Tese de Doutorado em Neurociência

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La presente tesis es publicada a texto completo en virtud de que el autor 
ha dado su autorización por escrito para la incorporación del documento a la 
Biblioteca Digital y al Repositorio Institucional de la Universidad de Guadalajara, 
esto sin sufrir menoscabo sobre sus derechos como autor de la obra y los usos 
que posteriormente quiera darle a la misma. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tesis 
que para obtener el grado de 
 
DOCTOR EN CIENCIA DEL COMPORTAMIENTO 
(ORIENTACIÓN NEUROCIENCIA) 
 
presenta 
 
 Yaira Chamorro Díaz 
 
Comité tutorial 
 
Dra. María Esmeralda Matute y Villaseñor (Directora) 
Dra. María de Lourdes Martínez Dueñas (Codirectora) 
Dra. Julieta Ramos Loyo 
Dra. Olga Inozemtseva 
 
 
 
Guadalajara, Jalisco Diciembre de 2017 
 
UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA 
 
Centro Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias 
División de Ciencias Biológicas 
Departamento de Ciencias Ambientales 
 
INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS 
 
“Asociación entre la inhibición sacádica y un polimorfismo 
del gen DRD4 en progenitores de niños con Trastorno por 
Déficit de Atención e Hiperactividad.” 
 
 
 
2 
 
Agradecimientos 
A mi familia. Gracias a mis padres por ser grandes ejemplos de vida, las primeras personas 
que me mostraron el mundo de la investigación. Gracias por enseñarme la importancia de la 
responsabilidad y el servicio. Gracias infinitas por su cariño, por apoyarme en mis proyectos y por 
enseñarme a volar. A Ali, mi mejor amiga, muchas gracias por ser parte de una aventura más, por 
acompañarme con tu compu por toda la ciudad, en cafés y bibliotecas. No lo hubiera logrado sin tu 
paciencia y apoyo. A mis abuelitas, que siempre me animaron a seguir el camino de la ciencia, sus 
palabras y cariño siempre será parte mí. 
A mis directoras, la Dra. Esmeralda Matute, gracias por invitarme a formar parte de su 
equipo, por todo el tiempo, paciencia y gentileza para guiarme en la investigación en 
Neuropsicología. Gracias por todas las enseñanzas y oportunidades que me ha brindado, gracias por 
confiar en mí. Gracias a la Dra. Lourdes Ramírez por presentarme el increíble mundo de la 
genética, por explicarme pacientemente una y otra vez esos conceptos nuevos, gracias por 
escucharme y por todo el apoyo que me ha brindado. 
A mis tutoras que con sus comentarios y preguntas me ayudaron a pulir este trabajo. A la 
Dra. Olga Inozemtseva, por tus enseñanzas y tu amistad, gracias por tus consejos y tu apoyo. A la 
Dra. Julieta Ramos gracias por sus observaciones, por las reflexiones y por impulsarme a 
profundizar en mi trabajo. 
A todas las personas que hicieron posible este trabajo. Al Lic. Enrique Arana, por 
acompañarme hasta el otro extremo de la ciudad a conseguir muestras de sangre y por participar en 
este proyecto siempre en la mejor disposición. A la Dra. Adriana Mendizábal, por encargarse del 
análisis genético, aun bajo marchas forzadas, es un gusto colaborar con personas que trabajan en 
otro campo del conocimiento. Al Dr. Mario Treviño por realizar el código para el análisis del 
movimiento ocular, muchas gracias por tu tiempo y consejos. A las familias que aceptaron 
participaron en este estudio, por compartir su tiempo, aprendí sobre el esfuerzo que hacen muchos 
padres para sacar adelante a sus hijos. 
A mis amigos, a todos, esa familia que uno va eligiendo. Ya sea en el escritorio de lado, o 
en otra ciudad del país, estuvieron animándome, escuchándome, haciéndome sonreír, aligerando los 
días pesados. Gracias por su cariño y por la alegría que le imprimen a mi vida. Aunque algunos 
caminos han tomado cursos diferentes, siempre vale la pena hacer una pausa y compartir la vida con 
las personas valiosas que han llegado para quedarse. 
A mis compañeros de laboratorio, alumnos, voluntarios y prestadores de servicio, gracias 
por los aprendizajes, alegrías y estrés compartidos en los seminarios, congresos, tutoriales, en la 
hora de la comida y también en la hora del relax; por el café de la mañana, por los consejos, el 
esfuerzo y la pasión compartida en este proceso. 
 
 
 
 
 
 
3 
 
Índice 
Resumen ................................................................................................................................. 5 
Abstract ................................................................................................................................... 6 
Introducción ............................................................................................................................ 7 
Antecedentes ........................................................................................................................... 9 
I.  Modelos de asociación genética para el estudio de patologías ............................ 9 
Conceptos genéticos ............................................................................................... 11 
Métodos de asociación gen-conducta ..................................................................... 13 
El modelo de endofenotipos ................................................................................... 15 
Estudios con familiares de primer grado ................................................................ 17 
I.  El Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad - TDAH ....................... 19 
Definición y diagnóstico ........................................................................................ 19 
Características neuropsicológicas del TDAH ......................................................... 23 
Contribución genética en el TDAH ........................................................................ 25 
II.  La falla en la inhibición de respuesta como endofenotipo del TDAH ............... 29 
El control inhibitorio. ............................................................................................. 30 
Modelos teóricos del control inhibitorio. ...................................................... 31 
La inhibición de la respuesta oculomotora ................................................... 37 
El control inhibitorio en personas con TDAH ........................................................ 40 
La falla en la inhibición oculomotora como endofenotipo ..................................... 43 
III.  El estudio de familiares de personas con TDAH ............................................... 47 
La inhibición oculomotora en familiares de personas con TDAH ......................... 49 
Planteamiento del Problema ................................................................................................. 53 
Objetivo General .................................................................................................................. 55 
Objetivos particulares ................................................................................................. 55 
Hipótesis General ................................................................................................................. 56 
Hipótesis particulares .................................................................................................. 56 
 
 
 
4 
 
Método .................................................................................................................................. 57 
Participantes ................................................................................................................ 58 
Materiales .................................................................................................................... 61 
Material para la conformación de la muestra......................................................... 61 
Material para el estudio .......................................................................................... 62 
Variables de estudio .................................................................................................... 68 
Equipo ......................................................................................................................... 69 
Procedimiento ............................................................................................................. 71 
Análisis estadístico ...................................................................................................... 74 
Resultados ............................................................................................................................. 78 
Discusión .............................................................................................................................. 94 
Referencias ......................................................................................................................... 108 
Anexos ................................................................................................................................ 116 
Anexo 1. Historia clínica .......................................................................................... 116 
Anexo 2. Formato de la exploración clínica del movimiento ocular. ....................... 122 
Anexo 3. Cuestionario de conductas de TDAH actuales .......................................... 123 
Anexo 4. Carta de invitación ..................................................................................... 126 
Anexo 5. Consentimientos de participación ............................................................. 127 
Anexo 6. Consentimiento Muestra Sanguínea .......................................................... 130 
Anexo 7. Historia clínica genética. ........................................................................... 131 
 
 
 
 
 
 
5 
 
Resumen 
Introducción. Diversas investigaciones señalan a la falla en el control inhibitorio 
como una característica central del TDAH; su evaluación a través de tareas oculomotoras se 
ha postulado como un posible endofenotipo del trastorno. De ser así, se esperaría que dicha 
característica se observe en familiares de primer grado de las personas con TDAH y se 
asocie con genes de riesgo identificados en estudios previos de TDAH. Objetivo: Determinar 
si la ejecución en tareas de control oculomotor en progenitores de niños con TDAH sugiere en 
ellos una falla en el control inhibitorio, y si su ejecución se explica por la presencia de un 
polimorfismo del gen DRD4. Metodología. Mediante tareas prosacádicas y antisacádicas en 
condición de intervalo y de traslape, evaluamos el control oculomotor en progenitores de niños 
identificados con TDAH y progenitores de niños que tuvieron un desarrollo típico. Analizamos 
las respuestas correctas, los errores de dirección, los errores anticipatorios y los tiempos de 
reacción sacádico. En todos los participantes determinamos la presencia o ausencia del 
polimorfismo VNTR de 7 repeticiones del gen DRD4 y la presencia de síntomas de TDAH 
(actuales y en la niñez). Resultados. Se observó una tendencia en el Grupo de Progenitores de 
Niños con TDAH (PN-TDAH) a realizar más anticipaciones en el bloque prosacádico de 
intervalo en contraste con un Grupo de Progenitores de Niños con Desarrollo Típico (PN-
noTDAH). Entre los padres de niños con TDAH, aquellos que presentaban el polimorfismo de 
7 repeticiones del gen DRD4, fueron los que realizaron una menor cantidad de aciertos y una 
mayor cantidad de errores anticipatorios. Los síntomas de TDAH mostraron asociaciones 
mínimas con las medidas sacádicas. Conclusiones. La mayor cantidad de las anticipaciones 
realizadas por el grupo de PN-TDAH, particularmente por los portadores del polimorfismo de 7 
repeticiones del gen DRD4, sugiere en ellos una menor habilidad para suprimir el inicio de 
respuestas en ausencia de referentes de control externo (condición de intervalo) y en tareas con 
baja carga cognitiva (prosacádica) en comparación con los padres de niños con desarrollo 
típico. Estos hallazgos abonan a la hipótesis de que las fallas en el control inhibitorio son 
potenciales endofenotipos del TDAH. 
 
 
Palabras clave: TDAH, progenitores, prosácadas, antisácadas, endofenotipos. 
 
 
 
 
 
 
6 
 
Abstract 
Introduction. The inhibitory control has been proposed as a core characteristic of ADHD and a 
potential endophenotype of this disorder. If this was the case, one will expect to find this 
characteristic among first degree relatives of person with ADHD. Objective. The aim of the 
present study was to determine if the oculomotor inhibitory control of parents with ADHD 
children suggests a failure in their oculomotor control and establishes associations with a 
genetic polymorphism of the DRD4 gen, previously identified in ADHD studies. Method. By 
using prosaccadic and antisaccadic tasks, in gap and overlap conditions, we assessed the 
oculomotor control oculomotor in parents of children identified with ADHD symptoms and 
parents of children with typical development. We analyzed the correct responses, direction 
errors, anticipatory errors and saccadic reaction time. For all participants we determined the 
presence or absence of the VNTR-7repeats polymorphism in the DRD4 gene, and the presence 
of ADHD symptoms (in adulthood and childhood). Results. We observed a trend in the 
saccadic performance of parents with ADHD children to realize more anticipations in the 
prosaccadic-gap task compared to the parents with control children. Among the parents of 
ADHD children, those carriers of 7-repeat polymorphism realized a greater number of 
anticipatory errors. The ADHD symptoms showed minimal associations with the saccadic 
measures. Conclusions. A greater number of anticipatory errors in the parents of ADHD 
children, particularly in those with the DRD4 7-repeat polymorphism, suggest in them a failure 
in the ability to withhold the initiation of responses in the absence of external control references 
(gap condition) and in tasks with low cognitive load (prosaccadic). 
Key words: ADHD, parents, prosaccades, antisaccades, endophenotype. 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 
Introducción 
Los estudios de asociación entre factores genéticos y características conductuales, que 
comprenden al modelo de endofenotipo, permiten ahondar en el conocimiento sobre la 
etiología de trastornos conductuales complejos. En este tipo de estudios, la evaluación de 
familiares de primer grado, permite analizar las características comportamentales asociadas 
a los trastornos, en personas que comparten la susceptibilidad genética, pero no 
necesariamente presentan el trastorno. 
El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH), ha sido abordado 
desde esta perspectiva por su complejidad y por la importante contribución genética en su 
etiología. Para su estudio, se han postulado distintos endofenotipos, o en otras palabras, 
procesos que se encuentran en el punto medio entre la expresión comportamental de los 
trastornos y sus bases genéticas; entre ellos destaca la falla en el control inhibitorio, que 
además es identificado como una de las características principales del TDAH. Dado el 
componente genético que implican los endofenotipos, se esperaría que estos se encuentren 
en personas que comparten la carga genética, aun cuando ellos no presenten el trastorno. En 
el presente trabajo nos planteamos el objetivo de indagar si la falla en el control inhibitorio 
como característica distintiva del TDAH se observa en los progenitores de personas con el 
trastorno y si se relaciona con uno de los polimorfismos de riesgo asociados con el TDAH: 
7 repeticiones en tándem de 48 pares de bases en el tercer exón del gen DRD4. De esta 
forma determinaríamos si lafalla en el control inhibitorio cumple con el requisito de 
observarse en familiares de personas con TDAH y aportaríamos evidencia sobre su 
componente genético. Con esta finalidad comparamos evaluaciones la inhibición de la 
respuesta ocular sacádica entre un Grupo de Progenitores de Niños con síntomas de TDAH 
 
 
8 
 
(al cual nos referiremos como Grupo PN-TDAH) y un Grupo de Progenitores de niños sin 
síntomas de TDAH (PN-noTDAH). 
En la primera parte del trabajo, haremos una revisión de los conceptos básicos 
relacionados con los estudios de asociación genética, particularmente los endofenotipos, el 
control inhibitorio de la respuesta oculomotora como un endofenotipo del TDAH y su 
presencia entre familiares de las personas con TDAH, para confirmar los componentes 
genéticos. Lo cual conlleva a nuestra pregunta de investigación, así como los objetivos e 
hipótesis. En la segunda parte del trabajo abordaremos los aspectos metodológicos de la 
investigación, los resultados y la discusión de los hallazgos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9 
 
Antecedentes 
I. Modelos de asociación genética para el estudio de patologías 
En la actualidad se conoce la causa precisa de algunas patologías de origen genético. Por 
ejemplo, se sabe que la enfermedad de Huntington es causada por un defecto del gen en el 
cromosoma 4, que codifica la proteína de la Huntingtina (De Long, 2000). En este caso, la 
asociación entre la causa genética y la expresión de la enfermedad es de 1 a 1. Existen otros 
trastornos cuya etiología no se explica por la alteración de un gen particular o por la 
presencia de un factor específico, sino por la suma de la acción de varios genes y su 
interacción con distintos factores ambientales, estos padecimientos o rasgos son 
identificados como de causa o herencia multifactorial (Nussbaum, McInnes, & Willard, 
2007). 
El diagnóstico de este tipo de patologías está basado en aspectos clínicos, esto es, en 
la identificación de un conjunto de signos y síntomas que se presentan de forma 
concurrente (Derks, Hudziak, & Boomsma, 2009). Éste es el caso de condiciones 
comportamentales patológicas como son la Esquizofrenia, el Trastorno Obsesivo 
Compulsivo, el Trastorno Oposicionista Desafiante y el Trastorno por Déficit de Atención 
con Hiperactividad (Nussbaum et al., 2007). Si los comportamientos asociados a una 
patología son asumidos como características cuantitativas con una distribución continua, la 
presencia de dicha patología puede explicarse a partir de un modelo de umbral como el que 
se representa en la Figura 1. Este modelo indica que la manifestación de una característica 
de origen multifactorial resulta de la acción conjunta de distintos factores. Por una parte, la 
acción de varios genes, cada uno de los cuales ejerce un efecto determinado y aditivo que 
contribuyen de forma individual o en interacción con otros genes desde el momento de la 
 
 
10 
 
concepción y el desarrollo. Por otra parte, la exposición a factores ambientales que 
impactan la expresión de los genes y por ende, el desarrollo y funcionamiento de un 
individuo. La suma de estos factores (genéticos y ambientales) se denomina 
“predisposición” y varía en cada individuo en sumas únicas que generan una población de 
una distribución continua fenotípica (Figura 1). Cuando las contribuciones de los factores y 
sus interacciones alcanzan determinado nivel umbral en el continuo, la manifestación 
patológica ocurre (Crosbie, Perusse, Barr, & Schachar, 2008). A medida que la cantidad de 
genes y factores asociados a una patología confluyen en una persona, su vulnerabilidad para 
presentar dicha condición, aumenta. Por tanto, es importante para el entendimiento de estas 
patologías, identificar cuáles son los factores de riesgo tanto genéticos como ambientales 
que en conjunto hacen que una enfermedad se manifieste. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Los estudios de asociación genética, buscan determinar la contribución de los 
factores genéticos a la manifestación de la patología, localizando los genes que incrementan 
la susceptibilidad de manifestar un trastorno así como investigando el rol que dicho gen 
juega dentro del sistema biológico asociado a un trastorno en particular (Willcutt, in press). 
Umbral
Personas afectadas 
con el trastorno
Predisposición
Figura1. 
El modelo de umbral para los 
trastornos multifactoriales. A la 
izquierda del umbral el trastorno 
no se expresa, a la derecha del 
umbral los individuos presentan 
el trastorno (Tissot & Kaufman, 
2013). 
 
 
 
11 
 
Identificar el gen o los genes candidatos asociados a una patología, permite clarificar las 
alteraciones neurofisiológicas que las subyacen. Si logra establecerse una asociación entre 
un gen y su sitio de acción, es posible elaborar modelos sobre los mecanismos fisiológicos 
implicados (Doyle et al., 2005). A continuación haremos una breve revisión de los 
conceptos genéticos básicos que se manejan en los estudios de asociación genética. 
 
Conceptos genéticos 
El DNA contiene la información genética para especificar todos los aspectos de 
embriogénesis, desarrollo, crecimiento, metabolismo y reproducción de un organismo 
(Nussbaum et al., 2007). En su forma más simple, un gen puede ser definido como el 
segmento de una molécula de DNA que contiene el código o la secuencia de aminoácidos 
necesarios para la producción de un producto funcional, por ejemplo una proteína. Un gen 
está constituido por secuencias codificantes (exones) y secuencias de nucleótidos 
adyacentes necesarios para su correcta expresión (intrones o regiones no codificantes). 
Estas secuencias adyacentes proveen las señales de inicio y fin para la transcripción de 
determinado gen (Nussbaum et al., 2007) (Ver Fig. 2). 
 
 
 
 
 
 
Figura 2. Representación clásica de un gen (Tomado de (Speicher, 2010). 
 
 
 
12 
 
El genoma contenido en el núcleo de las células somáticas humanas (aquellas que 
contribuyen a la formación de estructuras corporales) está constituido por 46 cromosomas, 
dispuestos en 23 pares, de los cuales 22 se denominan autosomas y son semejantes entre 
hombres y mujeres; el par restante corresponde a los cromosomas sexuales. Los miembros 
de un par de cromosomas homólogos contienen los mismos genes en la misma secuencia, 
no obstante, pueden existir distintas versiones de un mismo gen, o de un segmento de él, 
debido a mutaciones. Las diferentes versiones de un segmento de DNA, en una locación 
cromosómica específica (locus), son conocidas como alelos. Cuando una persona posee un 
par de alelos idénticos en un locus particular, se le identifica como homocigota (AA, o la 
otra versión: aa) para ese gen; cuando los alelos son diferentes se identifica como 
heterocigota (Aa) (Nussbaum et al., 2007). El genotipo de una persona es el conjunto de 
alelos que da lugar a su constitución genética, mientras que el fenotipo es la expresión 
observable de un genotipo con sus características morfológicas, clínicas, celulares y 
bioquímicas. 
Para muchos genes, hay una versión o un alelo que prevalece, que está presente en 
la mayoría de los individuos de determinada población y que es conocida como alelo 
normal o silvestre (en inglés wild-type). Cuando existen al menos dos versiones o alelos de 
un locus específico, y este prevalece en más del 1% de los cromosomas de la población, se 
habla de polimorfismos genéticos. Aquellos alelos que tienen frecuencias menores al 1% 
son identificados como variantes raras (Nussbaum et al., 2007). Los polimorfismos 
genéticos pueden ser el resultado de distintos fenómenos, por ejemplo variaciones de un 
nucleótido sencillo, en el que se sustituye una base por otra (Single Nucleotide 
Polymorphisms - SNPs), la inserción o la ausencia de una secuencia determinada 
(Insertion/Deletion Polymorphisms –Indels), repeticiones de secuencias cortas (Short 
 
 
13 
 
Sequence Repeats – SSRs; CNV; VariableNumber of Tandem Repeats – VNTR), 
variaciones a gran escala que implican repeticiones de secuencias largas en un número 
variable de copias (Copy Number Variant – CNV; ), inversiones en la orientación de las 
secuencias, o combinaciones de algunas de las anteriores (polimorfismos mixtos) 
(Antonarakis, 2010). 
El genoma humano es altamente polimórfico. Existen muchas variantes de la 
secuencia de DNA entre individuos, estas variaciones representan la base molecular para la 
individualidad genética de cada miembro de nuestra especie. Además, la variabilidad 
genética es el sustrato molecular de los procesos evolutivos. No obstante, esta misma 
variabilidad también puede conllevar a fenotipos patológicos o a la predisposición de 
presentar un trastorno(Antonarakis, 2010). 
 
Métodos de asociación gen-conducta 
En la búsqueda de los componentes genéticos que se asocian a diversas patologías, 
se han utilizado diferentes métodos de análisis. Cuando se analiza si una conducta o un 
trastorno está ausente o presente, éste se asume como una medida cualitativa o discreta. En 
el análisis de medidas cualitativas, generalmente se analiza la concordancia-discordancia 
entre familiares. Se puede determinar, por ejemplo, el riesgo de un familiar de presentar el 
mismo trastorno que afecta a un paciente en particular. Así también, se compara la 
frecuencia de presentación de una característica particular entre individuos afectados con 
una patología y la población típica. Los comportamientos o trastornos también pueden ser 
analizados a través de medidas cuantitativas, no sólo como la presencia o ausencia del 
trastorno (medida categórica), sino por ejemplo, al considerar el número de síntomas que la 
 
 
14 
 
persona presentó al momento del diagnóstico, o el resultado de la ejecución de una tarea en 
particular, o de una valoración fisiológica, bioquímica, etcétera. Los métodos de 
correlación son ampliamente utilizados para analizar este tipo de medidas, a través de ellos 
se puede evaluar si la variabilidad observada en la medida de un individuo corresponde con 
la variabilidad de un familiar cercano, así, el análisis de correlación puede ser usado como 
estimador de la influencia genética sobre una característica cuantitativa, siempre y cuando 
se asuma que el grado de similitud entre los valores es proporcional al número de alelos que 
comparten los familiares (Nussbaum et al., 2007). 
No obstante, la similitud entre medidas de familiares puede reflejar no sólo la carga 
genética en común, sino también la exposición a los mismos factores ambientales. Por lo 
tanto, es importante determinar qué características comportamentales son de origen 
genético y cuáles de origen ambiental. El concepto de heredabilidad (h2) permite 
determinar qué fracción de la varianza en los valores de una medida es explicada por los 
factores genéticos (Nussbaum et al., 2007). Esto ha sido determinado en diferentes 
trastornos a través de estudios con muestras amplias de gemelos monocigóticos y 
dicigóticos, a través de los cuales se ha determinado la contribución genética para 
patologías como la Diabetes Mellitus (Poulsen, Ohm Kyvik, Vaag, & Beck-Nielsen, 1999), 
el Trastorno por Déficit de Atención por Hiperactividad (Biederman, 2005), entre otros. 
Una vez que se ha identificado que un trastorno o una característica conductual 
tienen un componente genético importante, lo siguiente es identificar y localizar los genes 
que están involucrados. Existen dos métodos principales: los estudios de ligamiento y los 
estudios de asociación (Flint & Willis-Owen, 2010). El análisis de ligamiento, utiliza el 
estudio de familias para determinar si dos genes están ligados cuando son transmitidos de 
una generación a otra, o en otras palabras, si se heredan juntos o en “paquete”, se basan en 
 
 
15 
 
el análisis de la recombinación genética (intercambio de segmentos entre cromosomas 
homólogos previo a la división celular meiótica del ciclo celular), para identificar si una 
ubicación o locus genético específico (marcador) recombina con el locus asociado a un 
trastorno, con una frecuencia menor al 50 por ciento esperado para loci no ligados. En el 
segundo método, de asociación, se busca identificar si un alelo o gen en específico (gen 
candidato) se encuentra con una mayor frecuencia entre individuos afectados con un 
trastorno en comparación con individuos no afectados. La fuerza de la asociación puede ser 
medida en términos de razón de probabilidades (Odds Ratio o Razón de momios), que se 
calculan a partir de las frecuencias de un alelo específico en pacientes y controles. 
Asimismo, diversos métodos se han desarrollado para analizar si existe asociación entre la 
presencia de alelos específicos y las medidas continuas de una característica 
comportamental en particular (Nussbaum et al., 2007). 
Así pues, se han desarrollado diversos métodos y fórmulas para determinar la 
contribución genética a diversas patologías conductuales, dependiendo de las características 
de la muestra de estudio y de las medidas analizadas. 
 
El modelo de endofenotipos 
Un tipo de estudio de asociación genética es el modelo del endofenotipo, el cual permite 
establecer una relación entre genes específicos y la expresión de características 
comportamentales particulares (Castellanos & Tannock, 2002). 
El término de endofenotipos fue acuñado e introducido en 1966 por Lewis (citado 
en Ertekin-Taner, 2011) en sus estudios genéticos sobre la Drosophila, para distinguir entre 
los fenotipos que son externos (exofenotipos) y los fenotipos que son microscópicos o 
 
 
16 
 
Genes Proteínas Células Sistemas Endofenotipos Comportamientos Trastornos
Neuropsiquiátricos
internos (endofenotipos). Posterioremente, el término comenzó a ser empleado en la 
psiquiatría con la finalidad de identificar características comportamentales objetivamente 
cuantificables, que superaran la imprecisión y heterogeneidad de los criterios diagnósticos 
psiquiátricos (Ertekin-Taner, 2011). Así, un endofenotipo puede ser entendido como un 
constructo interno, no directamente observable, que se ubica en el punto medio de una 
cadena de relación causa-efecto (Ver Figura 3) o bien, como un fenotipo intermedio 
(Kamradt, Nigg, Friderici, & Nikolas, 2017). En un extremo de dicha cadena se ubican los 
síntomas clínicos o síndromes, es decir, la expresión comportamental o fenotipo, mientras 
que al otro extremo se encuentran los genes asociados o el genotipo (Chan, Gottesman, Ge, 
& Sham, 2010). Los endofenotipos de patologías conductuales pueden ser procesos 
bioquímicos, endocrinológicos, neurofisiológicos, neuroanatómicos o neuropsicológicos 
(Gottesman & Gould, 2003). Al ubicarse entre la causa biológica y la expresión conductual 
de un trastorno, los endofenotipos contribuyen al entendimiento de los efectos 
neurobiológicos que tienen los genes y así, a la fisiopatología del trastorno (Doyle et al., 
2005). Asimismo, se considera que la arquitectura genética de los endofenotipos es más 
simple que la de la totalidad de la patología, es decir está asociada con una menor cantidad 
de genes, al incluir características específicas y no la expresión completa del trastorno 
(Ertekin-Taner, 2011). 
 
 
 
 
 
Figura 3. De los genes a los trastornos (adaptado de Gould, Husseini & Manji, 2004) 
 
 
 
17 
 
Un endofenotipo debe cumplir con algunos criterios para ser considerado como tal. 
Debe ser una característica común entre individuos afectados (sensibilidad), relativamente 
exclusivo del trastorno (especificidad) y comparativamente infrecuente en la población en 
general (Levy et al., 2008). Los endofenotipos son una característica heredable, lo que 
implica que la variación endofenotípica en la población debería explicarse por la variación 
genética entre individuos, además pueden estar presentes en familiares de individuos 
afectados, aun cuando ellos no presenten el trastorno.Esto implica que los endofenotipos 
tienen la capacidad para detectar portadores genéticos asintomáticos (Crosbie et al., 2008). 
Así mismo los endofenotipos deben ser independientes del grado de afectación del trastorno 
y en teoría, deberían ser medidos de forma confiable y replicable a través de múltiples 
mediciones de los mismos sujetos o muestras (Crosbie et al., 2008; Ertekin-Taner, 2011). 
Finalmente, es preciso que haya una relación entre las bases fisiológicas de la característica 
postulada como endofenotipo y las del trastorno. 
Estudios con familiares de primer grado 
Al estar relacionado con un componente genético, se espera encontrar al endofenotipo entre 
personas que comparten la carga genética (consanguíneos de las personas afectadas) en 
mayor proporción de lo observado en la población general (Gottesman & Gould, 2003). 
Principalmente en parientes de primer grado (hermanos, gemelos dicigóticos y padres) 
quienes al compartir una carga genética más alta que cualquier otro familiar (hasta el 50% 
en los hermanos en progenitores y en hijos, y 100% en gemelos monocigóticos), tienen una 
mayor probabilidad de presentar dicha característica o endofenotipo (Nussbaum et al., 
2007). 
 
 
 
18 
 
Predisposición
Media Poblacional Media de familiares  
de primer grado
Media de las 
personas afectadas
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esta característica puede verse expresada como una diferencia significativa en la 
media de alguna medida cuantitativa o una diferencia significativa en la frecuencia de una 
medida cualitativa en comparación con la población general (ver Figura 4) (Levy et al., 
2008). El hecho de que se identifique un endofenotipo en familiares del paciente, no 
necesariamente significa que ellos también presenten o vayan a desarrollar el trastorno en 
cuestión. Como se había comentado previamente, las patologías de origen multifactorial, 
implican la presencia de diversos factores que en conjunto propician el desarrollo de una 
afectación. Aun cuando los familiares tengan el mismo componente genético predisponente 
(un polimorfismo o variante de un gen en particular) no necesariamente estuvieron 
expuestos a todos los factores de riesgo que producen la manifestación del trastorno, pero sí 
tienen un mayor riesgo de presentarlo en comparación con la población en general (Ver 
Figura 5) (Nussbaum et al., 2007). 
 
 
Figura 4. Método para calcular el riesgo de recurrencia de un trastorno 
multifactorial en familiares de primer grado (Tissot & Kaufman, 2013) 
 
 
19 
 
Umbral
Predisposición
Poblacional 
Normal
Familiares de 
primer grado
Riesgo de 
recurrencia
 
 
 
 
 
 
 
 
Otra característica del endofenotipo es que es independiente del grado de afectación 
del trastorno (Chan et al., 2010; Gottesman & Gould, 2003), por lo tanto es un rasgo que 
puede encontrarse en personas con afectaciones leves o severas. 
Los hallazgos reportados hasta ahora señalan a los endofenotipos como una 
herramienta útil para identificar y caracterizar la naturaleza de la contribución genética en 
trastornos complejos (Doyle et al., 2005), un trastorno que destaca por su variabilidad 
etiológica y de expresión es el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad 
(TDAH) y cada vez son más los estudios que abordan al trastorno desde la perspectiva 
endofenotípica en un esfuerzo por comprender la heterogeneidad en su etiología y 
expresión. 
 
I. El Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad - TDAH 
Definición y diagnóstico 
El Manual Diagnóstico de la Asociación Americana de Psiquiatría en su versión actual 
(DSM-5, American Psychiatric Association, 2013), identifica al TDAH como un trastorno 
Figura 5. Riesgo de recurrencia de un trastorno multifactorial en familiares de 
primer grado (Tissot & Kaufman, 2013). 
 
 
20 
 
del neurodesarrollo que se caracteriza por niveles inadecuados de inatención, hiperactividad 
e impulsividad, que aparecen, antes de los 12 años de edad, son relativamente crónicos y no 
son explicados por daño neurológico, por disfunción sensorial, lingüística o motora, por 
retraso mental o por una afectación emocional severa. Estas dificultades están típicamente 
asociadas con deficiencias en el seguimiento de reglas así como en el mantenimiento del 
patrón de ejecución de alguna tarea, de manera consistente a través del tiempo, y afectan 
múltiples dominios de la actividad diaria, son relativamente estables en el tiempo y pueden 
persistir en la adolescencia y en la vida adulta en más de la mitad de los casos. 
Los síntomas típicos de este trastorno se pueden englobar en tres dominios: la 
incapacidad para mantener la atención, la hiperactividad y la impulsividad (Barkley, 2000). 
Para su clasificación, en el Manual Diagnóstico (DSM-5, American Psychiatric 
Association, 2013) los dominios de la hiperactividad e impulsividad se reúnen en una sola 
presentación (antes llamada subtipo), dando como resultado una clasificación del trastorno 
en tres presentaciones: predominantemente inatento, predominante hiperactivo-impulsivo y 
de tipo combinado. 
El TDAH es considerado uno de los trastornos conductuales más diagnosticados en 
la niñez (Mill & Petronis, 2008). Se estima que su prevalencia mundial es del 5.39% en 
población de 6 a 18 años de edad, con un rango del 1% a casi el 20 % (Polanczyk, Silva de 
Lima, Lessa-Horta, DBiederman, & Rohde, 2007). En población mexicana (de la Zona 
Metropolitana de Guadalajara) se reporta una prevalencia de 8.9% en niños de edad escolar 
(Barrios-Amador, 2006). A través de diferentes trabajos se ha observado que la prevalencia 
es mayor entre niños que entre niñas, con una relación de diez a uno en muestras referidas a 
clínicas (Gaub & Carlson, en Biederman et al., 2002), y de tres a uno o de dos a uno en 
muestras de población abierta (Barrios-Amador, 2006; Gaub & Carlson, 1997). Así mismo, 
 
 
21 
 
el subtipo combinado es el más identificado en poblaciones referidas a clínicas. Se ha 
reportado también una interacción entre género y presentación, en el que las mujeres suelen 
ser más propensas a la presentación de inatención, mientras que los hombres presentan con 
mayor frecuencia el tipo combinado (Biederman et al., 2002). 
Aunque existen diversas formas de diagnosticar el TDAH, la más utilizada a lo 
largo del mundo es la aplicación de cuestionarios basados en los criterios propuestos en el 
DSM (Polanczyk et al., 2007). Como se muestra en la Tabla 1, el primer criterio consiste en 
determinar si la persona presenta conductas típicas del TDAH y con qué frecuencia. Con 
esta finalidad, se presenta un listado de 18 comportamientos (9 relacionados con la 
inatención, 6, con la hiperactividad y 3, con la impulsividad) que se puntúan a través de una 
escala de tipo Likert de 0 a 3 (nunca=0, casi siempre=3). Se considera que un síntoma está 
presente cuando fue calificado con las frecuencias más altas (2 ó 3). Posteriormente, se 
suma el número de síntomas presentes de Inatención (criterio A1) y/o de Hiperactividad-
Impulsividad (criterio A2). Si el total de síntomas es de 6 o más en alguno de estos dos 
apartados se establece el diagnóstico presuntivo de TDAH; predominantemente Inatento si 
los comportamientos son del Criterio Ay predominantemente Hiperactivo-Impulsivo, si son 
del Criterio A2. En el caso de que la persona obtenga 6 ó más síntomas en los dos 
apartados, el diagnóstico se establece como de tipo Combinado. 
En los 4 criterios siguientes, se establece la edad de aparición de los 
comportamientos (criterio B), si la afectación se presenta en diferentes ámbitos (Criterio C), 
si los síntomas interfieren significativamente con el desempeño de la persona en estos 
ambientes (Criterio D) y si existe otra condición neurológica o psiquiátrica explique la 
presencia de los síntomas (Criterio E). 
 
 
 A1. Inatención. Seis o más de los siguientes síntomas de desatención han persistido porlo menos durante 6 meses a un nivel inconsistente con el nivel de 
desarrollo y que impactan directamente en sus actividades sociales y académicas/ocupacionales.
a. A menudo no presta atención suficiente a los detalles o incurre en errores por descuido en las tareas escolares, en el trabajo o en otras actividades 
b. A menudo tiene dificultades para mantener la atención en tareas o en actividades lúdicas 
c. A menudo parece no escuchar cuando se le habla directamente 
d. A menudo no sigue instrucciones y no finaliza tareas escolares, encargo u obligaciones en el centro de trabajo. 
e. A menudo tiene dificultad para organizar tareas y actividades 
f. A menudo evita, le disgusta o es renuente en cuanto a dedicarse a tareas que requieren un esfuerzo mental sostenido (como trabajos escolares para 
adolescentes y en adultos preparar reportes, completas formas o revisar un gran cantidad de papeles) 
g. A menudo extravía objetos necesarios para tareas o actividades (como juguetes, trabajos escolares, lápices, libros, herramientas, cartera, llaves, papales 
del trabajo, lentes, celulares). 
h. A menudo se distrae fácilmente por estímulos irrelevantes. 
i. A menudo es descuidado en las actividades diarias 
A2. Hiperactividad e Impulsividad. Seis o más de los siguientes síntomas de desatención han persistido por lo menos durante 6 meses a un nivel inconsistente 
con el nivel de desarrollo y que impactan directamente en sus actividades sociales y académicas/ocupacionales. 
a. A menudo mueve en exceso las manos o los pies o se remueve en el asiento 
b. A menudo abandona su asiento en la clase o en otras situaciones en las que es inapropiado hacerlo 
c. A menudo corre o salta excesivamente en situaciones en las que es inapropiado hacerlo (en los adolescentes o adultos puede limitarse a sentimientos 
subjetivos de inquietud) 
d. A menudo tiene dificultades para jugar o dedicarse tranquilamente a actividades de ocio 
e. A menudo ‘está en marcha’ o actúa como si ‘tuviera un motor’ 
f. A menudo habla en exceso 
g. A menudo precipita respuestas antes de haber sido completadas las preguntas 
h. A menudo tiene dificultades para guardar turno 
i. A menudo interrumpe o se inmiscuye en las actividades de otros 
B. Algunos síntomas de hiperactividad-impulsividad o de inatención que causaban alteraciones estaban presentes antes de los 12 años de edad. 
C. Algunas alteraciones provocadas por los síntomas se presentan en dos o más ambientes (p. ej., en casa, la escuela y en casa, o en el trabajo, con los 
amigos o familiares). 
 
D. Debe existir evidencia clara de que los síntomas interfieren o reducen la calidad del funcionamiento social, académico o laboral. 
E. Los síntomas no aparecen exclusivamente en el transcurso de trastornos como la esquizofrenia u otro trastorno psicótico y no se explican mejor por la 
presencia de otro trastorno mental (p.ej., trastorno del estado de ánimo, trastorno de ansiedad, trastorno disociativo o a un trastorno de la personalidad). 
Tabla 1. 
Criterios diagnósticos para el TDAH de acuerdo al DSM-5 (American Psychiatric Association, 2013). 
 
 
Características neuropsicológicas del TDAH 
Diversos modelos teóricos abordan las alteraciones cognitivas y comportamentales que 
caracterizan al TDAH y lo distinguen de otros trastornos. Sergeant, Geurts, Huijbregts, 
Scheres, & Oosterlaan, (2003) destacan cinco modelos actuales: 1) Modelo de aversión al 
retraso, 2) Modelo de inhibición/activación, 3) Modelo de Inhibición, 4) Modelo cognitivo-
energético, 5) Modelo de funciones ejecutivas. En la Tabla 2 se describen brevemente cada 
uno de estos modelos y las regiones neurales con las cuales se vinculan. 
 
 
 
 
Modelo Descripción Región del SNC comprometida 
Aversión al retraso 
(Sonuga-Barke, 
1996) 
Las personas con TDAH no son capaces de 
contener o retrasar la búsqueda de recompensas 
o reforzadores. Tienden a elegir recompensas 
inmediatas aunque sean desventajosas. A partir 
del modelo se pueden observar dos subtipos de 
patologías en el TDAH, las relacionadas con la 
falla en el control inhibitorio y las relacionadas con 
aspectos motivacionales y fallas en el sistema de 
recompensas. 
El primer subtipo se asocia con el sistema 
meso-cortical que se proyecta hacia la 
corteza prefrontal. El segundo subtipo se 
vincula a alteraciones las vías meso-
límbicas. 
Inhibición/activación 
(Quay, 1988) 
El déficit en el TDAH no radica únicamente en la 
supresión de los comportamientos, sino que 
también presentan una excesiva activación. Esto 
se explica a partir de la falla de dos sistemas de 
regulación del comportamiento: el sistema de 
activación y el de inhibición comportamental. El 
sistema de activación envía las señales para que 
el organismo tenga el estado apropiado para 
responder ante una situación determinada, 
mientras que las señales de inhibición se han 
asociado con la capacidad de anticipar el castigos 
o los reforzadores. La falla en estos sistemas, 
ocasiona una sobreactivación en las personas con 
TDAH que un débil sistema inhibitorio no puede 
regular efectivamente. 
El Sistema Activador involucra el área 
septo-hipocampal, y sus conexiones con 
la corteza prefrontal. Mientras que el 
Sistema Inhibidor se ha asociado con 
proyecciones hacia regiones pontinas 
(locus coeruleus). 
Inhibición 
(Barkley, 1997) 
Las alteraciones comportamentales del TDAH se 
pueden atribuir por completo a la falla en el control 
inhibitorio. Este modelo postula al déficit inhibitorio 
como la falla primaria en el TDAH que además 
ocasiona las deficiencias en las otras funciones 
ejecutivas (memoria de trabajo, autorregulación 
del afecto-motivación-activación, internalización 
del lenguaje y reconstitución), que por lo tanto, 
son alteraciones secundarias. De este modo, el 
Corteza Prefrontal y las redes que forma 
con otras regiones cerebrales, 
principalmente el estriado. 
Tabla 2 
Modelos teóricos sobre las características neuropsicológicas del TDAH (adaptado de Seargeant, 2003) 
 
 
 
24 
 
modelo ubica al control inhibitorio en la base de 
todas las Funciones Ejecutivas. 
Cognitivo-
Energético 
(Sergeant, 
Oosterlaan & Meere 
1999) 
Los efectos del TDAH se observan en tres niveles: 
en el nivel cognitivo relacionado con la ejecución 
de la respuesta, el nivel energético relacionado 
con la activación y el esfuerzo y el sistema de 
control asociado al funcionamiento ejecutivo. El 
modelo buscan integrar los procesos cognitivos y 
de control ejecutivo (de tipo top-down) con los 
procesos de activación y regulación de dicha 
activación (tipo bottom up). Postulan que las fallas 
en el TDAH provienen de ambos tipos de 
procesos. 
Las señales top-down provienen de 
regiones de la Corteza Frontal 
ventromedial, Corteza Anterior Cingulada, 
Área motora suplementaria, corteza 
prefrontal orbitofrontal y dorsolaterial, 
Ganglios basales y Tálamo. 
Núcleo accumbens y amígdala. 
Disfunción ejecutiva 
(Smith & Jonides 
1999; Bush et al. 
1999) 
Los modelos de funcionamiento ejecutivo, 
proponen que la causa de las alteraciones en el 
TDAH no se explican por la falla de un solo 
elemento ejecutivo, y que las deficiencia 
observadas en la ejecución de tareas de control 
ejecutivo pueden explicarse por fallas tanto en 
control inhibitorio, como en la manipulación y 
mantenimiento de la información (memoria de 
trabajo) y el control ejecutivo sobre la atención que 
permite focalizarla o dividirla sin perder el objetivo 
planteado. 
Entre diferentes regiones analizadas, 
destaca la Corteza Prefrontal 
Dorsolateral, Corteza Cingulada Anterior 
(ACC), la Ínsula. 
 
 
Otros modelos sobre el TDAH que Seargeant no considera en su revisión han 
sugerido alteraciones en los sistemas o redes atencionales, Posner & Petersen (1990) 
postulan que la atención es un sistema integrado por tres subsistemas: alerta, orientación (o 
sistema atencional posterior) y control ejecutivo (o sistema atencional anterior). Estas tres 
redes pueden trabajar de manera independiente,pero también interactúan para dar lugar a la 
orientación y focalización de la atención. El sistema de alerta, lo vinculan con regiones 
subcorticales como el locus coeruleus, y con regiones corticales parietal y frontales 
derechas. El sistema de orientación, lo vinculan con regiones posteriores y temporales del 
lóbulo parietal, así como con regiones oculares frontales y con los colículos superiores. El 
sistema ejecutivo lo vinculan con la corteza cingulada anterior, la corteza prefrontal y los 
ganglios basales. 
Como puede verse a lo largo de los modelos expuestos, es constante la implicación 
de las regiones frontales de la corteza cerebral para explicar las alteraciones a nivel 
 
 
25 
 
ejecutivo, el control inhibitorio y el control atencional emergen como componentes 
importantes de la neuropsicología del TDAH. Así también, las regiones parietales se han 
vinculado con las alteraciones de orientación de la atención, y las estructuras pontinas con 
los procesos de activación y alertamiento. 
 
Contribución genética en el TDAH 
Estudios realizados con hermanos gemelos y hermanos adoptivos de pacientes con TDAH, 
han reportado una heredabilidad muy alta del trastorno, que sobrepasa el 70% (Biederman, 
2005)(Biederman, 2005), lo cual indica que los factores genéticos tienen una importante 
contribución en la etiología de este trastorno. 
En la búsqueda de genes candidatos, los estudios de meta-análisis o de revisión, 
permiten detectar las replicaciones y obtener un panorama más completo. Los hallazgos de 
los polimorfismos genéticos más replicados en el estudio del TDAH son los relacionados 
con el sistema dopaminérgico (Levy, Hay, & Bennett, 2006), no obstante, también han sido 
identificados genes precursores de otros sistemas, por ejemplo adrenérgico y 
serotoninérgico (Gizer, Ficks, & Waldman, 2009). Así lo reportaron Faraone et al., (2005) 
en su revisión de distintos estudios que han vinculado distintos genes al TDAH, los autores 
analizan los datos reportados sobre 7 genes que muestran evidencia significativa de 
asociación con el TDAH. En su estudio, el polimorfismo VNTR de 7 repeticiones en el 
exón III del gen DRD4 destaca por tener una mayor cantidad de replicaciones y un mayor 
Odds Ratio (Ver Tabla 3). 
En un meta-análisis posterior, Gizer et al. (2009) analizaron estudios de asociación 
genética y TDAH diagnosticado con los criterios del DSM-IV (American Psychiatric 
 
 
26 
 
Association, 1994). En su trabajo incluyeron polimorfismos de genes relacionados con el 
sistema dopaminérgico (DAT1, DRD4, DRD2, DRD5, DRD3, COMT), adrenérgico (DBH, 
SLC6A2, ADRA2A), serotoninérgico (5HTT, SLC6A4, HTRIB, HTR2A, TPH1, TPH2, 
MAOA también relacionada con dopamina y noradrenalina) colinérgico (CHRNA4) y 
factores de desarrollo del sistema nervioso central (SNAP-25 y gen del factor neurotrófico 
o brain derived neurotrophic factor – BDNF). Los autores reportan que la mayor cantidad 
de estudios con asociaciones significativas se concentran en polimorfismos de los genes 
DAT1 (VNTR de 10 repeticiones en la región no codificante 3’), DRD4 (VNTR de 7 
repeticiones en el exón 3) y 5HTT (alelo largo de la región promotora 5HTTLPR). Las 
asociaciones con los diversos genes candidatos muestran magnitudes moderadas, con Odds 
Ratio entre 1.12 y 1.33. El polimorfismo del gen DRD4 es el que reporta el Odds Ratio más 
alto (Ver Tabla 3) y el que en general cuenta con una mayor cantidad de estudios que 
respaldan la asociación con la presencia de TDAH (Bidwell et al., 2011; DiMaio, 
Grinzenko, & Joober, 2003; Fernandez-Jaen, Fernández-Mayoralas, Calleja-Pérez, Muñoz-
Jareño, & López-Arribas, 2012) (Ver Tabla 3). 
Así pues, el polimorfismo de 7 repeticiones se ha postulado como uno de los 
candidatos más fuertes para los estudios de asociación genética del TDAH. No obstante, los 
hallazgos no son concluyentes y de hecho, algunos estudios han reportado un efecto 
protector con la presencia de este polimorfismo (Hawi et al., 2000). La heterogeneidad 
metodológica entre los estudios dificulta el cálculo preciso de un tamaño del efecto con el 
cual comparar los estudios de forma directa. 
 
 
 
 
 
27 
 
 
Sistema Genes 
precursores de 
Polimorfismo Número de 
estudios1 
OR (I.C. 95%) 
Dopaminérgico Transportador 
DAT1 
VNTR de 10-rep región 
3’UTR 
34 1.12 (1.00–1.27)1 
1.13 (1.03-1.24)2 
 
 VNTR de 3 rep, intrón 8 5 1.25 (0.98–1.58) 
 Alelo G, rs27072, región 
3’UTR 
7 1.20 (1.04–1.38) 
Receptor DRD4 VNTR de 7-rep, exón 3 26 1.33 (1.15–1.54)1 
1.45 (1.27-1.65)2 
 Alelo T, región promotora 5 1.21 (1.04–1.41) 
Receptor DRD5 Alelo 148pb, flanco 5’. 9 1.23 (1.06–1.43)1 
1.24 (1.12-1.38)2 
Serotoninérgico Transportador 
5HTT 
Alelo largo, 5HTTLPPR, 
región promotora 
19 1.17 (1.02–1.33)1 
1.31 (1.09-1.59)2 
Receptor 
HTR1B 
Alelo G, rs6296, exón 1 9 1.11 (1.02–1.20)1 
1.44 (1.14-1.83)2 
Colinérgico Subunidad 
CHRNA4 
Alelo T, rs2273506, exón 2 4 1.19 (0.92–1.54) 
 Alelo T, rs6090384, intrón 2 4 1.28 (0.89–1.84) 
Otros Proteína SNAP* Nrs3746544, 3’UTR 7 1.15 (1.01–1.31)1 
1.19 (1.03-1.38)2 
 
 
 
 
 
 
 
Gen del receptor de dopamina D4 (DRD4): El gen DRD4 localizado en el 
cromosoma 11p15, codifica una proteína transmembranal que constituye el receptor D4 de 
la familia D2 de receptores inhibitorios de la Dopamina. Este receptor actúa como un 
autorreceptor y se encuentra tanto a nivel presináptico como postsináptico (Barr, 2001).
 Los receptores D4 se distribuyen en corteza prefrontal, en estriado, hipotálamo y en 
el hipocampo, esta distribución hace que su presencia en el cerebro sea un notable blanco 
de acción de fármacos en el tratamiento de distintos trastornos (Aguirre-Samudio & 
Nicolini, 2005), es particularmente relevante para el estudio del TDAH porque la 
Nota: OR=Odd’s Ratio estimado a partir del análisis de distintos trabajos, en inglés se le identifica como 
‘Pooled Odds Ratio’); IC=Intervalo de Confianza; rep=repeticiones. 
1 Datos tomados del meta-análisis realizado por Gizer et al. (2009) 
2 Datos tomados de la revisión realizada por Faraone et al. (2005) 
 
Tabla 3 
Polimorfismos genéticos asociados al TDAH 
 
 
28 
 
localización de sus receptores en regiones frontales y prefrontales, vinculadas con la 
atención y la inhibición, sugiere que este tipo de receptores tienen un papel importante en 
procesos tales como el funcionamiento ejecutivo y la regulación de la atención (Bidwell et 
al., 2011; Swanson et al., 1998). 
El gen DRD4 tiene una región polimórfica, un VTNR de 48 pares de bases en el 
exón III, con versiones cortas (de 2 a 4 repeticiones) y versiones largas (7 repeticiones o 
más) que se manifiestan en la tercera asa citoplásmica de la proteína del receptor y generan 
distintas interacciones con la proteína G (Van Tol et al., 1992). Estudios realizados con 
animales sugieren que la variante de 7 repeticiones del gen debilita la eficacia del receptor 
(Arnsten, 2006). 
En estudios con humanos, la presencia de este polimorfismo se ha asociado con 
características cognitivas como la inatención (Gizer & Waldman, 2012)(Gizer et al. 2012) 
y, como ya hemos mencionado, es uno de los polimorfismos cuya asociación con la 
presencia del TDAH cuenta mayor cantidad de replicaciones en diversos estudios (Bidwell 
et al., 2011; Cheon, Kim, & Cho, 2007) incluso en población mexicana (Trejo García, 
2014). 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6. Esquema de la ubicación de los polimorfismos y mutaciones en el gen DRD4 
(Tomado de Barr, 2001). 
 
 
29 
 
Los resultados moleculares obtenidos al momento no son concluyentes, DiMaio et 
al. (2003) reconocen que es necesario realizar más estudios que respalden las relaciones 
genotipo-fenotipo previamente reportadas, así como para identificar qué alelos o 
mutaciones específicas de los genes son responsables de estas asociaciones. Así también, 
Gizer et al. (2009) refieren que las diferencias metodológicas y las característicasde cada 
muestra influyen en la posibilidad de detectar asociaciones y dificulta realizar 
generalizaciones entre los estudios. 
Como se ha comentado, los factores etiológicos del TDAH incluyen variaciones o 
mutaciones de varios genes, y la presencia de factores ambientales (Castellanos & Tannock, 
2002; Lifford, Harold, & Thapar, 2009). Por esta razón, se considera al TDAH como un 
trastorno multifactorial, con una gran variabilidad en la expresión (Franke, Neale, & 
Faraone, 2009). De ahí la importancia del modelo de endofenotipos, que permite 
“seccionar” el trastorno en características particulares asociadas a una menor cantidad de 
genes, lo cual permite tener un mayor poder estadístico en los análisis moleculares además 
de ahondar en el conocimiento sobre fisiopatología del trastorno (Pironti et al., 2009). 
 
II. La falla en la inhibición de respuesta como endofenotipo del TDAH 
En el nivel neuropsicológico se han propuesto distintos endofenotipos para el estudio del 
TDAH, principalmente vinculados con las funciones ejecutivas. Entre ellas se encuentran 
las alteraciones en el control ejecutivo de la atención (Fan, Wu, Fossella, & Posner, 2001), 
en la memoria de trabajo (Castellanos & Tannock, 2002) y en el control inhibitorio 
(Barkley, 2000; Castellanos & Tannock, 2002; Nigg, Blaskey, Stawicki, & Sachek, 2004). 
El control inhibitorio, particularmente, ha sido propuesto como la base para el 
 
 
30 
 
funcionamiento en general ejecutivo y la autorregulación, así como el requisito que permite 
la internalización de los otros componentes ejecutivos; de tal modo que, un déficit en el 
control inhibitorio explicaría las alteraciones observadas en las otras funciones (Barkley, 
2000). 
El control inhibitorio 
El control inhibitorio es un componente de las funciones ejecutivas, puede ser entendido 
como la capacidad para detener aquellas acciones o pensamientos que resulten inapropiadas 
en determinado contexto o que interfieran para alcanzar la meta establecida y así poder 
realizar otras acciones más pertinentes para la situación (Simmonds, Pekar, & Mostofsky, 
2008). El control inhibitorio, funge como la base de la autorregulación y además permite la 
internalización de los otros componentes ejecutivos (Barkley, 2000). Un deficiente control 
inhibitorio se revela en conductas impulsivas, anticipadas o inadecuadas, por ejemplo, 
comenzar una tarea antes de que se hayan dado las instrucciones pertinentes o se tenga 
suficiente información, permitir que la atención sea desviada por estímulos irrelevantes a la 
tarea, o fallar en corregir respuestas obviamente inapropiadas (Schachar & Logan, 1990). 
Algunos autores proponen distintos componentes dentro del control inhibitorio, por 
ejemplo, la inhibición cognitiva y la inhibición motora (Bari & Robbins, 2013) así como la 
inhibición automática y la voluntaria (Nigg, 2000). Existen diferentes modelos teóricos que 
buscan explicar estas distinciones, entre ellos destaca el de Logan & Cowan, (1984), el de 
Barkley, (1997) y el de Nigg (2000). Algunos incluyen aspectos tanto cognitivos como 
motores, voluntarios y automáticos, y además, permiten identificar los componentes que se 
evalúan a través de las pruebas neuropsicológicas, que en su mayoría implican respuestas 
motoras. 
 
 
31 
 
Modelos	teóricos	del	control	inhibitorio.	
En el modelo propuesto por Logan y Cowan (1984), el control inhibitorio es 
explicado como el resultado de una competencia entre dos tipos de procesos: los procesos 
relativos a los pensamientos o acciones que se realizan, y los procesos relativos a atender 
una señal de alto que indica a la persona que debe detenerse. Los autores postulan que 
cuando el primer tipo de procesos domina, es decir, cuando la persona hace caso omiso a la 
señal de detenerse, la respuesta o el pensamiento continúan indefinidamente. Pero si los 
procesos relativos a la señal dominan, es decir la señal es atendida e identificada 
adecuadamente, ésta se impone y permite regular las acciones y pensamientos ya sea para 
interrumpirlos o para corregirlos (Logan & Cowan, 1984). Dado que los tiempos de los dos 
tipos de procesos pueden variar azarosamente, el resultado de la competencia entre ellos es 
aleatoria, por lo tanto, en este modelo se asume que la inhibición es una cuestión de 
probabilidad (Schachar & Logan, 1990). A partir de esta teoría, los autores desarrollaron la 
tarea “Stop Signal” o “Señal de Alto” con el fin de evaluar la capacidad para interrumpir 
respuestas en marcha. En ella se solicita a las personas a responder de una forma específica 
ante una señal auditiva o visual determinada (por ejemplo presionar un botón cuando 
aparece la letra X en una pantalla) y ocasionalmente aparece una señal distinta (por 
ejemplo, un sonido), que indica que la respuesta debe ser suprimida. 
Otro modelo usualmente referido en la evaluación neuropsicológica clínica o 
experimental es el propuesto por Barkley (1997), quien define al control inhibitorio con 
base en tres procesos interrelacionados: la supresión de una respuesta inicial preponderante 
en determinada situación, la retención de una respuesta en marcha y el control de la 
interferencia. Las respuestas predominantes o preponderantes (en inglés, prepotent 
responses), son definidas como aquellas respuestas para las cuales el reforzador inmediato 
 
 
32 
 
(positivo o negativo) está disponible o ha sido previamente asociado con la respuesta. Esta 
definición se puede entender desde la dinámica de las tareas de tipo Go/ no-Go. En ellas, se 
establece una respuesta preponderante, entrenando al participante para ejecutar una 
respuesta (por ejemplo, presionar un botón) ante determinado estímulo que aparece de 
forma predominante, en una relación de 8 a 2, con relación a los otros estímulos dentro de 
un bloque de ensayos. Entonces, el primer componente de la inhibición se asocia con la 
supresión de respuestas cuya ejecución predomina sobre otras (un ejemplo de una falla en 
este mecanismo inhibitorio sería tomar la ruta de regreso a casa de forma automática, 
cuando en realidad nos dirigíamos a otro lado, es el acto que hemos automatizado o que 
realizamos con más frecuencia). El segundo componente, la inhibición de respuestas en 
marcha, permite suspender una respuesta que ya había iniciado pero que de pronto alguna 
señal o estímulo le indica a la persona que debe parar (por ejemplo, detener el automóvil 
ante un peatón que cruza inesperadamente la calle, cuando el automovilista se había puesto 
en marcha). La tarea de Stop Signal previamente citada, estaría asociada con este 
componente. Finalmente, el control de la interferencia, Barkley lo identifica como la 
protección del periodo durante el cual se planean o ejecutan las acciones. Este componente 
abarca aspectos tanto cognitivos como motores y la supresión de los estímulos distractores 
que dirigen a la persona a una respuesta diferente, que compite con la respuesta inicial o 
que interfieren con las operaciones que se realizan ((Nigg, 2000). En su modelo, Barkley 
postula que el control inhibitorio es el componente central de las funciones ejecutivas, ya 
que a la vez, permite el correcto funcionamiento de los otros componentes ejecutivos, de tal 
modo que, una falla en el control inhibitorio ocasiona alteraciones en las otras funciones 
ejecutivas tales como la memoria operativa o la autorregulación (Barkley, 1997; Goto et al., 
2010). 
 
 
33 
 
Finalmente, el amplio modelo de Nigg (2000) incluye aspectos motores, cognitivos 
y motivacionales, en un sistema de inhibición dividido en tres grandes grupos: los procesos 
de inhibición voluntarios, los procesos de inhibición automáticos (en el contexto de la 
orientación de la atención) y los procesos de motivación implicados en la inhibición. Los 
procesos de inhibición voluntaria, son los procesos de control intencional o supresión de 
respuestas que se ejecutanen función de metas de orden superior o a largo plazo, dentro de 
este componente, Nigg incluye cuatro elementos: a) el control de la interferencia (prevenir 
la competencia entre estímulos o con una fuente distractora), b) la inhibición cognitiva (o 
supresión de ideas no pertinentes para proteger las operaciones realizadas en memoria de 
operativa o atención), c) la inhibición conductual (o supresión de respuestas automáticas o 
inapropiadas), d) la inhibición oculomotoras (que también implica la supresión de 
respuestas automáticas e inapropiadas oculomotoras, pero que las ubica en un nivel 
diferente por la implicación de áreas corticales adicionales). En el grupo de la inhibición 
automática, Nigg incluye a los procesos relativos a la operación de la atención, en ellos se 
incluye e) la inhibición hacia estímulos recientemente atendidos (o inhibición de retorno), y 
f) la inhibición de información en ubicaciones no atendidas (negligencia o extinción). 
Finalmente, tras una revisión de distintos modelos de personalidad y temperamento, Nigg 
resalta la importancia de considerar los procesos de inhibición motivacional en el estudio 
del control inhibitorio, ya que la supresión de una conducta puede suprimirse no sólo por 
estímulos inmediatos o metas a largo plazo, sino también por miedo o ansiedad ante 
situaciones sociales, como el miedo al castigo, o la ansiedad ante una situación novedosa. 
Con ellos, Nigg agrega dos elementos más a su modelo g) la inhibición como respuesta a 
claves de castigo y h) la inhibición ante la novedad. 
 
 
34 
 
 
Paradigmas clásicos para la evaluación del control inhibitorio. 
Diferentes tareas han sido desarrolladas para evaluar los componentes identificados en el 
control inhibitorio tanto con fines de investigación como clínicos. Partiendo del modelo de 
los tres componentes inhibitorios de Barkley, surgen tres paradigmas clásicos: la inhibición 
de respuestas preponderantes se evalúa a través de tareas denominadas Go/ No-go 
(Simmonds, et al., 2008); la inhibición de respuestas en marcha con las tareas de Stop 
Signal o Señal de Alto (Aron et al., 2007) y el control de la interferencia se evalúa a través 
de la tarea de Stroop (Egner & Hirsch, 2005). En la Tabla 4 se presentan a detalle las 
características de estos paradigmas. 
Algunos de estos paradigmas han recibido críticas por no ser tareas “puras” de 
control inhibitorio que hacen llamado de otras habilidades tales como la memoria operativa, 
la toma de decisiones e incluso la habilidad lectora. 
 
 
 Paradigma Descripción Componente que evalúa Medidas de análisis 
Go/No-go En esta tarea se presentan dos tipos de estímulos: los “Go” (para responder) y 
los “No-go” (para suprimir la respuesta). Los participantes son entrenados 
para responder de forma rápida ante la presentación de los estímulos “Go” y 
retener dicha respuesta ante los “No-go”. Es mayor la cantidad de estímulos 
“Go” que se presentan (generalmente el 80%) con la finalidad de crear una 
tendencia preponderante de ejecutar la respuesta, y una mayor demanda del 
esfuerzo inhibitorio para suprimir la respuesta ante la aparición esporádica de 
los estímulos “No-go” (Simmonds, et al., 2008). Con el fin de poder decidir si 
responden o no, dependiendo de si se trata un estímulo “Go” de los uno “No-
go”, la persona debe seleccionar una estrategia (ya sea para responder o 
inhibir) antes de iniciar la respuesta, motivo por el cual en estas tareas también 
se ha identificado un componente de toma de decisiones (Alegre et al., 
2004)(Alegre, et al., 2004). 
Capacidad de retener o 
suprimir una respuesta antes 
de que esta inicie (Eagle, 
Bari, & Robbins, 
2008)(Eagle, Bari, & 
Robbins, 2008). 
Porcentaje de aciertos 
(respuestas exitosamente 
suprimidas), errores de 
comisión (respuestas ante 
estímulos “No-go”) y errores 
de omisión (no respuesta 
ante estímulos “Go”) (Eagle, 
et al., 2008). 
Señal de Alto 
(Stop Signal) 
En este tipo de tareas también se instruye a la persona para que responda ante 
un estímulo “Go”. En algunos ensayos, el estímulo “Go” va seguido de una 
señal visual o auditiva que representa la Señal de Alto, ante esta señal el sujeto 
debe contener la respuesta. Para realizar esta tarea se instruye a la persona de 
responder tan rápido como le sea posible en los ensayos “Go”, para inhibir la 
respuesta cuando aparezca la señal de alto (Aron, et al., 2007) y con ello, 
suprimir la tendencia a ejecutar la respuesta preponderante aun cuando ya 
había iniciado (Roberts, Fillmore, & Milich, 2010)(W. Roberts, Fillmore, T., 
Milich, R., 2010). Cuando el retraso entre la aparición del estímulo “Go” y de 
la Señal de Alto es corto, la persona puede inhibir mejor su respuesta. Al 
variar el tiempo de aparición sistemáticamente, se puede computar la variable 
del tiempo de reacción como un estimado de la velocidad de los procesos 
involucrados en la inhibición de la respuesta. 
Capacidad de interrumpir 
una respuesta u operación 
mental cuando ésta ya se 
estaba ejecutando (Eagle et 
al., 2008)(Eagle, et al., 
2008). 
El tiempo de reacción de la 
Señal de Alto constituye la 
principal medida de análisis 
de esta tarea, el cual es un 
estimado a partir del tiempo 
que le tomó a la persona 
atender, procesar y 
completar un proceso de 
inhibición ante una señal de 
parada (Eagle et al., 
2008)(Eagle, et al., 2008). 
 
 
 
Stroop La persona debe leer una serie de palabras impresas en diferentes colores en 
una cartilla (las palabras son precisamente nombres de colores: rojo, verde, 
azul, etc.). El nivel de conflicto es manipulado variando las propiedades de los 
estímulos relevantes para la tarea: de incongruente(por ejemplo la palabra rojo 
impresa en tinta verde) a congruentes o neutras (palabra rojo impresa en tinta 
de color rojo). Se conoce como el “Efecto Stroop” al hecho de que una 
persona tarda más tiempo y comete más errores cuando tiene que nombrar 
palabras incongruentes que cuando nombra las congruentes (MacLeod, 1991; 
Nigg, 2000) lo que es interpretado como que el significado de la palabra está 
causando interferencia con la acción de nombrar el color de la tipografía. 
Capacidad para controlar la 
interferencia de estímulos o 
de información no relevante 
para la ejecución de alguna 
actividad. 
Tiempo de reacción y el 
porcentaje de errores (Egner 
& Hirsch, 2005). 
 
 
Un paradigma que ha cobrado importancia recientemente es el del control del 
movimiento sacádico, que se define como el movimiento ocular realizado para desplazar la 
fóvea rápidamente de un punto a otro dentro del campo visual (Duchowsky, 2007). Las 
denominadas tareas prosacádicas y antisacádicas han sido diseñadas para evaluar la 
generación automática de sácadas o su supresión, dependiendo de la instrucción. Estos 
paradigmas proveen beneficios sobre otros procedimientos debido a que los mecanismos 
cerebrales implicados en el control de las sácadas están ampliamente documentados, lo cual 
ha permitido profundizar en el conocimiento de la fisiopatología de distintos trastornos 
entre los cuales se encuentra el TDAH. Asimismo, las sácadas proveen información que no 
sólo implica los procesos directamente relacionados con funciones superiores, tales como la 
inhibición, sino también arrojan información sobre las métricas y las dinámica del control 
oculomotor, tales como la velocidad, la amplitud y la duración de los movimientos 
sacádicos, lo cual permite tener un entendimiento más preciso de los mecanismos 
implicados en su ejecución (Rommelse et al., 2008). Si bien, estas tareas podrían situarse en 
el componente de la inhibición de respuestas preponderantes del modelo de Barkely (1997), 
el modelo de Nigg ofrece una categoría especial para este tipo de supresión motora dentro 
del componente voluntario de la inhibición que se ejecuta en función de una orden superior 
(por ejemplo, la instrucción de no realizar el movimiento automático y realizar uno 
alternativo) debido a quela supresión de estos movimientos demanda áreas corticales 
especializadas en el movimiento ocular, como son los campos oculares frontales y 
suplementarios. Asimismo, la respuesta oculomotora no corresponde exactamente a la 
definición de las respuestas preponderantes, puesto que no debe ser entrenada en 
laboratorio; la respuesta que se suprime (la tendencia de dirigir la mirada hacia los 
estímulos visuales) ya es una respuesta automática en las personas aunque de cierta forma 
 
 
37 
 
fue entrenada a lo largo de la vida de un individuo. De hecho Roberts, Fillmore, & Milich, 
(2011) refieren que esta característica, le da ventaja a la respuesta oculomotora frente a 
otras modalidades de respuesta para evaluar el control inhibitorio, los participantes no 
tienen que aprender la respuesta, puesto que ya son naturalmente automáticas. 
No obstante, la propuesta de Barkley sobre el control inhibitorio como el eje central 
de las funciones ejecutivas y la base para explicar las fallas de impulsividad, es pertinente 
para este estudio si además consideramos las teorías que postulan la falla en el control 
inhibitorio como una de las principales características neuropsicológicas del TDAH. 
 
La	inhibición	de	la	respuesta	oculomotora	
El análisis de los movimientos oculares se ha convertido en una herramienta muy útil para 
la evaluación neuropsicológica en general. Los movimientos oculares sacádicos permiten 
cambiar de manera rápida la ubicación foveal de un punto a otro en el campo visual, la 
fóvea es la región de mayor agudeza visual de la retina y su reubicación permite llevar a 
cabo un análisis visual detallado de determinado punto dentro del campo visual 
(Duchowsky, 2007; Goldberg, 2000). Las sácadas son los movimientos oculares más 
frecuentes y son consideradas como manifestaciones de la intención de cambiar 
voluntariamente el foco de atención (Duchowsky, 2007). 
El movimiento ocular es el resultado de la acción de los seis pares de músculos que 
se encuentran unidos a los globos oculares, cuatro rectos (superior, inferior, medial y 
lateral) y dos oblicuos (superior e inferior). Estos músculos están inervados por neuronas 
motoras cuyos axones constituyen los pares craneales III, IV y VI (Goldberg, 2000), dichas 
neuronas están conectadas a neuronas premotoras localizadas en regiones mesencefálicas, 
 
 
38 
 
pontinas y medulares de la formación reticular, las cuales constituyen el circuito generador 
de sácadas del tallo cerebral, a su vez este circuito recibe señales de los colículos 
superiores, el cerebelo y distintas regiones de la corteza cerebral, para dar inicio, detener o 
corregir un movimiento sacádico (Leigh & Zee, 2006). El inicio de las sácadas reflexivas, o 
automáticas involucra las regiones occipitales y parietales de la corteza cerebral, así como 
sus proyecciones a los colículos superiores, y de éste hacia el tallo cerebral y el cerebelo. 
Los procesos de la supresión de las sacadas reflexivas y la programación de sacadas 
voluntarias han sido vinculados con actividad en la corteza prefrontal dorsolateral, los 
campos oculares frontales y suplementarios, y sus proyecciones a ganglios basales 
(especialmente a sustancia nigra) y de allí hacia colículos superiores y al circuito premotor 
del tallo cerebral (Munoz, Armstrong, Hampton, & Moore, 2003). 
El amplio conocimiento sobre las bases neurales implicadas en el control sacádico 
ha permitido diseñar e interpretar experimentos de funciones cerebrales superiores (Crevits 
& Vandierendock, 2005), entre ellas se encuentran las tareas prosacádicas, las 
antisacádicas, la inhibición de regreso, el retraso de la respuesta, la captura oculomotora, 
entre otras. 
Las tareas prosacádica y antisacádica, están particularmente ligadas con el control 
flexible sobre el comportamiento. En la tarea prosacádica, diseñada para evaluar la 
ejecución de las sacadas reflexivas, el participante debe dirigir su mirada de un punto de 
fijación a un estímulo objetivo que aparece repentinamente. En la tarea antisacádica, 
encaminada a evaluar las sácadas voluntarias, los movimientos oculares deben ser 
realizados en la dirección opuesta al estímulo objetivo. Para esto, la respuesta automática 
de dirigir la mirada hacia el estímulo externo debe ser suprimida y una respuesta 
alternativa,en sentido opuesto, debe ser realizada (Dafoe, Armstrong, & Munoz, 2007). 
 
 
39 
 
Un aspecto importante del control ejecutivo es que permite que el comportamiento 
no siempre sea desencadenado por los estímulos externos sino también por 
representaciones internas (por ejemplo, la intención de apegarse a una instrucción 
previamente dada). Este aspecto es el que convierte a las tareas antisacádicas en una prueba 
de funciones ejecutivas, ya que en su ejecución, la respuesta automática dirigida a la 
ubicación del estímulo debe ser inhibida y en su lugar una respuesta alternativa debe ser 
realizada, con una dirección incompatible a la ubicación del estímulo y sin un punto de 
referencia, por lo tanto, la ejecución de la respuesta debe ser controlada internamente, 
basada en la percepción del estímulo y apegándose a la instrucción dada (Klein, Fischer Jr., 
Fischer, & Hartnegg, 2002). Debido a que una prosácada errónea o un error de dirección en 
la tarea antisacádica es interpretado como una falla para inhibir la respuesta automática, una 
gran cantidad de errores se asume como un deterioro en la inhibición de respuestas 
inapropiadas (Van der Stigchel et al., 2007). 
Otro aspecto que evalúa la regulación conductual endógena, es la presencia o 
ausencia del punto de fijación durante la aparición del estímulo objetivo. Se ha observado 
que al remover el punto inicial de fijación antes de la aparición del estímulo (condición de 
intervalo) el tiempo de reacción de la sácada es menor y las personas son más propensas a 
cometer errores anticipatorios y de dirección (el denominado Gap effect), en comparación a 
cuando el punto de fijación permanece visible (condición de traslape) (Munoz et al., 2003). 
De acuerdo a estos autores, en la condición de intervalo el comportamiento es controlado 
por componentes endógenos, mientras que en la condición de traslape un estímulo externo 
(el punto de fijación) activa procesos neurales que mantienen la fijación hasta que el 
movimiento es requerido (Machado & Rafal, 2000). Por lo tanto, se considera que la 
 
 
40 
 
condición de intervalo, demanda un mayor control ejecutivo del comportamiento (Klein et 
al., 2002). 
El control inhibitorio en personas con TDAH 
La presencia de conductas impulsivas y perseverativas, observadas a través de los distintos 
paradigmas, ha respaldado el modelo postula al déficit en el control inhibitorio como una 
falla central de este trastorno (Barkley, 1997). 
En diferentes estudios se han reportado ejecuciones menos precisas en personas con 
TDAH en comparación con los grupos controles al ejecutar los paradigmas clásicos de 
control inhibitorio como las tareas tipo Go/ No-go (Epstein et al., 2007; Uebel et al., 2010; 
Wieserma & Roeyers, 2009), y la tarea de Señal de Alto (Alderson, Rapport, Sarver, & 
Kofler, 2008; Schachar et al., 2007; Tillman, Thorell, Brocki, & Bohlin, 2008). Esta pobre 
ejecución proviene de los resultados de diversas medidas; una mayor cantidad de errores es 
interpretada como una incapacidad para suprimir o cancelar respuestas inapropiadas; una 
mayor variabilidad en sus ejecuciones refleja la incapacidad para mantener un nivel de 
ejecución constante a lo largo del tiempo. En la evaluación con tareas de control 
oculomotor, se ha reportado de forma consistente que las personas con TDAH tienen una 
incapacidad para inhibir las respuestas automáticas o preponderantes puesto que comenten 
una gran cantidad de errores en las tareas antisacádicas (Armstrong & Munoz, 2003; Klein, 
Raschke, & Brandenbusch, 2003; Munoz et al., 2003). 
En la ejecución de las tareas