Bases moleculares del cáncer

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Introducción
El cáncer se caracteriza por ser una enfermedad multifacto-
rial que afecta el crecimiento y la proliferación normal de 
las células, además de producir alteraciones en el proceso 
de diferenciación celular, lo que condiciona la formación de 
un tumor en un tejido específi co. Por ello, el término cáncer 
implica, además de un descontrol en el crecimiento y la 
proliferación celular, una transformación maligna, es decir, 
una pérdida de las características y funciones normales de 
las células en un tejido. Estos procesos están infl uidos por 
alteraciones genéticas o epigenéticas de numerosos genes 
que codifi can proteínas que regulan este proceso, con-
tribuyendo a un fenotipo maligno. Asimismo, existen facto-
res ambientales implicados en la tumorogénesis con una 
infl uencia determinante en algunos tipos de cáncer.
Para una mejor comprensión del control del ciclo celu-
lar, éste se puede esquematizar en forma analógica como un 
reloj biológico, el cual opera desde el núcleo de las células en 
donde existen y/o convergen diversos estímulos que inhi-
ben o inducen la progresión del ciclo celular (fi gura 21-1). 
En las células eucarióticas, el ciclo celular está compuesto 
de las fases G1, S, G2 y M. Su regulación es prioritaria y es 
controlada por la participación de diferentes proteínas llama-
das ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (cyclin depen-
dent kinases, CDK). Ambas actúan cooperativamente, en 
donde las CDK fosforilan ciertas ciclinas en un momento 
específi co y permiten que la célula continúe el ciclo celular. 
Además, es importante considerar que entre las fases men-
cionadas existen puntos de control (checkpoints) que involu-
cran una maquinaria compleja de proteínas que verifi ca si en 
la célula se dan las condiciones adecuadas o no para conti-
nuar con la fase siguiente del ciclo celular. Estos puntos contro-
lan la progresión entre las fases G1/S, G2/M y M.
La regulación del ciclo celular involucra a las ciclinas y 
las cinasas dependientes de ciclinas (ver el capítulo 2, Ciclo 
celular), así como a otro tipo de proteínas, que son produc-
to de los protooncogenes y los genes supresores de tumor 
que, de igual forma, participan de forma orquestada en este 
control, y cuyas funciones se revisarán a lo largo del capí-
tulo (fi gura 21-2).
Es evidente la complejidad e importancia del control del 
ciclo celular, así como la participación múltiple y paralela de 
varios factores. Esto otorga el carácter multifactorial al 
cáncer y fi nalmente complica el restablecimiento de un 
fenotipo normal en células malignas.
Protooncogenes, oncogenes y
genes supresores de tumores
De manera normal, las células responden a señales tanto 
internas como externas que estimulan la proliferación celu-
lar, lo que requiere de una regulación en la que participan 
diferentes proteínas que estimulan el ciclo celular. Entre los 
numerosos genes relacionados con la transformación malig-
na de células se encuentran dos grandes grupos, clasifi cados 
como oncogenes y genes supresores de tumores. Ambos 
presentan como denominador común su implicación en la 
proliferación celular.
Oncogenes
En 1910, Peyton Rous, del Instituto Rockefeller y ganador 
del Premio Nobel, experimentó con sarcoma de pollo. Al 
inyectar homogeinado de sarcoma libre de células en pollos 
sanos se inducía la misma clase de tumor, planteando la 
incógnita de cuál era el agente, molécula o factor respon-
sable de la tumoración.
En las décadas siguientes se descubrió el agente etio-
lógico de este padecimiento: un retrovirus denominado 
virus del sarcoma de Rous (Rous sarcoma virus, RSV). En 
1970, se describe que uno de los genes del virus del sarcoma 
Bases moleculares del cáncer
198 PARTE III • Bases moleculares de las enfermedades
de Rous, el gen src, tiene la capacidad de transformar células 
normales en fenotipos malignos. El estudio de este gen en 
experimentos de hibridación in situ realizados por 
J. Michael Bishop y Harold E. Varmus, en la Universidad de 
California en San Francisco (1976), mostraron que células 
normales de pollo contenían algunos elementos del gen src, 
lo que dio lugar a la siguiente controversia: ¿cómo es posible 
que genes que se encuentran en el virus oncogénico (RSV) 
también lo hagan en células eucariotas normales? Estudios 
posteriores demostraron que versiones similares de genes 
virales oncogénicos se encuentran en células normales y 
participan en el proceso de proliferación celular. De hecho, 
el gen src pertenece a una familia cinasas de tirosina que 
participa en la regulación del desarrollo embrionario y cre-
cimiento celular. Estos genes se denominaron protoonco-
genes, y con este antecedente histórico puede defi nirse a los 
protooncogenes como genes que codifi can proteínas que 
regulan de manera normal y fi siológica la cascada de even-
tos que sirven para mantener el control de la progresión del 
ciclo celular y el estado normal de diferenciación de la célu-
la. Se les antepone el prefi jo “c” de “celular” para distinguir-
los de las versiones virales, a las cuales se les antepone el 
prefi jo “v” (por ejemplo, c-src –celular– y v-src –viral–). Las 
versiones alteradas de estos protooncogenes por muta-
ciones dan lugar a los oncogenes. En consecuencia, las 
funciones de los productos génicos de los protooncogenes y 
de los oncogenes son diferentes; en los oncogenes estos 
productos son las oncoproteínas. Estas proteínas actúan 
pleiotrópicamente provocando una serie de cambios tanto 
celulares como moleculares, según el nivel molecular espe-
cífi co en donde actúen.
De igual forma que los oncogenes, son determinantes 
en la evolución del cáncer. También los genes supresores 
de tumores o antioncogenes desempeñan un papel clave 
en la tumorogénesis, ya que operan restringiendo o 
suprimiendo la proliferación celular bajo ciertas condicio-
nes. Estos genes son sumamente importantes, ya que para 
la formación tumoral maligna es necesaria su inactivación o 
pérdida, lo que les confi ere una naturaleza recesiva. En 
1986, se clona el primer gen supresor de tumores el retino-
blastoma (Rb) y dos años después el gen p53, una molécula 
que por su importancia en el papel fi siológico la revista 
“Reloj biológico”
Receptores acoplados
a proteínas G
Receptores del Factor de Crecimiento
transformante β (TGF-β )
Estado nutricional
Receptores de tirosina-cinasa
Integrinas
Citocinesis
M
G0
G1
G2
S
Factores transcripcionales
Ciclinas y CDKs
Figura 21-1. Estímulos del ciclo celular. Relación analógica entre el ciclo celular y un “reloj” biológico: su progresión depende de la 
participación de diversos estímulos.
B
EA
A
D
M
CDC2
CDK2 CDK2
CDK4/6
CDKls:
p16INK4A
p15INK4B
p18INK4C
p19INK4D
CDC2
S
G1
G2
Figura 21-2. Ciclo celular: ciclinas, CDK y CDKI. Existen diferentes 
complejos de ciclinas/CDK a través de la transición de una fase 
del ciclo celular a otra. La inhibición de estos complejos se 
logra por los CDKI.
CAPÍTULO 21 • Bases moleculares del cáncer 199
científi ca Science la denominó “la molécula del año”. En 
la actualidad, los avances en el estudio de los oncogenes 
y genes supresores de tumores han situado a p53 como 
el centro de atención del estudio de los procesos cancerí-
genos.
De esta manera, puede hablarse de genes relacionados 
con susceptibilidad al cáncer de mama, de un modelo que 
ha establecido una asociación entre lesiones histopatológi-
cas y las diferentes mutaciones en protooncogenes y genes 
supresores de tumor, como es el cáncer de colon (teoría 
multipasos), y cómo el virus del papiloma humano es uno 
de los principales factores de riesgo para el desarrollo de 
cáncer cérvicouterino.
Protooncogenes y genes supresores
de tumor de interés biomédico
Para profundizar en la comprensión del concepto de proto-
oncogén es necesario revisar la cascada de eventos que con-
ducen a la división celular.
Proteínas denominadas factores de crecimiento propor-
cionan un estímulo externo a la célula; estas proteínas, alunirse a su receptor en la membrana celular, interiorizan la 
señal autoactivándose como una enzima con capacidad de 
tirosina cinasa o a través de segundos mensajeros como 
puede ser proteínas G, con lo que se inicia una cascada de 
fosforilaciones en proteínas citoplasmáticas que fi nalmente 
modifi can factores transcripcionales que se encuentran en 
el citoplasma y migran hacia el núcleo, uniéndose al DNA y 
activando la expresión de proteínas que inducen la división 
celular (fi gura 21-3A). Asimismo, existen señales inhibito-
rias que pueden frenar la división celular a través de 
mecanismos similares (fi gura 21-3B). Precisamente, el ba-
lance entre estas dos cascadas de señales es lo que permite 
la homeostasis de la división celular en una célula normal, 
entre otros mecanismos.
Esta cascada de señales es coordinada, entonces, por 
proteínas desde el espacio extracelular hasta el mismo 
núcleo, por lo que pueden encontrarse diferentes niveles 
celulares en donde se controla la división celular, que a con-
tinuación se describen brevemente.
Factores de crecimiento 
Los factores de crecimiento se unen a dominios extracelu-
lares de receptores enclavados en la membrana plasmática, 
donde disparan una señal de transducción. El primer onco-
gén descrito como factor de crecimiento fue v-sis, oncogén 
procedente del virus del sarcoma de los simios, similar a la 
cadena β del factor de crecimiento derivado de plaquetas 
(platelet-derived growth factor, PDGF).
Receptor con actividad de tirosina cinasa
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (epider-
mal growth factor, EGF) es una proteína transmembranal 
con actividad de tirosina cinasa que se activa cuando se une 
el factor de crecimiento en el dominio extracelular; en con-
secuencia, la tirosina cinasa de la proteína v-erb-B (proteína 
codifi cada por el virus de la eritroblastosis aviar) se activa 
inespecífi camente sin necesidad de estímulo; así, pierde su 
función normal y conduce a la oncogénesis. En forma inde-
pendiente, otros grupos de investigación identifi caron 
genes relacionados con el gen v-erb-B que llamaron HER-2. 
El receptor al factor de crecimiento epidérmico se encuen-
tra sobreexpresado o mutado en carcinoma pulmonar y, de 
hecho, es el blanco terapéutico de un grupo de fármacos 
llamados inhibidores de tirosina cinasa.
Proteínas G asociadas a membrana
Un ejemplo típico de estos protooncogenes implicados en 
la transducción de señales es la familia de los genes ras, que 
incluye tres protooncogenes estrechamente relacionados, 
Harvey (ha)-ras, Kirsten (Ki)-ras y N-ras. Éstos codifi can 
para proteínas de ~21 kDa que están en la superfi cie interna 
de la membrana plasmática, y su función es unir GTP/GDP 
a través de su actividad de GTPasa, participando en vías de 
transducción de señales que regulan el crecimiento celular. 
Las mutaciones puntuales pueden activar el potencial 
oncogénico de los genes ras, alterando la secuencia amino-
acídica de las proteínas p21. In vivo, estas mutaciones se 
encuentran casi exclusivamente en los codones 12, 13 o 61, 
aunque se han descrito mutaciones puntuales en otros 
codones (59, 63, 116 y 119), cuyo potencial transformante 
se ha demostrado por mutagénesis in vitro. Entre las vías 
que activan las proteínas ras se encuentra la vía de seña-
Figura 21-3. Transducción de señales. Ruta de factores que des-
encadenan vías de señalización que fi nalmente promueven o 
inhiben la división celular.
Factor de
crecimiento
ADN
FT
Transmisores
intracelulares
Receptor
Ruta estimuladora
Proteína que PROMUEVE
la división celular
Factor 
inhibidor de
crecimiento
ADN
FT
Transmisores
intracelulares
Receptor
Ruta inhibidora
Proteína que INHIBE
la división celular
200 PARTE III • Bases moleculares de las enfermedades
lización de las cinasas MAP (mitogen-activated-protein). 
De manera importante, la identifi cación de mutaciones en 
ras también contribuye al pronóstico de diferentes tipos de 
cáncer, entre ellos en cáncer de colon y el pulmonar, ya 
que la presencia de mutaciones en ras puede contribuir a que 
los tumores metastaticen en fases más tempranas de su 
evolución, lo que puede servir como un factor pronóstico 
para los pacientes.
Cinasas citoplasmáticas
La mayoría de la actividad cinasa en mamíferos la lleva a 
cabo la fosforilación de residuos de serina/treonina. Estas 
cinasas son proteínas solubles citoplasmáticas y miembros 
de la cascada de señalización que fosforilan una proteína 
activándola; ésta, a su vez, fosforila a otra, y así sucesiva-
mente, formando una cascada de fosforilaciones que fi nal-
mente culmina en la activación de factores transcripcionales 
que actúan en el núcleo; esto es, funcionan como segundos 
mensajeros. El oncogén viral v-raf es una versión truncada 
de la proteína celular. La región reguladora amino terminal 
tiene una deleción que da como consecuencia una cinasa 
constitutivamente activa.
Factores transcripcionales
Finalmente, la cascada de señales culmina en la activación 
de genes relacionados con la división celular, fenómeno que 
ocurre a través de la activación/inactivación de factores 
transcripcionales. El gen c-myc se ha asociado con diversos 
neoplasmas en un número amplio de especies, y la alte-
ración en este gen está relacionada con diversos tipos de 
cáncer, lo cual sugiere que desempeña un papel clave en los 
procesos biológicos en la proliferación celular. En procesos 
neoplásicos, el gen c-myc actúa por medio de amplifi cación, 
es decir, la proteína es normal pero la expresión se encuen-
tra aumentada; en tumores primarios se reportan entre 8 a 
10 copias de c-myc por célula. Este fenómeno ocurre aun en 
ausencia de factores de crecimiento. La presencia de múlti-
ples copias de protooncogenes en células tumorales se ha 
asociado a un mal pronóstico para los pacientes.
Genes supresores de tumores
Como describió Bert Vogelstein, investigador en el área de 
cáncer de la Universidad Johns-Hopkins, una analogía sen-
cilla que permite ubicar fácilmente los dos principales tipos 
de genes involucrados en cáncer es que un oncogén se parece 
al acelerador de un automóvil, mientras que un gen supresor 
de tumor puede considerarse como el freno. En términos de 
la célula, cuando una célula se acelera, se divide, y cuando se 
frena, ocurre lo contrario; por ello, los genes supresores de 
tumor también se conocen como antioncogenes.
Una diferencia entre los oncogenes y los genes supresores 
de tumor es que los primeros solamente necesitan de un 
alelo mutado para que se active su función tumorigénica; es 
decir, poseen carácter dominante. Por el contrario, en los 
genes supresores de tumor se necesita que ambos alelos del 
gen estén alterados para que no sean funcionales; esto es, 
tienen un carácter recesivo. Los mecanismos por los cuales 
ambos alelos se pueden inactivar pueden ser por el mismo 
tipo de mutación o por una mutación diferente. Aunque 
normalmente se poseen dos alelos de un gen sin alteracio-
nes, en algunas ocasiones se puede heredar un gen con uno 
de sus alelos mutado; sin embargo, el otro alelo tiene la 
capacidad de reemplazar la pérdida de función del alelo 
mutado. Cuando se pierde esta combinación por alguno de 
los mecanismos ya mencionados, que puede incluir una 
mutación de manera aleatoria, se da una pérdida de he-
terocigosidad de los alelos; esto implica cambios en dos 
alelos mutados, lo que favorece el desarrollo de un tumor, 
condición inicial para el desarrollo del cáncer. La pérdida de 
heterocigosidad está relacionada, por tanto, con la teoría 
de los dos golpes (establecida en 1971 por Alfred G. Knud-
son), que describe la mayor probabilidad de desarrollar un 
tipo específi co de cáncer en individuos que heredan un alelo 
mutado y cuyas células son más susceptibles de presentar 
una mutación somática en el alelo normal. De hecho, el 
efecto de la teoría de los dos golpes en una célula es el inicio 
de una proliferación descontrolada que da origen a más 
células con esta característica;sin embargo, en el cáncer, 
las células hijas con esta mutación pueden presentar otro 
tipo de mutación, ya sea en el mismo gen o en otros genes, 
lo que origina que la proliferación sea aun más rápida o que 
las células no se diferencien de acuerdo con su estirpe; esto 
da lugar a lo que se denomina naturaleza clonal del cáncer. 
Lo anterior pone de manifi esto la complejidad biológica de 
esta enfermedad.
Entre los genes supresores de tumores mejor caracteriza-
dos en el ser humano se incluye el gen de retinoblastoma 
(Rb), localizado en el cromosoma 13 brazo q14.1-q14.2, y el 
gen p53, situado en 17p13.1. Existen otros genes supresores 
de tumores con una importancia similar, pero se limitan a 
tipos específi cos de cáncer, como los genes APC y DCC, 
situados en 5q21-22 y 18q23.3, respectivamente, cuya sig-
nifi cación clínica se ha limitado al cáncer de colon. Los 
genes NF-1 y NF-2, cuyas posiciones en el genoma son 
17q11.2 y 22q12.2, se han asociado a neurofi bromatosis.
Retinoblastoma
El retinoblastoma es una enfermedad que se manifi esta por 
una tumoración maligna en la retina desde la infancia. Al 
estudiar esta enfermedad se observó que el cariotipo de los 
pacientes con retinoblastoma mostraba una deleción del 
cromosoma 13, donde se localiza el gen Rb. Cabe mencio-
nar que el fenotipo maligno sólo se desarrolla cuando 
ambos alelos de Rb están mutados. En la forma hereditaria 
de la enfermedad, uno de los alelos de origen parental porta 
la deleción y cuando se altera el otro alelo (no mutado) se 
desarrolla el tumor. Se ha reportado hasta 70% de los casos de 
retinoblastoma con pérdida de heterocigosidad en célu-
las somáticas de la retina. Existen también casos esporádi-
CAPÍTULO 21 • Bases moleculares del cáncer 201
cos en que los alelos de origen parental son totalmente 
normales; sin embargo, el tumor se puede presentar por 
mutaciones somáticas en los dos alelos. Aunque en la mayo-
ría de los casos el defecto lo causa una deleción, en otros 
estudios se demuestra que el defecto puede estar en la 
expresión del gen. La inactivación del gen Rb se ha reporta-
do en el retinoblastoma, el osteosarcoma y el cáncer pulmo-
nar de células pequeñas. En el caso de las alteraciones en la 
expresión génica, se encuentra la metilación del promotor 
del gen de Rb en tumores de cerebro. El gen Rb codifi ca para 
una fosfoproteína nuclear implicada en la regulación del 
ciclo celular, a través de su unión cíclica a los complejos 
ciclina-CDK, específi camente las ciclinas D, E, y al factor 
transcripcional E2F. Durante el fi nal de la fase G1 se fosfo-
rila y libera al E2F, lo que permite la transcripción. Durante 
la mitosis este gen sufre una desfosforilación y esta forma 
hipofosforilada inhibe la proliferación celular (fi gura 21-4).
P53
El gen p53 codifi ca para un factor transcripcional que activa 
la transcripción de ciertos genes y, en respuesta al daño en 
el DNA, detiene el ciclo celular. Lo anterior se logra por la 
inhibición de los complejos de CDK/ciclinas, así como por 
la fosforilación de Rb. En caso de que el DNA no pueda 
repararse, las células aumentan sus niveles de p53 y se 
detienen en la fase G1 antes de entrar a la fase de síntesis, 
para activar los mecanismos de reparación. Si la lesión no es 
reparable, la célula es inducida a apoptosis; las células con 
una lesión reparable retornan a la fase S y a la división celu-
lar. El principal objetivo es evitar que la información gené-
tica alterada se transmita. Las células premalignas con una 
mutante de p53 pueden transmitir esta alteración.
Como sucede con Rb, si se heredan mutaciones de los 
alelos de origen parental existe la tendencia a desarrollar 
cáncer. Esta patología heredada se conoce como síndrome 
de Li-Fraumeni y presenta un patrón de herencia autosómi-
co dominante.
En 1987, Donna George y colaboradores reportaron 
que el oncogén MDM2 suprime la capacidad de p53 para 
inhibir la tumorogénesis. A este respecto, se han reportado 
amplifi caciones de MDM2 y mutaciones en p53 en osteo-
sarcomas. Debido a que p53 está implicado en numerosos 
tipos de cáncer, se ha propuesto que su detección podría ser 
útil como un marcador en la evolución de la enfermedad.
Las mutaciones reportadas con más frecuencia en p53 
son puntuales de sentido equivocado (ver el capitulo 8, 
Mutaciones), que se pueden producir en todo el marco de 
lectura, en particular de los exones 5 a 8 que constituyen la 
región central de la proteína. No obstante, cada tipo de 
cáncer tiene mutaciones particulares más frecuentes en 
sitios específi cos. Por ejemplo, en cáncer de colon se han 
detectado mutaciones en el codón 165 y en carcinoma 
hepatocelular, en el codón 249. Las mutaciones puntuales 
sin sentido suelen asociarse a una prolongación en la vida 
media de la proteína y, por lo tanto, a un incremento en el 
nivel basal de la proteína.
Finalmente, la pérdida de la actividad de algún gen 
supresor de tumor siempre se compensa por la actividad de 
otro gen que surge como mecanismo de seguridad ante 
situaciones emergentes de las células. No obstante, estos 
mecanismos se pierden en la tumorigénesis.
Virus y cáncer
El cáncer cervicouterino (CaCu) es un tipo de cáncer que 
tiene como factor de riesgo la infección con el virus del papi-
loma humano (VPH). Algunos estudios reportan la infec-
ción positiva a VPH en pacientes con CaCu en más de 90% 
de los casos. Cabe mencionar que existen tipos virales de 
alto riesgo (VPH 16 y 18, entre otros) y de bajo riesgo (VPH 
6 y 11, entre otros) al desarrollo de CaCu. Debido a que la 
infección con VPH se produce en las células epiteliales 
basales, ésta se mantiene durante el proceso de diferenciación 
epitelial, para asegurar la síntesis de proteínas virales que 
darán origen a nuevos virus. En respuesta a la infección, las 
células activan mecanismos de defensa celular que implican 
a p53 y Rb y dirigen a la célula infectada a apoptosis. Los 
tipos virales de VPH de alto riesgo sobreexpresan las onco-
proteínas virales E6 y E7, que inactivan los genes supresores 
de tumor mencionados. E6 inactiva la función de p53, 
mientras que E7 inactiva a Rb. En ambos casos se produce 
una pérdida de su actividad, lo que contribuye a la tumoro-
génesis del CaCu, ya que se producen cambios en el creci-
miento normal y diferenciación del epitelio cervical, y se 
acumulan alteraciones genéticas en estas células. No 
obstante, además de la infección viral con algún genotipo 
de alto riesgo de VPH, es importante considerar la compe-
tencia del sistema inmunológico del huésped en la elimi-
nación de la infección viral, ya que no todas las infecciones 
con VPH de alto riesgo progresan a CaCu; esto pone de 
Figura 21-4. Rb y ciclo celular. La progresión del ciclo celular 
depende del estado de fosforilación de Rb.
Rb
P
P
PP
Rb
P
P
PP
Rb
P
P
P
RbP
Ciclina B
CDC2
M
S
G2
G1
Ciclina A
CDK2
Ciclina E
CDK2
Ciclina D
CDK4, 6
202 PARTE III • Bases moleculares de las enfermedades
1. Investigue los procesos moleculares implicados en los 
puntos de control del ciclo celular.
2. Describa la importancia de la fase S.
3. Investigue qué subfase de la mitosis es crítica como pun-
to de control en la división celular.
4. Mencione los genes cuya expresión es activada por p53.
5. Defi na pérdida de heterocigosidad.
6. Investigue cuáles son los genes de susceptibilidad involu-
crados en el cáncer de mama y mediante qué mecanis-
mo participan en la tumorogénesis.
7. Como ejercicio integrador, realice un ensayo donde se 
mencionen cuáles serían los principales blancos molecu-
lares que regulan en el tratamiento de un tipo de cáncer 
que usted elija, y qué estrategia farmacológica realizaría 
para revertir, ya sea parcial o totalmente, el proceso ma-
ligno.
 Ejercicios de integración 
manifi esto la importancia de la respuesta inmune humoral 
y celular, así como otros factores, entre los que se incluyen 
infecciones recurrentes, coinfecciones con otros tipos 
virales y la integraciónen el DNA celular.
Predisposición genética al cáncer
Los cánceres de tipo familiar implican un riesgo elevado de 
heredar la enfermedad. El retinoblastoma infantil, en que 
se hereda un alelo mutado del gen supresor de tumores Rb, 
es quizá uno de los ejemplos más ilustrativos. En esta afec-
ción, más de 80% de los casos desarrollan retinoblastoma 
entre los 3 y los 4 años de edad. Sin embargo, un pequeño 
porcentaje de las personas que heredan un alelo Rb mutado 
no desarrollan un tumor. Esto indica que existe una predis-
posición al cáncer en determinadas etapas del desarrollo, ya 
que dichos pacientes pierden la susceptibilidad a la enfer-
medad si no la desarrollan en los primeros años de la infan-
cia. En los pacientes portadores de una mutación en Rb que 
no presentaron retinoblastoma en la niñez, desarrollan 
tumores no oculares en etapas posteriores de la vida. De 
igual manera, los pacientes afectados con el síndrome de 
Li-Fraumeni presentan un alto riesgo de desarrollar tumores 
cerebrales y mamarios, entre otros.
Otro síndrome neoplásico de carácter hereditario rela-
cionado con defectos en genes supresores de tumor es la 
poliposis adenomatosa familiar (PAF), cuyo patrón de heren-
cia es autosómico dominante. Esta enfermedad representa 
un modelo de estudio por la correlación que existe entre la 
evolución de las lesiones histopatológicas en el epitelio 
colónico y las alteraciones genéticas en genes supresores de 
tumor (APC, MCC, DCC, p53) y oncogenes (ras). Los paci-
entes con PAF heredan mutaciones en el gen APC, que 
estimula la formación de pólipos que tienden a maligni-
zarse a medida que participan otras alteraciones genéticas 
en genes supresores de tumores durante la transformación 
maligna, presentándose lo que se conoce como pérdida de 
heterocigosidad y expansión clonal. La expansión clonal 
es la capacidad de las células de iniciar, promover y con-
vertirse a un fenotipo maligno por expansión de la clona 
mutada.
Los diferentes tipos de cáncer son enfermedades com-
plejas, que presentan un carácter multigénico y, en algunos 
casos, una fuerte infl uencia del medio ambiente.
Teoría de las mutaciones múltiples
Como se ha mencionado en el desarrollo de este capítulo, la 
tumorogénesis implica varios eventos en el que obviamente 
están involucrados tanto oncogenes como genes supresores 
de tumores, y en la actualidad también se han asociado 
numerosos genes relacionados con el control del ciclo y la 
diferenciación celular. Dichos genes participan en diferen-
tes vías de señalización, procesos de evasión de la respuesta 
inmunológica, apoptosis y angiogénesis, de manera tal que 
las alteraciones genéticas involucradas en el proceso de 
malignización de las células se van acumulando para fi nal-
mente transformar una célula y dar origen a un tumor. Estas 
mutaciones múltiples, de naturaleza clonal, tienen lugar en 
diferentes estadios histológicos y se han correlacionado con 
la evolución, como es el caso del cáncer de colon, uno de los 
modelos más representativos de esta teoría.
CAPÍTULO 21 • Bases moleculares del cáncer 203
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