GM-
CSF), interluquina 12 (IL-12). Actúan de forma inespecífica e sentido general, pero 
muchas de ellas pueden hacerlo con carácter específico. Capaces de regular y activar la 
respuesta inmune humoral y celular, se utilizan en la terapia de estados 
inmunodeficientes, cáncer, hepatitis y recuperación hematopoyética (20 – 22). 
La IL-2 estimula el crecimiento y la actividad de muchas células inmunes, como los 
linfocitos, que pueden destruir células cancerosas. La FDA ha aprobado la IL-2 para el 
tratamiento de cáncer de riñón metastático y de melanoma metastático (1). 
 
Lectinas, concavalina A y fitohemaglutininas (PHA). 
Su acción es Inespecífica, con efectos mitógenos sobre linfocitos, por lo que se usan 
para activar estas células en ensayos de proliferación. 
 
Lipopolisacáridos bacterianos (LPS). 
Pueden actuar por vías inespecífica y específica; son activadores de linfocitos, 
macrófagos y TNFá. Se ha experimentado para combatir las inmunodeficiencias (20). 
 
Lectina (Mistetloe) de origen vegetal. 
Su modo de acción es inespecífico pero puede activar las células natural Killer (NK); 
macrófagos; PMN; FNT; INFa; IL-1 e IL–6. Se han realizado ensayos con este elemento 
para la terapia del cáncer (23, 24). 
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La heterogeneidad de los compuestos químicos y biológicos de los adyuvantes 
inmunológicos puede explicar los mecanismos de acción y efectos diferenciados que 
poseen estas sustancias. Se incluyen los que favorecen su depósito en el sitio e 
inyección, pues al insolubilizarse el antígeno lo van liberando lentamente, reclutan 
células inmunocompetentes en la zona de inoculación son capaces de producir 
granulomas macrofágicos, entre ellos los compuestos minerales del aluminio. También 
están los adyuvantes basados en aceites, como el completo (ACF) e incompleto (AFI) de 
Freund y polímeros sintéticos biodegradables. Otros son los transportadores de antígeno 
hasta las células inmunocompetentes (liposomas, proteoliposomas, sustancias 
tensioactivas y polímeros no iónicos) y los de acción inmunoestimulante (ACF, MPD, 
LPS, lípido A, MPL, citoquinas y proteosomas (6,8). 
Las reacciones adversas asociadas a los adyuvantes se clasifican en locales y sistémicas. 
Las reacciones adversas locales incluyen dolor, inflamación local, necrosis en el sitio de 
la inyección o en zonas adyacentes, linfadenopatías regionales y, en raras ocasiones, la 
inducción de granulomas y la formación de abscesos estériles. Las reacciones sistémicas 
observadas incluyen náuseas, fiebre, artritis por adyuvante y uveítis, anafilaxis, 
toxicidad específica de órgano e inmunotoxicidad, como por ejemplo, liberación de 
citocinas, inmunosupresión y enfermedades autoinmunes (25, 26). 
Entre las ventajas del uso de adyuvantes se hallan: 
• su capacidad de potenciar la inmunogenicidad de antígenos con un grado de 
pureza elevado o recombinantes; 
• la reducción de la cantidad de antígeno y del número de reinmunizaciones 
requeridas para proveer una inmunidad protectora 
• el aumento de la eficacia de las vacunas en los recién nacidos, los ancianos y las 
personas inmunocomprometidas 
• permitir el envío mucosal de vacunas dirigidas a incrementar la respuesta inmune 
a nivel de mucosas (3) 
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 17
• generar una respuesta inmune persistente y de alta afinidad con anticuerpos de la 
clase IgG, además de atóxicos (inocuos), seguros y biodegradables (27). 
Uno de los aspectos incumplidos en la seguridad de los adyuvantes inmunológicos en la 
inocuidad, pues casi todos los que son efectivos para lograr buenas respuestas 
inmunológicas como preámbulo para su uso en la obtención de los inmunobiológicos, 
resultan tóxicos en alguna de sus acciones. Teniendo en cuenta estos elementos, se 
impone incluir los estudios toxicológicos e inmunológicos preclínicos en la evaluación 
de los adyuvantes inmunológicos. 
 
V. Mecanismos de acción de los adyuvantes inmunológicos 
En sus mecanismos de acción, los inmunomoduladores pueden actuar especifica o 
inespecíficamente, como se explica a continuación. 
Inmunomoduladores de acción inespecífica 
Los agentes inmunomoduladores no específicos son sustancias que estimulan o 
aumentan indirectamente el sistema inmune. Con frecuencia, estos agentes se enfocan en 
células claves del sistema inmune y causan respuestas secundarias tales como una mayor 
producción de citocinas y deinmunoglobulinas, sin que la actividad de las células 
estimuladas vaya dirigida hacia un antígeno determinado. Se dividen en 3 tipos, según su 
acción: 
• los que actúan sobre el sistema inmune normal (tipo I), 
• los que lo hacen sobre el sistema inmune inmunodeprimido (tipo II) y 
• el sistema inmune funcionalmente normal e inmunodeprimido (tipo III). 
 
 
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Inmunomoduladores de acción específica 
Ejercen su acción sobre células del sistema inmune, atribuible a la presencia de un 
antígeno o inmunógeno dado, por lo que haya especificidad selectiva en la acción de 
estas células para producir una respuesta inmune. La inmunomodulación es selectiva 
cuando hay estimulación y su resultado significa una inmunorreacción hacia un antígeno 
o varios, como es el caso de los adyuvantes inmunológicos o las vacunas terapéuticas 
(14, 15, 16). 
 
VI. Nuevos adyuvantes 
Las tendencias actuales están mucho más dirigidas a la investigación de 
inmunomoduladores presentes en la sangre o tejido linfoide, que aportan las células o 
sus productos y cuyas funciones propician la modulación de la respuesta inmune en 
vertebrados, entre ellos el hombre, así como de otras sustancias de origen natural que 
realicen estas funciones. Así se logran respuestas específicas e inespecíficas, pero sin 
reacciones adversas (27). 
En la década do los 90 se intensificó la obtención de diversos productos del sistema 
inmune para la inmunoterapia de enfermedades infecciosas y el cáncer, entre otras, con 
el uso de novedosas técnicas como la del ADN recombinante, para lo cual se han 
clonado genes que codifican la síntesis de citoquinas. También se ha desarrollado la 
modificación genética de linfocitos infiltrantes de melanomas, al transferir genes de la 
IL-2, provenientes de linfocitos T humanos, para desarrollar la terapia genética en 
pacientes con este tipo de cáncer. Por otro lado, se han transferido genes del factor de 
necrosis tumoral (TNF) de macrófagos a células tumorales del melanoma TLLs, por su 
actividad inmunomoduladora cuando se encuentra en bajas concentraciones (7). 
McHugh et, al (1999) como Neil et, al (2001) han trabajado en la modificación de 
membranas celulares de tejido tumoral humano, al hacer la transfección de moléculas 
coestimuladoras en células tumorales, tales como B7–1 y B7–2, lo cual ha conducido a 
la proliferación de células T y a la protección inmunológica contra el cáncer (7). 
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Para vacunas terapéuticas Se han utilizado anticuerpos monoclonales (AcM) 
antidiotipos, que compiten con los antígenos tumorales, y se ha aplicado en método de 
fusión celular para obtener estas biomoléculas. De igual forma se ha investigado con 
AcM quiméricos (ratas / humanos) para aumentar la eficiencia en el tratamiento de 
infecciones, controlar procesos inflamatorios y evitar o disminuir los rechazos a órganos 
transplantados (30). 
No se han perdido las esperanzas en el uso de inmunomoduladores conjugados. Azuma 
en 1992 demostró la potenciación de los mecanismos de defensa del hospedero contra 
infecciones al utilizar citoquinas unidas al derivado del N-acetil muramil L-alanina D 
isoglutamina lisina (MDP) en ratones y seres humanos, además de referirse al desarrollo 
de una vacuna terapéutica con epítopes para contrarrestar procesos alérgicos. 
Recientes estudios (11) han revelado que varias combinaciones para el tratamiento 
clínico con TNFα, G-GSF, INFα, IL-2 y factor de transferencia aumentan la 
citotoxicidad leucocitaria y apoptosis de células tumorales. 
Una tendencia moderna para la adyuvación es la obtención de vacunas conjugadas a 
partir de polisacáridos capsulares de neumococos y meningococos. Las vacunas 
conjugadas son una generación de vacunas en las que se unen polisacáridos, de por sí 
poco inmunogénicos, procedentes de la cápsula de las bacterias patógenas a proteínas 
transportadoras capaces de producir altos niveles de inmunidad. La unión se produce 
mediante enlaces covalentes. 
También se han desarrollado estrategias para utilizar proteínas antigénicas existentes en 
el toxoide tetánico (TT), diftérico (TD) y pertusis (PT) por acoplamiento covalente de 
estas proteínas con los polisacáridos de Haemophylus influenzae tipo B (Hib) y 
neumococos de 7 tipos. Se ha logrado obtener una respuesta de tipo T dependiente, lo 
cual constituye una nueva estrategia para el desarrollo de una vacuna potente, económica 
y segura al combinar difteria, tétanos, pertusis, Hib y neumococos (6). 
 
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La encapsulación de vacunas consiste en la liberación controlada de antígenos y 
alérgenos con el fin de mejorar la especificidad del fármaco vehiculizado y permitir el 
uso de nuevas vías de administración. La encapsulación de vacunas compuestas de un 
polisacárido capsular de Hib y toxoide tetánico en microesferas de PGLA. Se ha 
publicado que Smith Klene (31) preparó una formulación de vacuna conjugada, donde 
fusionó la proteína D de Haemophylus influenzae con la proteína HPV-16 asociada al 
papiloma virus (HPV) y adyuvada en monofosforil lípido A (MPL) y el compuesto QS-
21, aislado de Quillaja saponina, en diversos vehículos (con liposomas, emulsiones de 
aceite y agua o sales de aluminio), para tratar el cáncer cervical asociado al HPV. Se 
obtuvieron buenos resultados en la respuesta de anticuerpos IgG1, acción 
linfoproliferativa y respuesta de linfocitos citotóxicos (CTL), lo cual propició la 
regresión de lesiones preestablecidas del tumor en ratones. Se han utilizado otras 
combinaciones de adyuvantes como QS-21 y MPL para vacunas con péptidos 
tumoroespecíficos (22), o proteínas recombinantes del HIV (32,33). 
La generación de una respuesta inmune protectora a nivel de mucosas, es de gran interés 
para quienes estudian las enfermedades que afectan las mucosas o que tienen en ellas su 
puerta de entrada. Existen diferencias en la efectividad de los adyuvantes por las 
diferentes rutas, debido a que las vías mucosales tienen características fisiológicas que 
las diferencian entre sí y de las rutas sistémicas. De ahí que el desarrollo de vectores, 
sistemas de envío de antígenos y otros compuestos con actividad adyuvante tiene en 
cuenta las características de la ruta por la cual ha de ser inoculado (19). 
El desarrollo de vacunas mucosales ha exigido la búsqueda de adyuvantes que logren 
elevar la respuesta humoral de anticuerpos IgA secretora. Este propósito se ha logrado 
con el uso de la toxina colérica (TC) y la endotoxina de Escherichia coli (LT), a partir 
de bacterias mutante con reducida toxicidad. Las vacunas de ADN constituyen una de 
las tendencias en este campo, con la inyección de plásmidos de ADN que codifican 
antígenos para inducir una respuesta inmune específica a ellos y son la base de nuevas 
vacunas (33). Una modalidad de estos biológicos es el atrapamiento de los plásmidos en 
microagregados para inducir inmunidad mucosal, así como la electroporación in vivo 
para introducir el ADN (34). 
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Se ha encontrado que el ADN, por si mismo tiene actividad adyuvante a través de la 
región motivo PG; ventaja que ha sido utilizada para modular el ADN y crear vacunas 
donde se insertan genes de citoquinas en los plásmidos de ADN, también deviene una 
alternativa para modular la respuesta inmune en vacunas de ADN, pues logra 
incrementar su inmunogenicidad (35). 
Últimas investigaciones en este campo han desarrollado el uso de citoquinas, 
quimioquinas y moléculas coestimuladoras como adyuvantes genéticos para vacunas de 
ADN. En tal caso se han expresado genes de estas biomoléculas en plásmidos de ADN y 
escogido aquellas citoquinas que inducen respuestas Th1 o Th2 (33). 
A pesar de la larga historia y los avances en este sentido, aún son escasos los trabajos 
relacionados con el empleo del campo magnético para lograr la inmunomodulacion (27), 
han informado acerca deluso de la solución de sales CM-95, tratada magnéticamente 
como inmunopotenciador (adyuvante inmunológico) para obtener sueros antibacterianos 
en ratones Balb/c y conejos de Nueva Zelanda blancos. Estos autores obtuvieron títulos 
de anticuerpos superiores a los alcanzados con la utilización del adyuvante de Freund e 
hidróxido de aluminio, a la vez que hallaron inocuidad en su acción biológica, al 
estimular la proliferación de células inmunocompetentes en los órganos del sistema 
inmune. No hubo respuestas inflamatorias locales, pues no se formaron granulomas 
macrofágicos en el sitio de inoculación, como si sucede con la mayoría de los 
adyuvantes que hoy se comercializan (34,35). 
La sustancia tratada magnéticamente, inoculada sin antígenos en animales de 
laboratorio, logra estimular la respuesta inmune innata y posee acción inespecífica, entre 
cuyos efectos figura la activación de macrófagos. En su acción específica puede también 
activar macrófagos, inducir la proliferación de linfocitos y la producción de citocinas 
como el INFα, por lo que induce un patrón preferencial hacia la respuesta Th1, propio de 
un mecanismo de acción hacia la inmunidad celular. Estas acciones suceden sin producir 
efectos tóxicos e inmunotóxicos en los animales tratados con ella (34,35). 
 
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Los resultados apuntan hacia su posible uso en preparados vacunales especiales o el 
tratamiento de enfermedades, como una nueva alternativa en la inmunomodulación. 
Finalmente puede decirse que los avances en esta dirección son reveladores de la 
eficacia de los inmunomoduladores obtenidos a partir de sustancias naturales, productos 
del sistema inmune, combinación de otros conocidos y estudio de nuevas sustancias. 
Estas han ido sustituyendo las que no cumplen las exigencias de seguridad y, a su vez, 
de eficacia inmunológica, sobre todo en la estimulación de las respuestas celulares para 
lograr el balance entre ambos parámetros; sin embargo, existen nuevos retos, que 
obligan a seguir trabajando en el establecimiento de líneas generales para evaluar estas 
sustancias, con propuestas de baterías de ensayos. En lo particular, estas deben adaptarse 
al uso propuesto como inmunomodulador, donde se incluyan estudios toxicológicos, 
inmunotoxicológicos y genotóxicos de rigor. 
Debe tenerse en cuenta que las sustancias propuestas como inmunopotenciadores pueden 
facilitar el desarrollo de una respuesta inmune eficaz. Al mismo tiempo, cuando estas se 
introducen en el organismo, han de ser capaces de interactuar con la compleja red del 
sistema inmune (36) (células de diferentes tipos y orígenes, mediadores solubles, 
receptores de membrana, coestimuladores, que actúan de forma armónica y regulada) 
(7); por ello hay que estudiar la posible aparición de efectos indeseables, tales como la 
inhibición de alguna rama o vía importante del sistema, la generación de reacciones 
autoinmunes o el desarrollo de la hipersensibilidad inmediata, entre otras. 
Cuando se demuestra la acción de una sustancia sobre la respuesta inmune y a la vez su 
inocuidad, puede cumplirse con el balance entre inmunomoduladores en humanos o 
animales. 
 
 
 
 
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	Portada
	Índice
	I. Resumen
	II. Introducción
	III. Clasificación de los Adyuvantes Inmunológicos
	IV. Acción Terapéutica de los Diferentes Tipos de Inmunomoduladores
	V. Mecanismos de Acción de los Adyuvantes Inmunológicos
	VI. Nuevos Adyuvantes
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