Biologia do Câncer: Características e Agentes Carcinógenos

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UNAM

jona736

5/11/2022

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Patología Humana

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Neoplasias
Trabajo práctico N 7

Imed Leloir – Uriburu 722 C.A.B.A. – Tel: (011) 4952-2350 – imedleloir@gmail.com – www.imedleloir.com.ar - /imed.leloir - 11-6602-5518
Cursos anuales paralelos de histología, anatomía, fisiología, bioquímica, patología, farmacología y microbiología.
ÍNDICE
NOMENCLATURA ............................................................................................................................................................... 3
BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMORAL ........................................................................................................................... 5
Características de las neoplasias benignas y malignas ......................................................................................................... 5
Diferenciación y anaplasia ............................................................................................................................................. 5
Displasia ........................................................................................................................................................................ 5
Carcinoma in situ (CIS). Cáncer invasor. ...................................................................................................................... 6
Ritmo de Crecimiento .................................................................................................................................................... 6
Invasión Local ................................................................................................................................................................ 7
Metástasis ...................................................................................................................................................................... 8
Conclusión ..................................................................................................................................................................... 8
Incidencia del cáncer ..................................................................................................................................................... 9
Edad .............................................................................................................................................................................. 9
Predisposición genética al cáncer ................................................................................................................................. 9
Trastornos predisponentes no hereditarios ................................................................................................................. 10
Rasgos celulares y moleculares característicos del cáncer ........................................................................................ 11
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: ONCOGENES............................................................................... 11
Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: GENES SUPRESORES DE TUMORES .............................. 16
Alteraciones metabólicas promotoras del crecimiento: EFECTO WARBURG ........................................................ 21
Evasión de la apoptosis ........................................................................................................................................... 22
Potencial replicativo ilimitado: TELOMERASA ........................................................................................................ 23
Angiogenia ............................................................................................................................................................... 24
Invasión y metástasis ............................................................................................................................................... 24
Evasión de las defensas del anfitrión ...................................................................................................................... 26
Inestabilidad genómica ............................................................................................................................................ 28
Desregulación de los genes asociados al cáncer ................................................................................................... 30
Base molecular de la oncogenia en varias etapas ...................................................................................................... 31
Agentes carcinógenos y sus interacciones celulares .................................................................................................. 31
Carcinogénesis Química .......................................................................................................................................... 31
Carcinogénesis por Radiación ................................................................................................................................. 34
Carcinogénesis microbiana...................................................................................................................................... 35
ASPECTOS CLÍNICOS DE LAS NEOPLASIAS ....................................................................................................................... 36
TRABAJO PRÁCTICO N°7 .................................................................................................................................................. 39
Macroscopía ................................................................................................................................................................ 39
Microscopía ................................................................................................................................................................. 39

Todos los tumores, benignos y malignos, tienen 2 componentes básicos: (1) células neoplásicas proliferantes que
constituyen su parénquima y (2) un estroma de soporte constituida por tejidoconectivo y vasos sanguíneos.
- El crecimiento y la evolución de las neoplasias dependen críticamente de su estroma. Por ejemplo: si el
soporte del estroma es escaso, la neoplasia es blanda y carnosa. En otros casos, el parénquima estimula
la formación de un estroma colágeno abundante (desmoplasia).
- La nomenclatura de los tumores se basa en el componente parenquimatoso (ver figura 1):

Tumores benignos
- Los tumores benignos se designan añadiendo el sufijo –oma a la célula de origen.
- Por lo general, los tumores de las células mesenquimales siguen esta regla (fibroma, condroma,
osteoma, etc.).
- La nomenclatura de los tumores epiteliales benignos es más compleja. Se clasifican basándose a veces
en sus células de origen, otras en la arquitectura microscópica y otras en sus patrones macroscópicos:
 Adenomas: Neoplasia epitelial benigna que forma patrones glandulares así
como tumores derivados de glándulas que pueden o no formar estructuras
glandulares.
 Papiloma: Neoplasia epitelial benigna que produce proyecciones visibles, micro
o macroscópicamente, en forma de dedos o verrugas a partir de superficies
epiteliales. Dan un aspecto de proyecciones digitigormes.
 Cistoadenomas: Son neoplasias que forman grandes masas quísticas (Ej. Ovario).
 Cistoadenomas papilares: Son tumores con patrones papilares que sobresalen
en espacios quísticos.
 Pólipo: Neoplasia, benigna –nomenclatura clásica- o maligna –cánceres
polipoideos- , que produce una proyección macroscópicamente visible sobre
una superficie mucosa y se proyecta en una luz.

Tumores malignos
- Sarcomas: Así se denominan a los que surgen del tejido mesenquimal (Fibrosarcoma, liposarcoma,
leimiosarcoma, rabdomiosarcoma).
- Carcinomas: Neoplasia maligna con origen en la célula epitelial, derivadas de cualquiera de las tres capas
germinales:
 Adenocarcinoma: Patrón microscópico de crecimiento glandular.
 Carcinoma escamoso o epidermoide: Produce células escamosas reconocibles
originadas en cualquier epitelio del cuerpo.
- Excepciones:
 Melanomas: denominación para el cáncer de melanocitos.
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 Seminomas: denominación para el cáncer de origen testicular
 Hepatomas: denominación para el cáncer de origen hepático (actualmente se lo
denomina carcinoma hepatocelular)
 Coristomas: es un término que significa “resto ectópico de tejido normal”.
[Robbins 9ª edición: si bien el sufijo – oma indicaría neoplasia, no confiere tal
gravedad, ya que se trata de una anomalía congénita que consiste en resto
heterotópico de células; por ejemplo un nódulo de tejido pancreático bien
desarrollado y organizado de manera normal en la submucosa del estómago)
 Hamartoma (Robbins 9ª edición): es una masa de tejido desorganizado
originado en ese lugar en particular, son células desorganizadas pero
MADURAS(ejemplo: hamartoma de pulmón: el cual puede contener estructuras
cartilaginosas, vasculares, bronquiales y tejido linfoideo). Algunos estudios
genéticos han demostrado la presencia de translocaciones adquiridas, lo que
indica un origen neoplásico.
 Linfoma: neoplasia maligna de origen linfoideo.
 Leucemia: neoplasia maligna de origen hematopoyético.
 Mieloma múltiple: neoplasia maligna de células plasmáticas

Tumores mixtos
- Diferenciación divergente desde una única línea de células parenquimatosas a otro tejido.
- Ej.: Tumor Mixto originado en las glándulas salivales, también se los llama Adenomas Pleomórficos.

Teratomas
- La gran mayoría de las neoplasias, incluso de los tumores mixtos, están compuestas de células
representativas de una única capa germinal. Sin embargo, los teratomas están compuestos de tipos
diversos de células parenquimatosas representativas de más de una capa germinal, por lo general las
tres.
- Derivan de células totipotenciales y se encuentran principalmente en las gónadas, ocurren raramente en
otros sitios a partir de restos secuestrados de células primitivas.
- Ej.: Teratoma quístico del ovario (quiste dermoide): Se diferencia principalmente a partir de líneas
ectodérmicas para crear un tumor quístico revestido de piel repleta de pelos, glándulas sebáceas y
estructuras dentarias.

Fig. 1: Nomenclatura
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BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMORAL
Características de las neoplasias benignas y malignas
La historia natural de los tumores malignos puede dividirse en 4 fases:
- Cambio maligno en la célula diana denominado “Transformación”.
- Crecimiento de las células transformadas.
- Invasión local.
- Metástasis a distancia.
Diferenciación y anaplasia
- Diferenciación: Se refiere al grado en el que las células neoplásicas se asemejan a las células normales
equivalentes (tanto morfológica como funcionalmente). La falta de diferenciación de denomina
anaplasiaAnaplasia = Falta de diferenciación.
- Los tumores bien diferenciados están compuestos por células que se asemejan a las células normales
maduras del tejido de origen de la neoplasia. En general, los tumores benignos están bien diferenciados.
- Los tumores pobremente diferenciados o indiferenciados tienen células no especializadas de apariencia
primitiva.
- Las neoplasias malignas van desde: bien diferenciadas hasta indiferenciadas. Se dice que las neoplasias
malignas compuestas de células indiferenciadas son anaplásicas.
- La ausencia de diferenciación, o anaplasia, se considera un marcador de malignidad.
- Las células anaplásicas surgen de células madre que están presentes en todos los tejidos especializados y
no maduran ni se diferencian. Está marcada por una serie de cambios morfológicos:
1) Pleomorfismo:
 Variación en el tamaño y en la forma tanto de células como de núcleos.
2) Morfología nuclear anormal:
 ADN abundante y los núcleos son hipercromáticos (se tiñen intensamente)
 Núcleos desproporcionadamente grandes para las células con grandes nucléolos
en su interior.
 La proporción núcleo/ citoplasma es 1:1 (lo normal es 1:4 o 1:6)
 Forma del núcleo variable e irregular.
 La cromatina se agrupa en grumos grandes alrededor de la membrana nuclear.
3) Mitosis:
 La presencia de mitosis no indica necesariamente que un tumor sea maligno o
que el tejido sea neoplásico (hay tejidos, como la médula ósea que exhiben
normalmente un recambio celular rápido)
 Una neoplasia maligna se caracteriza por figuras mitóticas atípicas (husos
tripolares, cuatripolares, multipolares, etc)
4) Pérdida de polaridad: crecen de una manera anárquica, desorganizada
5) Otros cambios:
 Formación de células tumorales gigantes.
 A menudo, el estroma vascular es escaso, y muchos tumores anaplásicos poseen
grandes áreas centrales con necrosis isquémica.
Displasia
- “Crecimiento desorganizado”.
- Se encuentra principalmente en el epitelio metaplásico (pero no todo epitelio metaplásico es displásico)
y se caracteriza por cambios que incluyen una pérdida en la uniformidad de las células individuales así
como en su orientación arquitectural. Las células displásicas también exhiben pleomorfismo y a veces
contienen núcleos hipercromáticos que son anormalmente grandes en relación al tamaño de la célula.
Las figuras mitóticas son más abundantes de lo habitual pero en general se ajustan a los patrones
normales. Las mitosis aparecen en localizaciones anormales dentro del epitelio  en el epitelio
escamoso estratificado displásico: las mitosis no están confinadasa las capas basales, y pueden aparecer
en todas las capas e incluso en las células superficiales (“hay una anarquía de la arquitectura”)  la
arquitectura del tejido puede estar desorganizada: por ejemplo, la maduración habitual progresiva de las
células altas en la capa basal a las escamas aplanadas de la superficie puede perderse, y sustituirse por
un desorden de células oscuras de apariencia basal por todo el epitelio.
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- Son cambios morfológicos y funcionales que son pre-neoplásicos, y se clasifican en:
 Leves.
 Moderados.
 Severos.
- La displasia no necesariamente progresa a cáncer. Cuando no hubo invasión los cambios leves y
moderados, pueden ser reversibles, y con la eliminación de las causas provocadoras, el epitelio puede
volver a la normalidad.
Carcinoma in situ (CIS). Cáncer invasor.
- Se considera una neoplasia preinvasiva en la que los cambios displásicos son marcados y afectan a todo
el espesor del epitelio (displasia severa), pero la lesión sigue confinada al tejido normalNo atraviesa la
membrana basal.
- Una vez que las células tumorales se desplazan más allá de los límites normales, atraviesan la membrana
basal, se dice que el tumor es invasor.
- Cuanto más rápidamente crezca y más anaplásico sea un tumor, menor es la probabilidad de que haya
una actividad funcional especializada. Las células de los tumores benignos casi siempre están bien
diferenciadas y se asemejan a sus células normales de origen, conservando, a veces, su función (así
neoplasias benignas o carcinomas bien diferenciados de las glándulas endócrinas elaboran las hormonas
características de su origen. Los niveles aumentados de estas hormonas se utilizan en clínica para
detectar y seguir a los tumores). Las células en el cáncer están más o menos diferenciadas, pero siempre
está presente cierto trastorno de la diferenciación en algunos casos pueden surgir funciones NUEVAS
e inesperadas, como por ej., la secreción de proteínas fetales (antígenos) no producidas por las células
comparables en el adulto.
Ritmo de Crecimiento
- Se puede comenzar la consideración de la cinética celular tumoral preguntando“¿cuánto tiempo se tarda
en producir una masa tumoral clínicamente manifiesta?” puede calcularse que la célula original
transformada (aproximadamente 10 micrometros de diámetro) debe experimentar al menos 30
duplicaciones de población para producir 109 células (que pesan aprox., 1g), que es la masa más
pequeña detectable clínicamente.
- Por el contrario solamente se requieren 10 ciclos duplicativos ulteriores para producir un tumor que
contenga 1012 células (y que pese aproximadamente 1kg) que es el tamaño máximo compatible con la
vida. (ver figura 2)
- Este concepto del tumor como una “dinámica patológica” no es del todo correcto. Ese cálculo resalta un
concepto muy importante sobre el crecimiento tumor: cuando un tumor sólido es detectable
clínicamente, ya ha completado la mayor parte de su ciclo vital. Esto es un impedimento en el
tratamiento del cáncer. Y subraya la necesidad de desarrollar marcadores diagnósticos para una
detección más temprana.
- La velocidad de crecimiento de un tumor está determinada por tres factores fundamentales:
 El tiempo de duplicación de las células tumorales.
 La fracción de las células tumorales que integran la masa replicante.
 La velocidad a la que estas células se desprenden y pierden de la lesión en
crecimiento.
- Los controles del ciclo celular están alterados en la mayoría de los tumores. Las células tumorales
pueden estimularse para entrar en el ciclo más fácilmente y sin las restricciones usuales. Sin embargo,
no completan el ciclo vital más rápidamente que las células normales. . En realidad el tiempo TOTAL del
ciclo celular en muchos tumores es IGUAL o MÁS LARGO que el de las células normales  conclusión: el
crecimiento de los tumores no se asocia habitualmente con acortamiento del tiempo del ciclo celular.
- Fracción de Crecimiento: Proporción de células dentro de la población tumoral que integra la masa
proliferativa. Durante la fase precoz submicroscópica de crecimiento tumoral, la inmensa mayoría de las
células transformadas están en la masa proliferativa.
- A medida que los tumores continúan creciendo, las células abandonan la masa proliferativa en número
cada vez mayores debido al desprendimiento, la falta de nutrientes o la apoptosis; por diferenciación, y
por reversión a G0  la mayoría de las células dentro de los cánceres permanecen en las fases G0 a G1.
Así pues, en el momento en que un tumor es clínicamente detectable, la mayoría de las células NO
ESTÁN en la fracción replicativa.
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- El crecimiento progresivo de los tumores y la velocidad de crecimiento están determinados por un
exceso de producción celular sobre la pérdida de células.
- Algunas leucemias y linfomas y ciertos cánceres de pulmón (carcinoma de células pequeñas) tienen una
fracción de crecimiento relativamente alta, y su curso clínico es rápido. Por el contrario, muchos tumores
HABITUALES (cáncer de colon y mama), tienen fracciones de crecimiento bajos y la producción de células
excede su pérdida solamente en alrededor del 10%, tienden a crecer a un ritmo más lento.
- La fracción de crecimiento de las células tumorales tiene un marcado efecto sobre su susceptibilidad a la
quimioterapia. Una estrategia empleada en el tratamiento de tumores con fracción de crecimiento lenta
es en primer lugar hacer pasar las células tumorales desde G0 al ciclo celular.
- En general, la velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de diferenciación y
de esta manera la mayoría de los tumores malignos crecen más rápidamente que las lesiones benignas.
Hay excepciones  algunos tumores benignos tienen una velocidad de crecimiento más alta que los
tumores malignos.
- Más aún, la velocidad de crecimiento de las neoplasias benignas así como de las malignas puede no ser
constante a lo largo del tiempo. Los factores como el estímulo hormonal, el aporte sanguíneo adecuado
e influencias desconocidas pueden afectar a su crecimiento  por ej., el crecimiento de leiomiomas
uterinos puede cambiar con el tiempo a causa de variaciones hormonales (aumento en el embarazo y
disminución post menopausia).Algunos tumores malignos crecen lentamente durante años y después de
repente, aumentan de tamaño, diseminándose de forma explosiva para producir la muerte en unos
pocos meses tras su descubrimiento.

Invasión Local
Casi todos los tumores benignos crecen como masas cohesivas y expansivas que permanecen localizadas en su sitio
de origen y no tienen la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a sitios distantes, como hacen los tumores
malignos. Es habitual que desarrollen un cerco de tejido conectivo comprimido a veces denominado cápsula fibrosa,
que lo separa del tejido del huésped. Esta encapsulación no evita el crecimiento tumoral, pero mantiene la neoplasia
benigna como una masa diferenciada fácilmente palpable y movible  aunque existe un plano de clivaje bien
definido alrededor de la mayoría de los tumores benignos, falta en algunos, como en los hemangiomas.

El crecimiento de los cánceres se acompaña de infiltración progresiva, invasión y destrucción del tejido
circundante. En general, los tumores malignos están mal delimitados con respecto al tejido normal circundante y
carecen de un plano de clivaje bien definido. Además del desarrollo de metástasis,la invasividad es la característica
más fiable que diferencia a los tumores malignos de los benignos.
Fig. 2: Ritmo de
crecimiento
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Metástasis
Definición
- Son implantes tumorales discontinuos respecto al tumor primario.
- Siembra a distancia de un tumor primario.
- Marca inequívocamente un tumor como maligno, porque las neoplasias benignas no metastatizan.

Vías de Diseminación
La diseminación de los cánceres puede ocurrir a través de 3 vías:
- Siembra directa en cavidades o superficies corporales:
 Puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetra en un “descampado
natural” como la cavidad peritoneal. Esta es la siembra características de
algunos tumores de ovario y de colon.
- Diseminación linfática:
 Es la vía más habitual para la diseminación inicial de los carcinomas y los
sarcomas también pueden utilizar esta vía.
 Los tumores no contienen linfáticos funcionales pero los vasos linfáticos
localizados en los bordes del tumor son aparentemente suficientes para la
diseminación linfática de las células tumorales.
 El patrón de afectación de ganglios linfáticos sigue las vías naturales del drenaje
linfático.
 Un ganglio linfático centinela se define como el primer ganglio en el lecho
linfático regional que recibe el flujo linfático del tumor primario.
 El aumento de tamaño de un ganglio en la proximidad de un cáncer no significa,
necesariamente, la diseminación de la lesión primaria, puede deberse a una
hiperplasia reactiva de la respuesta inmune antitumoral.
- Diseminación hematógena:
 Es típica de los sarcomas, pero también se ve en los carcinomas.
 La penetración en las arterias es más difícil que en las venas, por las paredes
más gruesas de las primeras.
Conclusión
Ver tabla 1, a continuación:
Tabla 1.- Comparaciones entre los tumores
Características Tumor Benigno Tumor Maligno
Diferenciación/
Anaplasia
Bien diferenciado, la estructura
puede ser típica del tejido de origen.
Algunos carecen de diferenciación
con anaplasia, a menudo la
estructura es atípica.
Velocidad de
Crecimiento
Usualmente progresivo y lento,
puede detenerse o regresar; las
figuras mitóticas son raras y
normales.
Errática y puede ser de lenta a
rápida; las figuras mitóticas pueden
ser numerosas o anormales.
Invasión local
Habitualmente cohesivo y con masas
expansivas bien delimitadas que no
invaden ni infiltran los tejidos
normales circundantes.
Localmente invasor, infiltrando los
tejidos normales circundantes; a
veces puede tener un aspecto
cohesivo y expansivo.
Metástasis Ausentes.
Frecuentemente presentes; cuanto
mayor y más indiferenciado sea el
primario, más probables serán las
metástasis.

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EPIDEMIOLOGÍA
Incidencia del cáncer
- Los tumores más frecuentes en los hombres son los de próstata, pulmón, colon y recto.
- En las mujeres los más frecuentes son los cánceres de mama, pulmón, colon y recto.
- El cáncer de mayor mortalidad en hombres y mujeres: es el cáncer de pulmón (ver figura 3)

Edad
- La mayoría de los carcinomas ocurren en los últimos años de vida (> a 55 años).
- Los tipos de cánceres que predominan en los niños son diferentes de los que se observan en los adultos.
Los carcinomas, grupo muy frecuente en adultos, son raros en los niños  en su lugar la leucemia y las
neoplasias del SNC son responsables del 60% de las muertes por cáncer en la infancia:
 Neoplasias malignas en niños de 0 -4 años (en orden decreciente): leucemias,
retinoblastoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, hepatoblastoma,
rabdomiosarcoma, tumores del SNC.
 Neoplasias malignas en niños de 5 -9 años (en orden decreciente): leucemias,
retinoblastoma, neuroblastoma, carcinoma hepatocelular, sarcoma de tejidos
blandos, tumores del SNC.
 Neoplasias malignas en niños de 10 -14 años (en orden decreciente):carcinoma
hepatocelular, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma osteógeno, carcinoma
tiroideo, linfoma de Hodgkin.
 Adolescentes: linfoma de Hodgkin y osteosarcoma primario.

Predisposición genética al cáncer
La evidencia actual indica que en un gran número de tipos de cáncer, incluyendo las formas más habituales, existen
no solamente influencias ambientales, sino también predisposiciones hereditarias.

La predisposición genética al cáncer puede dividirse en 3 categorías:
Síndromes cancerosos heredados de forma autosómica dominante
- la mutación hereditaria generalmente es una mutación puntual que se produce en un único alelo de un
gen supresor tumoral. En las células somáticas se produce el silenciamiento del segundo alelo,
generalmente como consecuencia de deleción o recombinación.
- Ejemplo I: el retinoblastoma aprox., el 40% son hereditarios, los portadores de un mutante del gen
supresor tumoral del RB tienen un riesgo 10000 veces mayor de desarrollar retinoblastoma bilateral.
- Otro ejemplo II, es la poliposis adenomatosa familiar (PAF) causado por mutación del gen supresor
tumoral PAC.
- Existen varios rasgos que caracterizan los síndromes cancerosos hereditarios: 1) en cada síndrome, los
tumores tienden a originarse en localizaciones y tejidos específicos: por ejemplo en la PAF, los pacientes
desarrollan adenomas poliposos de colon y virtualmente el 100% de los afectados desarrollará un
adenocarcnoma de colon hacia la edad de 50 años. 2) los tumores de este grupo a menudo se asocian
con un fenotipo marcador específico (por ejemplo la presencia de nódulos de Lisch y manchas café con
leche en la neurofibromatosis tipo 1)
Fig. 3: incidencia
(A) y moralidad
(B) del cáncer por
localización y
sexo.
10

Síndromes de reparación defectiva del ADN
- Estas enfermedades siguen un patrón de EAR: hay defectos en los genes reparadores del DNA.
- Ejemplos: xerodermia pigmentaria, ataxia- telangiectasia, síndrome de Bloom.

Cánceres Familiares
Los rasgos que caracterizan los cánceres familiares incluyen la edad precoz de comienzo, los tumores que surgen en
2 o más parientes próximos del caso problema y a veces, tumores múltiples o bilaterales.

Trastornos predisponentes no hereditarios
Como la replicación celular está implicada en la transformación neoplásica; las proliferaciones regenerativas,
hiperplásicas y displásicas, son un suelo fértil para el origen de un tumor maligno.

Inflamación crónica y cáncer: Las reacciones inflamatorias crónicas pueden dar lugar a la producción de citocinas que
estimulan el crecimiento de células transformadas. Igual que sucede con cualquier causa de lesión tisular, existe una
proliferación compensadora de las células para reparar el daño a corto plazo esto puede ser adaptativo pero en la
inflamación crónica es maladaptativo.

Enfermedades precancerosos: Algunos trastornos no neoplásicos –la gastritis atrófica crónica de la anemia
perniciosa, la queratosis solar de la piel, la colitis ulcerosa crónica y la leucoplasia de la cavidad oral, la vulva y el
pene- tienen una asociación tan bien definida con el cáncer que se han denominado procesos precancerosos. Ciertas
formas de neoplasias benignas, constituyen también procesos precancerosos, como el adenoma velloso de colon ( a
medida que aumenta sucrecimiento, se maligno en un 50% de los casos)

BASE MOLECULAR DEL CÁNCER
Principios fundamentales
- El daño genético (mutación) no letal es el núcleo de la carcinogénesis. Tal daño genético (o mutación)
puede adquirirse por la acción de agentes ambientales tales como grupos químicos, radiación o virus, o
puede heredarse en la línea germinal. Algunas mutaciones son espontáneas.
- Un tumor está formado por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido el daño
genético (Es decir, los tumores son monoclonales).
- Cuatro clases de genes reguladores normales –los protooncogenes promotores del crecimiento, los
genes supresores de la inhibición de crecimiento tumoral, los genes que regulan la muerte celular
programada (apoptosis) y los genes implicados en la reparación del ADN- son las dianas principales del
daño genético:
 Los alelos mutados de los protooncogenes se consideran DOMINANTES porque
transforman las células a pesar de la presencia de una equivalente normal.
 Por el contrario, los dos alelos normales de los genes de supresión tumoral
deben dañarse para que ocurra una transformación. De tal manera que esta
familia de genes se denominan, a veces, RECESIVOS. Sin embargo hay
excepciones a esta regla y algunos genes de supresión tumoral pierden su
actividad supresora cuando desaparece o se inactiva un único alelo. Esta pérdida
de función de un gen recesivo producido por daño en un único alelo se
denomina haploinsuficiencia.
 Los genes que regulan la apoptosis pueden comportarse como protooncogenes
o genes surpresores tumorales.
 Los genes de reparación del ADN afectan a la proliferación o supervivencia
celular indirectamente influyendo sobre la capacidad del organismo de reparar
el daño no letal en otros genes, incluyendo los protooncogenes, los genes
supresores tumorales y los genes que regulan la apoptosis. Una incapacidad en
los genes de reparación del ADN, puede predisponer a mutaciones en el genoma
y así, a la transformación neoplásica. Tal propensión a las mutaciones se
denomina “Fenotipo mutador”.
- La carcinogénesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotípico y genético. Una neoplasia maligna
tiene varios atributos fenotípicos, tales como un crecimiento excesivo, la capacidad de invasión local y la
capacidad de producir metástasis a distancia. Estas características se adquieren de una manera
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escalonada, un fenómeno denominado progresión tumoral. A nivel molecular, la progresión es el
resultado de la acumulación de lesiones genéticas que en algunos casos están favorecidas por defectos
en la reparación del ADN, generando subclones con capacidades variables de crecer, invadir,
metastatizar y resistir (o responder) al tratamiento.

Rasgos celulares y moleculares característicos del cáncer
En las últimas décadas se han descubierto cientos de genes asociados al cáncer. Cada uno de los genes asociados al
cáncer tiene una función específica, cuya desregulación contribuye al origen o la progresión de la malignidad. Es
tradicional describir los genes asociados al cáncer basándose en su supuesta función. Sin embargo, es beneficioso
considerar los genes relacionados con el cáncer en el contexto de 8 cambios fundamentales en la fisiología celular
que juntos determinan el fenotipo maligno. (ver figura 4):
- Autosuficiencia en las señales de crecimiento los tumores tienen la capacidad de proliferar sin
estímulos externos, generalmente como consecuencia de la activación de oncogenes.

- Falta de sensibilidad a las señales inhibidoras de crecimientolos tumores pueden no responder a las
moléculas que son inhibitorias para la proliferación de las células normales, como el factor de
crecimiento transformante e inhibidores directos de las cinasas dependiente de ciclinas (CDKI),
habitualmente por inactivación de los genes supresores de tumores.

- Alteración del metabolismo celular las células tumorales sufren una conmutación metabólica hacia la
glucólisis aeróbica (efecto Warburg), que facilita la síntesis de macromoléculas y orgánulos requeridos
para un crecimiento celular rápido.

- Evasión de la apoptosis

- Potencial ilimitado de replicación (inmortalidad) evitando la senescencia celular y la catástrofe
mitótica

- Angiogénesis sostenida los tumores no son capaces de crecer sin un buen aporte vascular, q es
inducido por ellos mismos por varios factores (el más importante el VEGF).

- Capacidad de invadir y metastatizar

- Capacidad para evadir la respuesta inmunitaria del huésped

La adquisición de alteraciones genéticas y epigenéticas que confieren estas características se acelera por la
inestabilidad genómica y la inflamación que induce el cáncer. Estas se consideran características facilitadoras
porque fomentan la transformación celular y la subsiguiente progresión tumoral.
A continuación se tratarán estos apartados.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: ONCOGENES
Los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas se llaman oncogenes y sus
contrapartidas son los protooncogenes, q son reguladores normales de la proliferación y diferenciación celular. Los
Fig. 4: rasgos
característicos
del cáncer
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oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad de favorecer el
crecimiento celular en ausencia de señales promotoras de crecimiento normales. Sus productos son las
oncoproteínas y están desprovistas de los elementos reguladores normales. Su producción se hace constitutiva, o
sea, sin necesidad de factores de crecimiento ni ningún estimulo externo se esta forma el crecimiento celular se
hace autónomo, libre de puntos de control y de la dependencia de señales externas. En condiciones normales, la
proliferación celular se resuelve en los siguientes pasos:
- La unión de un factor de crecimiento a su receptor específico.
- Activación transitoria y limitada del receptor, quien activa a proteínas transductoras.
- Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo mediante segundo mensajeros o
mediante una cascada de moléculas de transducción de señales.
- Inducción y activación de reguladores nucleares q inician la transcripción del ADN.
- Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular dando lugar finalmente a la división celular (mitosis).

Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas
Los protooncogenes tienen diversas funciones, participando en el crecimiento celular y proliferación. Las proteínas
codificadas por ellos pueden funcionar como ligandos y receptores de factores de crecimiento, como transductores
de señal, como factores de transcripción o componentes del ciclo celular. Las oncoproteínas codificadas por los
oncogenes realizan funciones similares a las normales pero dado q se expresan constitutivamente, dotan a la célula
de autosuficiencia en el crecimiento.

Factores de crecimiento las células normales requieren la estimulación por factores de crecimiento para sufrir
proliferación. La mayor parte de los factores de crecimiento solubles formados por un tipo celular actúan sobre una
célula vecina para estimular la proliferación (acción parácrina). Muchas células cancerosas desarrollan
autosuficiencia en el crecimiento adquiriendo la capacidad de sintetizar los mismos factores de crecimiento a los
que responde (ciclo autócrino). Por ejemplo, muchos tumores cerebrales denominadosglioblastomas secretan
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y expresan el receptor PDGF. Cuando un tumor presenta un
ciclo autócrino, como elemento patógeno importante, el propio gen del factor de crecimiento no suele encontrarse
ni mutado ni alterado. Es más habitual que las señales traducidas por otras oncoproteínas determinen la
sobreexpresión y una hipersecreción de factores de crecimiento, iniciando y amplificando el ciclo autócrino. No
obstante la producción incrementada de factor de crecimiento no es suficiente para la transformación neoplásica.
Con toda probabilidad, la proliferación conducida por el factor de crecimiento contribuye al fenotipo maligno
mediante un incremento del riesgo de mutaciones espontáneas o inducidas en la población celular en proliferación.

Receptores del factores de crecimiento (GFR) se han encontrado varios oncogenes q codifican para GFR. Los GFR
son normalmente del tipo tirosina cinasa que se activan transitoriamente tras la estimulación del receptor,
produciéndose su dimerización y fosforilación con tirosina y luego de varios sustratos dentro de la cascada. Las
versiones oncogénicas de estos GFR se asocian con la dimerización constitutiva y la activación sin unirse al factor de
crecimiento, por lo que suministran señales mitógenas continuas a las células. Los GFR en los tumores humanos se
activan por diferentes vías que incluyen mutaciones, reordenamientos del gen y sobreexpresión. Ejemplo: el
protooncogen RET codifica para un GFR para el factor de crecimiento neurotrófico derivado de células gliales, y
favorece la supervivencia celular durante el desarrollo neural. Éste se expresa normalmente en las células
neuroendócrinas como las células C parafoliculares de la tiroides, médula suprarrenal y los precursores de las células
paratiroideas. Las mutaciones puntuales heredadas de este protooncogen se asocian con el carcinoma medular de
tiroides familiar y con el NEM tipos 2A y 2B (de herencia autosómica dominante). Bastante más frecuente que la
mutación de protooncogenes, es la sobreexpresión de la forma normal de GFR en algunos tumores el aumento de
expresión del receptor deriva de amplificación génica. Por ejemplo la forma normal de ERBB1, el gen del receptor de
EGF se sobreexpresa en un 80% de los carcinomas de células escamosas de pulmón, en el 50% de los glioblastomas y
en el 80- 100% de los tumores de cabeza y cuello.

Proteínas transductoras de señal se han encontrado varios ejemplos de oncoproteínas que imitan la función de
las proteínas normales transductoras de señal en el citoplasma. Muchas de ellas están localizadas estratégicamente
en la cara interna de la membrana plasmática donde reciben señales del exterior y las transmiten al núcleo. El
ejemplo más estudiado de una oncoproteína transductora de señal, es la familia RAS de las proteínas que se unen a
la guanosina trifosfato(GTP) (Proteínas G).
- El oncogen RAS: La mutación puntual de los genes de la familia RAS es la anomalía aislada más frecuente de
los protooncogenes en los tumores humanos. Existen 3 genes RAS en el genoma humano (HRAS, KRAS y
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NRAS). Se han identificado varias mutaciones distintas de RAS, y todas ellas reducen la actividad GTPasa de
las proteínas RAS. La frecuencia de mutaciones en RAS varía según el tipo de tumor (90% en
adenocarcinomas pancreáticos, 50% de los cánceres de colon, endometrio y tiroides, 30% de los
adenocarcinomas de pulmón y las leucemias mieloides). Las mutaciones de RAS son infrecuentes en el
cáncer de mama y cuello uterino. Las proteínas RAS normales están en la cara interna de la membrana
plasmática así como a las membranas del RE y del aparato de Golgi (ver figura 5). Normalmente oscilan entre
una forma activa transitoria de señal y una forma inactiva. En el estado inactivo, fija GDP, pero cuando las
células se estimulan por factores de crecimiento, RAS se activa cambiando GDP por GTP. RAS activada actúa
sobre la vía MAPK (proteína cinasa activada por mitógenos) que dirigen factores de transcripción nuclear y
de tal modo favorece la mitosis. El estadio activado de la proteína RAS es transitorio porque posee actividad
de GTPasa intrínseca que hidroliza el GTP en GDP volviendo a su estado inactivo. El ciclo ordenado de RAS
depende de dos reacciones:
 Intercambio de nucleótidos (GDP por GTP) que activa a la proteína RAS.
 Hidrólisis del GTP que la inactiva.
Ambos procesos están regulados enzimáticamente. La actividad GTPasa de RAS normal se acelera drásticamente por
las proteínas activadoras de la GTPasa (GAP), quienes se unen al RAS activo y aumentan mucho su actividad de
GTPasa dando lugar a la finalización de la transducción de la señal rápidamente. La respuesta a esta acción de
“freno” de las proteínas GAP parece fallar cuando existen mutaciones del gen RAS. Las proteínas RAS mutadas fijan
GTP pero su actividad GTPasa no aumenta. De aquí que las proteínas mutadas queden atrapadas en su forma activa
produciendo la activación patológica de vías de señalización mitogénicas, en un estado continuo de proliferación. En
estas circunstancias, las consecuencias de las mutaciones con ganancia de la función de las proteínas RAS deben
remedarse por mutaciones con pérdida de función de las GAP, que normalmente frenan la actividad de RAS. Por
ejemplo: las mutaciones de la neurofibromina 1, una GAP codificada por el gen NF1, desarrolla la patología de la
neurofibromatosis de tipo 1.

- Mutaciones oncógenas de BRAF y PI3K (fosfatidilinositol- 3- cinasa): además de RAS, los miembros otros
factores situados detrás de la vía de señalización de los receptores de tirosina cinasa se ven con frecuencia
afectados con mutaciones con ganancia de la función en diversos cánceres (ver figura 5)
**Mutaciones de BRAF es un miembro de la familia RAF, se han detectado en más del 60% de los
melanomas y en más del 80% de los nevus benignos, carcinoma de colon y los tumores de células
dendríticas. La BRAF es una proteína cinasa de serina / treonina, situada en la cascada de otras cinasas de
Fig. 5: vías señalizadoras
de los factores de
crecimiento en el cáncer
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serina/ treonina de la familia de MAPK. Al igual que las mutaciones activadoras de RAS, las mutaciones
activadoras de BRAF estimulan cada una de estas cinasas y activan, en última instancia, los factores de
transcripción.
**Mutaciones de la familia de proteínas PIK3 PIK3 es un heterodímero compuesto por una
subunidad catalítica y una reguladora, de la que se conocen varias isoformas tisulares específicas. En
condiciones normales, la PIK3 es reclutada por la activación de los receptores de tirosina cinasa hacia
complejos de proteínas señalizadoras asociadas a la membrana citoplasmática. Aquí al igual que BRAF activa
una cascada de cinasas de serina/ treonina, incluida la Akt,que tiene varios sustratos importantes, entre ellos
mTOR (un sensor del estado de los nutrientes celulares) que es activado por Akt, y estimula la síntesis de
proteínas y lípidos. La BAD es una proteína proapoptósica inactivada por la Akt, efecto que incrementa la
supervivencia celular. Los factores de transcripción FOXO, que activan los genes que fomentan la apoptosis
experimentan una regulación negativa tras la fosforilación de Akt. Al igual que RAS, la PIK3 sufre una
regulación por PTEN (gen supresor de tumores), un “freno”, la cual se pierde por mutación o silenciamiento
epigenético en muchos cánceres, en particular encarcinomas endometriales.

- Alteración en las tirosina cinasas no asociadas a receptores: las mutaciones que desencadenan la actividad
oncógena latente se producen en varias tirosina cinasas no asociadas a receptor que normalmente forman
parte de varias vías de señalización intracelulares que regulan el crecimiento celular. Estas mutaciones
adoptan, en muchos casos, la forma de traslocaciones o reodenamientos cromosómicos que generan genes
de fusión; estos genes codifican tirosina cinasas con actividad constitucional. Un ejemplo importante de
este mecanismo oncógeno es el de la tirosina cinasa ABL (ver figura 6). En la leucemia mieloide crónica
(LMC) y en algunas leucemias linfoblásticas agudas, el gen ABL se trasloca desde su ubicación habitual en el
cromosoma 9 al cromosoma 22, donde se fusiona con el gen BCR. El gen quimérico resultante, codifica una
tirosina cinasa BCR- ABL,oncógena y constitucionalmente activa. El tratamiento de la LMC se ha
revolucionado con el desarrollo de fármacos “de diseño” con baja toxicidad y elevada eficacia terapéutica
que inhibe la cinasa BCR- ABL A pesar de la acumulación de numerosas mutaciones en todo el genoma, la
señal a través del gen BCR- ABL se requiere para que el tumor persista, de ahí que la inhibición de su
actividad sea un tratamiento eficaz.

Factores de transcripción (FT) las vías de transducción de señales producen reguladores trasncripcionales que
penetran en el núcleo y actúan sobre varios genes respondedores. Estos genes hacen que progrese el ciclo celular.
Los FT contienen secuencias de aminoácidos o unidades repetitivas específicas que les permiten unirse
específicamente al ADN o dimerizarse para hacerlo a sitios específicos, para activar o inhibir la transcripción de
genes. Por lo tanto, las mutaciones que afectan a los genes q codifican para FT nucleares se asociarán con
transformación neoplásica. Muchas oncoproteínas, incluyendo productos de los oncogenes como MYC, MYB, JUN y
FOS, son FT que regulan la expresión de genes promotores del crecimiento, como las ciclinas. El MYC es el más
frecuentemente implicado en tumores humanos.
**El oncogén MYC: El protooncogén MYC se expresa en todas las células eucariotas y pertenece a los
genes de respuesta inmediata cuando la célula quiescente recibe una señal para dividirse. Se piensa que
MYC está implicado en la carcinogenia mediante genes activadores que están implicados en la
proliferación Se une a secuencias de ADN específicas y es un activador potente de la transcripción de
ornitina decarboxilasa y ciclina D2 (implicadas en la mitosis). Por lo tanto la sobreexpresión de MYC puede
dirigir la activación de más orígenes de replicación que los necesarios para la división celular normal, o
puentear puntos de control implicados en la replicación, conduciendo a daño genómico y acumulación de
mutaciones. Las desregulación de la expresión de MYC resultante de traslocación del gen aparece en el
Fig. 6: Traslocación
cromosómica y oncogen
asociado a LMC
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linfoma de Burkitt, un tumor de células B. MYC está amplificado en algunos tumores como el de mama,
colon, pulmón y otros carcinomas.Finalmente, MYC es uno de un conjunto de FT que puede actuar para
reprogramar las células somáticas hacia células madre pluripotenciales y en ciertos contextos, regula al alza
la expresión de la telomerasa.

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDK): al ser proteínas q regulan el ciclo celular, su transformación podría
inducir la formación de una neoplasia.
- La progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo celular está orquestada por
CDK, que se activan mediante la unión a las ciclinas.
- Los complejos CDK- ciclinas fosforilan proteínas diana cruciales que conducen a la célula a través del ciclo
celular. Al final dicha tarea, la [ciclina] disminuyen.
- Las mutaciones que alteran la regulación de la actividad de las ciclinas y las CDK favorecen la proliferación
celular. Estas mutaciones están muy presentes en los cánceres humanos, particularmente los que afectan la
expresión de las ciclina D y las CDK4. (Ver figura 8)
- Los genes de ciclina D se sobreexpresan en muchos cánceres: mama, esófago, hígado y algunos linfomas.
- La amplificación del gen CDK4 aparece en: melanomas, sarcomas y glioblastomas.
- Mientras que las ciclinas activan a las CDK, sus inhibidores (CDKI) de los que existen muchos, las silencian y
ejercen un control negativo sobre el ciclo celular. Por ejemplo la familia INK4, formada por p15, p16, p18 y
p19 tiene efectos selectivos sobre la ciclina D/ CDK4 y la ciclina D/ CDK6  las CDKI están mutados
frecuentemente, o por el contrario, silenciados en muchos tumores malignos humanos: las mutaciones de
p16 en la línea germinal se asocia con un 25% de los gemelos predispuestos al melanoma. La deleción o
inactivación adquirida somáticamente de p16 se observa en un 75% de los carcinomas pancreáticos,
glioblastomas, 50% cánceres esofágicos, leucemias linfoblásticas agudas, cáncer de pulmón, sarcomas de
partes blandas y cánceres de vejiga.
**El ciclo celular normal las células en reposo están en el estadio G0 del ciclo celular y necesitan entrar en el
estadio G1 a fin de llevar a cabo la replicación. La progresión ordenada a través de las diversas fases del ciclo celular
está compuesta por las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y por sus inhibidores (CDKI). Las CDK
(enzimas que fosforilan) dirigen el ciclo celular por la fosforilación de proteínas críticas que se requieren para la
progresión de las células a la fase siguiente del ciclo. Estas proteínas se hallan en todo momento del ciclo celular,
pero inactivas, y sólo se activan por fosforilación por parte de las ciclinas que únicamente se sintetizan durante fases
específicas del ciclo celular. Después de activar a las CDK, los niveles de ciclinas disminuyen. Las ciclinas D, E, A y B
aparecen secuencialmente durante el ciclo. (Ver figura 7 y 8)
 Ciclina D y fosforilacion RB: la ciclina D aparece a mitad de G1 pero deja de detectarse en la fase
S. Se une y activa a CDK4 formando el complejo ciclina D-CDK4 y fosforilan a la proteína de
susceptibilidad al retinoblastoma (RB) lo que es un interruptor molecular ON-OFF para el ciclo
celular. RB no-fosforilado impide que las células se repliquen uniéndose al factor de transcripción
2 (E2F), porque la fosforilación libera a este factor, para que progrese la replicación. Cuando las
células en G0 se estimulan por factores de crecimiento incrementan las ciclinas D y E dando lugar
a la formación de los complejos ciclina D-CDK4 y E-CDK2 en el punto de restricción G1/S
produciendo la fosforilacion de RB. RB hiperfosforilada se disocia del complejo con el E2F, lo que
es esencial para la progresión de la fase S. Durante la fase M se regenera la forma hipofosforilada
de RB.
 Progresión del ciclo celular más allá del punto de restricción G1/S: la progresión ulterior hasta la
fase S y la iniciación de la replicación del ADN implica la formación de un complejo activo entre
la ciclina E y CDK2. El E2F activado aumenta la trascripción de la ciclina E y de polimerasas para
la replicación del ADN. El siguiente punto de decisión en el ciclo es la transición entre G2/M que
se inicia por la transcripción de una ciclina A mediada por el E2F q forma el complejo ciclina A-
CDK2 que regula los acontecimientos de la profase mitótica. El principal mediador que impulsa a
la célula más allá de la profase mitótica es el complejo ciclina B-CDK1, que se activa por una
fosfatasa (enzima que desfosforila). La activación de este complejo produce la rotura de la
cubierta nuclear e inicia la mitosis. Los complejos de la ciclina Ay B regulan ciertos
acontecimientos de la transición de G2/M como condensación de la cromatina, separación de
centrómeros, etc. La salida de la mitosis requiere de la inactivación del complejo ciclina B-CDK1.
Las células recién divididas pueden reiniciar G1 y volver a dividirse o regresar a G0.
 Inhibidores del ciclo celular: la actividad de los complejos ciclina-CDK está estrechamente
regulada por los inhibidores llamados inhibidores de CDK. Existen dos clases principales: las
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familias CIP/WAF (contiene a p21, p27 y p57) y las INK4. Estos inhibidores funcionan como
supresores tumorales y suelen estar alterados en los tumores. La activación de p21 está regulada
por p53, un gen supresor de tumores q está mutado en muchos cánceres humanos. El papel
principal de p53 es de vigilancia del genoma, activando puestos de control que retrasan o paran
el ciclo celular, o produce la apoptosis de la célula dañada.
 Puntos de control del ciclo celular: existen dos principalmente:
Transición G1/S: La fase S es el punto sin retorno en el ciclo celular y antes de que la misma se comprometa
irreversiblemente a dividirse existe este punto que verifica el daño a nivel del ADN. Si hay daño en el mismo se
detiene el ciclo y se pone en marcha toda la maquinaria celular para repararlo. Si el daño es irreversible se activan
vías apoptósicas.
Transición G2/M: este punto vigila q la replicación del ADN se complete y controla si la célula puede iniciar mitosis y
que las cromátides hermanas se dividan. Este punto de control es importante para las células expuestas a la
radiación ya que las que han sufrido daño por esto, detienen el ciclo en G2.

Para funcionar adecuadamente, los puntos de control requieren de sensores del daño del ADN, transductores de
señal y moléculas efectoras. (En el primer punto G1/S, es la p53 que induce al inhibidor del ciclo celular, p21). Los
defectos en los componentes en el punto de control del ciclo celular, son una causa importante de inestabilidad
genética en las células cancerosas.

Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: GENES SUPRESORES DE TUMORES
El fracaso en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la
carcinogénesis. Las proteínas que frenan la proliferación celular son los productos de los genes supresores de
tumores. Las proteínas supresoras de tumores forman una red de puntos de control que impiden el crecimiento
incontrolado Muchos supresores de tumores, como RB y p53, con parte de una red reguladora que reconoce el
estrés genotóxico de cualquier fuente y responde suprimiendo la proliferación. En efecto la expresión de un oncogén
por una célula normal conduce a la quiscencia o a una detención permanente del ciclo celular (senescencia inducida
por el oncogén) en lugar de proliferación incontrolada. En última instancia, las vías inhibitorias del crecimiento
pueden inducir las células a la apoptosis.
Otro grupo de supresores tumorales parece estar implicado en la diferenciación celular, haciendo que las células
entren en un fondo común diferenciado posmitótico sin potencial replicativo. De forma similar a las señales
mitógenas, las señales pro-diferenciadoras inhibitorias del crecimiento, se originan fuera de la célula y usan
Fig. 7: Ciclo celular normal
Fig. 8: Regulación del
ciclo celular. Ciclinas, CDK
y CDKI.
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receptores, transductores de señal y reguladores de la transcripción nuclear para llevar a cabo sus efectos; los genes
supresores de tumores constituyen una porción de estas redes.
Muchos de los conceptos actuales sobre los supresores de tumores provienen de los estudios sobre el gen del
retinoblastoma (RB). RB se identificó tras estudiar una enfermedad rara: el retinoblastoma, un tumor que afecta a
lactantes y niños y de los cuales el 60% son de origen esporádico (en general unilaterales) y el 40% restante se
hereda como rasgo autosómico dominante (en general bilaterales).
Para explicar estas dos formas del tumor fue propuesta la hipótesis de Knudson de “los dos impactos” o “en dos
golpes”  se requieren dos mutaciones (dos impactos o golpes) que afecten ambos alelos de RB en el locus
cromosómico 13q14 para producir un retinoblastoma (ver figura 9):
- en los casos hereditarios, los niños heredan una copia defectiva del gen RB en la línea germinal (primer
impacto o golpe); la otra copia es normal. El retinoblastoma se desarrolla cuando el alelo RB normal está
mutado en los retinoblastos como consecuencia de una mutación somática espontánea (segundo impacto o
golpe).
- En los casos esporádicos, ambos alelos RB normales deben sufrir mutación somática en el mismo
retinoblasto (dos impactos o goles).
- El resultado final es el mismo: una célula retiniana que ha perdido completamente la función RB se vuelve
cancerosa.
Lo descripto anteriormente fue extensamente corroborado y hoy puede establecerse que:
- Las mutaciones requeridas para producir retinoblastoma implican al gen RB.
- Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse (dos impactos) para el desarrollo del tumor. En los
casos familiares los niños heredan un alelo mutado y al otro lo adquieren mediante una mutación somática
en los retinoblastos.
- Los pacientes con retinoblastoma familiar también tienen un riesgo muy aumentado de originar
osteosarcoma y algunos otros sarcomas de tejidos blandos. Además se ha visto la inactivación del locus RB
en otros tumores diversos.
- Un niño portador de un alelo RB mutante hereditario en todas las células somáticas es perfectamente
normal (excepto por el aumento de riesgo de desarrollar cáncer). Puesto que este niño es heterocigoto en el
locus RB, esto implica que la heterocigosidad para el gen RB no afecta el comportamiento celular Por lo
tanto el cáncer se desarrolla cuando la célula se hace homocigota para el alelo mutado, o sea cuando la
célula pierde heterocigosidad del gen RB normal. El gen RB representa un paradigma de varios otros genes
que actúan de manera similar (por ej., en el tumor de Wilms, el hepatoblastoma y el rabdomiosarcoma).

Los productos proteicos de los genes supresores tumorales pueden funcionar como FT, inhibidores del ciclo celular,
moléculas de transducción de señal, receptores de superficie celular y reguladores de la respuesta al daño del ADN.
Se incluyen:
Fig. 9:
Patogenia del
retinoblastoma
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- Gen RB: la proteína RB es el producto de este gen y
constituye una fosfoproteína nuclear que desempeña un
papel clave en la regulación del ciclo celular. RB existe en un
estado hipofosforilado activo en las células en G0
(quiescentes) y en una estado hiperfosforilado inactivo en la
transición G1/S. Si RB está ausente (como resultado de
mutaciones génicas) o se descontrola su capacidad de
regular al FT 2 (E2F), los frenos moleculares del ciclo celular
se liberan y las células prosiguen a la fase S seguido de
mitosis. Las mutaciones en este gen se localizan en el lugar
de unión con E2F, “bolsillo de RB”. Cuatro reguladores clave
del ciclo celular (p16/INK4a, ciclina D, CDK4 y RB) están
desregulados en la mayoría de los cánceres humanos. En
células que alberganmutaciones en algunos de estos genes,
la función RB está alterada aunque no sea el RB el mutado
(porque son mutaciones en otros genes que controlan la
fosforilación de RB de forma directa o indirecta). Otras vías
de regulación del crecimiento celular también convergen en
RB:
 El TGF-  induce la inhibición de la proliferación celular.
 Las proteínas transformadoras de varios ADN víricos
oncogénicos de animales y humanos parecen actuar
neutralizando las actividades inhibidoras del crecimiento de RB. La proteína RB esta funcionalmente
reprimida por la unión de una proteína vírica. Por ej., el HPV se fija al bolsillo RB impidiendo su unión con E2F
aumentando el riesgo de carcinoma de cuello uterino.
 El gen de supresión tumoral p53, ejerce sus efectos inhibidores del crecimiento mediante la estimulación de
la síntesis del inhibidor de CDK, p21.

- p53: “el guardián del genoma” más de la mitad de los tumores humanos contienen mutaciones en el gen
p53 (se localiza en el cromosoma 17). La pérdida homocigota del mismo puede ocurrir en prácticamente
todos los tumores. En la mayoría de los casos las mutaciones inactivadoras afectan ambos alelos p53 y se
adquieren en células somáticas (o sea que no se heredan en la línea germinal). Más raramente se hereda un
alelo mutado lo que predispone aún más a la mutación del segundo alelo y un mayor riesgo de cáncer. Los
individuos que poseen un alelo mutado tienen el síndrome de Li- Fraumeni, que presentan una probabilidad
muy aumentada de padecer tumores malignos antes de los 50 años de edad y el espectro de tumores que
pueden tener es muy variable. La p53 actúa como un “policía molecular” que evita la propagación de células
genéticamente dañadas. El p53 es un FT que está en el centro de una gran red de señales que detectan
tensión celular, como daños del DNA, telómeros acortados e hipoxia. Es una proteína de unión al ADN
localizada en el núcleo que controla la expresión de diversos genes. Generalmente las mutaciones
puntuales ocurren a nivel del sitio de unión al ADN (el 80%). Lo mismo que para RB, ciertos virus ADN
pueden unirse a p53 y favorecer su degradación; además de mediante mutaciones somáticas y hereditarias,
las funciones de p53 pueden ser inactivadas por otros mecanismos y en la mayoría de los tumores sin una
mutación de p53 la función de su vía está bloqueada por una mutación de otro gen que regula su función (en
forma similar a lo visto para el gen RB: por ejemplo, MDM2 y MDMX estimulan la degradación de p53; estas
proteínas están sobreexpresadas en ciertos tumores malignos en los que el gen p53 no está mutado).

Las funciones normales más importantes de p53 para frustrar la transformación neoplásica, son (ver figura 11):
- (1) la detención transitoria del ciclo celular (quiescencia): se produce tardíamente en la fase de G1 y está
causada por la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDK, p21. Se sabe que p21 inhibe los
complejos ciclina- CDK y la fosforilación de RB, impidiendo a las células que entren en fase G1. P53 también
ayuda en el proceso de reparación del DNA mediante la inducción de ciertas proteínas como GADD45, que
ayudan a la reparación del DNA. P53 también puede estimular vías de reparación del DNA mediante
mecanismos independientes de la transcripción. Si el daño del DNA, se repara con éxito, p53 regula
positivamente la transcripción de MDM2, conduciendo a su propia destrucción, y por tanto, liberando el
bloqueo del ciclo celular. Si la lesión no puede repararse, la célula entra en senescencia o sufre apoptosis,
mecanismos mediados por p53.
Fig. 10: Papel
del RB
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Cursos anuales paralelos de histología, anatomía, fisiología, bioquímica, patología, farmacología y microbiología.
- (2) inducción de una detención permanente del ciclo celular (senescencia): requiere la activación de p53
y/o RB y la expresión de sus mediadores, como los CDKI, y generalmente es irreversible.
- (3) la iniciación de la apoptosis en respuesta al daño del ADN: p53 dirige la transcripción de varios genes
proapoptósicos, como BAX y PUMA.

Los niveles de p53 aumentan como consecuencia del daño del ADN. A su vez también participa en la reparación del
ADN favoreciendo la transcripción de ciertos genes. Si el daño celular se repara, p53 activa su propia degradación; en
cambio, si no puede repararse el daño, induce a la apoptosis con BAX. Para resumir, p53 conecta el daño celular con
la reparación del ADN, la detención del ciclo celular y la apoptosis. En respuesta al daño del ADN queda fosforilada
por genes que perciben el daño y están implicados en la reparación del ADN. La p53 ayuda a la reparación del ADN
produciendo la detención en G1 e induciendo a los genes de reparación del mismo. Con la pérdida homocigoto de
p53, el daño en el ADN queda sin reparar, las mutaciones se hacen fijas en las células en división y se desemboca a la
transformación neoplásica. La capacidad de p53 de producir la apoptosis es usada en la quimioterapia y radioterapia
que inducen mutaciones en el ADN. Por lo tanto aquellos tumores que conserven la función de p53 van a responder
mejor a la terapéutica. El gen p53 es un miembro importante de toda una familia en donde también encontramos al
gen p73 que codifica para una proteína homóloga en un 60% a la p53 y puede producir también detención del ciclo
celular y desencadenar la apoptosis.

- Vía APC/catenina: La inhibición de señales promotoras del crecimiento, es una zona en la cual también
actúan los genes de supresión tumoral. Los productos de los genes APC (poliposis adenomatosa del colon)
entran en esta categoría y su mutación produce ciertos tumores benignos q son precursores de carcinomas.
Las mutaciones de los loci APC (cromosoma 5) en la línea germinal se asocian con la poliposis adenomatosa familiar
(PAF) en la que TODOS los individuos nacidos con un alelo mutante desarrollan miles de pólipos adenomatosos en el
colon durante la adolescencia o la tercera década de vida. Casi invariablemente, uno o más pópilos sufre
transformación maligna, dando lugar a un cáncer de colon. Deben perdersese ambas copias del gen APC para que se
genere un tumor.
Fig. 11: Papel
de p53
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Además de esos tumores, que tienen una fuerte predisposición hereditaria, el 70-80% de los carcinomas
colorrectales no familiares y de los adenomas esporádicos, también muestran una pérdida homocigota del gen APC

APC es un componente en las vías de señales WNT que tienen un papel fundamental en el control del destino
celular, adhesión y polaridad celular durante el desarrollo embrionario. Una función importante de APC es inhibir la
catenina. En ausencia de señalización WNT, APC produce la degradación de catenina impidiendo su
acumulación en el citoplasma. Para ellos se forma un complejo macromolecular con catenina, AXINA y GSK3el
cual conduce a la fosforilación y ubicuitinización de la catenina y destrucción por el proteasoma (ver figura 12). Las
señales WNT bloquean dicho complejo macromolecular, permitiendo a la catenina la translocación desde el
citoplasma hacia el núcleo, donde va a formar un complejo con TCF, un FT, que regula positivamente la proliferación
celular, incrementando la transcripción de MYC, ciclina D1 y otros genes.
La inactivación de APC, altera el complejo de destrucción, hace que se incrementen los niveles de catenina a nivel
citoplasmático, que se transloca al núcleo, y la célula se comporta como si estuviese en la vía WNT continuamente.
En el núcleo la catenina estimula la mitosis. La importanciade esta vía también se ve en CA de colon donde
existen mutaciones en la catenina q no puede unirse al APC normal y migra al núcleo.

Otros genes q funcionan como supresores tumorales:
- INK4a/ARF: también llamado el locus del gen CDKN2A, el locus INK4a/ ARF codifica dos productos proteicos:
el CDKI p16/INK4a, que bloquea la fosforilación de RB mediada por la ciclina D/ CDK4, mantiene en su lugar
el punto de control RB. El segundo producto génico, p14/ARF, activa la vía p53 al inhibir MDM2 e impedir la
destrucción de p53. Las mutaciones en este locus se han detectado en tumores de vejiga, cabeza y cuello,
leucemias linfoblásticas agudas y colangiocarcinomas. En el cáncer cervical no hay mutación sino que
silenciamiento de p16/INK4a por hipermetilación del gen. Las mutaciones en línea germinal del CDKN2A se
asocia a melanomas familiares.
- Vía TGF-: esta molécula es un potente inhibidor de la proliferación en la mayoría de las células epiteliales,
endoteliales y hematopoyéticas normales. Regula los procesos celulares mediante la unión a un complejo
serina-treonina cinasa compuesto de receptores TGF-I y II la dimerización del receptor por la unión del
ligando conduce a la activación de la cinasa y la fosforilación de receptores SMAD (R- SMAD). Mediante
fosforilación, los R- SMAD pueden entrar al núcleo, unirse a SMAD- 4 y activar la transcripción de genes,
incluyendo los CDKI p21 y p15/ INK4b, y reprimir c- MYC, CDK2, CDK4 y ciclinas A y E estos cambios dan
lugar a una disminución de la fosforilación de RB y a detención del ciclo celular. En muchas formas de
cáncer, los efectos inhibitorios del crecimiento de esta vía están afectados por mutaciones en la vía de señal
del TGF-El gen que codifica para el receptor de este factor está inactivado en muchos tumores de colon,
gástricos y de endometrio. En el 100% de los cánceres pancreáticos y en el 83% de los cánceres de colon está
mutado al menos un componente de la vía TGF-
- PTEN: es una fosfatasa asociada a la membrana, codificada por un gen del cromosoma 10, que está mutado
en el síndrome de Cowden, una EAD marcada por: crecimientos benignos frecuentes de tumores de anexos
cutáneos y un aumento de la incidencia de cánceres epiteliales, en particular el de mama, endometrio y
tiroides. Actúa como supresor tumoral al servir como freno en la vía promotora de la supervivencia y el
crecimiento PI3K/ Akt. La actividad del PTEN produce detención del ciclo y apoptosis por lo que su pérdida
Fig. 12: Papel
de APC
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(mediante deleción, mutaciones puntuales o silenciamiento genético) produciría reingreso de las células al
ciclo celular.
- NF-1: los individuos que heredan un alelo mutado de este gen desarrollan muchos neurofibromas benignos
y gliomas den nervio óptico como resultado de la inactivación de la segunda copia del gen. Este trastorno se
conoce como Neurofibromatosis tipo I. La neurofibromina, el producto del gen, regula la transducción de
señales a través de una proteína RAS. Es miembro de la familia “activadoras de la GTPasa” que facilita el
estado inactivo de RAS. Con la pérdida de la neurofibromina, RAS queda atrapado en un estado de
transmisión de señales activo.
- NF-2: las mutaciones de este gen producen Neurofibromatosis tipo II. Estos pacientes desarrollan
schwannomas bilaterales benignos del nervio acústico. El producto del gen se llama merlina o
neurofibromina 2 que se asemeja en su estructura la proteína 4.1 del citoesqueleto de la membrana
eritrocitaria, y se relaciona con la familia ERM (ezrina, radixina y moesina) de proteínas del citoesqueleto
asociadas a la membrana. Las células carentes de merlina, no establecen uniones intercelulares estables ni
son sensibles a las señales normales para la detención del crecimiento generadas por el contacto
intercelular.
- VHL: las mutaciones de la línea germinal del gen von Hippel Lindau (VHL) del cromosoma 3, se asocian con
cánceres de células renales, feocromocitomas, angioma de la retina, quistes renales hereditarios y
hemangioblastomas del SNC. La proteína VHL es parte de un complejo ubicuitina ligasa. Un sustrato crítico
para esta actividad es HIF1(FT 1inducido por hipoxia) en presencia de O2, HIF1es hidroxilado y se
une a la proteína VHL, conduciendo a la ubicuitinización y degeneración proteosómica
- WT-1: se asocia con desarrollo de tumor de Wilms. Se han visto formas hereditarias y esporádicas de este
tumor y en ambas se ha observado una mutación transcripcional del locus WT-1. Esta proteína es un
activador trasncripcional de los genes implicados en la diferenciación renal y gonadal.
- Patched (PTCH): el PTCH1 es un gen supresor tumoral que codifica para una proteína de membrana
denominada PATCHED1. Las proteínas PATCHED son reguladoras negativas de la señalización Hedgehog. En
circunstancias normales, la unión de factores solubles pertenecientes a la familia Hedgehog de receptores
PATCH, libera esta regulación negativa y activa la vía que estimula los FT subsiguientes. Si faltan las
proteínas PATCHED, se produce una transmisión de señales sin inhibición a través de Hedhehog, lo que
aumenta la expresión de una serie de genes promotores del crecimiento, entre ellos NMYC y los de la ciclina
D  las mutaciones de línea germinal, con pérdida de función de PTCH1 producen el síndrome de Gorlin,
una EAD que se asocia a un mayor riesgo de carcinoma basocelular de la piel y de meduloblastoma. Se han
descrito también mutaciones bialélicas que ocurren en PTCH1 y se asocian con carcinoma basocelular y
meduloblastomas esporádicos.
Alteraciones metabólicas promotoras del crecimiento: EFECTO WARBURG
Las células cancerosas presentan una forma característica de metabolismo celular, incluso en presencia de un buen
aporte de oxígeno, que se caracteriza por una elevada captación de glucosa y una mayor transformación de la misma
en lactosa (fermentación) por la vía glucolítica. En las células sanas, también ocurre este efecto, en particular en
aquellas con crecimiento rápido, por ejemplo la de los tejidos embrionarios que dependen de la fermentación
aeróbica.
¿Por qué le resulta beneficioso a una célula cancerosa depender de una glucólisis aparentemente ineficaz (genera
dos moléculas de ATP por cada molécula de glucosa) en lugar de la fosforilación oxidativa (genera 36 moléculas de
ATP por cada molécula de glucosa?  La respuesta es sencilla: la glucólisis aeróbica proporciona a las células
tumorales, que se dividen rápidamente, los productos intermediarios del metabolismo necesarios para sintetizar los
componentes celulares, mientras que no ocurre lo mismo con la fosforilación oxidativa.

Entonces, ¿cómo se dispara esta profunda reprogramación del metabolismo, el efecto Warburg, en células normales
y cancerosas en fase de crecimiento?  La misma se produce, por cascadas señalizadoras que siguen al receptor de
los FT, las mismas vías que se desregulan con las mutaciones de los oncogenes y los genes supresores tumorales en
los cánceres Así pues mientras la glucólisis aeróbica de las células normales en fase de crecimiento rápido cesa
cuando el tejido deja de crecer, esta reprogramación persiste en las células cancerosas por la acción de oncogenes y
la pérdida de la función de los genes supresores de tumores (ver figura 13):
- Señalización PIK3/ Akt: regula al alza la actividad de los transportadores de glucosa y varias enzimas
glucolíticas, aumentando así la glucólisis; fomenta la derivación de los productos intermedios mitocondriales
hacia vías que llevan hacia la biosíntesis de lípidos; y estimula los factores requeridos para la síntesis de
proteínas.
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