3 Patologia de la matriz extracelular

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PATOLOGÍA DE LA MATRIZ EXTRACELULAR. 
Nestor R.Lago 
Profesor regular Titular 
Departamento de Patología 
 
 
INTRODUCCIÓN: 
Cuando abordamos el estudio de la patología de la matriz extracelular , pronto comprendemos 
que no puede considerarse como si tratara de las divisiones convencionales a las que 
estamos acostumbrado en los temarios de patología, ya que no constituye un verdadero 
órgano o sistema por sí misma , ni una respuesta como la inflamación ,la reparación, la 
carcinogénesis ,ni la injuria celular ,para dar algunos ejemplos. 
La matriz extracelular es ubicua, omnipresente y atraviesa a todas ellas en numerosos puntos 
críticos por lo que una injuria en cualquiera de estos puntos puede propiciar una respuesta 
alterada . 
Habiendo realizado la aclaración pertinente tendremos en cuenta que este capítulo presenta 
una visión simplificada y esquemática de un tema tan complejo con el objetivo de hacerlo más 
entendible y considerando que muchas enfermedades , en que la matriz extracelular participa 
de manera crítica, son presentadas en la patología de órganos específicos. 
 
Matriz Extracelular Generalidades. 
La Matriz Extraceluar (MEC) es el componente no celular del tejido conectivo. 
Está constituida por un entramado molecular complejo, ricamente hidratado que se localiza 
entre las células y es sintetizado por las mismas conformando una red tridimensional presente 
en todos los órganos. 
Se compone de proteínas estructurales como el colágeno y la elastina; proteínas 
especializadas como la laminina, fibronectina y fibrillina, inmersos en una matriz de 
glicosaminoglicanos, formando complejos de alto peso molecular ricamante hidratados. 
Los distintos tipos de tejidos muestran variaciones en la cantidad y composición de su MEC. 
Los hay con muy escasa cantidad como el tejido nervioso, u otros donde es su principal 
componente, por ej. el tejido conectivo. 
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Existen sectores donde la MEC adquiere importancia funcional crítica y tiene una elevada 
especialización, por ej. la membrana basal del capilar glomerular a quien le confiere sus 
propiedades etructurales, y otros en donde su composición y permanencia es limitada, ej. en el 
desarrollo embrionario. 
Las diferentes composiciones y proporciones de la MEC presente en los tejidos se 
correlacionan con las necesidades de adaptación a los requerimientos funcionales. Así será 
capaz de determinar la rigidez, la fuerza de anclaje, el mantenimiento de la polaridad celular y 
convertirse en el esqueleto estructural para la migración y renovación tisular, así como su 
participación en el control inflamatorio. Los proteoglicanos le confieren resistencia a la 
compresión y le brindan la capacidad de modificar las condiciones de permeabilidad e 
hidratación que son estrictamente reguladas. Los colágenos a las fuerzas de tensión y 
resistencia. 
El liquido intersticial contiene hormonas ,nutrientes ,citoquinas brinda el aporte de oxigeno , 
nutrientes y es el sitio donde se eliminan elementos de desecho celular. 
 
COMPOSICIÓN Y FUNCIONES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR: 
La matriz extracelular está constituida por dos grupos básicos: 
La Matriz intersticial (MI) del tejido conectivo y la membranas basales (MB). 
Matriz intersticial 
La MI presenta elementos constitutivos y proteínas matriciales no adherentes. 
Elementos constitutivos: forma un continuo entre los componentes tisulares. Es así que se 
encuentra circunscribiendo epitelios, las estructuras vasculares y las fibras musculares lisas. 
Esta matriz extracelular contiene los elementos que la conforman: colágenos fibrilares y no 
fibrilares, fibronectína, elastína, proteoglucanos, glucosaminoclucanos (GAG), hialuronato entre 
otros y las células que lo sintetizan. Éstas células son: fibroblastos, miofibroblastos, adipositos, 
osteocitos y células endoteliales. 
Colágeno. 
El colágeno (Col), una de las proteínas constitutivas más abundantes, está compuesto por 
proteínas estructurales fibrosas, insolubles y de localización extracelular . El equilibrio entre la 
síntesis y de degradación del colágeno está en un equilibrio muy sensible. La falta de aporte, 
ej. por déficit de Vitamina C, conlleva a una cicatrización deficiente, tal como se observa en el 
escorbuto. Del otro lado la producción desregulada genera un depósito patológico de colágeno 
que se conoce como fibrosis, tal como en la esclerodermia y cirrosis hepática. Se han 
identificado alrededor de 30 tipos de Col, que se organizan a partir de aproximadamente 38 
cadenas. El Col es un heterotrímero de cadenas polipeptídicas α distintas, trenzadas en una 
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triple hélice. El dominio del Col que codifica la repetición de Glicina es fundamental para poder 
generar la triple hélice, que además es rica en prolina, hidroxiprolina e hidroxilisina. Cualquier 
alteración en la secuencia Gly-Y-X, la vuelve más susceptible a las proteinasas. Además, 
existen enzimas como la lisil oxidasa, cobre dependiente, que son de gran de importancia en 
las modificaciones postranslacionales al catalizar los enlaces cruzados covalentes. 
Algunos tipos de Col (p. ej ., tipos I, II, III y V) forman fibrillas debido al entrecruzamiento lateral 
de las triples hélices. Los Col fibrilares representan una proporción importante del tejido 
conjuntivo,son fundamentales en la curación de las heridas y particularmente, en las cicatrices. 
Los defectos genéticos en estos Col causan enfermedades como la osteogénesis imperfecta y 
el síndrome de Ehlers-Danlos. 
Otros Col no fibrilares como el tipo IV forman parte la membrana basal o son componentes de 
otras estructuras, como los discos intervertebrales (tipo IX) o las uniones dermoepidérmicas 
(tipo VII). 
Elastina. 
Es una proteína no glicosilada del estroma. Aunque la fuerza de tensión deriva del Col fibrilar, 
la capacidad elástica de los tejidos es conferida por la elastina. Esta característica es 
especialmente importante en las paredes de los grandes vasos, que deben responder al flujo 
pulsátil recurrente y a situaciones como el “shear stress”. Morfológicamente, las fibras 
elásticas constan de un núcleo central de elastina rodeado por una malla de glucoproteína de 
fibrillina. La malla de fibrillina sirve como andamio para el depósito de elastina y el ensamblaje 
de fibras elásticas. Los defectos en la síntesis de fibrillina llevan a anomalías esqueléticas y a 
un debilitamiento de las paredes aórticas (sindrome de Marfan). 
Proteoglucanos . Los 
proteoglucanos forman geles compresibles muy hidratados que confieren elasticidad y 
lubricación (como en el cartílago articular). Constan de polisacáridos largos, denominados 
glucosaminoglucano (los ej. son el dermatan sulfato y el heparansulfato ) este último 
resposable de la carga aniónica de la membrana basal glomerular fundamental en la función 
de la misma como filtro de cargas. 
Ácido Hialurónico 
Es una molécula compuesta de muchas repeticiones de disacáridos sin una parte central 
proteica. Debido a su capacidad para fijar agua, forma una matriz viscosa gelatinosa. Además 
de proporcionar compresibilidad a un tejido, los proteoglucanos sirven también como 
reservorios para factores de crecimiento secretados en la MEC (p. ej., Factor de Crecimiento de 
Fibroblastos . Los proteoglucanospueden ser también proteínas integrales de la membrana 
celular y tienen varias funciones en la diferenciación, migración y adhesión celulares. Por ej., el 
proteoglucano de transmembrana sindecan tiene unidas cadenas de ácido hialurónico que 
pueden fijar factores de crecimiento de la matriz, como el Factor de Crecimiento de 
Fibroblastos, facilitando su interacción con los receptores de la superficie celular. 
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El sindecan se asocia también con el citoesqueleto intracelular y ayuda de este modo a 
mantener la morfología normal de la membrana celular. 
Glucoproteínas adhesivas y receptores de adhesión. 
Son moléculas estructuralmente diversas implicadas en la adhesión intercelular, unión entre las 
células y la MEC y la unión entre los componentes de la MEC. Las glucoproteínas adhesivas 
incluyen la fibronectina (componente principal de la MEC intersticial) y la laminina 
(constituyente principal de la membrana basal); son prototipos del grupo. Los receptores de 
adhesión, denominados también moléculas de adhesión (CAM “cell adhesion molecules”) se 
agrupan en cuatro familias: inmunoglobulinas, caderinas, selectinas e integrinas. 
 Algunas de las integrinas y selectinas son moléculas superficiales de los leucocitos que 
median adhesión y transmigración a través del endotelio en los sitios de inflamación. Las 
integrinas se hallan presentes en la membrana plasmática de la mayoría de las células 
animales, con excepción de los hematíes. Se unen a muchos componentes de la MEC , 
iniciando cascadas de señalización que participan en la motilidad, proliferación y diferenciación 
celular. 
Para la transducción de señales las integrinas utilizan las mismas vías de señalización 
intracelulares de los receptores de los factores de crecimiento y puede activar elementos que 
utilizan la via de señalizción PI3 quinasa y proteín quinasa C. 
Un claro ejemplo de cómo, las fuerzas mecánicas extracelulares pueden acoplarse a vías 
intracelulares de síntesis y transcripcionales. 
Fibronectina 
Es un heterodímero de gran tamaño (450 kD) con uniones disulfuro y es sintetizada por una 
variedad de células, que incluyen los fibroblastos, monocitos y células endoteliales.. Las hay de 
dos tipos Tisular y Plasmática ,tienen dominios específicos que se unen a un amplio espectro 
de componentes de la MEC (p. ej., colágeno, fibrina, heparina y proteoglucanos) La 
fibronectina tisular forma agregados fibrilares en los sitios de curación de las heridas; la 
fibronectina plasmática se une a la fibrina para formar un coágulo provisional en una herida, 
que sirve como sustrato para la sedimentación de la MEC y la reparación. 
Laminina 
Es la glucoproteína más abundante de la membrana basal. Es un heterotrímero con forma de 
cruz de 820 kD que conecta las células a los componentes subyacentes de la MEC como el 
colágeno de tipo IV y el heparán sulfato. Además de mediar en la unión a la membrana basal, 
la laminina puede también modular la proliferación, diferenciación y motilidad celular. 
Proteínas Matricelulares no adherentes. 
En contraste con las proteínas adherentes de la MEC (colágeno, fibronectina, etc), existen un 
conjunto proteico en la MEC que no solo no favorece la adhesión molecular extracelular sino 
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que puede además antagonizarla. Existen tres proteínas matricelulares no adherentes 
fundamentales entre ellas la I.- SPARC Secreted Protein, Acidc and Rich in Cysteine,, también 
conocida como osteonectina, II.- la trombospondina (TSP-1) y III.- la Tenascina-C. Éstas son 
secretadas por diversos tipos celulares, pueden asociarse a fragmentos insolubles como la 
fibrillina, son antiadherentes en ciertas circunstancias, participan en procesos fisiológicos, como 
la embriogénesis, y en patológicos. 
 
B.- Membrana Basal. 
La disposición irregular de la matriz intersticial en el tejido conectivo se vuelve muy 
organizada alrededor de las células epiteliales, endoteliales y células musculares lisas, 
formando la membrana basal especializada. 
La membrana basal se halla situada por debajo del epitelio y es sintetizada por el epitelio que 
la recubre y las células mesenquimales por debajo de ella; tiende a formar una malla a manera 
de (enrejado). Sus principales constituyentes son Col amorfo no fibrilar de tipo IV y laminina. 
Una membrana basal muy particular es la de los capilares glomerulares que reconce un doble 
origen endotelial y epitelial (podocito) no teniendo soporte de tejido conectivo subyacente que 
le facilite la resistencia a la presión de filtración y tracción. 
Como área específica de la MEC sus principales componentes estructurales son 
el Col tipo IV, laminina, heparán sulfato proteoglicanos, nidogeno y BM-40 y osteonectina . 
Desarrollan interacciones que incluyen procesos de autoensamblaje y de unión heterotípica 
entre los componentes individuales, así como la unión con el calcio (laminina BM-40) y son 
susceptibles de ser utilizados para el ensamblaje de la membrana basal. La laminina, col IV y el 
nidógeno también poseen varios sitios de unión con las células e interactúan con distintos tipos 
de receptores celulares. Existe evidencia de que esas interacciones están implicadas en el 
control del comportamiento de las células. Estas observaciones han proporcionado una 
comprensión más definida de la función de la membrana basal. 
 
 
Funciones de la matriz extracelular. 
Generar sustrato para la adhesión celular e interactuar con los factores de crecimiento. La MEC 
regula la proliferación, el movimiento y la diferenciación de las células que viven en su 
microambiente. 
 Sostén mecánico para el anclaje celular, migración celular y mantenimiento de la 
polaridad celular. 
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 Control del crecimiento celular. 
La MEC puede regular la proliferación celular señalizando vías a través de receptores 
de la familia de las integrinas. 
 Diferenciación celular. 
La MEC puede modificar la diferenciación de las celulas por medio de las integrinas. 
 Reparación . 
El mantenimiento de la estructura tisular normal requiere una membrana basal o 
andamiaje estromal. La integridad de la membrana basal o del estroma de las células 
parenquimatosas es crítica para la regeneración organizada de los tejidos. Un ejemplo 
que merece ser observado es que :aunque las células lábiles y estables sean capaces 
de regeneración, la lesión de estos tejidos da lugar a la restitución de una estructura 
normal sólo si la MEC no está dañada. Trastornos en estas estructuras llevan al 
depósito de colágeno o a la formación de cicatriz. 
 Generación de Microambientes tisulares. 
La membrana basal actúa como un punto de verificación entre el epitelio y el tejido 
conectivo. Como previamente mencionamos es una estructura morfo-funcional central 
en la función de filtración renal. 
 Almacenamiento y presentaciónde moléculas reguladoras. 
Los factores de crecimiento, ej. FGF y HGF, son excretados y almacenados en la MEC. 
Esto permite la utilización rápida luego una lesión local o en la regeneración. 
 
 
Teniendo en cuenta las funciones críticas que cumple la MEC, su constante remodelación 
(síntesis y degradación) y los numerosos procesos en los que interviene, queda claro que 
cualquier situación que modifique algunas de estas condiciones es capaz de generar una 
patología. 
Con la idea de dar algunos ejemplos clasificaremos la patología de la MEC teniendo en cuenta 
si se trata de una alteración en la síntesis, la remodelación y la adaptación considerando la 
degradación alterada y finalmente la acumulación de elementos que normalmente no están 
presentes en la misma. Por otra parte consideraremos el origen adquirido o el origen genético 
especialmente en relación a la síntesis de la MEC. 
 
 
 
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Patología de la MEC 
Se puede clasificar en 4 grupos de acuerdo con el origen de la alteración, 
 1.- Síntesis Alterada 
 1.a.- Causas Adquiridas, 
 1.b.- De orígen Genético 
 2.- Síntesis Excesiva 
 3.- Depósitos Anómalos 
 4.- Aumento de la Degradación 
 
1.- Síntesis Alterada. 
 1.a.- Causas adquiridas. 
Escorbuto se origina por la carencia dietaria de Vitamina C , patología conocida desde el siglo 
XV y que se produce en países o regiones con déficit alimentario. El ácido ascórbico es 
fundamental para la oxidación de la prolina ,activando la prolil y lisislhidroxilasa formando la 
hidroxiprolina del Col. El escorbuto, por lo tanto, genera un retraso en el crecimiento y un 
desarrollo alterado en estructuras ricas en Col como el tejido óseo y la membrana basal de los 
vasos sanguíneos facilitando el desarrollo de hemorragias generando alteraciones óseas con 
deformaciones esqueléticas y mala cicatrización. 
Otro ejemplo de alteración adquirida de la matriz extracelular que afecta preponderantemente 
los huesos es la originada por una alteración en el depósito de Calcio, relacionado con un 
déficit de Vitamina D. Dicho déficit generará en los niños la patología denominada Raquitismo, 
y en el adulto Osteomalacia. 
El raquitismo se debe a una mineralización inadecuada del tejido óseo que cursa con 
hipocalcemia por déficit de vitamina D. La inadecuada mineralización de la matriz osteoide ,se 
perpetúa por la escasa resorción y la neoformación de matriz .El cartílago de crecimiento se 
encuentra engrosado , por lo que la epífisis se mantiene abierta y sin mineralizar. Existen 
numerosas formas ,algunas asociadas a hipofosfatemia,otras a enfermedades hepáticas y 
también a neoplasias y no debe olvidarse el uso de fármacos anticonvulsivantes en la infancia. 
 En la osteomalacia también existe una alteración en la mineralización del tejido óseo, cuando 
afecta a adultos en etapas avanzadas de la vida, puede producirles fracturas invalidantes. 
 
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1.b.- De Origen Genético, 
Alteraciones del Colágeno: 
Síntesis alterada de orígen genético: 
Se caracterizan por defectos en la síntesis y estructura de los colágenos estos pueden ser de 
tipo fibrilares Síndrome de Ehlers-Danlos (Col I- III), la Osteogénesis Imperfecta (Col I), la 
Enfermedad de Uña - Rótula (presencia de Col III en membranas basales) y de Colágenos no 
fibrilares : la enfermedad de Alport. Ésta es una patología hereditaria, ligada al cromosoma X, 
debida al alteraciones genéticas, entre ellas en el COL4A5, que produce una alteración en la 
síntesis de una cadena del Col IV en la membrana basal glomerular. Se presenta con un 
cuadro clínico renal progresivo y que puede llevar as la insuficiencia renal. Además se asocia 
con sordera también de tipo familiar. El síndrome de Ehlers-DanlosExisten, también debido a 
una alteración del Col, se presenta con seis grandes tipos y al menos cinco tipos menores que 
se corresponden con diversas mutaciones genéticas caracterizadas por la producción de Col 
deficiente. Clínicamente se presentan con hiperelasticidad en la piel y articulaciones. La forma 
mas común presenta una mutación que altera la síntesis de la Lisil-hidroxilasa. Además, 
diferentes formas de Col son afectados, entre ellos el, 
COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2. 
2.- Síntesis Excesiva 
Una alteración en el balance de la citoquinas en la MEC puede llevar a una reparación anormal 
y/o a la fibrosis tisular. Una de las citoquinas mejor estudiadas es el factor de crecimiento y 
transformación β (TGF β) entre otros como el TNFα, PDGF, BFGF, MCP-1, MIP-1-α y las 
interleuquinas 1, 13 y 8. El TGF β1 es muy relacionado con los procesos fibróticos en 
diferentes órganos, induciendo a la expresión en la MEC de proteinas como el ColI, III y V, 
fibronectina algunas glicoproteínas y proteoglicanos inhibiendo también de esta modo la 
producción de proteasas inhibiendo el metabolismo o degradación enzimática de la MEC. 
Podrían mecionarse como ej. de este mecanismo a patologías como: 
Esclerodermia, patología autoinmune que cursa con aumento del colágeno en la dermis y 
aparato gastrointestinal, Queloide o defecto de cicatrización por hipertrofia de la misma, 
Cirrosis, patología hepática con fibrosis, Cirrosis biliar primaria. 
Enfermedad de Hamman – Rich o fibrosis pulmonar, 
Fibroelastosis, 
Desmoplasia de las neoplasias, 
Fibrosis Intersticial Renal, Glomeruloesclerosis, 
Polimiositis, dermatomiositis y mielofibrosis en la médula ósea. 
 
 
http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=COL1A1&action=edit&redlink=1
http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=COL1A2&action=edit&redlink=1
http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=COL3A1&action=edit&redlink=1
http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=COL5A1&action=edit&redlink=1
http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=COL5A2&action=edit&redlink=1
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 3.- Depósitos Anómalos 
Las características de los depósitos pueden ser muy diversos tipos. Se pueden presentar 
depósitos de Complejos Inmunes de gran importancia en la patología glomerular renal. Como 
ej. citaremos a la glomerulopatía membranosa que se produce por el depósito de 
inmunocomplejos en el capilar glomerular. El 
depósito de sustancia Amiloide, en la cual se deposita en la MEC un tipo de proteína que 
puede tener variaciones en la secuencia de sus aminoácidos pero que tienen propiedades 
físicas y ultraestructurales similares. 
El depósito de Calcio puede acontecer en diferentes tejidos como las válvulas cardíacas, o en 
la pared arterial o en la glándula mamaria. A estas formas se las denomina calcificación 
distrófica. Si el depósito se produce en el tejido renal debido a una hipercalciuria se lo 
denomina nefrocalcinosis. El depósito de ácido Úrico 
en forma de cristales de urato en las articulaciones y en tejido renal debido a la hiperuricemia 
es un grupo heterogéneo de patologías que genericamente se las denomina Gota. 
El depósito de Hierro en diferentes tejidos se debe a una acumulación excesiva, siderosis, ypuede deberse a una alteración genética en el control de la absorción intestinal del hierro 
dando lugar a la Hemocromatosis Hereditaria. 
4.- Aumento de la Degradación 
En este grupo se pueden incluir a la Necrosis Fibrinoide y dentro de ella a la Artritis 
Reumatoidea y la Fiebre Reumática. 
La Necrosis Fibrinoide puede incluir a las paredes de las arterias dando lugar a Hipertensión 
Arterial y a una forma de vasculitis. 
Otro Capítulo muy importante a considerar es el rol de la MEC en las neoplasias que 
brevemente destacaremos. 
MATRIZ EXTRACELULAR Y CANCER 
La creación de un microambiente tumoral favorable permite la supervivencia , proliferación y 
crecimiento tumoral. La migración de células tumorales requiere de la remodelación tisular y la 
degradación de la MEC, seguido de una migración posterior de la célula cancerosa a focos de 
metástasis. 
La perdida de cohesión de las células, es el primer paso en el avance hacia los tejidos 
circundantes, luego la degradación de la Membrana Basal y la invasión de la matriz extracelular 
subyacente , este es un proceso estrictamente regulado y su modificación constituyen el punto 
crítico que marca la evolución de la enfermedad, su pronóstico y tratamiento. 
Muchas veces el paso de un carcinoma in situ al invasor. 
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En ese contexto existe una permanente interacción entre las células neoplásicas y la matriz 
extracelular ejerciendo entre otras moléculas las integrinas un rol crítico. 
Las integrinas pueden facilitar que una célula de un tumor primario se libere y luego pueda ser 
transportada por el sistema circulatorio o linfático a distancia. También permiten que las células 
neoplásicas se adhieran al tejido blanco o que se unan a las plaquetas, por último facilitan la 
producción de colagenasas por parte de fibroblastos, macrófagos y mastocitos ej. Catepsina 
D, Factor activador del Plasminógeno y Metaloproteinasas necesarias para la invasividad. 
Las metaloprotinasas como la MMP9 estimulan la angiogénesis liberando el factor de 
crecimiento vascular secuestrado en la matriz. El estimulo angiogénico es crucial para el 
desarrollo tumoral y la diseminación a distancia. 
Cambios en la expresión de e-caderina e integrinas se hallan presentes en carcinoma 
tiroideo,de colon, mama y estomago entre otros. El melanoma humano, representa uno de los 
cánceres con mayor capacidad de infiltrar los tejidos circundantes y metastatizar en diversos 
sitios de la economía . En modelos experimentales que se realizaron con células de 
melanoma, a las que se les suprimió la expresión del gen que codifica la subunidad alfa V del 
receptor de la vitronectina se observó que hay una intensa reducción de la invasividad 
demostrando la importancia de su participación. . 
La matriz extracelular es mas que un sitio de adhesión o un vehículo para la diseminación de 
las células , constituye un elemento vital para la estimulación del crecimiento celular tanto en 
condiciones fisiológicas como en relación al cáncer. 
Es depósito de factores de crecimiento latentes que pueden activarse por la presencia de 
células neoplásicas o ante determinadas injurias participando así de manera crucial en el 
control del desarrollo , diferenciación celular, locomoción y metástasis. 
 
FINALMENTE. 
Como vimos en las secciones precedentes ,al formar la matríz extracelular un continuo en toda 
la economía, participa ya sea iniciando, extendiendo, amplificando o modificando los más 
diversos mecanismos fisiopatogénicos en el desarrollo de las enfermedadedes, de allí la 
importancia de su conocimiento. 
 
Profesor Néstor R. Lago 
Departamento de Patología 
Facultad de medicina .UBA 
 
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Algunas Referencias y lecturas recomendadas. 
Structure and biological activity of basement membrane proteins. Rupert TIMPL. 2005 
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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejb.1989.180.issue-3/issuetoc