CANCER

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HENRIETTA LACKS Y LA CÉLULA 
HELA
Henrietta Lacks tenía sólo 31 años cuando murió de un 
agresivo cáncer de cuello uterino en 1951, pero dejó un lega-
do notable y duradero. Mientras Lacks estaba bajo tratamien-
to en el hospital Johns Hopkins, se tomó una muestra de teji-
do de su cáncer y se entregó a un biólogo llamado George 
Gey. Lacks y su familia no fueron consultados porque, en ese 
momento, no se requería el consentimiento de un paciente 
antes de proporcionar su tejido para investigación médica.
Gey había trabajado durante décadas en el estableci-
miento de una línea celular humana que podría proporcionar 
información sobre el cáncer. Sólo un año antes de recibir la 
muestra de Lacks, Gey había establecido un centro para el 
cultivo de tejidos en Johns Hopkins que incluía dispositivos 
hechos a mano para cultivar y estudiar las células. Una má-
quina, llamada tambor de rodillos, hacía girar lentamente nu-
merosos tubos de vidrio soplado a mano, mientras los man-
tenía a temperatura cálida. En cada tubo, Gey colocaba una 
muestra de tejido y la bañaba en un caldo nutritivo que había 
ideado para sostener las células. Sin embargo, en tubo tras 
tubo, los tejidos sobrevivirían y crecerían sólo de 20 a 50 
generaciones antes de morir.
Cáncer
B O S Q U E J O D E L C A P Í T U L O
 16.1 Propiedades básicas de una cé-
lula cancerosa
 16.2 Causas del cáncer
 16.3 VÍAS EXPERIMENTALES: 
 Descubrimiento de los oncoge-
nes
 16.4 Cáncer: un desorden genético
 16.5 Descripción de los genes su-
presores de tumores y oncoge-
nes
 16.6 Genes supresores de tumores: 
el gen RB
 16.7 Genes supresores de tumores: 
el gen TP53
 16.8 Otros genes supresores de tu-
mores
 16.9 Oncogenes
 16.10 Fenotipo mutador: genes mu-
tantes involucrados en la repa-
ración del DNA
 16.11 MicroRNA: un nuevo participan-
te en la genética del cáncer
 16.12 El genoma del cáncer
 16.13 Análisis de la expresión génica
 16.14 Estrategias para combatir el 
cáncer
 16.15 Inmunoterapia
 16.16 Inhibición de la actividad de las 
proteínas promotoras del cán-
cer
 16.17 Concepto de una célula madre 
del cáncer
 16.18 Inhibición de la formación de 
nuevos vasos sanguíneos (an-
giogénesis)
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(continúa)
Imagen microscópica de células HeLa fijadas y teñidas contra acti-
na (roja), microtúbulos (cian) y DNA (azul).
FUENTE: Cortesía de Tom Deerinck.
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628 No obstante, en el tubo que contenía la muestra del tumor 
de Lacks, Gey observó algo que nunca antes había visto. Las 
células crecieron en abundancia, en una gruesa capa dentro 
del tubo. Gey dividió las células en tubos adicionales, donde 
continuaron dividiéndose y creciendo. No pasó mucho tiempo 
antes de que Gey se diera cuenta de que había creado la pri-
mera línea celular humana inmortal, a la que llamó HeLa a par-
tir del nombre de la paciente de la cual se derivó.
Desde su creación en la década de 1950, las células HeLa 
se han utilizado para más de 74 000 estudios de investigación 
en todo el mundo. Sin embargo, el hecho de que nunca se ha-
ya otorgado permiso para el uso científico de las células de 
Lacks ha planteado numerosas cuestiones éticas difíciles que 
apenas se han comenzado a abordar recientemente. Por 
ejemplo, en 2013, la controversia rodeó el lanzamiento público 
del genoma HeLa recientemente secuenciado debido a las 
preocupaciones de privacidad de los descendientes de Lacks. 
Las discusiones entre los representantes de los Institutos 
Nacionales de Salud y la familia de Lacks llevaron a la crea-
ción de un grupo, que incluye a los miembros de la familia 
Lacks, que proporcionaría un acceso controlado a los datos 
genómicos.
16.1 Propiedades básicas 
de una célula cancerosa
El cáncer es una enfermedad genética porque se puede rastrear 
hasta alteraciones dentro de genes específicos, pero en la mayoría 
de los casos, no es una enfermedad hereditaria. En una enferme-
dad hereditaria, el defecto genético está presente en los cromoso-
mas de un padre y se transmite al cigoto. En contraste, las altera-
ciones genéticas que conducen a la mayoría de los cánceres 
surgen en el DNA de una célula somática durante la vida del in-
dividuo afectado. Debido a estos cambios genéticos, las células 
cancerosas se liberan de muchas de las restricciones a las que 
están sometidas las células normales. Las células normales no se 
dividen a menos que sean estimuladas por la maquinaria ho-
meostática del cuerpo; ni sobreviven si han sufrido daños irrepa-
rables; ni vagan lejos de un tejido para iniciar nuevas colonias en 
otras partes del cuerpo. Por el contrario, la mayoría de las células 
cancerosas experimenta una rotura de todas estas influencias re-
gulatorias que protegen al cuerpo del caos y la autodestrucción. 
Lo más importante es que las células cancerosas proliferan incon-
trolablemente y producen tumores malignos que invaden el teji-
do sano circundante (véase FIGURA 16-1). Siempre que el creci-
miento del tumor permanezca localizado, por lo general la 
enfermedad se puede tratar y curar mediante la extirpación qui-
rúrgica del tumor. Pero los tumores malignos tienden a hacer me-
tástasis, es decir, a generar células renegadas que se separan de la 
masa parental, ingresan a la circulación linfática o vascular y se 
diseminan a sitios distantes del cuerpo donde establecen tumores 
secundarios letales (metástasis) que ya no son susceptibles de eli-
minación quirúrgica. El tema de la metástasis se trata en “Pers-
pectiva humana” del capítulo 7 (véase sección 17.8).
Debido a su impacto en la salud humana y a la esperanza de 
que se pueda desarrollar una cura, el cáncer ha sido el centro 
de un esfuerzo de investigación masivo durante décadas. Aunque 
los estudios han llevado a un desarrollo notable en la compren-
sión de las bases celulares y moleculares del cáncer, los pronósti-
cos para muchos tipos de cáncer permanecen relativamente sin 
cambios. Sin embargo, se ha avanzado. En 2011, la Asociación 
Estadounidense para la Investigación del Cáncer informó que las 
tasas de mortalidad para todos los cánceres combinados disminu-
yeron durante los años comprendidos entre 1990 y 2007 en 22% 
para los hombres y 14% para las mujeres. Gran parte de este pro-
greso se atribuye al diagnóstico y tratamiento más temprano de 
tres tipos principales de cáncer: cáncer de mama, cáncer de prós-
tata y cáncer de colon. La incidencia de varios tipos de cáncer en 
Estados Unidos y las tasas de mortalidad correspondientes se 
muestran en la FIGURA 16-2. La mayoría de los tratamientos ac-
tuales, como la quimioterapia y la radiación, carecen de la especi-
ficidad necesaria para destruir las células cancerosas sin dañar 
simultáneamente las células normales, como lo demuestran los 
graves efectos secundarios que acompañan a estos tratamientos. 
Como resultado, los pacientes suelen no poder someterse a dosis 
suficientemente altas de químicos o radiación para matar todas 
las células tumorales en su cuerpo. Los investigadores han estado 
trabajando durante muchos años para desarrollar terapias dirigi-
das más efectivas y menos debilitantes. Algunas de las más nove-
dosas estrategias en la terapia contra el cáncer serán discutidas al 
final del capítulo.
El comportamiento de las células cancerosas es más fácil de 
estudiar cuando estas crecen en cultivo. Como se discutió al ini-
cio del capítulo, las células cancerosas se pueden obtener median-
te la eliminación de un tumor maligno, la disociación del tejido 
en sus células separadas, y el cultivo de las células in vitro. Con 
los años, muchas líneas diferentes de células cultivadas que origi-
nalmente se derivaron de tumores humanos se han recolectado 
en bancos de células y están disponibles para su estudio. Una al-
ternativa es convertir las células normales en células cancerosas 
mediante tratamiento con sustancias químicas cancerígenas, ra-
diación o virus tumorales. Las células que se han transformado in 
vitro porproductos químicos o virus generalmente pueden causar 
tumores cuando se introducen en un animal hospedador adecua-
do. Existen muchas diferencias entre las propiedades de un tipo 
de célula cancerosa y las de otro tipo. Al mismo tiempo, hay una 
serie de propiedades básicas que comparten las células cancero-
sas, independientemente de su tejido de origen.
A nivel celular, la característica más importante de una célula 
cancerosa, ya sea que resida en el cuerpo o en un plato de cultivo, 
es su pérdida de control del crecimiento. La capacidad de creci-
miento y división de una célula cancerosa no es muy diferente a 
la de la mayoría de las células normales. Cuando las células nor-
males se desarrollan en cultivo en condiciones que promueven la 
proliferación celular, éstas crecen y se dividen a una velocidad 
similar a la de sus contrapartes malignas. Sin embargo, cuando 
proliferan hasta el punto en que cubren el fondo de la placa de 
FIGURA 16-1 Invasión de un tumor en crecimiento en tejido normal. Esta 
micrografía de luz de una sección del hígado humano muestra un melano-
sarcoma metastásico (en rojo) que está invadiendo el tejido hepático nor-
mal.
FUENTE: Astrid y Hanns-Frieder Michler/Photo Researchers, Inc.
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cultivo, su velocidad de crecimiento disminuye marcadamente, y 
tienden a permanecer como una sola capa (monocapa) de células 
(véase FIGURA 16-3a, b). Las tasas de crecimiento disminuyen a 
medida que las células normales responden a las influencias inhi-
bidoras de su ambiente. Las influencias inhibidoras del creci-
miento pueden surgir como resultado del agotamiento de los 
factores de crecimiento en el medio de cultivo o del contacto con 
las células circundantes en la placa. Por el contrario, cuando las 
células malignas se cultivan en las mismas condiciones, conti-
núan su crecimiento, se apilan una sobre otra para formar cúmu-
los (consúltese figura 16-3c, d). Es evidente que las células malig-
nas no responden a los tipos de señales que hacen que sus 
homólogas normales dejen de crecer y dividirse.
Las células cancerosas no sólo ignoran las señales que inhiben 
el crecimiento, sino que prosiguen creciendo en ausencia de las 
señales estimulantes que requieren las células normales. Las cé-
lulas normales que crecen en cultivo dependen de factores de 
crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico y la insu-
lina, que están presentes en el suero (la fracción líquida de la 
sangre), que generalmente se agrega al medio de cultivo (véase 
FIGURA 16-4). Las células cancerosas pueden proliferar en ausen-
cia de suero porque su ciclo celular no depende de la interacción 
entre los factores de crecimiento y sus receptores, los cuales se 
localizan en la superficie celular (consúltese sección 15.10). Como 
veremos más adelante, esta transformación es el resultado de 
cambios básicos en las vías intracelulares que gobiernan la proli-
feración y la supervivencia celulares.
Las células normales que crecen en cultivo exhiben una ca-
pacidad limitada para la división celular; después de un número 
finito de divisiones mitóticas, éstas se someten a un proceso de 
envejecimiento que las vuelve inadecuadas para continuar su 
crecimiento y su división. Las células cancerosas, por otro lado, 
son aparentemente inmortales porque se dividen de manera in-
definida.
Esta diferencia en el potencial de crecimiento a menudo se 
atribuye a la presencia de telomerasa en las células cancerosas y 
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Nuevos casos de cáncer
Muertes
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150
200
250
FIGURA 16-2 Estimado de nuevos casos de cán-
cer y muertes en Estados Unidos en 2015. Se es-
tima un total de 1 658 370 nuevos casos de cáncer 
y 589 430 muertes por cáncer para 2015.
FUENTE: Datos de la American Cancer Society, Inc.
FIGURA 16-3 Propiedades de crecimiento de las célu-
las normales y las cancerosas. Generalmente las célu-
las normales crecen en una placa de cultivo hasta que 
cubren la superficie como una monocapa (a y b). Por el 
contrario, las células que han sido transformadas por vi-
rus o sustancias químicas cancerígenas (o células malig-
nas que se han cultivado a partir de tumores) suelen 
crecer en cúmulos de múltiples capas o focos (c y d).
FUENTE: b, d) Cortesía de G Steven Martin, Universidad 
de California en Berkeley.d)c)
Las células cancerosas crecen 
en cúmulos (focos)
Células cancerosas
b)
Células normales
Las células normales crecen en monocapa
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su ausencia en las normales. Recuérdese, de la página 475, que la 
telomerasa es la enzima que mantiene los telómeros en los extre-
mos de los cromosomas, lo que permite que las células sigan di-
vidiéndose. Se cree que la ausencia de telomerasa en la mayoría 
de los tipos de células normales es una de las principales defensas 
del organismo que protege contra el crecimiento tumoral.
Las alteraciones más llamativas en el núcleo después de la 
transformación ocurren dentro de los cromosomas. A diferencia 
de las células normales que replican su DNA a una tasa de error 
muy baja (p. 526), las células cancerosas son genéticamente ines-
tables y a menudo tienen complementos cromosómicos altamen-
te anómalos, una condición llamada aneuploidía (véase FIGU- 
RA 16-5), que puede ocurrir principalmente como resultado de 
defectos en el punto de control mitótico (véase sección 14.5) o la 
presencia de un número anormal de centrosomas (véase figura 
14-17c).1 En la figura 16-5 se aprecia que el crecimiento de las 
células cancerosas es mucho menos dependiente de un contenido 
cromosómico diploide estándar que el crecimiento de las células 
normales. De hecho, cuando el contenido cromosómico de una 
célula normal se altera, por lo regular se activa una vía de señali-
zación que conduce a la autodestrucción (apoptosis) de la célula. 
Por el contrario, las células cancerosas por lo regular no logran 
inducir la apoptosis, incluso cuando el contenido se altera de for-
ma notoria. La protección contra la apoptosis es otra característi-
ca importante que distingue a muchas células cancerosas de las 
células normales. Por último, se puede observar que las células 
cancerosas a menudo dependen de la glucólisis, considerada una 
vía metabólica anaeróbica (consúltese figura 3-24). Esta propie-
dad puede reflejar los altos requerimientos metabólicos de las 
células cancerosas y el inadecuado suministro de sangre dentro 
del tumor. Bajo condiciones de hipoxia (O2 reducido), las células 
cancerosas activan un factor de transcripción llamado HIF que 
induce la formación de nuevos vasos sanguíneos y promueve las 
propiedades migratorias de las células, lo que puede contribuir a 
la diseminación del tumor. Sin embargo, aun cuando el oxígeno 
es abundante, muchas células tumorales continúan generando 
gran parte de su ATP por glucólisis (llamada glucólisis aeróbica). 
A pesar de que la glucólisis genera mucho menos ATP por gluco-
sa que la fosforilación oxidativa en la mitocondria, produce ATP 
a un ritmo más rápido. El aumento de la captación de glucosa por 
parte de las células tumorales en comparación con las células nor-
males se puede utilizar como un medio para localizar tumores 
metastásicos dentro del cuerpo usando las tomografías por emi-
sión de positrones (PET) (véase figura 16-24).
Tiempo en cultivo
(días)
Células cancerosas
+ factores de crecimiento en suero
Células cancerosas
– factores de crecimiento en suero
Células normales
+ factores de crecimiento
en suero
Células normales 
– factores de 
crecimiento 
en suero
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FIGURA 16-4 Efectos de la privación de suero sobre el crecimiento de 
las células normales y transformadas. Mientras que el crecimientode las 
células cancerosas continúa independientemente de la presencia o au-
sencia de factores de crecimiento exógenos, las células normales requie-
ren estas sustancias en su medio para que el crecimiento continúe. El cre-
cimiento de las células normales se nivela a medida que se agotan los 
factores de crecimiento en el medio.
1 Existe controversia en cuanto a si el desarrollo de aneuploidía ocurre en 
una etapa temprana de la formación del tumor y es la causa de la inestabi-
lidad genética que caracteriza a las células cancerosas, o es un evento tardío 
y es simplemente una consecuencia del crecimiento anormal del cáncer.
FIGURA 16-5 Cariotipo de una célula de una línea de cáncer de mama que muestra un complemento cromosómico muy anormal. Una célula diploide 
normal tendría 22 pares de autosomas y dos cromosomas sexuales. Los dos miembros de un par serían idénticos, y cada cromosoma tendría un único color 
continuo (como en el cariotipo de una célula normal en la figura 12-22b que utiliza una técnica de visualización espectral similar). Los cromosomas de esta 
célula están muy alterados, como lo demuestra la presencia de cromosomas adicionales y faltantes (es decir, aneuploidía), así como cromosomas de más de 
un color. Estos cromosomas multicolores reflejan la gran cantidad de translocaciones que se han producido en generaciones celulares anteriores. Una célu-
la con puntos de control del ciclo celular normal y vías apoptóticas nunca alcanzaría un complemento cromosómico que se aproxime al que se ve aquí.
FUENTE: Cortesía de Joanne Davidson y Paul AW Edwards.
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631Son estas propiedades, que pueden demostrarse en cultivo, 
junto con su tendencia a diseminarse a sitios distantes dentro del 
cuerpo, las que hacen que las células cancerosas sean una amena-
za para el bienestar de todo el organismo.
Ciertos linfomas gástricos están asociados con la infección 
crónica de la bacteria Helicobacter pylori, que también puede cau-
sar úlceras. La evidencia reciente sugiere que muchos de estos 
cánceres vinculados a infecciones virales y bacterianas persisten-
tes en realidad son causados por la inflamación crónica que se 
desencadena por la presencia del patógeno. Las enfermedades 
inflamatorias intestinales (IBD, inflammatory bowel disease), que 
también se caracteriza por inflamación crónica, se ha asociado 
con un mayor riesgo de cáncer de colon. Estos hallazgos han lle-
vado a los investigadores a observar más de cerca el proceso ge-
neral de la inflamación como un factor no explorado anterior-
mente en el desarrollo de muchos tipos de cáncer.
La determinación de las causas de los diferentes tipos de cán-
cer es una tarea llevada a cabo por epidemiólogos, investigadores 
que estudian los patrones de las enfermedades en las poblaciones. 
Las causas de ciertos cánceres son obvias: fumar causa cáncer pul-
monar, la exposición a la radiación ultravioleta causa cáncer de la 
piel y la inhalación de fibras de asbesto causa mesotelioma. Pero a 
pesar de una gran cantidad de estudios, aún no estamos seguros 
de las causas de la mayoría de los tipos de cáncer humano. Los 
seres humanos viven en ambientes complejos y están expuestos a 
muchos carcinógenos potenciales con un patrón cambiante du-
rante décadas. Ha resultado muy difícil intentar determinar las 
causas del cáncer a partir de una montaña de datos estadísticos 
obtenidos de las respuestas a cuestionarios sobre estilos de vida 
individuales. La importancia de los factores ambientales (p. ej., la 
dieta) se advierte con más claridad en los estudios de los hijos de 
parejas que se han trasladado de Asia a Estados Unidos o Europa. 
Estas personas ya no exhiben una tasa alta de cáncer gástrico, 
como ocurre en Asia, sino que están sujetas a un riesgo elevado de 
cáncer de colon y de mama, que es característico de los países 
occidentales (consúltese FIGURA 16-6).
Existe un consenso general entre los epidemiólogos de que la 
dieta puede desempeñar un papel importante en el riesgo de de-
sarrollar cáncer. Las tasas de cáncer son más altas entre las perso-
nas obesas que en las no obesas, y los estudios en primates sugie-
ren que una dieta restringida en calorías (véase sección 3.14) 
REPASO
1. Describa algunas de las propiedades que distinguen a las cé-
lulas cancerosas de las células normales.
2. ¿Cómo se manifiestan las propiedades de las células cancero-
sas en cultivo?
16.2 Causas del cáncer
En 1775, Percivall Pott, un cirujano británico, realizó la primera 
correlación conocida entre un agente ambiental y el desarrollo 
del cáncer. Pott concluyó que la alta incidencia de cáncer de la 
cavidad nasal y la piel del escroto en los deshollinadores se debía 
a su exposición crónica al hollín. En las últimas décadas, se aisla-
ron los químicos cancerígenos del hollín, junto con cientos de 
otros compuestos que causan cáncer en animales de laboratorio. 
Además de una gran variedad de sustancias químicas, varios 
otros tipos de agentes también son cancerígenos, incluida la ra-
diación ionizante y una variedad de virus que contienen DNA y 
RNA. Todos estos agentes tienen una propiedad en común: alte-
ran el genoma. Casi siempre se puede demostrar que los produc-
tos químicos carcinógenos, como los que se encuentran en el 
hollín o el humo del cigarrillo, son directamente mutagénicos o 
que las enzimas celulares los convierten en compuestos mutagé-
nos. Del mismo modo, la radiación ultravioleta, que es la princi-
pal causa de cáncer de piel, también es altamente mutagénica. 
Varios virus pueden infectar células de mamíferos que crecen 
en cultivos celulares, transformándolos en células cancerosas. 
Estos virus se dividen de manera amplia en dos grandes grupos: 
virus tumorales de DNA y virus tumorales de RNA, según el 
tipo de ácido nucleico que se encuentre dentro de la partícula de 
virus maduro. Entre los virus de DNA capaces de transformar 
células están el virus del polioma, el virus del simio 40 (SV40), 
adenovirus y virus similares al del herpes. Los virus tumorales de 
RNA, o retrovirus, son similares en estructura al VIH (véase figu-
ra 1-22b) y son el tema del apartado “Vías experimentales” en la 
sección 16.3. Los virus tumorales pueden transformar las células 
porque portan genes cuyos productos interfieren con las activida-
des normales de regulación del crecimiento de la célula. Aunque 
los virus tumorales fueron una herramienta invaluable para los 
investigadores en la identificación de numerosos genes implica-
dos en la transformación celular, están asociados con sólo un pe-
queño número de cánceres humanos. Sin embargo, otros tipos de 
virus están relacionados con hasta 20% de los cánceres en todo el 
mundo. En la mayoría de los casos, estos virus aumentan en gran 
medida el riesgo de una persona de desarrollar cáncer, en lugar 
de ser el único determinante responsable de la enfermedad. Esta 
relación entre la infección viral y el cáncer está ilustrada por el 
virus del papiloma humano (HPV, human papilloma virus), que 
puede transmitirse a través de la actividad sexual y está aumen-
tando en frecuencia en la población. Aunque el virus está presen-
te en cerca de 90% de los cánceres del cuello uterino, lo que indi-
ca su importancia en el desarrollo de la enfermedad, la gran 
mayoría de las mujeres que han sido infectadas con el virus nun-
ca desarrollará esta malignidad. El HPV también está vinculado 
como principal agente causante de cáncer de boca y lengua tanto 
en hombres como en mujeres. Ya están disponibles las vacunas 
efectivas contra este virus. Otros virus vinculados a cánceres hu-
manos incluyen el virus de la hepatitis B, que está asociado con el 
cáncer de hígado; el virus de Epstein-Barr, que se asocia al linfo-
ma de Burkitt en áreas donde la malaria es común, y un virus del 
herpes (HHV-8), relacionado con el sarcoma de Kaposi.
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Japoneses
Primera generación 
de inmigrantes
Hawaianos caucásicos
Segunda generación de 
inmigrantes
FIGURA 16-6 Cambios en la incidencia del cáncer en personas de as-
cendencia japonesa después de la migración a Hawái. La incidencia del 
cáncer estomacal disminuye, mientras que la de cáncer de mama y de co-
lon aumenta. Sin embargo, de los tres tipos de cáncer, sólo el cáncer de 
colon ha alcanzado tasas equivalentes a las de los hawaianos caucásicos 
en la segunda generación.
FUENTE: Tomada de LN Kolonel, et al. Reimpreso con autorización de 
Nature Revs Cancer 2004;4:3; copyright 2004. Nature Reviews Cancer by 
Nature Publishing Group. Reproducido con la autorización de Nature 
Publishing Group reutilizado en el formato de libro/libro de texto a través 
de Copyright Clearance Center.
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632 protege contra el cáncer. El centro de atención de las investigacio-
nes más recientes ha residido en los niveles elevados de insulina y 
factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) que se encuen-
tran en individuos obesos como la principal causa del aumento de 
la incidencia de cáncer en este grupo. Aunado a ello, hay eviden-
cia de que algunos ingredientes de la dieta, como la grasa animal 
y el alcohol, pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer, 
mientras que ciertos compuestos que se encuentran en los alimen-
tos pueden reducir ese riesgo. Como ejemplo de esta última afir-
mación se incluyen las isoflavonas que se encuentran en la soja, 
los sulforafanos que están en el brócoli y EGCG que se encuentran 
en el té. Varios medicamentos muy recetados también tienen un 
efecto preventivo. Los fármacos que interfieren con la acción del 
estrógeno (p. ej., tamoxifeno o raloxifeno) o en el metabolismo de 
la testosterona (p. ej., finasterida) pueden reducir la incidencia de 
cáncer de mama o cáncer de próstata, respectivamente. El uso a 
largo plazo de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos 
(NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs) como la aspirina y la 
indometacina ha demostrado que disminuye de manera sustancial 
el riesgo de cáncer de colon. Se cree que tienen este efecto al inhi-
bir la ciclooxigenasa-2, una enzima que cataliza la síntesis de pros-
taglandinas similares a las hormonas, que promueven el creci-
miento de pólipos intestinales. La acción supresora de cáncer de 
los NSAID respalda la idea de que la inflamación desempeña un 
papel importante en el desarrollo de varios cánceres. También las 
personas que tomaron el medicamento antidiabético metformina 
parecen tener menos riesgo de desarrollar este tipo de enferme-
dad. En este caso, el beneficio puede ser el resultado de la acción 
del medicamento para reducir los niveles circulantes de insulina 
y del IGF-1.
REPASO
1. Describa al menos tres agentes diferentes que se sabe que 
son cancerígenos.
2. Describa varios factores que pueden conducir a un mayor 
riesgo de cáncer.
indometacina ha demostrado que disminuye de manera sustancial 
16.3 VÍAS EXPERIMENTALES
Descubrimiento de los oncogenes
En 1911, Peyton Rous del Instituto Rockefeller de Investigación 
Médica publicó un artículo de menos de una página (compartía 
la página con una nota sobre el tratamiento de la sífilis) y práctica-
mente no tuvo impacto en la comunidad científica. Sin embargo, 
este trabajo notificó una de las observaciones con más visión 
de futuro en el campo de la biología celular y molecular.
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 Rous 
trabajaba con un sarcoma de pollo que lograba propagarse de 
una gallina a otra mediante la inoculación al hospedador de la 
misma cepa con trozos de tejido tumoral. En este artículo, Rous 
describió una serie de experimentos que sugerían que el tumor 
podía transmitirse de un animal a otro por un “virus filtrable”, un 
término acuñado una década antes para describir los agentes 
patógenos que eran lo bastante pequeños como para pasar a 
través de filtros que eran impermeables a las bacterias.
En sus experimentos, Rous eliminó los tumores de las pe-
chugas de las gallinas, molió las células en un mortero con are-
na estéril, centrifugó las partículas hasta obtener un sedimento, 
eliminó el sobrenadante e impulsó el líquido sobrenadante a 
través de filtros de varias porosidades, incluido uno lo bastante 
pequeño como para evitar el paso de bacterias. Luego inyectó el 
filtrado en el músculo de la pechuga de una gallina receptora y 
descubrió que un porcentaje significativo de los animales inyec-
tados desarrolló el tumor.
El virus descubierto por Rous en 1911 es un virus que contie-
ne RNA. A finales de la década de 1960, se descubrió que virus 
similares estaban asociados con tumores mamarios y leucemias 
en roedores y gatos. Se han engendrado ciertas cepas de rato-
nes que desarrollaron tumores específicos con muy alta frecuen-
cia. Se pueden ver partículas virales que contienen RNA dentro 
de las células tumorales y también brotar de la superficie celular, 
como se muestra en la micrografía de la FIGURA 1. Era evidente 
que los genes que causan tumores en estas cepas endogámi-
cas se transmiten de manera vertical, es decir, a través del óvulo 
fertilizado de la madre a la descendencia, de modo que invaria-
blemente los adultos de cada generación desarrollan el tumor. 
Estos estudios proporcionaron evidencia de que el genoma vi-
ral puede heredarse a través de los gametos y posteriormente 
transmitirse de célula a célula por medio de la mitosis sin tener 
ningún efecto obvio sobre el comportamiento de las células. La 
presencia de genomas virales heredados no es una peculiaridad 
de las cepas endogámicas de laboratorio, porque se demostró 
que los ratones silvestres (salvajes) tratados con carcinógenos 
químicos desarrollan tumores que a menudo contienen los mis-
mos antígenos característicos de los virus tumorales de RNA y 
que exhiben partículas de virus bajo el microscopio electrónico.
Una de las principales preguntas sobre la transmisión verti-
cal de los virus tumorales de RNA era si el genoma viral se pasa 
de los progenitores a la progenie como moléculas de RNA libre 
o de alguna manera se integra en el DNA de la célula hospeda-
dora. La evidencia indica que la infección y la transformación de 
estos virus requieren la síntesis de DNA. Howard Temin, de la 
Universidad de Wisconsin, sugirió que la replicación de los virus 
tumorales de RNA ocurre por medio de un intermediario de DNA, 
un provirus, que luego sirve como plantilla para la síntesis del 
RNA viral. Pero este modelo requiere una enzima única, una DNA 
FIGURA 1 Micrografía electrónica de un virus de leucemia de ratón 
Friend que brota de la superficie de una célula leucémica cultivada.
FUENTE: Cortesía de E De Harven.
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polimerasa dependiente de RNA, que nunca se había encontra-
do en ningún tipo de célula. Luego, en 1970, David Baltimore, 
del Instituto de Tecnología de Massachusetts, y Temin y Satoshi 
Mizutani, descubrieron una enzima que posee esta actividad.
2,3
Baltimore examinó los viriones (las partículas virales madu-
ras) de dos virus tumorales de RNA, el virus de la leucemia de 
ratón Rauscher (R-MLV, Rauscher mouse leukemia virus) y el virus 
del sarcoma de Rous (RSV, Rous sarcoma virus). Se incubó una 
preparación de virus purificado en condiciones que promoverían 
la actividad de una polimerasa de DNA, que incluyó Mg
2+
 (o Mn
2+
), 
NaCl, ditiotreitol (que evita que los grupos —SH de la enzima se 
oxiden), y los cuatro trifosfatos de desoxirribonucleósidos, uno de 
los cuales (TTP) fue marcado radiactivamente. Bajo estas condi-
ciones, la preparación incorporó el precursor marcado de DNA 
en un producto insoluble en ácido que exhibía las propiedades 
del DNA (consúltese tabla 1). Como es característicodel DNA, el 
producto de reacción se volvió soluble en ácido (lo que indica 
que se había convertido en producto de bajo peso molecular) me-
diante tratamiento con desoxirribonucleasa pancreática o nuclea-
sa de micrococos, pero no se vio afectado por la ribonucleasa 
pancreática o por hidrólisis alcalina (a la cual es sensible el RNA; 
véase tabla 1). Se encontró que la enzima de polimerización de 
RNA cosedimentaba junto a las partículas virales maduras, lo que 
sugiere que era parte del virión en sí y no una enzima donada 
por la célula hospedadora. Aunque el producto era insensible al 
tratamiento con ribonucleasa pancreática, la plantilla era muy sen-
sible a esta enzima (obsérvese FIGURA 2), particularmente si los 
viriones se trataban previamente con la ribonucleasa antes de la 
adición de los otros componentes de la mezcla de reacción (véa-
se figura 2, curva 4). Estos resultados reforzaron la sugerencia de 
que el RNA viral otorgaba la plantilla para la síntesis de una copia 
de DNA, que supuestamente servía como plantilla para la sínte- 
sis de los mRNA virales requeridos para la infección y la transfor-
mación. Estos experimentos no sólo sugirieron que la transforma-
ción celular por virus tumorales de RNA procedía de un interme-
diario de DNA, sino que también anularon el antiguo concepto 
originalmente propuesto por Francis Crick y conocido como el 
dogma central, que establecía que la información en una célu-
la siempre fluye desde el DNA al RNA y a la proteína. La DNA 
polimerasa dependiente de RNA se conoce como transcriptasa 
inversa.
Durante la década de 1970, la atención se fijó en la identi-
ficación de los genes transportados por los virus tumorales que 
fueron responsables de la transformación y del mecanismo de 
acción de los productos génicos.
Las evidencias de los análisis genéticos indicaron que po-
dían aislarse cepas mutantes de virus que conservaban la ca-
pacidad de crecer en las células hospedadoras, pero que no 
podían transformar la célula en una que exhibiera propiedades 
malignas.
4
 Por tanto, la capacidad de transformar una célula resi-
día en una porción restringida del genoma viral.
Estos hallazgos establecieron las bases para una serie de 
documentos de Harold Varmus, J Michael Bishop, Dominique 
Stehelin y sus colaboradores de la Universidad de California en 
San Francisco. Estos investigadores comenzaron aislando las ce-
pas mutantes del virus del sarcoma aviar (ASV, avian sarcoma vi-
rus) que tenían deleciones de 10-20% del genoma que incapacita 
al virus para inducir sarcomas en pollos o para transformar fibro-
blastos en cultivos. El gen responsable de la transformación, que 
falta en estos mutantes, se denominó src (de sarcoma). Para aislar 
el DNA correspondiente a las regiones eliminadas de estos mu-
tantes, que presumiblemente llevan los genes requeridos para la 
transformación, se adoptó la siguiente estrategia experimental.
5
 
El RNA de los genomas de viriones completos (oncogénicos) se 
usó como plantilla para la formación de un DNA complementario 
(cDNA, complementary DNA) monocatenario marcado radiacti-
vamente, para lo cual se usó la transcriptasa inversa. El cDNA 
marcado (que está presente como fragmentos) se unió en un 
híbrido con el RNA obtenido a partir de uno de los mutantes de 
la deleción. Los fragmentos de DNA que no formaron híbridos 
con el RNA representan porciones del genoma que se habían 
eliminado del mutante incapaz de provocar la transformación y, 
por ello, se presume que contienen el gen requerido por el virus 
para causar la transformación. Los fragmentos de DNA que no 
formaron híbridos con el RNA se separaron de los que formaban 
parte de los híbridos DNA-RNA mediante cromatografía en co-
lumna. Al utilizar esta estrategia básica, se aisló una secuencia 
de DNA denominada cDNAsarc, que correspondía a aproximada-
mente 16% del genoma vírico (1 600 nucleótidos de una longitud 
genómica total de 10 000 nucleótidos).
Una vez aislado, el cDNAsarc demostró ser una sonda muy 
útil. Primero se probó que este cDNA marcado forma híbridos 
TABLA 1 Caracterización del producto de polimerasa
Experi- 
mento Tratamiento
Radiactividad 
insoluble en 
el ácido
Porcentaje de 
producto no di-
gerido
1 No tratado 1 425 (100)
20 μg de desoxirribo-
nucleasa
125 9
20 μg de nucleasa de 
micrococo
69 5
20 μg de ribonucleasa 1 361 96
2 No tratado 1 644 (100)
Hidrolizado con 
NaOH
1 684 100
Fuente: Tomado de D Baltimore, Nature 1970;226:1210, copyright 1970. 
Nature by Nature Publishing Group. Reproducido con autorización de 
Nature Publishing Group reutilizado en el formato de libro/libro de texto a 
través de Copyright Clearance Center.
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FIGURA 2 Incorporación de radiactividad de [3H]TTP en un precipitado 
insoluble en ácido por la ADN polimerasa del virus de la leucemia mu-
rina Rauscher en presencia y ausencia de ribonucleasa. (Nota: el pre-
cursor de TTP marcado se convierte en TMP conforme se incorpora al 
DNA). Curva 1, sin ribonucleasa añadida; curva 2, preincubada sin ribonu-
cleasa agregada durante 20 minutos antes de la adición de [3H]TTP; cur-
va 3, ribonucleasa añadida a la mezcla de reacción; curva 4, preincubada 
con ribonucleasa antes de la adición de [3H]TTP.
FUENTE: Tomada de D Baltimore, Nature 1970;226:1210, copyright 1970. 
Nature by Nature Publishing Group. Reproducido con autorización de 
Nature Publishing Group reutilizado en el formato de libro/libro de texto 
a través de Copyright Clearance Center.
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634 con el DNA extraído de células de una variedad de especies de 
aves (pollo, pavo, codorniz, pato y emú), lo que indica que los 
genomas celulares de estas aves contienen una secuencia de 
DNA estrechamente relacionada con src.6
Estos descubrimientos proporcionaron la primera evidencia 
sólida de que un gen transportado por un virus tumoral que cau-
sa la transformación celular está realmente presente en el DNA 
de las células normales (no infectadas) y, por tanto, es presu-
miblemente una parte del genoma normal de las células. Estos 
resultados indicaron que los genes transformadores del genoma 
viral (los oncogenes) no son verdaderos genes virales, sino ge-
nes celulares que fueron captados por virus tumorales de RNA 
durante una infección previa. La posesión de este gen derivado 
de la célula aparentemente dota al virus con el poder de trans-
formar las mismas células en las que normalmente se encuentra 
el gen en cuestión. El hecho de que la secuencia esté presente 
en todas las especies de aves probadas sugiere que esta se ha 
conservado durante la evolución de las aves y, por ello, se supo-
ne que gobierna una actividad básica de las células normales. En 
un estudio posterior, se descubrió que el cDNAsarc se une al DNA 
de todas las clases de vertebrados, incluidos los mamíferos, pero 
no al DNA de erizos de mar, moscas de la fruta o bacterias. Con 
base en estos resultados, fue posible concluir que el gen src no 
sólo está presente en el RNA del genoma de ASV y el genoma 
de las células de pollo que puede infectar, sino que también está 
presente un gen homólogo en el DNA de vertebrados distantes, 
lo que sugiere que desempeña alguna función crítica en las cé-
lulas de todos los vertebrados.
7
Estos hallazgos plantearon numerosas preguntas; las más 
importantes fueron 1) ¿cuál es la función del producto de gen src? 
y 2) ¿cómo la presencia del gen viral (conocido como v-src) altera 
el comportamiento de una célula normal que ya posee una copia 
del gen celular (conocido como c-src)?
El producto del gen src fue identificado inicialmente por Ray 
Erikson y colaboradores en la Universidad de Colorado, mediante 
dos procedimientos independientes: 1) precipitación de la proteí-
na a partir de extractos de célulastransformadas por anticuerpos 
preparados a partir de animales infectados con RSV, y 2) síntesis 
de la proteína en un sistema de síntesis de proteínas libre de 
células usando el gen viral aislado como plantilla. Al utilizar estos 
procedimientos, se descubrió que el producto del gen src es una 
proteína de 60 000 daltones, que denominaron pp60
src
.
8
 Cuando 
se incubó pp60
src
 con [
32
P]ATP, los grupos de fosfato radiactivo 
se transfirieron a las cadenas pesadas de las moléculas de an-
ticuerpo asociadas (IgG) usadas en la inmunoprecipitación. Este 
hallazgo sugiere que el gen src codifica una enzima que posee 
actividad de proteína cinasa.
9
 Cuando las células infectadas con 
ASV se fijaron, cortaron e incubaron con anticuerpos marcados 
con ferritina contra pp60
src
, se encontró que los anticuerpos esta-
ban localizados en la superficie interna de la membrana plasmáti-
ca, lo que sugiere una concentración del producto del gen src en 
esta parte de la célula (consúltese FIGURA 3).10
Estos fueron los primeros estudios en dilucidar la función 
de un oncogén. La proteína cinasa es el tipo de producto ge-
nético del que podría esperarse que tuviera una actividad trans-
formadora potencial, porque puede regular las actividades de 
muchas otras proteínas, cada una de las cuales puede cumplir 
una función crítica en una u otra actividad relacionada con el 
crecimiento celular. El análisis adicional del papel del producto 
del gen src resultó ser un hallazgo inesperado. A diferencia de 
todas las otras proteínas cinasas cuya función se había estudia-
do, pp60
src
 transfirió grupos de fosfato a residuos de tirosina en 
la proteína sustrato en lugar de residuos de serina o treonina.
11
 
La existencia de residuos de tirosina fosforilada había escapado 
a la detección previa porque los residuos de serina y treonina 
fosforilados son aproximadamente 3 000 veces más abundantes 
en las células que la fosfotirosina, y porque los residuos de fos-
fotreonina y fosfotirosina son difíciles de separar el uno del otro 
por procedimientos electroforéticos tradicionales.
No sólo el producto del código del gen viral src (v-src) codi-
fica una proteína tirosina cinasa, también lo hace c-src, la versión 
celular del gen. Sin embargo, el número de residuos de tirosina 
fosforilada en proteínas de células transformadas por RSV fue 
aproximadamente ocho veces mayor que en las células de con-
trol. Este hallazgo sugiere que la versión viral del gen puede 
inducir transformación porque funciona a un nivel más alto de 
actividad que la versión celular.
Los resultados del estudio de RSV proporcionaron eviden-
cia preliminar de que una mayor actividad de un producto de 
oncogenes podría ser la clave para convertir una célula normal 
en una célula maligna. Pronto estuvo disponible la evidencia de 
que el fenotipo maligno también podría ser inducido por un on-
cogén que contuviera una secuencia de nucleótidos alterada. 
Robert Weinberg y sus colegas en el Instituto Tecnológico de 
Massachusetts realizaron un importante estudio inicial con la téc-
nica de transfección de DNA.
12
FIGURA 3 Micrografía electrónica de un corte a través de un par de 
fibroblastos adyacentes que se habían tratado con anticuerpos mar-
cados con ferritina contra la proteína pp60src. La proteína se localiza 
(según lo revelan los gránulos densos de ferritina) en la membrana plas-
mática de la célula y se concentra sobre todo en los sitios de uniones 
gap.
FUENTE: Tomada de Mark C Willingham, Gilbert Jay e Ira Pastan, Cell 
1979;18:128, con autorización de Elsevier.
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Weinberg comenzó los estudios mediante la obtención de 15 
líneas celulares malignas distintas que se derivaron de células de 
ratón tratadas con un producto químico cancerígeno. Así, estas 
células se habían vuelto malignas sin exponerlas a virus. Se extra-
jo DNA de cada una de estas líneas celulares y se usó para trans-
fectar un tipo de fibroblasto de ratón no maligno llamado célula 
NIH3T3. Las células NIH3T3 se seleccionaron para estos experi-
mentos porque retoman el DNA exógeno con alta eficiencia y se 
transforman fácilmente en células malignas en cultivo. Después de 
la transfección con DNA de las células tumorales, los fibroblastos 
se cultivaron in vitro, y los cultivos se examinaron para determinar 
la formación de cúmulos (focos) que contuviesen células trans-
formadas por el DNA agregado. De las 15 líneas celulares anali-
zadas, cinco produjeron DNA que podría transformar las células 
receptoras NIH3T3. El DNA de las células normales carecía de 
esta capacidad. Estos resultados demostraron que los productos 
químicos cancerígenos causaron alteraciones en las secuencias 
de nucleótidos de los genes que dieron a los genes alterados la 
capacidad de transformar otras células. Por tanto, los genes celu-
lares podrían convertirse en oncogenes de dos maneras distintas: 
como resultado de ser incorporados al genoma de un virus o por 
ser alterados con sustancias químicas cancerígenas.
Hasta este punto, prácticamente todos los estudios sobre 
genes causantes de cáncer se habían llevado a cabo en ratones, 
pollos u otros organismos cuyas células eran muy susceptibles 
a la transformación. En 1981, la atención se centró en el cáncer 
humano cuando se demostró que el DNA aislado de células tu-
morales humanas puede transformar células NIH3T3 de ratón 
después de la transfección.
13
 De 26 tumores humanos diferentes 
que se analizaron en este estudio, dos proporcionaron DNA que 
fue capaz de transformar los fibroblastos de ratón. En ambos ca-
sos, el DNA se había extraído de líneas celulares tomadas de un 
carcinoma de vejiga (identificados como EJ y J82). Se realizaron 
grandes esfuerzos para determinar si los genes se habían deri-
vado de un virus tumoral, pero no se detectó evidencia de DNA 
viral en estas células. Estos resultados proporcionaron la primera 
evidencia de que algunas células cancerosas humanas contie-
nen un oncogén activado que puede transmitirse a otras células, 
lo que induce su transformación.
El hallazgo de que el cáncer puede transmitirse de una cé-
lula a otra por fragmentos de DNA proporcionó una base para 
determinar qué genes en una célula, cuando se activan por mu-
tación u otro mecanismo, son responsables de que la célula se 
vuelva maligna. Para hacer esta determinación, fue necesario ais-
lar el DNA que fue absorbido por las células y provocar su trans-
formación. Una vez que se aisló el DNA ajeno responsable de la 
transformación, se pudo analizar la presencia de los alelos cau-
santes de cáncer. Dos meses después, en 1982, tres laboratorios 
diferentes informaron sobre el aislamiento y la clonación de un 
gen no identificado a partir de células de carcinoma humano de 
vejiga que pueden transformar fibroblastos NIH3T3 de ratón.
14-16
Una vez que el gen transformante de las células de cáncer 
vesical humano se había aislado y clonado, el siguiente paso era 
determinar si este gen tenía alguna relación con los oncogenes 
portados por los virus tumorales de RNA. Una vez más, con 2 me-
ses de diferencia entre cada uno, se publicaron tres documentos 
de distintos laboratorios que informaron resultados similares.
17-19
 
Los tres mostraron que el oncogén de los carcinomas vesicales 
humanos que transforman las células NIH3T3 es el mismo onco-
gén (denominado ras) que porta el virus del sarcoma Harvey, que 
es un virus tumoral de RNA de rata. Las comparaciones prelimina-
res de las dos versiones de ras —la versión viral y su homólogo 
celular— no mostraron ninguna diferencia, lo que indica que los 
dos genes son muy similares o idénticos. Estos hallazgos sugie-
ren que los cánceres que se desarrollan espontáneamente en la 
población humana son causados por una alteración genética que 
es similar a los cambios en las células que se han transformadoviralmente en el laboratorio. Es importante señalar que los tipos 
de cánceres inducidos por el virus del sarcoma de Harvey (sarco-
mas y eritroleucemias) son muy diferentes de los tumores vesica-
les, que tienen un origen epitelial. Esta fue la primera indicación 
de que las alteraciones en el mismo gen humano (RAS) pueden 
causar una amplia gama de tumores distintos.
A fines de 1982, tres documentos adicionales de diversos 
laboratorios informaron sobre los cambios precisos en el gen 
RAS humano que conduce a su activación como un oncogén.20-22 
Una vez que la sección de un gran fragmento de DNA que es 
responsable de causar la transformación se inmovilizó, el análi-
sis de la secuencia de nucleótidos indicó que el DNA de las cé-
lulas vesicales malignas se activa como resultado de una única 
sustitución de bases dentro de la región codificadora del gen. 
Sorprendentemente, las células de ambos carcinomas vesicales 
humanos estudiados (identificados como EJ y T24) contienen pre-
cisamente DNA con la misma alteración: un nucleótido con gua-
nina en un sitio específico en el DNA del protooncogén se había 
convertido en timidina en el oncogén activado. Esta sustitución de 
base da como resultado el reemplazo de una valina por una glici-
na como el decimosegundo resto de aminoácido del polipéptido.
La determinación de la secuencia de nucleótidos del gen 
v-ras portado por el virus del sarcoma de Harvey reveló una al-
teración en la secuencia de bases que afectaba precisamente al 
mismo codón que se había modificado en el DNA de los carcino-
mas vesicales humanos. El cambio en el gen viral sustituye a la 
glicina normal por una arginina. Parecía que este residuo particular 
de glicina jugaba un papel crítico en la estructura y función de esta 
proteína. Es interesante observar que el gen RAS humano es un 
protooncogén que, como SRC, se puede activar mediante un en-
lace a un promotor viral. De tal manera, RAS puede activarse para 
inducir la transformación mediante dos vías totalmente diferentes, 
bien por un aumento de su expresión o bien por una alteración de 
la secuencia de aminoácidos de su polipéptido codificado.
La investigación descrita en esta “Vías experimentales” re-
presentó un gran avance en nuestra comprensión de la base ge-
nética de la transformación maligna. Gran parte de la investigación 
inicial sobre los virus de tumores de RNA derivó de la creencia de 
que estos agentes pueden ser un importante agente causal en el 
desarrollo del cáncer humano. La búsqueda de virus como causa 
de cáncer llevó al descubrimiento del oncogén, lo cual condujo a 
la constatación de que el oncogén es una secuencia celular ad-
quirida por el virus, lo que finalmente llevó al descubrimiento de 
que un oncogén puede causar cáncer sin la participación de un 
genoma viral. Por tanto, los virus tumorales, que no están directa-
mente involucrados en la mayoría de los cánceres humanos, han 
proporcionado la ventana necesaria a través de la cual podemos 
ver nuestra propia herencia genética para la obtención de infor-
mación que pueda conducir a nuestra propia ruina.
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(continúa)
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16.4 Cáncer: un desorden genético
El cáncer es una de las dos principales causas de muerte en los 
países occidentales, y afecta aproximadamente a una de cada tres 
personas. Visto de esta manera, el cáncer es una enfermedad 
muy frecuente. Pero a nivel celular, el desarrollo de un cáncer es 
un evento muy raro. Cada vez que se examinan genéticamente las 
células de un tumor canceroso, invariablemente se descubre que 
han surgido de una sola célula. Por tanto, a diferencia de otras 
enfermedades que requieren la modificación de un gran número 
de células, el cáncer es el resultado de la proliferación incontrola-
da de una única célula extraña (se dice que el cáncer es monoclo-
nal). Considérese por un momento que el cuerpo humano contie-
ne trillones de células, miles de millones de las cuales se someten 
a la división celular en un día cualquiera. Aunque casi todas estas 
células en división pueden tener el potencial de cambiar en la 
composición genética y convertirse en un tumor maligno, esto 
sólo ocurre en aproximadamente un tercio de la población huma-
na durante toda su vida.
Una de las principales razones por las que un mayor número 
de células no da lugar a tumores cancerosos es que la transforma-
ción maligna requiere más que una sola alteración genética. 
Podemos distinguir dos tipos de alteraciones genéticas que pue-
den hacernos más propensos a desarrollar un tipo particular de 
cáncer: las que heredamos de nuestros padres (mutaciones en la 
línea germinal) y las que ocurren durante nuestra propia vida 
(mutaciones somáticas). Hay algunos tipos de mutaciones que 
podemos heredar que nos hacen mucho más propensos a desa-
rrollar cáncer. El estudio de estas mutaciones nos ha enseñado 
mucho sobre cómo los genes que funcionan mal pueden conducir 
al desarrollo del cáncer; algunos de estos síndromes de cáncer 
hereditarios se analizarán más adelante en esta sección. Sin em-
bargo, en gran parte, las mutaciones hereditarias no son un factor 
importante en la aparición de la mayoría de los casos de la enfer-
medad. Una forma de determinar una estimación global del im-
pacto de la herencia en la formación de tumores es comprobar la 
probabilidad de que dos gemelos idénticos desarrollen el mismo 
tipo de cáncer cuando alcancen cierta edad. Este tipo de estudios 
sugiere que la probabilidad de que dos gemelos idénticos de 75 
años compartan un cáncer en particular, como el cáncer de mama 
o de próstata, generalmente está entre 10 y 15%, en dependencia 
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16 4 Cá d d é i
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transforming gene is linked to a single amino acid change. 
Nature 1982;300:762-765.
del tipo de cáncer. Claramente, los genes que heredamos tienen 
una influencia significativa en nuestros riesgos de desarrollar 
cáncer, pero el mayor impacto proviene de los genes que se alte-
ran durante nuestra vida.
El desarrollo de un tumor maligno (oncogénesis) es un proceso 
de múltiples pasos caracterizado por una progresión de alteracio-
nes genéticas permanentes en una sola línea de células, que pue-
de ocurrir a lo largo de muchas divisiones celulares sucesivas y 
que toma décadas para completarse. Cada cambio genético puede 
provocar una característica particular del estado maligno, como la 
protección contra la apoptosis, como se discutió en la sección 
16.1. A medida que estos cambios genéticos se producen gradual-
mente, las células de la línea responden cada vez menos a la ma-
quinaria reguladora normal del cuerpo y pueden invadir mejor 
los tejidos normales. De acuerdo con este concepto, la oncogéne-
sis requiere que la célula responsable de iniciar el cáncer sea ca-
paz de un gran número de divisiones celulares. Este requerimien-
to ha hecho que se ponga mucha atención en los tipos de células 
que están presentes en un tejido que podría tener el potencial de 
convertirse en un tumor.
Los tumores sólidos más comunes, como los de mama, colon, 
próstata y pulmón, surgen en los tejidos epiteliales que de mane-
ra normal experimentan un nivel relativamente alto de división 
celular. Lo mismo es válido para las leucemias, que se desarrollan 
en tejidos formadores de sangre en rápida división. Las células de 
la mayoría de los tejidos se pueden dividir de manera aproximada 
en tres grupos: 1) las células madre, que poseen un potencial de 
proliferación ilimitado, tienen la capacidad de producir más célu-
las madre y pueden dar origen a todas las células del tejido (con-
súltese sección 1.6); 2) células progenitoras, que se derivan de 
células madre y poseen una capacidad limitada para proliferar, y 
3) los productos finales diferenciados del tejido, que generalmen-
te carecen de la capacidad de dividirse. En la figura 17-6 se ilus-
tran ejemplos de estos tres grupos de células.
Dado el hecho de que la formación tumoral requiere que una 
célula sea capaz de dividirse extensamente, se han considerado 
dos escenarios generales para el origen de los tumores. Según un 
escenario, el cáncer surge dentro de la población relativamente 
pequeña de células madre que habitan en cada tejido adulto. 
Dada su larga vida y potencial de división ilimitado, las células 
madre tienen la oportunidad de acumular las mutaciones necesa-
rias para la transformación maligna. Según otro escenario, las 
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637de la cromatina en, y alrededor de, el gen y/o un cambio en 
el estado de la metilación del DNA. Una vez que ha ocurrido el 
cambio epigenético, se transmite a toda la progenie de esa célula 
y, en consecuencia, representa una alteración permanente y here-
dable. Incluso después de volverse malignas, las células cancero-
sas continúan acumulando mutaciones y cambios epigenéticos 
que las hacen cada vez más anormales (como se evidencia en la 
figura 16-5). Esta inestabilidad genética hace que la enfermedad 
sea difícil de tratar con la quimioterapia convencional porque las 
células que son resistentes al fármaco a menudo surgen dentro de 
la masa tumoral.
Los cambios genéticos que ocurren durante la progresión tu-
moral a menudo van acompañados de cambios histológicos, es 
decir, cambios en la apariencia de las células. Los cambios inicia-
les con frecuencia producen células que pueden identificarse co-
mo “precancerosas”, lo que indica que han adquirido algunas de 
las propiedades de una célula cancerosa, como la pérdida de cier-
tos controles de crecimiento, pero carecen de la capacidad de in-
vadir tejidos normales o hacer metástasis en sitios distantes. La 
prueba de Papanicolaou es un examen para detectar células pre-
cancerosas en el revestimiento epitelial del cuello uterino. El de-
sarrollo de cáncer de cuello uterino generalmente progresa du-
rante más de 10 años y se caracteriza por células cada vez más 
anormales (menos diferenciadas que las células normales, con 
núcleos más grandes, como en la FIGURA 16-8). Cuando se detec-
células progenitoras pueden dar lugar a tumores malignos al ad-
quirir ciertas propiedades, como la capacidad de proliferación 
ilimitada, como parte del proceso de progresión tumoral. Como 
se ilustra en la FIGURA 16-7, estos dos escenarios no son mutua-
mente excluyentes, ya que se cree que algunos tumores surgen de 
células madre y otros de la población de células progenitoras.
A medida que el cáncer crece, las células de la masa tumoral 
se someten a un tipo de selección natural que propicia la acumu-
lación de células con las propiedades más favorables para el cre-
cimiento tumoral. Por ejemplo, sólo aquellos tumores que contie-
nen células que mantienen la longitud de sus telómeros serán 
capaces de crecer ilimitadamente (p. 473). Cualquier célula que 
aparezca dentro de un tumor que exprese la telomerasa tendrá 
una enorme ventaja de crecimiento sobre otras células que no 
expresan esta enzima. Con el tiempo, las células que expresan la 
telomerasa florecerán mientras que las células que no la expresan 
morirán hasta que todas las células del tumor contengan la telo-
merasa. La expresión de la telomerasa ilustra otra característica 
importante de la progresión tumoral: no todos estos cambios son 
resultado de la mutación genética. La activación de la expresión 
de la telomerasa puede considerarse un cambio epigenético, que 
se debe a la activación de un gen que está reprimido normalmen-
te. Como se discutió en el capítulo 12, este tipo de proceso de 
activación probablemente involucre un cambio en la estructura 
Evento 
oncogénico A
Evento 
oncogénico A
Célula madre
de tejido
Célula progenitora
pluripotente
Células maduras
Célula progenitora
comprometida
Célula progenitora
comprometida
Evento 
oncogénico A
Tumor subtipo x
Tumor subtipo y
Tumor subtipo z
FIGURA 16-7 Células que se proponen como origen de los tumores ma-
lignos. Los tejidos contienen células en diversas etapas del compromiso y 
la diferenciación. Estas incluyen a las células madre, las células progenito-
ras multipotentes que pueden dar lugar a una variedad de tipos de células 
diferenciadas, las células progenitoras comprometidas que pueden dar lu-
gar a un solo tipo de células diferenciadas, y las propias células diferen-
ciadas (véase figura 17-6 para conocer los ejemplos). Según el modelo re-
presentado, los tumores pueden surgir de células madre de tejido o 
células progenitoras, aunque en algunos casos al menos, estas diferen- 
tes células de origen dan lugar a diferentes tipos de cáncer (indicado por 
los tres colores diferentes de los tumores).
FUENTE: JE Visvader, Nature 2011;469:316, figura 2b. Nature byNature 
Publishing Group. Reproducido con el permiso de Nature Publishing 
Group reutilizado en el formato de libro/libro de texto a través de 
Copyright Clearance Center.
FIGURA 16-8 Detección de células anormales (premalignas) en una 
prueba de Papanicolaou. a) Células epiteliales escamosas normales del 
cuello uterino. Las células tienen una morfología uniforme con un peque-
ño núcleo central. b) Células anormales de un caso de carcinoma in situ, 
que es un cáncer preinvasivo del cuello uterino. Las células tienen formas 
heterogéneas y núcleos grandes.
FUENTE: a) Dr. E Walker/Photo Researchers, Inc.; b) SPL/Photo 
Researchers, Inc.
b)
a)
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638 tan células que tienen una apariencia anormal, se puede localizar 
la lesión precancerosa en el cuello uterino y destruirla mediante 
tratamiento con láser, congelación o cirugía. Algunos tejidos a 
menudo generan tumores benignos, que contienen células que 
han proliferado para formar una masa que representa una peque-
ña amenaza de convertirse en maligno. Los lunares que todos 
poseemos son un ejemplo de tumores benignos. Los estudios in-
dican que las células pigmentarias que componen un lunar han 
sufrido una respuesta que les hace entrar en un estado perma-
nente de detención del crecimiento, conocido como senescencia. 
Aparentemente, la senescencia se desencadena en estas células 
pigmentarias después de haber sufrido algunos de los cambios 
genéticos que, de otro modo, las harían convertirse en células 
malignas. Este proceso de “senescencia forzada” representa otra 
vía que se ha desarrollado para restringir el desarrollo de cánce-
res en organismos superiores. La base molecular de la senescen-
cia se trata con más detalle en la sección 16.7.
súltese FIGURA 16-9a). Originalmente la existencia de estos genes 
salió a la luz a partir de estudios a finales de 1960 en los cuales 
las células normales y malignas de roedores se fusionaron entre 
sí. Algunas de las células híbridas que se formaron a partir de 
este tipo de fusión perdieron sus características malignas, lo que 
sugiere que una célula normal posee factores que pueden supri-
mir el crecimiento incontrolado de una célula cancerosa. Se reco-
lectaron más datos de la existencia de genes supresores de tumo-
res al observar que las regiones específicas de cromosomas 
particulares se eliminaban consistentemente en células de ciertos 
tipos de cáncer. Si la ausencia de tales genes se correlaciona con 
el desarrollo de un tumor, entonces se infiere que la presencia de 
estos genes normalmente suprime la formación del tumor.
Los oncogenes, por otro lado, codifican proteínas que pro-
mueven la pérdida del control del crecimiento y la conversión de 
una célula a un estado maligno (consúltese figura 16-9b). La ma-
yoría de los oncogenes actúa como aceleradores de la prolifera-
ción celular, pero también tienen otras funciones. Los oncogenes 
pueden provocar inestabilidad genética, evitar que una célula se 
vuelva víctima de la apoptosis o promover la metástasis. La exis-
tencia de los oncogenes se descubrió a través de una serie de in-
vestigaciones sobre virus de tumores de RNA que está documen-
tada en la sección “Vías experimentales”. Estos virus transforman 
una célula normal en una célula maligna porque llevan un onco-
gén que codifica una proteína que interfiere con las actividades 
normales de la célula. El momento crucial en estos estudios se 
produjo en 1976, cuando se descubrió que un oncogén llamado 
src, portado por un virus tumoral de RNA llamado virus del sar-
coma aviar, estaba realmente presente en el genoma de las células 
no infectadas. De hecho, el oncogén no era un gen viral, sino un 
gen celular que se había incorporado al genoma viral durante una 
infección previa. Pronto se hizo evidente que las células poseen 
una variedad de genes, ahora conocidos como protooncogenes, 
que tienen el potencial de subvertir las propias actividades de la 
célula y empujar a la célula hacia el estado maligno.
REPASO
1. ¿Qué se entiende con la afirmación de que el cáncer surge 
como resultado de una progresión genética?
16.5 Descripción de los genes supresores 
de tumores y oncogenes
Los genes que han sido implicados en la carcinogénesis se divi-
den en dos grandes categorías: los genes supresores de tumores 
y los oncogenes. Los genes supresores de tumores actúan co-
mo frenos celulares; codifican proteínas que restringen el creci-
miento celular y evitan que las células se vuelvan malignas (con-
a) b)
Crecimiento
celular
normal
Crecimiento
celular
normal
Crecimiento celular normal
Gen supresor
tumoral mutado
Copias del gen
supresor tumoral
en ambos
homólogos mutados
Pérdida
del control del
crecimiento
Crecimiento
celular
normal
Crecimiento celular normal
El protooncogén
mutado se ha
convertido
en oncogén
Pérdida
del control del
crecimiento
Protooncogén
FIGURA 16-9 Efectos contrastantes de mutaciones en genes supresores de tumores a) y oncogenes b). Mientras que una mutación en una de las dos 
copias (alelos) de un oncogén puede ser suficiente para hacer que una célula pierda el control del crecimiento, ambas copias de un gen supresor tumo-
ral deben ser eliminadas para inducir el mismo efecto. Como se discutirá en breve, los oncogenes surgen de los protooncogenes como efecto de muta-
ciones con ganancia de función, es decir, mutaciones que hacen que el producto génico presente nuevas funciones que conducen a la malignidad. Por el 
contrario, los genes supresores de tumores, sufren mutaciones con pérdida de función y/o desactivación epigenética que los vuelven incapaces de limi-
tar el crecimiento celular.
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639Como se verá más adelante, los protooncogenes codifican 
proteínas que tienen diversas funciones en las actividades norma-
les de una célula. Los protooncogenes se pueden convertir en 
oncogenes (es decir, activarse) por diferentes mecanismos (véase 
FIGURA 16-10):
1. El gen puede mutar de tal manera que altere las propiedades 
del producto del gen por lo que que ya no funcione de forma 
normal (véase figura 16-10, vía a).
2. El gen puede duplicarse una o más veces, lo que produce la 
amplificación génica y la producción excesiva de la proteína 
codificada (consúltese figura 16-10, vía b).
3. Se puede producir un nuevo ordenamiento cromosómico que 
mueva una secuencia de DNA de un sitio distante en el geno-
ma hasta quedar próxima al gen, lo cual puede alterar la ex-
presión del gen o la naturaleza del producto génico (consúlte-
se figura 16-10, vía c).
Cualquiera de estas alteraciones genéticas puede hacer que 
una célula responda menos a los controles de crecimiento norma-
les. Los oncogenes actúan de manera dominante, lo que significa 
que una sola copia de un oncogén puede hacer que la célula ex-
prese el fenotipo alterado, independientemente de si hay una 
copia normal, no activada, del gen en el cromosoma homólogo 
(obsérvese figura 16-9b). Los investigadores han aprovechado esta 
propiedad para identificar oncogenes al introducir el DNA sospe-
choso de contener el gen en células cultivadas y monitorear las 
células en busca de evidencia de propiedades de crecimiento al-
teradas (véase sección 16.1).
Antes vimos que el desarrollo de un tumor maligno humano 
requiere más que una sola alteración genética. La razón se hace 
más aparente cuando se comprende que hay dos tipos de genes 
responsables de la formación de tumores. Siempre que una célu-
la tenga su complemento completo de genes supresores de tumo-
res, se cree que está protegida contra los efectos de un oncogén 
por razones que serán evidentes a continuación cuando se anali-
cen las funciones de estos genes. La mayoría de los tumores con-
tiene alteraciones tanto en los genes supresores de tumores como 
en los oncogenes, lo que sugiere que la pérdida de una función 
supresora de tumores dentro de una célula debe ir acompañada 
dela conversión de un protooncogén en un oncogén antes de que 
la célula se torne maligna. Incluso en ese caso, la célula puede no 
exhibir todas las propiedades requeridas para invadir los tejidos 
circundantes o formar colonias secundarias por metástasis. Se 
precisan mutaciones en genes adicionales, como las que codifican 
moléculas de adhesión celular o proteasas extracelulares (discuti-
das en la sección 7.8), antes de que estas células adquieran un 
fenotipo metastásico.
Ahora podemos pasar a las funciones de los productos codifi-
cados por genes supresores de tumores y oncogenes y examinar 
cómo las mutaciones en estos genes pueden provocar que una 
célula se vuelva maligna.
REPASO
1. Compare un tumor benigno y un tumor maligno; genes supre-
sores de tumores y oncogenes; mutaciones que actúan de 
forma dominante y recesiva; protooncogenes y oncogenes.
Región
reguladora
Mutación
o deleción
Proteína codificada
con estructura o
función alterada
Aumento de la síntesis
de proteína codificada
Síntesis de una proteína
que contiene porciones
codificadas por diferentes genes.
La proteína de fusión ya
no está bajo control normal
Proto-
oncogén
Proteína codificada
por protooncogén
Duplicación genética
Aumento de la síntesis
de proteína codificada
O
Una secuencia
reguladora de
DNA translocada
desde el sitio
distante altera
la expresión
de gen
corriente abajo
Un gen codificador de
proteínas translocado
desde un sitio distante
se fusiona con la porción
del gen y causa la
formación de un
gen de fusión
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c
b
FIGURA 16-10 Activación de un protooncogén a un oncogén. La activación se puede lograr de varias maneras como se indica en esta figura. En la vía a, 
una mutación en el gen altera la estructura y la función de la proteína codificada. En la vía b, la amplificación génica da como resultado la sobreexpresión 
del gen. En la vía c, un reordenamiento del DNA coloca un nuevo segmento de DNA cerca o junto al gen, lo que altera su expresión o la estructura de la 
proteína codificada.
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640 16.6 Genes supresores de tumores: 
el gen RB
La transformación de una célula normal en una célula cancerosa 
se acompaña de la pérdida de función de uno o más genes supre-
sores de tumores. Los estudios de secuenciación de alto rendi-
miento han identificado cientos de genes que están implicados 
como supresores de tumores en humanos. Algunos de los genes 
mejor caracterizados, enumerados en la tabla 16-1, incluyen a los 
que codifican factores de transcripción (p. ej., TP53 y WT1), regu-
ladores del ciclo celular (p. ej., RB e INK4a), componentes que re-
gulan las proteínas G (NF1), una fosfatasa de fosfoinosítido (PTEN) 
y una proteína que regula la degradación proteica (VHL).2 De una 
u otra manera, la mayoría de las proteínas codificadas por genes 
supresores de tumores actúan como reguladores negativos de la 
proliferación celular, por lo que su eliminación promueve el creci-
miento celular incontrolado. Los productos de genes supresores 
de tumores también ayudan a mantener la estabilidad genética, lo 
cual puede ser una razón primordial por la que los tumores con-
tienen un cariotipo tan anormal (véase figura 16-5). Algunos genes 
supresores de tumores están involucrados en el desarrollo de una 
amplia variedad de distintos tipos de cáncer, mientras que otros 
juegan un papel en la formación de uno o pocos tipos de cáncer.
Es de común conocimiento que los miembros de algunas fami-
lias corren un alto riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer. 
Aunque estos síndromes de cáncer hereditario son raros, brindan 
la oportunidad de identificar genes supresores de tumores que, en 
su ausencia, contribuyen al desarrollo de formas hereditarias y 
esporádicas (es decir, no hereditarias) de cáncer. El primer gen 
supresor tumoral estudiado y finalmente clonado, y uno de los 
más importantes, se asocia con un raro cáncer infantil de la retina 
del ojo, llamado retinoblastoma. El gen responsable de este trastor-
no se llama RB. La incidencia de retinoblastoma sigue dos patro-
nes distintos: 1) ocurre con gran frecuencia y a una edad temprana 
en los miembros de ciertas familias, y 2) ocurre esporádicamente 
a una edad más avanzada entre los miembros de la población en 
general. El hecho de que el retinoblastoma se presente en ciertas 
familias sugiere que el cáncer puede heredarse. El examen de cé-
lulas de niños que padecen retinoblastoma reveló que a un miem-
bro del decimotercer par de cromosomas homólogos le faltaba una 
pequeña parte de la porción interior del cromosoma. La deleción 
estaba presente en todas las células de los niños, tanto las células 
del cáncer de retina como las células en otras partes del cuerpo, lo 
que indica que la alteración cromosómica se heredó de alguno de 
los padres.
El retinoblastoma se hereda como un rasgo genético domi-
nante porque los miembros de familias de alto riesgo que desarro-
llan la enfermedad heredan un alelo normal y un alelo anormal. 
Pero a diferencia de la mayoría de las afecciones de herencia do-
minante, como la enfermedad de Huntington, donde un indivi-
duo que hereda un gen faltante o alterado invariablemente desa-
rrolla el trastorno, los niños que heredan un cromosoma al que le 
falta el gen del retinoblastoma tienen una marcada disposición 
hacia el desarrollo del retinoblastoma. De hecho, aproximada-
mente 10% de las personas que heredan un cromosoma con una 
reducción de RB nunca desarrollan el cáncer de retina. ¿Cómo es 
que un pequeño porcentaje de estas personas predispuestas esca-
pa de la enfermedad?
En 1971, Alfred Knudson, de la Universidad de Texas, explicó 
la base genética del retinoblastoma. Knudson propuso que el de-
sarrollo del retinoblastoma requiere que ambas copias del gen RB 
de una célula retiniana se eliminen o muten antes de que la célu-
la pueda dar lugar a un retinoblastoma. En otras palabras, el cán-
cer surge como resultado de dos “golpes” independientes en una 
sola célula. En los casos de retinoblastoma esporádico, el tumor 
se desarrolla a partir de una célula de la retina en la que ambas 
copias del gen RB han sufrido una mutación espontánea sucesiva 
(consúltese FIGURA 16-11a). Debido a que es muy baja la posibili-
dad de que ambos alelos del mismo gen sean el blanco de muta-
ciones debilitantes en la misma célula, la incidencia del cáncer en 
la población general es bajísima. Por el contrario, las células de 
una persona que hereda un cromosoma con una deleción RB ya 
se encuentra a la mitad del camino para volverse maligno. La 
mutación o deleción del alelo RB restante en cualquiera de las 
células de la retina produce una célula que carece de un gen RB 
normal y, por ello, no puede producir un producto funcional del 
gen RB (véase figura 16-11b). Esto explica por qué las personas 
que heredan un gen RB anormal están tan predispuestas a desa-
rrollar el cáncer. El segundo “golpe” no ocurre en aproximada-
mente 10% de estas personas, y no desarrollan la anomalía. La 
hipótesis de Knudson se confirmó con posterioridad, al examinar 
células de pacientes con una disposición hereditaria al retinoblas-
toma y encontrar que, como se predijo, ambos alelos del gen fal-
taban o estaban mutados en las células cancerosas. Los indivi-
duos con retinoblastomas esporádicos tenían células normales 
que carecían de mutaciones RB y células tumorales en las que 
ambos alelos del gen eran anormales.
Aunque las deficiencias en el gen RB se manifiestan por pri-
mera vez en el desarrollo de cánceres de retina, este no es el final 
de la historia. Las personas que padecen la forma hereditaria de 
retinoblastoma también tienen un alto riesgo de desarrollar otros 
tipos de tumores en edades avanzadas, en particular sarcomas de 
tejidos blandos (tumores de origen mesenquimatoso en lugar 
de epitelial). Las consecuencias de las mutaciones RB no se limi-
tan a las personas que heredan un alelo mutante. Las mutaciones 
en los alelos RB son un fenómeno frecuente en los tipos esporá-
2 Para el presente