Insulina e Diabetes Mellitus

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Diabetes
Diabetes Mellitus
· Desorden metabólico de causas múltiples caracterizado por hiperglucemia crónica asociada a alteraciones en el metabolismo de HC, proteínas y grasas, que se producen como consecuencia de defectos en la secreción de insulina o de su acción o de ambas cosas a la vez.
Biosíntesis, Secreción y Acción de la Insulina
· La insulina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos, inicialmente se sintetiza como un polipéptido precursor con una cadena de 86 AA, la preproinsulina.
· El procesamiento proteolítico posterior elimina el péptido señal amino terminal, generando la proinsulina.
· La proinsulina esta emparentada en su estructura con los factores de crecimiento afines a la insulina I y II, que se unen débilmente al péptido C y las cadenas A (21AA) y B (30AA) de la insulina, unidas entre sí por puentes disulfuro.
· La molécula de insulina madura y el péptido C se almacenan juntos y se segregan simultáneamente desde los gránulos secretorios de las células beta.
· Como el péptido C es menos sensible a la degradación hepática que la insulina, constituye un marcador útil de la secreción de insulina y permite diferenciar la insulina de origen endógeno y exógeno en el estudio de la hipoglucemia.
· En la actualidad, la insulina humana se produce por tecnología de ADN recombinante; las modificaciones estructurales de uno o más residuos son útiles para variar sus características físicas y farmacológicas 
· Secreción:
· La glucosa es el regulador esencial de la secreción de insulina por la célula beta pancreática, aunque también ejercen su influencia AA, cetonas, diversos nutrimentos, péptidos gastrointestinales y neurotransmisores.
· Las concentraciones de glucosa que pasan de 3,9mmol/L (70 mg/100ml) estimulan la síntesis de insulina primordiales al intensificar la traducción y el procesamiento de la proteína.
· La glucosa comienza a estimular la secreción de insulina cuando aquella es introducida en la célula beta por el transportador de glucosa GLUT2.
· La fosforilación de la glucosa por glucocinasa es el paso limitante de la velocidad que controla la secreción de insulina regulada por glucosa.
· El metabolismo ulterior de la glucosa 6 – fosfato por la vía del glucolisis genera trifosfato de adenosina (ATP), que inhibe la actividad de un canal de K⁺ sensible a ATP.
· Este canal consiste en dos proteínas separadas; una es el receptor de ciertos hipoglucemiantes orales (p. ej., sulfonilureas, meglitinidas), y el otro es una proteína de canal de K⁺ rectificadora hacia el interior.
· La inhibición de este canal de K⁺ induce la despolarización de la membrana de la célula beta, lo que abre canales de calcio dependientes de voltaje (con entrada consecuente de calcio en la célula) y estimula la secreción de insulina.
· Las características de la secreción de insulina revelan un patrón pulsátil de descarga de la hormona, con ráfagas secretorias pequeñas aproximadamente cada 10 min superpuestas a oscilaciones de mayor amplitud de 80 a 150 min.
· Las comidas y otros estímulos mayores de la secreción de insulina inducen grandes descargas (incrementos de cuatro a cinco veces el valor basal) de la secreción de insulina que suelen durar 2 a 3 h antes de volver a la cifra de referencia.
· Los trastornos de estos patrones secretorios normales constituyen uno de los signos más tempranos de disfunción de la célula beta a la diabetes mellitus.
· Acción
· Una vez que se secreta insulina hacia la sangre venosa portal, casi 50% de ella se degrada en el hígado.
· La insulina que no extrae el hígado llega a la circulación general, donde se fija en receptores de sus sitios diana.
· La insulina que se fija a su receptor estimula la actividad intrínseca de cinasa de tirosina, lo que da por resultado autofosforilación del receptor y reclutamiento de moléculas de señalización intracelulares, como los sustratos del receptor de insulina. 
· Estas proteínas adaptadoras y otras inician una cascada compleja de reacciones de fosforilación y desfosforilación, que en ultimo termino provocan los amplios efectos metabólicos y mitógenos de la insulina. Por ejemplo, la activación de la vía de la cinasa de fosfotidilinositol – 3, estimula la transposición de los transportadores de glucosa a la superficie celular, un suceso crucial para la captación de glucosa por el musculo y el tejido adiposo.
· La activación de otras vías de señalización del receptor de insulina induce la síntesis de glucógeno, la síntesis de proteína, la lipogénesis y la regulación de diversos genes en células que reaccionan a la insulina 
· La hiperglucemia crónica propia de la diabetes se asocia con lesiones a largo termino, disfunciones o fracasos de diversos órganos, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos.
· Los síntomas (Sed, Poliuria, Pérdida de peso) pueden estar asociadas presentes, pero no son específicos y pueden faltar completamente 
· Procesos patogénicos involucrados en el desarrollo de la diabetes 
· Destrucción autoinmunitaria de las células 
· Resistencia periférica a la acción de la insulina, aunque la base es otra que la deficiencia en la acción de la insulina en sus tejidos diana.
Clasificación 
· Diabetes tipo I: es resultado de la destrucción autoinmunitaria de las células beta, que ocasiona deficiencia de insulina
· Diabetes tipo II: es un grupo heterogéneo de trastornos que se suelen caracterizar por grados variables de resistencia a la insulina, trastornos de la secreción de esta y aumento de la producción de glucosa.
Clasificación Etiológica de la Diabetes 
· Diabetes tipo 1 (destrucción de la célula β usualmente tiende a la deficiencia absoluta de insulina)
· Autoinmunitaria 
· Idiopática 
· Diabetes tipo 2 (puede ir de un predominio de resistencia a insulina con relativa deficiencia a un predominio de defecto secretor con resistencia a insulina)
· Otros tipos específicos 
· Defectos genéticos en la función de la célula β: cromosoma 12, HNF – 1 α; cromosoma 7, glucocinasa; cromosoma 20, HNF – 4 α; cromosoma 13, factor 1 promotor de insulina; cromosoma 17, HNF – 1 β; cromosoma 2, neuro D1; mutación DNA mitocondrial, otros.
· Defectos genéticos en la acción de la insulina: insulinorresistencia tipo A, leprechaunismo, SX. De Rabson – mendenhall, diabetes lipoatrofica, otros.
· Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, traumatismos, pancreatectomía, neoplasias, fibrosis quísticas, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa, otras
· Endocrinopatías: acromegalia, SX. Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteroma, otras.
· Inducida por medicamentos o agentes químicos: vacor, pentamidina,