Potenciales de membrana, Agustin Arazi

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Teórico 1 de Neurofisiología: “Fenómenos eléctricos de membrana”
Potencial de reposo
Un potencial eléctrico, es la energía que tengo que aplicar a un sistema para separar cargas en una distancia, las
mismas tienden a atraerse (signo contrario) por ende es necesario una energía para separarlas; así que un potencial
existe cuando hay una separación de cargas, dos polos eléctricos. Las soluciones hidroelectroliticas son conductoras
de segunda especie (las de primera con el cobre, oro, etc.), ergo para generar un potencial lo mejor es poner un
aislante (lipidito, así se separan las cargas), por eso el potencial es de membrana (perimembrana, a los costados de la
misma). De todas maneras, las soluciones a los lados de la misma todavía son electroneutras, es decir, a cada lado las
cargas positivas y negativas son de igual magnitud. El hecho de que la electroneutralidad sea de forma independiente
(por ejemplo 100 cationes y 100 aniones en el extracelular, y 150 cationes y 150 aniones en el intracelular) facilita la
aparición de un gradiente de concentración de los iones (por que si los cationes y aniones fueran de la misma
magnitud entre el lado intra y extracelular, no habría diferencia de concentración). Los cationes mas concentrados en
el extracelular son el sodio y el calcio y en el intracelular principalmente el potasio; los aniones del extracelular son
bicarbonato y cloro y en el intracelular son las proteínas mas que nada (todo es un predominio, hay un poco de todo
en todos lados). Para cada uno hay una diferencia de concentración, que para el potasio es 30/1 (150 a 3,5-5,5 meq/l)
y para el sodio es 12-15/1 (135-145 a 10 meq/l). Solo con las diferencias de concentración (o distribución desigual
de iones) no generamos un potencial de membrana en reposo (dan una fuerza química que los impulsa al otro lado
de la membrana), por lo que falta el otro componente en la génesis del potencial de membrana en reposo, que es la
permeabilidad (numero de canales y grado de apertura especifico de cada canal; estos están siempre abiertos, no se
alteran por ningún estimulo), que posibilite que los iones puedan pasar efectivamente por la membrana. Si tomamos
el ejemplo del potasio, este tiene un gradiente químico (diferencia de concentración) muy grande que impulsa el
mismo para afuera, al estar las dos soluciones electroneutras y permitir el pasaje de potasio se genera el potencial de
reposo: el potasio sale y genera un polo negativo en el intracelular y el polo positivo en el extracelular (vale aclarar
que esta ruptura de la electroneutralidad es solo alrededor de la membrana, y es en muy baja cantidad en
comparación al resto del compartimiento intra y extracelular, que se mantienen electroneutros). Este gradiente
eléctrico es muy chico inicialmente, y a medida que el potasio fluye y disipa su gradiente químico, los polos se hacen
cada vez mas acentuados (mas potasio en el extracelular que forma mas polo positivo y menos potasio en el
intracelular que profundiza el negativo), por ende el gradiente eléctrico aumenta hasta llegado el punto en que las
dos fuerzas que impulsan el potasio de un lado a otro se igualan y el flujo neto de potasio de anula: equilibrio
electroquímico. El gradiente eléctrico que anuló al químico se llama Nernst del ión correspondiente y la formula
(E=RT/zF In Ke/Ki) nos dice que a medida que aumento el gradiente de concentración el Nernst aumenta y viceversa
(básicamente de lo único que depende el valor del Nernst de un ión). Esto es porque a medida que aumenta la fuerza
química, la eléctrica tiene que ser más grande para igualar su magnitud y anular el flujo neto. En conclusión, cuando
aumenta el flujo de un ión, el potencial de membrana tiende al valor del Nernst del ion (nunca llega porque las
bombas reestablecen el gradiente químico basal).
Los factores determinantes de que un ion fluya mucho o poco por la membrana, van a decidir cual de los iones va a
determinar el valor del potencial de membrana en reposo (si el potencial de reposo se parece al valor del Nernst del
ion, éste fue el ganador, el que fluyo mas a través de la misma). Son similares a los de la génesis del potencial (porque
el mismo depende de que un ion fluya por la membrana y genere polos), o sea gradiente de concentración y
permeabilidad. De hecho, la ecuación de Goldman-Hodgkin y Katz nos cuenta que si un ion tiene mucha diferencia de
concentración y/o permeabilidad va a determinar el valor del potencial de membrana en reposo (“competencia de
iones”, Vm=RT/zF x In P x(Kex/Kin) x In P x(Naex/Nain)…). Modernamente, la diferencia de concentración sumada a
una fuerza impulsora puramente eléctrica, genera la fuerza impulsora electroquímica o fuerza impulsora a secas.
Resumiendo, los dos factores que determinan que un ion fluya mas o menos por la membrana (esto vale para
potencial de acción también), son la permeabilidad y la fuerza impulsora. La formula de circuito equivalente nos dice
eso: I(corriente): g(conductancia)x (Vm-Eion). La conductancia es similar a la permeabilidad (es un concepto donde
no solo incluye a la permeabilidad, que son solo los canales, sino que también engloba a la diferencia de
concentración, es mas amplio, lo que importa es la permeabilidad dentro de ese concepto). El otro termino es la
fuerza impulsora: la diferencia entre el potencial que esta en ese momento (Vm, ahora estamos explicando reposo)
en la membrana, y el valor del Nernst (Eion). Esta fuerza impulsa al ion a fluir, porque si es muy grande, el ion ve que
la membrana esta muy lejos de su equilibrio, y como todo sistema tiende a su equilibrio, el ion fluye mas rápido para
que la membrana tenga un valor parecido a su Nernst.
La fuerza impulsora en reposo para el sodio es mucho mas grande que para el potasio (el Nernst de sodio es +55mV y
el potencial de reposo en general es de -70. o sea que es 125 mV, la fuerza impulsora es siempre en valor absoluto,
no importa el signo). La del potasio es 23 mV (el Nernst de potasio es -93mV). Las permeabilidades en reposo en
orden decreciente son: potasio, cloro, sodio, calcio. Concluyendo, los dos iones que determinan el potencial de
reposo son el sodio y el potasio (uno por fuerza impulsora y el otro por la permeabilidad), pero le gana el potasio
(porque siempre la permeabilidad pesa más que la fuerza impulsora). Por eso el potencial de membrana en reposo
se parece al Nernst de potasio. El cloro, tiene un Nernst similar al potencial de reposo o un poco más negativo, pero
no determina el potencial sino tiene un rol secundario, estabilizándolo. Por último, es importante saber que las
bombas de sodio/potasio mantienen el potencial de reposo, reestableciendo los gradientes iónicos, evitando que se
disipen.
Vale aclarar que si bien, el potencial de membrana es una diferencia de voltaje entre el lado intra y extracelular, por
convención (para hacerlo mas fácil) el lado extra se lo anula, y los valores de voltaje son del intracelular.
Potencial de Acción
Un potencial de acción es un tipo de despolarización que se desencadena al superar un umbral (valor de potencial de
membrana en la cual se abren los canales activos, voltaje dependiente). En el mismo valor umbral se abren los dos
canales voltaje dependiente: los de sodio y los de potasio. Los de sodio generan la fase de despolarización porque al
aumentar el flujo del sodio el potencial de membrana tiende al Nernst de sodio que es +55mV; nunca llega al Nernst,
no solo por la bomba de sodio/potasio sino por los factores que repolarizan el potencial: el cierre de los canales de
sodio y la apertura de los de potasio (son mas lentos que los de sodio, se terminan de abrir en esta fase ya que
comenzaron a abrirse en el umbral). La fuerza impulsora para el potasio y el cloro contribuyen de forma secundaria a
la repolarizacion (en el pico del potencial de acción, la fuerza impulsora es alta, mas de 100mV minimo, que aumenta
los flujos de dichos iones y “tiran para abajo” el potencial de membrana).La hiperpolarizacion postpotencial se debe
a los canales de potasio mas lentos, los que tardaron mas en abrirse y los que tardan mas en cerrarse (quedan
abiertos un tiempo de mas, así se hiperpolariza la membrana, llevando su valor de potencial al Nernst de potasio).
Las bombas de sodio/potasio reestablece los gradientes iónicos que se disiparon en acción, es decir, que el potencial
de acción le genera un gasto de ATP a la célula.
En la etapa de repolarizacion, el tercio superior corresponde al periodo refractario absoluto y los dos tercios
inferiores al periodo refractario relativo; en el primer caso ningún estimulo eléctrico por mas supraumbral que sea no
va a generar un nuevo potencial de acción, en el segundo caso el estimulo supraumbral sí puede generar un nuevo
PA (por ejemplo si el umbral era de -40mV, un estimulo eléctrico que lleva el potencial a -20mV, es supraumbral, o
sea mas intenso). Los periodos refractarios garantizan el flujo unidireccional de información a través del axon: la
corriente que está en la parte de la neurona que esta despolarizandose puede propagarse para adelante (que esta en
reposo) y nunca para atrás (porque aunque llegue al umbral, no hay canales para abrirse, están todos inactivables en
el PRA y algunos en el PRR). Esto garantiza la organización del sistema nervioso en flujo aferente, integración y
eferente, además de las conexiones centrales que tienen un flujo de información de dirección bien determinada.
La conformación de los canales de sodio explica los periodos refractarios, entre otras cosas. Tienen dos compuertas:
la m3 (voltaje dependiente, rápida) y la h (tiempo dependiente, lenta). En reposo, la conformación es cerrada pero
activable, porque la m3 esta cerrada pero la h esta abierta, entonces en el umbral la m3 se abre y el canal queda en
estado abierto. Después de un tiempo, la h se cierra y se empieza a repolarizar la celula que cierra la m3; asi el canal
queda en conformación cerrado inactivable (las dos compuertas cerradas). A medida que pasa el tiempo, la h se
vuelve a abrir y el canal queda nuevamente en estado de reposo (cerrado activable). Durante el PRA todos los
canales de sodio están cerrados e inactivables, por eso no hay chances de generar un potencial de acción sin
importar el valor del estimulo supraumbral, durante el PRR a medida que avanza la etapa son cada vez mas los
canales que empiezan a volver al estado cerrado activable (reposo, con h abierta), por eso el estimulo electrico para
generar otro PA es mas cercano al umbral (menos supraumbral) a medida que el potencial esta mas cerca del reposo
(progresivamente mas canales disponibles para generar un PA).
Comparación entre Potenciales de Acción y Electrotonicos (despolarizaciones del potencial de membrana en reposo)
Potencial de Acción
-Propagación activa (por canales voltaje dependiente, principalmente de sodio)
-Todo o nada, una vez que la despolarización llega al umbral (de forma pasiva), se desencadena irreversiblemente el
PA. Siempre es despolarizante.
-Se encuentran en el cono axonal y nodos de Ranvier.
-Con un estimulo amplio y prolongado solo aumenta su frecuencia (numero de potenciales en unidad de tiempo,
siempre tienen la misma forma)
-Periodos refractarios absoluto, y relativo.
-No disminuye en tiempo y distancia, no se atenúan.
Electrotónicos
-Propagación pasiva, electrostáticamente, las cargas en el intra y extracelular se invirtieron (por un estimulo, por
ejemplo la interacción acetilcolina-su receptor, que abre paso al sodio) y eso genera atracción de las mismas a los
lados de la membrana, tanto en el intra y extracelular (independientemente), de forma bidireccional, alejándose del
sitio del estimulo para propagarse por la neurona. Esta atracción es posible, gracias a que los canales pasivos de
membrana generan un polo negativo en el intra y positivo en el extra (potencial de reposo generado por el eflujo de
potasio).
-Graduados (PEPS o PIPS), su amplitud y duración varia proporcionalmente a la intensidad y tiempo de estimulo.
-Subumbrales, cada uno nunca llega al umbral
-Se encuentran en las dendritas y segmentos internodales, de hecho la mielina ubicada en estos últimos, sirve para
garantizar la conducción de los electrotonicos de un nodo a otro, sin que se atenúen.
-Sumacion Temporo-espacial. Se suman en las dendritas para poder llegar al cono axonal a desencadenar un
potencial de acción, por el hecho de que cada uno es subumbral y por que se van disipando en la distancia y tiempo
(ítem de abajo)
-Atenuación Temporo-espacial. Las propiedades pasivas de membrana determinan que se atenúe mas o menos por
la membrana el potencial electrotonico; son la Resistencia de membrana: es mayor cuanto menos canales pasivos
haya, o al revés, menor si hay menos grasa y mas canales de reposo en la membrana, en este caso parte de las cargas
que forman la corriente del electrotonico se van a perder por ahí (se escapa por el canal, en criollo), entonces el
potencial pierde corriente (aumenta la corriente de perdida, por la corriente real que es la que forma efectivamente
el potencial electrotonico) y se atenúa en una distancia cortita (Lambda menor);
la Resistencia axoplasmatica: es mayor cuanto menor sea el diámetro del axón, en este caso, los iones se “chocan”
con las macromoléculas del axoplasma en su camino y no pueden avanzar, asi que el potencial se pierde en una
recorrido corto (Lambda menor);
y la Capacitancia de membrana, que depende de la capacidad de almacenar cargas (según el grosor de la
membrana), si por ejemplo es alta, parte de la corriente total va a quedar almacenada en la membrana (como que
“secuestra” cargas, se llama también corriente capacitiva) y va a haber menos cargas para formar el electrotonico,
entonces tarda mas en llegar a su máximo valor (Tau mayor).
Las constantes de atenuacion Tau (de tiempo) y Lambda (de longitud) no son mas que indicadores de como van a
estar estas propiedades pasivas en un sector de membrana. Si Tau es alta el potencial va a tardar mucho tiempo en
llegar a su máximo (la definición dice que tau es cuanto tiempo tarda el potencial en alcanzar el 63% de su valor
máximo, si tarda mucho en alcanzar ese porcentaje también tarda mucho en alcanzar el máximo, y en disiparse
desde ese pico hasta cero). Tau es directamente proporcional a la Resistencia de Membrana y Capacitancia de
Membrana (Tau=Rm x Cm).
Si Lambda es alta el potencial recorre un espacio largo en las dendritas antes de atenuarse (la definición es el
recorrido en el cual el potencial cae hasta el 37% del valor basal, si la distancia a llegar a ese porcentaje es larga, la
distancia total en la cual el potencial queda vivo en la neurona es larga). Lambda es directamente proporcional a la
Resistencia de Membrana e inversamente proporcional a la Capacitancia de Membrana y la Resistencia axoplasmica
(Lambda=Rm/Cm x rax).
En las neuronas, los potenciales electrotonicos van a ubicarse en las dendritas y en los segmentos internodales de los
axones mielinicos. En el primer caso se tienen que sumar temporo-espacialmente para poder llegar al cono axonico y
desencadenar un PA, por ende tanto Lambda como Tau tienen que ser altas (que el potencial viva mucho tiempo y en
una distancia larga para poder agarrar otro y sumar sus valores). En el segundo caso, para poder llegar al otro nodo
rápido (la conducción saltatoria es rapidísima a 30 metros por segundo) Lambda tiene que ser alta (largo recorrido,
que no se muera lejos del otro nodo) y Tau baja (que rápidamente pase de un nodo a otro). Para que la sumacion sea
alta por las dos constantes altas, la Resistencia de membrana tiene que ser alta (están directamente relacionados en
los dos casos); para la conducción sea rápida la Capacitancia de membrana tiene que ser baja (directamente
relacionado con tau e inversamente con lambda). Por ende, la conducción saltatoria es muy rápida por que en los
segmentos internodales hay una estructura que aumenta el grosorde membrana y baja la capacitancia: la mielina.
Existen dos tipos de conducción axonal: la mielinica y la amielinica (que se conoce también como punto a punto). En
el primer caso, es muy rápida porque entre los nodos la conducción es pasiva (la atracción electrostática es rápida) y
porque la existencia de mielina evita que esos potenciales se pierdan antes de llegar al nodo. En el segundo caso, es
por canales activos, o sea, un PA al lado de otro, con apertura y cierre de canales voltaje dependientes de sodio y
potasio a lo largo de todo el axon; la conducción se hace muy lenta y encima cara (gasto de ATP por bombas de
sodio/potasio para mantener los gradientes iónicos).
Los axones mielinicos son principalmente los motores somáticos (algunos sensitivos somáticos son mielinicos, como
los mecánicos) y los amielinicos son los sensitivos somáticos (termoalgesia) y los autonómicos (solo las
preganglionares son mielinicas). Entonces, en el caso de bloquear canales voltaje dependientes de sodio, los axones
que mas precozmente se ven afectados son los amielinicos (por la conducción punto a punto), ya que los mielinicos
tienen que ser bloqueados en mínimo dos nodos de Ranvier (si bloqueas a uno solo, el potencial puede conducirse
igual por el axon, o sea la mielina hace que el potencial “se la banque” un largo recorrido). Esta situación se da en el
bloqueo irreversible con Tetradotoxina o Saxitoxina (encontradas testículos e hígado del pez globo, y vivalvos durante
la marea roja, respectivamente), y con el bloque reversible con anestésicos generales y locales. Por eso, en una
anestesia local lo que se quiere es bloquear la sensación de dolor (amielinicos) mas que la movilidad del músculo de
ese sector.
Los sujetos que padecen Esclerosis Multiple (enfermedad desmilinizante autoinmune), los axones mielinicos ahora
están amielinicos, y la anestesia local y general los afecta por igual, por ende son mas sensibles a dicho bloqueo
(puede ocasionar un paro cardiorrespiratorio).
Con respecto a las corrientes, si bloqueo los canales con Tetradotoxina o Saxitoxina, la corriente que va a medirse con
un electrodo es solamente la saliente (de potasio), por que la de sodio dejo de existir ya que no tiene canales por el
cual pasar por la membrana. Si bloqueo los canales de potasio (con tetraetilamonio, un veneno para ratas), la única
corriente medible es la entrante (negativa) que corresponde a la del sodio (por que el potasio no puede salir de la
célula)